CN113453747A - 使用不同亚感知神经调制类型实施的治疗 - Google Patents

Abstract

一种用于与电极一起使用以调制神经组织的体积的神经调制系统可以包括波形发生器和控制器。波形发生器被配置为电连接到电极并通过电极中的至少一些提供电波形，以提供神经调制治疗。控制器可以被配置成使用程序来控制波形发生器，以通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制来递送神经调制治疗。快速作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及慢速作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，第二持续时间比第一持续时间更长。

Description

使用不同亚感知神经调制类型实施的治疗

技术领域

本公开总体上涉及医疗设备，并且更特别地，涉及神经调制系统、设备和方法。

背景技术

神经调制(也称为神经刺激)已经被提出作为许多病症的治疗。神经调制的示例包括脊髓刺激(Spinal Cord Stimulation，SCS)、脑深部刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)、末梢神经刺激(Peripheral Nerve Stimulation，PNS)和功能性电刺激(FunctionalElectrical Stimulation，FES)。可植入神经调制系统已被应用于递送这种治疗。一种可植入神经调制系统可以包括可植入神经调制器(其也可以被称为可植入脉冲发生器(implantable pulse generator，IPG))以及各自包括一个或多个电极的一个或多个可植入引线。可植入神经调制器通过放置在神经系统中的目标部位上或附近的一个或多个电极递送神经调制能量。外部编程设备用于利用参数对可植入神经调制进行编程，所述参数控制神经调制能量的递送。例如，可以使用指定脉冲模式的空间(在哪里刺激)、时间(何时刺激)和信息(引导神经系统根据期望进行响应的脉冲模式)方面的参数以电脉冲的形式递送神经调制能量。

SCS已被用来缓解疼痛。常规SCS编程的治疗目标是使沿脊髓的纵轴在白质中行进的DC纤维的刺激最大化(即，募集)，以及使垂直于脊髓的纵轴行进的其他纤维(主要是背根纤维)的刺激最小化。DC的白质主要包括形成传入纤维的较大的有髓轴突。虽然疼痛缓解的全部机制还没有被很好地理解，但据信疼痛信号的感知是通过疼痛的门控理论被抑制的，这表明通过电刺激实现的无害触摸或压力传入的增强的活动在脊髓的DH内产生了释放抑制性神经递质(γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid,GABA)、甘氨酸)的神经元间活动，这进而减少宽动态范围(wide dynamic range，WDR)感觉神经元对来自支配患者的疼痛区域的背根(dorsal root，DR)神经纤维的疼痛信号的伤害性传入输入的超敏反应，以及治疗一般的WDR异位。因此，DC神经纤维的大的感觉传入已经以提供疼痛缓解的幅值进行刺激作为目标。当前的可植入神经调制系统通常包括电极，这些电极被植入为靠近患者的脊髓的背柱(即，搁置在硬膜附近或其上)并沿着患者的脊髓的纵轴。

大的感觉DC神经纤维的激活也典型地产生通常伴随常规SCS治疗的感觉异常感觉。尽管相对于疼痛感觉而言，替代性或人工性感觉(诸如感觉异常)通常是可以忍受的，但患者时常报告这些感觉是不舒服，因此，在某些情况下，它们可被视为神经调制治疗的有害副作用。

亚感知治疗可以用于递送治疗有效的神经调制。然而，患者感觉不到神经调制能量的递送。例如，亚感知SCS治疗可以在治疗上有效地治疗疼痛，但是患者感觉不到由神经调制能量的递送引起的感觉异常或其他感觉。

发明内容

本发明内容包括提供本申请的教导中的一些的概述的示例，并且不旨在是对本主题的排他或详尽的处理。在详细描述和所附权利要求中可以找到关于本主题的更多细节。在阅读和理解以下详细描述并查看构成其一部分的附图(它们中的每一个都不是以限制性意义看待的)后，本公开的其他方面对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本公开的范围由所附权利要求及其法律等同物来限定。

主题(诸如系统、设备、装置或机器)的示例(例如示例1)可以与电极一起使用来调制神经组织的体积。主题可以包括一种波形发生器，该波形发生器被配置为电连接到电极并通过电极中的至少一些提供电波形，以提供神经调制治疗；以及控制器，该控制器被配置为使用程序来控制波形发生器，以通过递送快速起作用的亚感知(sub-perception)神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗。快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入(wash-in)过渡时段，以及缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，第二持续时间比第一持续时间更长。

在示例2中，根据示例1的主题可以可选地被配置成使得第一持续时间小于2小时。

在示例3中，根据示例1的主题可以可选地被配置成使得第一持续时间小于30分钟。

在示例4中，根据示例1的主题可以可选地被配置成使得第一持续时间小于2分钟。

在示例5中，根据示例1的主题可以可选地被配置成使得第一持续时间小于30秒。

在示例6中，根据示例1至5中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为使得第二持续时间超过两个小时。

在示例7中，根据示例1至5中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为使得第二持续时间超过6个小时。

在示例8中，根据示例1至5中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为使得第二持续时间超过24个小时。

在示例9中，根据示例1至5中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得该系统还包括存储器，该存储器被配置成存储至少第一经编程的调制参数集和第二编程调制集。第一经编程的调制参数集可以被配置为用于控制波形发生器提供缓慢起作用的亚感知神经调制，并且第二经编程的调制参数集可以被配置为用于控制波形发生器提供快速起作用的亚感知神经调制。

在示例10中，根据示例9的主题可以可选地被配置成使得存储器还被配置成存储用于测试两个或更多个神经调制程序的程序调度。两个或更多个神经调制程序中的每一个可以包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。

在示例11中，根据示例10的主题可以可选地被配置成使得经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域的经编程的调制参数集。

在示例12中，根据示例11的主题可以可选地被配置成使得程序调度被配置成用于在长于一天的持续时间内向不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域中的各个区域递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例13中，根据示例1至12中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数的经编程的调制参数集。不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数可以包括不同幅值、不同脉冲宽度、不同频率或不同模式中的至少一种。程序调度可以包括用于在程序之间重新编程快速起作用的亚感知神经调制的时间段，其中重新编程包括确定提供有效的超感知(supra-perception)神经调制的超感知神经调制参数集。该系统还可以包括被配置为接收用户输入的用户界面，并且控制器还可以被配置为基于超感知神经调制参数集自动确定经修改的快速起作用的亚感知神经调制参数集。

在示例14中，根据示例1至13中的任何一个或任何组合的主题可以k可选地被配置成使得神经调制治疗包括用于治疗慢性疼痛的脊髓神经调制。

在示例15中，根据示例1至14中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得波形发生器被配置成在定时通道中生成电波形，并且控制器被配置成控制波形发生器使用定时通道中的至少一个来递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者。

主题的示例(例如示例16)(例如用于执行动作的方法、装置或包括在由机器执行时使得机器执行动作的指令的机器可读介质)可以包括通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗。快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，第二持续时间比第一持续时间更长。

在示例17中，根据示例16的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括递送脊髓神经调制。

在示例18中，根据示例17的主题可以可选地被配置成使得神经调制治疗用于治疗慢性疼痛。

在示例19中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括使用定时通道递送快速起作用的亚感知神经调制和使用定时通道递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例20中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括使用定时通道递送快速起作用的亚感知神经调制和使用不同的定时通道递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例21中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括一起启动快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例22中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在启动缓慢起作用的亚感知神经调制之前或之后启动快速起作用的亚感知神经调制。

在示例23中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在终止缓慢起作用的亚感知之前终止快速起作用的亚感知神经调制。

在示例24中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在缓慢起作用的亚感知神经调制期间多次间歇地递送快速起作用的亚感知神经调制。

在示例25中，根据示例16至18中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得快速起作用的亚感知神经调制的持续时间短于缓慢起作用的亚感知神经调制的持续时间。

在示例26中，根据示例16至25中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为还包括根据程序调度测试两个或更多个神经调制程序。两个或更多个神经调制程序中的每一个可以包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。

在示例27中，根据示例26的主题可以可选地被配置成使得经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域的经编程的调制参数集。

在示例28中，根据示例26至27中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得程序调度被配置成用于在长于12小时的持续时间内向不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域中的各个区域递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例29中，根据示例26至28中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制幅值的经编程的调制参数集。

在示例30中，根据示例26至29中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置成使得经编程的调制参数集提供相同的快速起作用的亚感知神经调制区域。

在示例31中，根据示例26至30中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为还包括在程序调度期间间歇地重新编程快速起作用的亚感知神经调制，其中所述间歇地重新编程包括确定提供有效的超感知神经调制的超感知神经调制参数集，以及通过基于超感知神经调制参数集自动确定经修改的快速起作用的亚感知神经调制参数集来对用户输入进行响应。

在示例32中，根据示例16至31中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为还包括响应于用户输入而终止快速起作用的亚感知神经调制。

在示例33中，根据示例16至32中的任何一个或任意组合的主题可以可选地被配置为还包括响应于用户输入而终止缓慢起作用的亚感知神经调制。

在示例34中，根据示例16至33中的任何一个或任何组合的主题可以可选地被配置成使得递送神经调制治疗包括通过启动快速起作用的亚感知神经调制或启动缓慢起作用的亚感知神经调制来对用户输入进行响应。

附图说明

各种实施例在附图中以示例的方式示出。这些实施例是说明性的，并不旨在是本主题的穷举或排他性实施例。

图1通过示例而非限制的方式示出了神经调制系统的实施例。

图2示出了诸如可以在神经调制系统中实施的刺激设备和引线系统的示例。

图3示出了诸如可以在神经调制系统中实施的编程设备的示例。

图4通过示例而非限制的方式示出了可植入神经调制系统和在其中可以使用该系统的环境的部分。

图5通过示例而非限制的方式示出了可植入神经调制系统(诸如可植入系统)的可植入刺激器和一个或多个引线的示例。

图6示出了诸如外部系统的可植入神经调制系统的外部编程设备的示例。

图7通过示例而非限制的方式示出了可植入脉冲发生器(IPG)和经皮引线的轮廓视图的示例。

图8A至图8C显示了在1kHz至10kHz频率范围内作为刺激频率的函数的各种研究结果，包括平均最佳脉冲宽度(图8A)、每秒平均电荷和最佳刺激幅值(图8B)以及背痛评分(图8C)。

图9A至图9C示出了1kHz至10kHz频率范围内平均最佳脉冲宽度和频率之间关系的进一步分析，并标识了这些参数的优化的统计显著区域。

图10A至图10D示出了在1kHz或低于1kHz的频率处利用亚感知刺激治疗测试其他患者的结果。

图11示出了拟合模块的实施例，当频率已知时，该拟合模块可以用于优化脉冲宽度，反之亦然。

图12示出了可以包括(多个)参数集以提供缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的组合亚感知程序。

图13至图15示出了用于可以包括在不同的定时通道中递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的神经调制亚感知治疗的定时的示例。

图16示出了用于可以包括在同一定时通道中递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的神经调制亚感知治疗的定时的示例。

图17至图18示出了包括递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制两者的亚感知神经调制程序的示例。这些程序可用于由用户(例如通过远程控制)或临床医生(例如通过编程器)进行选择以便进行评估。

图19示出了组合亚感知神经调制程序的示例。

图20示出了提供缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的叠加效果的组合亚感知神经调制程序的示例。

图21至图22示出了神经调制程序的示例。这样的调度可以用于测试两个或更多个神经调制程序，其中两个或更多个神经调制程序中的每一个包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。

图23是示出根据示例实施例的呈计算机系统的示例形式的机器的框图，在该机器中可以执行一组或一系列指令，以使机器执行本文讨论的方法中的任何一种。

具体实施方式

本主题的以下详细描述参考了附图，这些附图通过图示的方式示出了可以在其中实践本主题的特定方面和实施例。充分详细地描述了这些实施例，以使本领域技术人员能够实践本主题。在不脱离本主题的范围的情况下，可以利用其他实施例，并且可以进行结构、逻辑和电气改变。本公开中对“一”、“一个”或“各种”实施例的引用不一定是指同一实施例，并且这种引用设想了多于一个实施例。因此，以下详细描述不应以限制性意义来理解，并且范围仅由所附权利要求以及这些权利要求所赋予的法律等同物的全部范围来限定。

神经调制治疗通常有洗入过渡时间和洗出(wash-out)过渡时间。洗入过渡时间是在神经调制治疗被启动时开始并且在感觉到最大治疗效果时结束的过渡时段。洗出过渡时间是在神经调制治疗关闭时开始并且在不再感觉到治疗效果时结束的过渡时段。

超感知治疗(例如引起感觉异常的治疗)具有较短的洗入过渡时间，因为患者在启动神经调制能量的递送后非常快地经历感觉异常。相比之下，现有的商业化亚感知治疗具有较长的洗入过渡时间(例如几个小时到几天)。这种较长的洗入过渡时间使神经调制程序的疗效的评估变得复杂，因为评估一个亚感知治疗程序可能需要至少一天、两天或更多天。因此，常规的亚感知神经调制可以被表征为缓慢起作用的亚感知神经调制。缓慢起作用的亚感知神经调制具有几小时或几天的量级的洗入时间。相比之下，快速起作用的亚感知神经调制具有比常规的缓慢起作用的亚感知神经调制快得多的洗入过渡时间。例如，美国专利申请公开2019/0046800讨论了具有短洗入过渡时间的亚感知神经调制(“快速起作用的亚感知神经调制”)。然而，可以使用基于感觉异常的范例配置的快速起作用的亚感知神经调制会比用于配置亚感知治疗的基于解剖的范例对引线移动更敏感。

因此，快速起作用的亚感知神经调制会具有快速起作用的积极特征，因为这种快速起作用的亚感知神经调制更容易编程，允许在更短的时间段内评估更多的程序，并帮助患者更快地获得缓解；但是快速起作用的亚感知神经调制会具有易受引线移动影响的消极特征，因为引线和场的定位似乎更敏感，从而需要更多的后续编程调节来将场保持在期望的位置。缓慢起作用的亚感知神经调制会具有对引线移动不太敏感的积极特征，但会具有慢洗入过渡时间的消极特征。

本文描述的各种实施例提供了捕获快速起作用和缓慢起作用的神经调制的积极方面的神经调制。例如，各种实施例通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗，其中快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，其中第二持续时间比第一持续时间更长。例如，根据一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制可以具有少于两小时的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制可以具有小于30分钟的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制可以具有小于5分钟或小于2分钟的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制可以具有小于60秒、或小于40秒、或小于20秒的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制可以具有超过一小时或超过两小时的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制可以具有超过6小时、或超过12小时、或超过18小时、或超过24小时的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制可以具有两天或更多天的洗入过渡时段。在简要概述神经调制系统之后，下面将更详细地描述一些实施例。

图1示出了神经调制系统100的示例。神经调制系统100可以包括电极106、刺激设备104和编程设备102。电极106可以被配置成被放置在患者体内的一个或多个神经目标上或附近。刺激设备104(其也可以被称为神经调制器)可以被配置为电连接到电极106，并且通过电极106将神经调制能量(例如呈电波形的形式)递送到一个或多个神经目标。可以使用多个刺激参数(诸如指定波形形状或波形形态的刺激参数(诸如但不限于电脉冲的模式和对可以通过其递送电脉冲的电极的选择))来控制神经调制的递送。多个刺激参数中的至少一些参数可以由用户(诸如使用神经调制系统100治疗患者的医生或其他护理人员)编程。编程设备102可以向用户提供对用户可编程参数的访问。编程设备102可以被配置为经由有线或无线链路通信耦合到刺激设备104。编程设备102可以从患者接收信号，并且基于所接收的信号，编程设备102可以自动调节刺激参数，诸如为患者提供改善的疼痛缓解。所接收的信号可以包括关于患者对所递送的神经调制能量的反应(例如疗效、副作用、对递送能量的(多个)感觉(例如感觉异常)等)的信息。在电极可以植入患者体内的示例中，所接收的信号可以包括关于电极106在患者体内的位置的信息。

在一些实施例中，编程设备102可以允许用户输入用于创建脉冲的模式的各种调制参数(例如，频率、脉冲宽度、幅值等)。模式可以是一致性模式，只要(多个)调制参数的值不改变，或者模式可以更复杂，其中(多个)调制参数的值改变。一些波形可以包括多个脉冲模式和/或多个脉冲形状。在示例中，编程设备102可以包括用户界面，该用户界面允许用户通过创建和/或编辑各种波形的图形表示来设置和/或调节用户可编程参数的值。这种波形可以包括不同的波形形状。波形形状可以包括规则形状(例如正方形、正弦形、三角形、锯齿形等)或不规则形状。这种波形可以包括，例如，要递送给患者的神经调制脉冲的模式以及可以在神经调制脉冲的模式中使用的波形构建模块。这种波形构建块的示例可以包括脉冲、各自包括一组脉冲的脉冲串(burst)、各自包括一组脉冲串的脉冲长串(train)、以及各自包括一组脉冲、脉冲串和脉冲长串的脉冲序列，如下面进一步讨论的。在各种实施例中，编程设备102允许用户编辑现有的波形构建块、创建新的波形构建块、导入由其他用户创建的波形构建块、和/或导出波形构建块以供其他用户使用。还可以允许用户限定特定于每个波形构建块的电极选择。在所示的实施例中，用户界面可以包括用户界面110。在各种实施例中，用户界面110可以包括GUI或容纳各种功能(包括本文档中讨论的波形构成)的任何其他类型的用户界面。在示例中，编程设备102可以接收波形文件。波形文件可以包括波形形状或波形构建块的序列。在示例中，编程设备可以接收神经调制能量的目标位置。神经调制系统100可以将电波形递送到所接收的目标位置，并且电波形可以具有根据所接收的波形文件的形状。

图2示出了诸如可以在神经调制系统100中实施的刺激设备204和引线系统208的示例。刺激设备204可以表示刺激设备104的示例，并且可以包括波形发生器212和控制器214。波形发生器212可以产生和递送神经调制波形。这种波形可以包括相同或不同的波形形状。波形形状可以包括规则形状(例如正方形、正弦形、三角形、锯齿形等)或不规则形状。波形可以包括有源或无源再充电部分。控制器214可以使用多个刺激参数来控制神经调制波形的递送，这指定了神经调制波形的模式。引线系统208可以包括各自被配置为电连接到刺激设备204的一个或多个引线和分布在一个或多个引线中的多个电极206。多个电极206可以包括电极206-1、电极206-2、…、电极206-N，每个电极是在波形发生器212和患者的组织之间提供电接口的单个导电触点，其中N≥2。神经调制波形可以通过从电极206中选择的一组电极从波形发生器212递送。在示例中，引线的数量和每个引线上的电极的数量取决于例如神经调制的(多个)目标的分布和控制每个目标处的电场的分布的需求。在示例中，引线系统208包括各自具有8个电极的2根引线。

图3示出了诸如可以在神经调制系统100中实施的编程设备302的示例。编程设备302可以表示编程设备102的实施例，并且可以包括存储设备318(例如存储器)、编程控制电路316、控制器311和用户界面310。存储设备318可以存储各种经编程的调制参数集。例如，经编程的调制参数集可以包括用于快速起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集、用于缓慢起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集和用于超感知神经调制的(多个)参数集。存储设备318可以存储多个波形构建块。编程控制电路316可以生成多个刺激参数，该多个刺激参数根据由(多个)参数集定义的神经调制波形的模式来控制神经调制波形的递送。控制器311可以接收信号，并且可以基于所接收的信号调节多个刺激参数的值。所接收的信号可以包括关于患者对所递送的神经调制的敏感性的信息(例如，关于所递送的神经调制的强度或位置的信息)。控制器311可以基于关于患者敏感性的信息来确定至少一个刺激参数。所接收的信号可以包括关于电极相对于患者的位置的信息。电极可以是患者体内的植入式电极，或者可以在患者体外。控制器311可以基于电极相对于患者的位置来确定至少一个刺激参数。用户界面310可以表示用户界面110的实施例，并且允许用户进行参数调节(例如，对幅值、脉冲宽度、频率等的调节)和/或合成(compose)波形构建块和使用从多个波形构建块中选择的一个或多个波形构建块来合成神经调制波形的模式。

在示例中，用户界面310可以包括波形合成器(composer)320，该波形合成器允许用户管理(多个)参数集(其可以包括波形构建块)，包括创建和导入(多个)参数集、导出(多个)参数集和编辑(多个)参数集。在示例中，用户界面310可以包括允许编辑(多个)参数集的GUI。例如，GUI可以允许对波形构建块中的每一个进行图形编辑。在示例中，波形合成器320可以允许用户使用波形构建块(诸如但不限于脉冲、各自包括一组脉冲的脉冲串、各自包括一组脉冲串的脉冲长串、以及各自包括一组脉冲、脉冲串和脉冲长串的脉冲序列)来合成将由刺激设备104递送给患者的神经调制波形的模式。在示例中，波形合成器320可以允许用户使用存储在存储设备318中的一个或多个波形构建块作为模板来创建每个波形构建块。在示例中，波形合成器320可以允许每个新创建的波形构建块被保存为存储在存储设备318中的附加波形构建块。

在示例中，用户界面310可以包括但不限于触摸屏。在示例中，用户界面310可以包括任何类型的呈现设备(诸如交互式或非交互式屏幕)以及允许用户编辑波形或构建块并调度程序的任何类型的用户输入设备，诸如触摸屏、键盘、小键盘、触摸板、轨迹球、操纵杆和鼠标。在示例中，神经调制系统100的电路(包括本文中讨论的其各种实施例)可以使用硬件和软件的组合来实施。例如，用户界面110、控制器214和编程控制设备316(包括在本文档中讨论的它们的各种实施例)的电路可以使用被构造为执行一个或多个特定功能的专用电路或者被编程为执行(多个)这种功能的通用电路来实施。这种通用电路可以包括但不限于微处理器或其一部分、微控制器或其一部分、以及可编程逻辑电路或其一部分。

图4通过示例而非限制的方式示出了可植入神经调制系统400和在其中可以使用该系统400的环境的部分。系统400可以包括可植入系统422、外部系统402和遥测链路426，该遥测链路提供可植入系统422和外部系统402之间的无线通信。可植入系统422在图4中被示出为植入患者的身体499内。可植入系统422可以包括可植入刺激器(其也称为可植入神经调制器或可植入脉冲发生器(IPG))404、引线系统424和电极406，它们可以分别表示刺激设备204、引线系统208和电极206的实施例。外部系统402可以表示编程设备302的实施例。在示例中，外部系统402包括各自允许用户和/或患者与可植入系统422通信的一个或多个外部(非可植入)设备。在示例中，外部系统402可以包括旨在用于用户初始化和调节用于可植入刺激器404的设置的编程设备和用于由患者使用的远程控制设备。例如，远程控制设备可以允许患者打开和关闭可植入刺激器404和/或调节多个刺激参数中的某些患者可编程参数。远程控制设备可以允许患者在可植入刺激器404中编程的神经调制治疗之间切换，从而允许患者测试神经调制治疗的疗效。可植入系统422的元件的大小和形状以及它们在身体499中的位置是作为示例而不是作为限制来示出的。在各种示例中，本主题可以应用于对使用电波形或电脉冲作为刺激的任何类型的刺激设备进行编程，而不管患者的身体内的刺激目标以及刺激设备是否是可植入的。

图5通过示例而非限制的方式示出了可植入神经调制系统(诸如可植入系统422)的可植入刺激器404和一个或多个引线424的示例。可植入刺激器404可以包括可选的并用于为刺激器提供感测能力的感测电路530、波形发生器212、控制器514、存储器532、可植入遥测电路534和电源536。感测电路530可以感测一个或多个生理信号，例如出于患者监测和/或神经调制的反馈控制的目的。一个或多个生理信号的示例可以包括各自指示被神经调制治疗的患者的病症和/或患者对神经调制的递送的反应的神经信号(例如eCAPS)和其他信号。感测电路530可以感测向患者递送神经调制的至少一个电极的阻抗。感测电路530可以诸如经由遥测链路426向控制器611提供所感测的阻抗。波形发生器212可以通过引线424电连接到电极406，并且可以通过从电极406中选择的一组电极递送神经调制。控制器514可以代表控制器214的实施例，并且可以使用多个刺激参数来控制神经调制的递送。在示例中，控制器514可以使用一个或多个所感测的生理信号来控制神经调制的递送。可植入遥测电路534可以向可植入刺激器404提供与另一设备(诸如外部系统402的设备)的无线通信，包括从外部系统402接收多个刺激参数的值。存储器532可以存储多个刺激参数的值。例如，存储器532可以存储各种经编程的调制参数集，诸如用于快速起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集、用于缓慢起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集和用于超感知神经调制的(多个)参数集。这些参数集可以被组织成存储在存储器中的治疗程序。电源536可以为可植入刺激器404提供能量以便进行其操作。在示例中，电源536包括电池。在示例中，电源536包括可充电电池和用于对可充电电池充电的电池充电电路。可植入遥测电路534还可以作为功率接收器起作用，其通过电感耦合接收从外部系统402传输的功率。在各种示例中，感测电路530(如果包括的话)、波形发生器212、控制器514、可植入遥测电路534、可植入存储装置532和电源536被封装在气密密封的可植入壳体中。在各种示例中，(多个)引线424可以被植入为使得电极406被放置在神经调制将被递送到的一个或多个目标上和/或周围，而可植入刺激器404在植入时被皮下植入并连接到(多个)引线424。

图6示出了诸如外部系统402的可植入神经调制系统的外部编程设备602的示例。外部编程设备602可以表示编程设备302的实施例，并且可以包括外部遥测电路646、外部存储设备618、编程控制电路616、控制器611和用户界面610。

外部遥测电路646可以经由遥测链路426向外部编程设备602提供与诸如可植入刺激器404的另一设备的无线通信，包括向可植入刺激器404传输多个刺激参数。在一个实施例中，外部遥测电路646还通过电感耦合向可植入刺激器404传输功率。

外部存储设备618可以存储调制参数集，诸如用于快速起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集、用于缓慢起作用的亚感知神经调制的(多个)参数集和用于超感知神经调制的(多个)参数集。外部存储设备618可以存储治疗程序，该治疗程序包括(多个)参数集(例如，快速起作用的亚感知神经调制参数集和缓慢起作用的亚感知神经调制参数集)中的任何一个或多个。外部存储设备618可以存储各自可选择用作神经调制的模式的一部分的多个波形构建块。在各种实施例中，多个波形构建块中的每个波形构建块包括神经调制的一个或多个波形形状，并且可以包括多个波形构建块中的一个或多个其他波形构建块。这种波形的示例包括脉冲、各自包括一组脉冲的脉冲串、各自包括一组脉冲串的脉冲长串、以及各自包括一组脉冲、脉冲串和脉冲长串的脉冲序列。外部存储设备618还可以存储多个刺激场。多个波形构建块中的每个波形构建块可以与多个刺激场中的一个或多个场相关联。多个刺激场的每个场可以由多个电极中的可以通过其递送神经调制的一个或多个电极以及一个或多个电极上的脉冲的当前分布来限定。

编程控制电路616表示编程控制电路316的实施例，并且可以根据神经调制的模式生成多个刺激参数，该多个刺激参数可以被传输到可植入刺激器404。可以使用从存储在外部存储设备618中的多个波形构建块中选择的一个或多个波形构建块来限定模式。在各种实施例中，编程控制电路616可以对照安全规则检查多个刺激参数的值，以将这些值限制在安全规则的约束内。在示例中，安全规则是启发式规则。

用户界面610可以标识用户界面310的实施例，并且可以允许用户限定神经调制脉冲的模式，并且执行各种其他监测和编程任务。在示例中，用户界面610包括GUI。用户界面610包括显示屏642、用户输入设备644和接口控制电路640。显示屏642可以包括任何类型的交互式或非交互式屏幕，并且用户输入设备644可以包括支持本文档中讨论的各种功能的任何类型的用户输入设备，诸如触摸屏、键盘、小键盘、触摸板、轨迹球、操纵杆和鼠标。在各种示例中，用户界面610可以包括使用户能够修改(多个)调制参数(例如幅值、频率、脉冲宽度)的值的(多个)元件，和/或可以包括具有用于显示波形构建块的图形表示的交互式屏幕的GUI，并且可以允许用户通过图形编辑波形构建块来调节波形构建块。如本领域技术人员所理解的，用户界面610还可以允许用户执行本文档中讨论的任何其他功能。

界面控制电路640可以控制用户界面610的操作，包括响应于由用户输入设备644接收的各种输入并限定一个或多个刺激波形。接口控制电路640可以包括波形合成器320。

外部编程设备602可以具有包括合成模式和实时编程模式的操作模式。在合成模式(也称为脉冲模式合成模式)中，用户界面610可以被激活，而编程控制电路616可以被去激活。在示例中，编程控制电路616不响应于一个或多个刺激波形方面的任何变化而动态更新多个刺激参数的值。在实时编程模式下，用户界面610和编程控制电路616两者可以被激活。编程控制电路616可以响应于一个或多个刺激波形集合的变化来动态更新多个刺激参数的值，并将具有经更新的值的多个刺激参数传输到可植入刺激器404。控制器611可以接收信号，并且可以基于所接收的信号调节多个刺激参数的值。所接收的信号可以包括关于患者对刺激波形的敏感性的信息。控制器611可以基于关于患者对刺激波形的敏感性的信息来确定至少一个刺激参数。所接收的信号可以包括从感测电路530接收的所感测的阻抗。控制电路可以基于从感测电路530接收的所接收的感测阻抗来确定相对电极位置。所接收的信号可以包括从成像设备接收的成像信号。控制电路可以基于从成像设备接收的信号来确定相对电极位置。电极可以是患者体内的植入式电极，或者可以在患者体外。控制器611可以基于电极的所确定的相对位置来确定至少一个刺激参数。

图7通过示例而非限制的方式示出了可植入脉冲发生器(IPG)744和经皮引线712的轮廓视图的示例。神经调制引线712a中的一个可以具有八个电极726(标记为E1至E8)，而另一神经调制引线712b可以具有八个电极726(标记为E9至E16)。当然，引线和电极的实际数量和形状可以根据预期的应用而变化。IPG 14可以包括外壳744和连接器746，外壳744用于容纳电子器件和其他组件(下面将进一步详细描述)，神经调制引线712的近端以将电极726电耦合到外壳744内的电子器件的方式配合到连接器746。外壳744可以由导电的、生物相容的材料(诸如钛)构成，并且形成气密密封的隔室，在该隔室中内部电子器件被保护免受身体组织和流体的影响。在一些示例中，外壳744可以用作电极。

在示例中，IPG 714包括电池和脉冲发生电路系统，该脉冲发生电路系统根据被编程到IPG 714中的调制参数集，以一个或多个电脉冲长串的形式将电调制能量递送到电极阵列726。这种调制参数可以包括电极组合(这些电极组合限定了被激活为阳极(正)、阴极(负)和关闭(零)的电极)、分配给每个电极的调制能量的百分比(细分的电极配置)、以及可以限定脉冲幅值(其可以根据IPG714是否向电极阵列726供应恒定电流或恒定电压来以毫安或伏特为单位进行测量)、脉冲持续时间(其可以以微秒为单位进行测量)、脉冲速率(其可以以每秒的脉冲为单位进行测量)和脉冲串速率(其可以被测量为调制开启持续时间X和调制关闭持续时间Y)的电脉冲参数。

在示例中，电调制可以发生在两个(或更多个)激活的电极之间，这些电极中的一个可以是IPG外壳744。调制能量可以以单极或多极(例如双极、三极等)方式传输到组织。当引线电极726中的所选择的一个连同IPG 714的外壳一起被激活时，可以发生单极调制，使得调制能量在所选择的电极726和外壳之间传输。当引线电极726中的两个被激活为阳极和阴极时，可以发生双极调制，使得调制能量在所选择的电极726之间传输。例如，在第二引线712a上的电极E11被激活为阴极的同时，第一引线712a上的电极E3可以被激活为阳极。当引线电极726中的三个被激活(两个作为阳极并且其余一个作为阴极，或者两个作为阴极并且其余一个作为阳极)时，可以发生三极调制。例如，在第二引线712b上的电极E12被激活为阴极的同时，第一引线712a上的电极E4和E5可以被激活为阳极。调制能量可以作为单相电能或多相电能在特定的电极组之间递送。

电极E1至E16和外壳电极中的任何一个可以被分配给多达k个可能的群组或定时“通道”。在一个实施例中，k可以等于4。定时通道标识选择哪些电极来同步供应或汇集电流，以在待刺激的组织中产生电场。通道上的电极的幅值和极性可能不同。特别地，在k个定时通道中的任何一个中，电极可以被选择为正(阳极、供应电流)、负(阴极、汇集电流)或关闭(无电流)。

如前所提及的，美国专利申请公开2019/0046800讨论了具有短洗入过渡时间的亚感知神经调制(“快速起作用的亚感知神经调制”)。来自这个申请的以下讨论讨论了用于为可以提供快速起作用的亚感知神经调制的参数集寻找参数值的搜索方法。

最佳点搜索(sweet spot searching)，并且特别是超感知最佳点搜索，可以用于确定在随后的亚感知治疗期间要使用的电极，应该注意的是，这不是严格必要的。亚感知治疗可以在亚感知最佳点搜索之后进行，或者可以根本不在最佳点搜索之后进行。下面描述的亚感知治疗不依赖于任何最佳点搜索的使用。

对SCS患者的测试已经表明，在其中SCS患者将经历背痛方面的减轻而没有感觉异常(亚感知)的脉冲宽度(PW)和频率(F)之间存在统计学上显著的相关性。这个信息的使用能够有助于基于特定的频率决定什么样的脉冲宽度对于给定的SCS患者可能是最佳的，以及有助于基于特定的脉冲宽度决定什么样的频率对于给定的SCS患者可能是最佳的。这个信息表明，无感觉异常的亚感知SCS刺激会发生在10kHz及以下的频率。这种低频率的使用允许在患者的可植入脉冲发生器(IPG)或外部试验刺激器(ETS)中以低得多的功耗使用亚感知治疗。

患者在1kHz至10kHz的范围内的频率处进行测试。首先标识背痛但尚未接受SCS治疗的患者。关键患者纳入标准包括具有持续较低的腰痛持续超过90天、5或更高的疼痛量表(下面解释的NRS)、稳定的阿片类药物治疗持续30天、以及大于或等于20且小于或等于80的基线Oswestry功能障碍指数评分。关键患者排除标准包括在过去6个月内进行背部手术、存在其他令人困惑的医学/心理病症；以及未治疗的主要精神共病症或严重的药物相关行为问题。

在这样的初步筛选后，患者定期将他们疼痛的定性指标(即疼痛评分)输入便携式电子日记设备。这种疼痛评分可以包括1至10的数字评价量表(NRS)评分，并且每天输入电子日记三次。如图8C所示，最终未被从研究中排除且尚未接受亚感知刺激治疗的患者的基线NRS评分约为6.75/10，标准误差SE(sigma/SQRT(n))为0.25。

然后，患者将试验引线植入脊柱的左侧和右侧上，并提供外部试验刺激。如果SCS治疗没有帮助，患者被从研究中排除。其外部试验刺激有帮助的那些患者最终接受永久性IPG的完全植入。在愈合期后，刺激的“最佳点”位于每个患者体内，即哪些电极应该是激活的(E)、以及用什么极性(P)和相对幅值(X％)来募集以及因此治疗患者体内的神经部位的部位。最佳点搜索可以以任何方式进行(例如，通过使用亚感知或超感知刺激的实际电极或虚拟极移动单极或双极或多极刺激)。

在最佳点搜索期间，仅使用两个电极进行的双极刺激对每个患者使用，并且仅对单个患者使用相邻的电极。如果患者使得最佳点电极在期望的胸部位置，并且如果他们经历每NRS评分30％或更多的疼痛减轻，则这些患者继续在研究中；不符合这些标准的患者被从进一步的研究中排除。虽然研究最初以39名患者开始，但19名患者被从研究中排除，从而剩下总共20名患者。

剩余20名患者随后经历了“洗出”时段，这意味着他们的IPG在一段时间内没有提供刺激。具体而言，监测患者的NRS疼痛评分，直到他们的疼痛达到初始基线疼痛的80％。这是为了确保以前的刺激益处不会延续到下一分析时段。

此后，剩余的患者使用先前确定的最佳点有源电极以从1kHz至10kHz的范围内的不同频率经受亚感知SCS治疗。患者各自使用频率为10kHz、7kHz、4kHz和1kHz的刺激脉冲进行测试。这些频率以随机顺序应用于每个患者。给定频率处的测试一旦完成随后就是在以另一频率进行测试开始之前的洗出时段。

在每个测试频率处，对每个患者调节和优化刺激的幅值(A)和脉冲宽度(PW)，使得每个患者都经历可能的良好的疼痛缓解，但没有感觉异常(亚感知)。每个患者都以较低幅值(例如，0)被刺激，该幅值被增加到最大点(感知阈值)，在最大点患者可注意到感觉异常。然后以最大幅值的50％为患者选择初始刺激，也就是说使得刺激是亚感知的并且因此没有感觉异常。然而，也可以选择最大幅值的其他百分比(80％、90％等)，并且其可以随着患者活动或位置而变化，如下面进一步解释的那样。在一个示例中，刺激电路系统能够配置成经由可选择选项从GUI接收指令，以将刺激脉冲的幅值减小到或减小设定的量或百分比，使得如果脉冲还没有进行，则可以使脉冲成为亚感知。也可以降低其他刺激参数(例如，脉冲宽度、电荷)以达到相同的效果。

然后，患者将离开临床医生的办公室，并且此后以及在与临床医生(或她的技术人员或编程器)的通信中，使用他的外部控制器对他的刺激(幅值和脉冲宽度)进行调节。同时，患者会在他的电子日记(例如，外部控制器)中输入NRS疼痛评分，再次一天三次。对幅值和脉冲宽度的患者调节通常是迭代性过程，但本质上基于来自患者的反馈来尝试调节，以调节治疗来减轻他们的疼痛，同时仍然确保刺激是亚感知的。每个频率处进行的测试持续大约三周，并且刺激调节可以每隔几天左右进行。在给定频率处进行的测试时段结束时，已经确定了最佳幅值和脉冲宽度，并且针对每个患者记录最佳幅值和脉冲宽度，以及输入患者的电子日记中的那些最佳参数的患者NRS疼痛评分。

在一个示例中，用于提供亚感知刺激的最大幅值的百分比可以根据患者的活动水平或位置来选择。在这方面，IPG或ETS可以包括用于确定患者活动或位置的装置，诸如加速度计。如果加速度计指示高强度的患者活动或者其中电极将距脊髓更远的位置(例如，躺下)，可以将幅值增加到更高的百分比以增加电流(例如，最大幅值的90％)。如果患者正在经历较低强度的活动或其中电极将距脊髓更近的位置(例如，站立)，可以减小幅值(例如，减小到最大幅值的50％)。虽然未示出，但是外部设备的GUI可以包括用于设置最大幅度的百分比的选项，在最大幅值的该百分比下感觉异常对于患者变得可觉察，从而允许患者调节亚感知电流幅值。

优选地，多个独立电流控制(Multiple Independent Current Control，MICC)用于提供或调节亚感知治疗。这允许独立设置每个电极处的电流，这促进了电极之间的电流或电荷的操纵、有利于虚拟双极的形成，并且更一般地允许在患者的组织中形成电场。特别地，MICC可以用于将亚感知治疗操纵到电极阵列中的不同位置，并且因此导向到脊髓。例如，一旦为患者选择了亚感知刺激参数集，就可以改变刺激参数中的一个或多个。这种改变能够被治疗位置准许或规定。患者的生理学在不同的椎骨位置可能不同，并且在不同的治疗位置组织可能或多或少具有传导性。因此，如果亚感知治疗位置被操纵到沿着脊髓的新位置(该位置改变可以包括改变阳极/阴极距离或焦点)，则可以保证调节刺激参数中的至少一个，诸如幅值。对亚感知治疗的调节还可以包括改变其他刺激参数，诸如脉冲宽度、频率、以及甚至间期时段(interphase period，IP)的持续时间。

间期持续时间会影响神经剂量或电荷注入的速率，使得以较短的间期持续时间使用较高的亚感知幅值。在一个示例中，间期持续时间可以在0至3ms之间变化。在洗出时段后，使用刚才描述的相同方案测试了新的频率。

图8A至图8C示出了在10kHz、7kHz、4Hz和1kHz下对患者进行测试的结果。数据在每个图中被示出为其余20名患者在每个频率处的平均值，其中误差条反映了患者之间的标准误差(standard error，SE)。

从图8B开始，其余20名患者的最佳幅值A在测试频率处示出。每个频率处的最佳幅值基本不变——约为3mA。图8B还示出了在每个频率处消耗的能量的量，更具体地说，是归因于脉冲的每秒平均电荷(mean charge per second，MCS)(以mC/s为单位)。通过取最佳脉冲宽度(图8，接下来讨论)并将其乘以最佳幅值(A)和频率(F)来计算MCS，该MCS值可以包括神经剂量。MCS与形成最佳脉冲所消耗的电流或功率相关。显著地，在较低的频率处，MCS明显较低：例如，在F＝1kHz下的MCS大约是其在较高频率处(例如，F＝7kHz或10kHz)值的1/3。这意味着最佳SCS治疗——其在没有感觉异常的情况下缓解背痛——可在较低的频率(如F＝1kHz)下实现，具有较低的功率耗用的附加益处，对于IPG 10(或ETS 40)的电池更有利。

图8A示出了所测试的1kHz至10kHz频率范围内作为频率的函数的最佳脉冲宽度。如图所示，该关系遵循统计学上显著的趋势：当使用线性回归98a建模时，PW＝-8.22F+106，其中脉冲宽度以微秒为单位测量，频率以千赫兹为单位测量，具有0.974的相关系数R²；当使用多项式回归98b建模时，PW＝0.486F²–13.6F+116，其中同样以微秒为单位测量脉冲宽度，并且以千赫兹为单位测量频率，具有甚至更好的相关系数R²＝0.998。可以使用其他拟合方法来建立与在其下形成刺激脉冲的频率和脉冲宽度相关的其他信息，以在1kHz至10kHz的频率范围内提供没有感觉异常的疼痛缓解。

注意，最佳脉冲宽度和频率之间的关系不仅仅是频率和占空比(duty cycle，DC)之间的预期关系，所述占空比即脉冲“开启”的持续时间除以其周期(1/F)。在这方面，注意，给定的频率对脉冲宽度具有自然影响：人们会期望较高频率的脉冲具有较小的脉冲宽度。因此，例如，可以预期具有100微秒脉冲宽度的1kHz波形将具有与具有10微秒频率的10kHz波形相同的临床结果，因为这两个波形中的占空比都是10％。图9A示出了在1kHz至10kHz的频率范围内使用最佳脉冲宽度的刺激波形的所得到的占空比。在此，通过仅考虑第一脉冲相位的总“开启”时间来计算占空比；对称第二脉冲相位的持续时间被忽略。这个占空比在1kHz到10kHz的频率范围内不是恒定的：例如，1kHz下的最佳脉冲宽度(104微秒)并不刚好是10kHz下的最佳脉冲宽度(28.5微秒)的十倍。因此，最佳脉冲宽度的意义不仅仅在于频率的缩放。

图8C示出了1kHz至10kHz的范围内每个频率的最佳刺激参数下的平均患者疼痛评分。如前所述，在接受SCS治疗之前，研究中的患者最初报告平均值为6.75的疼痛评分。在SCS植入后和研究期间，并且在亚感知治疗期间对幅值和脉冲宽度进行优化的情况下，对于所测试的所有频率，他们的平均疼痛评分显著下降到约3的平均评分。

图9A提供了1kHz至10kHz的频率范围内最佳脉冲宽度和频率之间的所得到的关系的更深入的分析。图9A中的图表示出了研究中20名患者在每个频率处的平均最佳脉冲宽度，以及由它们之间的变化产生的标准误差。通过将标准误差除以最佳脉冲宽度(在每个频率处的变化的范围在5.26％和8.51％之间)，在每个频率处对其进行归一化。由此，5％的方差(低于所有计算的值)可以被假设为所测试的所有频率处的统计显著方差。

根据这个5％的方差，可以为每个频率计算最大平均脉冲宽度(PW+5％)和最小平均脉冲宽度(PW+5％)。例如，1kHz下的最佳平均脉冲宽度PW为104微秒，并且高于这个值5％(1.05*104μs)为109μs；低于这个值5％(0.95*104)为98.3μs。同样地，4kHz下的最佳平均脉冲宽度PW为68.0微秒，并且高于这个值5％(1.05*68.0μs)为71.4μs；低于这个值5％(0.95*68.0μs)为64.6μs。因此，在(1kHz，98.3μs)、(1kHz，109μs)、(4kHz，71.4μs)和(4kHz，64.6μs)的点102的线性界定区域100a中或上出现疼痛方面的统计显著减少而没有感觉异常。针对大于或等于4kHz且小于或等于7kHz的频率，也限定了点102周围的线性界定区域100b：(4kHz，71.4μs)，(4kHz，64.6μs)，(7kHz，44.2μs)，(7kHz，48.8μs)。针对大于或等于7kHz且小于或等于10kHz的频率，也限定了点102周围的线性界定区域100c：(7kHz，44.2μs)，(7kHz，48.8μs)，(10kHz，29.9μs)，(10kHz，27.1μs)。这样的区域100因此包括与在其下形成刺激脉冲的频率和脉冲宽度相关的信息，以在1kHz至10kHz的频率范围内提供没有感觉异常的疼痛缓解。

图9B提供了最佳脉冲宽度和频率之间所得到的关系的替代性分析。在这个示例中，区域100a至100c基于在每个频率处计算的标准误差(SE)进行限定。因此，限定区域100a-c的角部的点102简单地位于每个频率处的SE误差条的范围内(PW+SE和PW–SE)，即使这些误差条在每个频率处具有不同的幅值。因此，在点(1kHz，96.3μs)、(1kHz，112μs)、(4kHz，73.8μs)和(4kHz，62.2μs)的线性界定区域100a中或上出现疼痛方面的统计显著减少而没有感觉异常。线性界定区域100b和100c是相似的，并且因为限定它们的点102在图11B的顶部处的图表中阐述，所以它们在此不再重复。

图9C提供了最佳脉冲宽度和频率之间所得到的关系的另一分析。在这个示例中，区域100a至100c是基于在每个频率处计算的标准偏差(SD)来限定的，该标准偏差大于这个点的标准误差(SE)度量。限定区域100a-c的角部的点102位于每个频率处的SD误差条的范围内(PW+SD和PW–SD)，但是点102也可以设置在误差条内，类似于前面关于图11A所示。在任何情况下，在点(1kHz，69.6μs)、(1kHz，138.4μs)、(4kHz，93.9μs)和(4kHz，42.1μs)的线性界定区域100a中或上出现疼痛方面的统计显著减少而没有感觉异常。线性界定区域100b和100c是相似的，并且因为限定它们的点102在图11C的顶部处的图表中阐述，所以它们在此不再重复。

更一般地，尽管未示出，但在1kHz至10kHz的频率范围内的其中实现亚感知功效的区域包括线性界定区域100a(1kHz，50.0μs)，(1kHz，200.0μs)，(4kHz，110.0μs)和(4kHz，30.0μs)；和/或线性界定区域100b(4kHz，110.0μs)，(4kHz，30.0μs)，(7kHz，30.0μs)和(7kHz，60.0μs)；和/或线性界定区域100c(7kHz，30.0μs)，(7kHz，60.0μs)，(10kHz，40.0μs)和(10kHz，20.0μs)。

总之，可以针对为研究中的患者获取的最佳脉冲宽度和频率数据限定一个或多个统计上显著的区域100，以获得在1kHz至10kHz的频率范围内减少疼痛而没有感觉异常的副作用的脉冲宽度和频率的组合，并且不同的误差统计测量可以被用于限定这样的一个或多个区域。

图10A至图10D示出了在1kHz或以下的频率处利用亚感知刺激治疗测试其他患者的结果。对患者的测试通常发生在超感知最佳点搜索发生之后，以便为每个患者选择合适的电极(E)、极性(P)和相对幅值(X％)，尽管所使用的亚感知电极也可以不同于超感知最佳点搜索期间所使用的那些电极(例如，使用MICC)。利用使用对称双相双极进行的亚感知刺激测试患者，不过在亚感知治疗期间所使用的脉冲的形式可能有所改变。

图10A示出了对于1kHz及以下的频率其中由患者报告有效的亚感知治疗的频率和脉冲宽度之间的关系。注意，在评估在1kHz或以下的频率时，可以使用前面描述的相同患者选择和测试标准(图9)，其中根据需要调节频率。

可以看出的，在所测试的每个频率，最佳脉冲宽度再次落在范围内。例如，在800Hz，当脉冲宽度落在105至175微秒的范围内时，患者报告了良好的结果。每个频率处的脉冲宽度范围的上端表示为PW(高)，而每个频率处的脉冲宽度范围的下端表示为PW(低)。PW(中)表示在每个频率下PW(高)和PW(低)的中间值(例如平均值)。在所测试的频率中的每一个频率处，所提供的电流(A)的幅值被滴定减小至亚感知水平，使得患者不会感觉到感觉异常。通常，电流被滴定到在其处可能感觉到异常的阈值的80％。因为每个患者的解剖结构是独特的，所以亚感知幅值在患者之间可能不同。所描绘的脉冲宽度数据包括刺激脉冲的仅第一阶段的脉冲宽度。

以下表1以表格形式表达了对于在1kHz或以下的频率的图10A的最佳脉冲宽度与频率数据，其中脉冲宽度以微秒为单位表示：

表1

与前面针对1kHz至10kHz的范围内的频率所描述的分析一样(图8A至图9C)，数据可以被分解以限定在1kHz以下实现有效的亚感知治疗的不同区域300i。例如，有效的亚感知治疗的区域可以被线性界定在限定有效性的各种频率和高和低脉冲宽度之间。例如，在10Hz处，PW(低)＝265微秒，并且PW(高)＝435微秒。在50Hz处，PW(低)＝230微秒并且PW(高)＝370微秒。因此，提供良好亚感知治疗的区域300a由点(10Hz，265μs)、(10Hz，435μs)、(50Hz，370μs)和(50Hz，230μs)的线性界定区域来限定。表2限定了线性结合图10A中示出的区域300a至300g中的每一个的点：

区域	由点(Hz，μs)界定
		300a	(10，265)，(10，435)，(50，370)，(50，230)
300b	(50，230)，(50，370)，(100，325)，(100，195)
		300c	(100，195)，(100，325)，(200，260)，(200，160)
300d	(200，160)，(200，260)，(400，225)，(400，140)
		300e	(400，140)，(400，225)，(600，200)，(600，120)
300f	(600，120)，(600，200)，(800，175)，(800，105)
		300g	(800，105)，(800，175)，(1000，150)，(1000，90)

表2

在1kHz或以下的频率处具有亚感知疗效的区域可以以其他统计显著的方式来限定，诸如前面针对1kHz至10kHz范围内的频率所描述的那些(图9A至图9C)。例如，区域300i可以通过参考每个频率处范围的中间处的脉冲宽度PW(中)来限定。PW(中)可以包括例如在每个频率处由患者报告的平均最佳脉冲宽度，而不是作为由那些患者报告的有效范围的严格中间值。然后，可以将PW(高)和PW(低)确定为每个频率处与平均PW(中)的统计方差，并将其用于设置有效的亚感知区域的上限和下限。例如，PW(高)可以包括平均PW(中)加上标准偏差或标准误差、或这种统计度量的倍数；PW(低)同样地可以包括平均PW(中)减去标准偏差或标准误差、或者这种统计度量的倍数。PW(高)和PW(低)也可以通过其他方式根据平均PW(中)确定。例如，PW(高)可以包括平均PW(中)加上设定百分比，而PW(低)可以包括PW(中)减去设定百分比。总之，可以针对在1kHz或以下的、使用亚感知刺激减少疼痛而没有感觉异常的副作用的频率处的最佳脉冲宽度和频率数据限定一个或多个统计上显著的区域300。

图10A中还示出了当针对1kHz或以下的不同频率使用最佳脉冲宽度时由患者报告的平均患者疼痛评分(NRS评分)。在接受SCS治疗之前，患者最初报告平均值为7.92的疼痛评分。在SCS植入后，并且使用在每个频率处示出的范围内的最佳脉冲宽度的亚感知刺激，患者的平均疼痛评分显著下降。在1kHz、200Hz和10Hz，患者报告分别为2.38、2.17和3.20的平均疼痛评分。因此，当亚感知治疗在1kHz或以下频率处使用最佳脉冲宽度时，显示出了疼痛缓解方面的临床意义。

对于在1kHz或以下的频率的图10A的最佳脉冲宽度与频率数据在图10B中从中间脉冲宽度(即在每个频率(F)出的PW(中))的角度进行了分析。如图所示，关系310a至310d遵循统计上显著的趋势，如图12B中示出的各种回归模型所证明的，并总结在下面的表3中：

表3

可以使用其他拟合方法来建立与刺激脉冲被形成以提供没有感觉异常的亚感知疼痛缓解的频率和脉冲宽度相关的其他信息。

回归分析也可以用于限定统计相关区域，诸如300a至300g，其中亚感知治疗在1kHz或以下有效。例如，并且尽管未在图10B中示出，但是可以对PW(低)v.F执行回归以设置相关区域300i的下边界，并且可以对PW(高)v.F执行回归以设置相关区域300i的上边界。

注意，图10A中描绘的最佳脉冲宽度和频率之间的关系不仅仅是频率和占空比(DC)之间的预期关系，如图10C所示。与测试1kHz至10kHz频率范围时的情况一样(图9A)，最佳脉冲宽度的占空比在1kHz及以下不恒定。同样，最佳脉冲宽度的意义不仅仅在于频率的缩放。尽管如此，在1kHz及以下观察到是最佳脉冲宽度中的大多数大于100微秒。这样的脉冲宽度在更高的频率下甚至是不可能的。例如，在10kHz时，两个脉冲相位必须拟合在100us时段内，因此长于100的PW甚至是不可能的。

图10D示出了在1kHz及以下的频率处使用亚感知实现的另外益处，即降低的功耗。两个数据集被图形化。第一数据集包括使用这个患者的最佳脉冲宽度(图10A)在每个频率处由患者的IPG或ETS(AVG Ibat)中的电池汲取的平均电流，以及为这个患者实现亚感知刺激所必需的电流幅值A(同样，这个幅值针对患者中的每一个可以不同)。在1kHz处，这个平均电池电流约为1700微安。然而，随着频率降低，这种平均电池电流下降，在10Hz处下降到约200微安。第二数据集从不同的有利视点观察功耗，即具有满充电的可再充电电池的IPG或ETS在需要再充电之前可以操作的天数(“放电时间”)。如基于平均电池电流数据所预期的那样，在平均电池电流较高时，放电时间在较高频率处较低(例如，在1kHz下约3.9天，取决于各种充电参数和设置)，并且当平均电池电流较低时，放电时间在较低频率处较高(例如，在10Hz下约34天，取决于各种充电参数和设置)。这方面很重要：当使用最佳脉冲宽度时，不仅可以以1kHz和以下提供有效的亚感知治疗；功耗大大降低，这对IPG或ETS施加更小的压力，并允许其以更长时间段操作。如上所述，当传统上在较高频率处使用亚感知治疗时，过度功耗是重要问题。注意，图10D的数据也可以按照平均每秒电荷数(charge-per-second，MSC)进行分析，如前面针对1kHz至10kHz数据所述(图8B)。

一旦被确定，与没有感觉异常的最佳亚感知治疗的频率和脉冲宽度相关的信息350可以被存储在用于对IPG 10或ETS 40进行编程的外部设备(诸如前面描述的临床医生编程器50或外部控制器45)中。这在图13中示出，其中临床医生编程器或外部控制器的控制电路系统70或48与1kHz至10kHz范围内的频率的区域信息100i或关系信息98i以及在1kHz或以下的频率的区域信息300i或关系信息310i相关联。这种信息可以存储在控制电路系统内的存储器中或者与控制电路系统相关联。利用外部设备存储这个信息对于辅助临床医生进行亚感知优化是有用的，如下文进一步描述的。替代性地，尽管未示出，但是与频率和脉冲宽度相关的信息可以存储在IPG或ETS中，因此允许IPG或ETS在没有临床医生或患者输入的情况下优化自身。

图11示出了拟合模块350的实施例，当频率已知时该拟合模块可以用于优化脉冲宽度，反之亦然。拟合模块350可以被实施为临床医生编程器内的软件模块，或者可以被实施在IPG或ETS的控制器中。如图11的顶部处所示，临床医生或患者可以将频率F输入临床医生编程器50或外部控制器45。这个频率F被传递到拟合模块350，以确定患者的脉冲宽度PW，该脉冲宽度在统计上可能提供没有感觉异常的适当的疼痛缓解。频率F可以例如被输入到关系98i或310i，以确定脉冲宽度PW。或者，可以将频率与频率落入其内的相关区域100i或300i进行比较。一旦确定了正确的区域100i或300i，就可以将F与区域中的数据进行比较，以确定脉冲宽度PW，该脉冲宽度可以是给定频率下PW+X和PW–X边界之间的脉冲宽度，如前所述。其他刺激参数(诸如幅值A、有源电极E、它们的相对百分比X％和电极极性P)可以以其他方式确定(诸如下面描述的那些方式)，以获得患者的完整刺激程序(SP)。基于来自图10B的数据，接近3.0mA的幅值可以是逻辑起始点，因为这个幅值被示出为在1kHz至10kHz范围内患者所优选的。然而，也可以选择其他初始开始幅值，用于亚感知治疗的这些幅值可以取决于频率。图11的底部示出了反向使用拟合模块350，即在给定脉冲宽度的情况下选取频率。系统可以被配置成允许用户关联频率和脉冲宽度，使得当频率或脉冲宽度被改变时，脉冲宽度或频率中的另一个被自动改变以对应于最佳设置。在一些实施例中，以这种方式关联频率和脉冲宽度可以包括可选择的特征(例如，在图形用户界面64中)，该特征在期望亚感知编程时可用，并且关联频率和脉冲宽度可以是未选择的或不可选择的，以用于与其他刺激模式一起使用。

图12示出了可以包括(多个)参数集以提供缓慢起作用的亚感知神经调制1251和快速起作用的亚感知神经调制1252的组合亚感知程序1250。因此，组合亚感知程序1250可以捕获快速起作用的和缓慢起作用的亚感知神经调制两者的积极方面。快速起作用的亚感知神经调制的益处包括更快的洗入过渡时段，使得编程更容易和更快。另一方面，缓慢起作用的亚感知神经调制的挑战是较慢的洗入过渡时段，这可能会使编程更慢且更难。缓慢起作用的亚感知的建立可能需要幅值和场转换。快速起作用的亚感知神经调制的另一益处包括较长的洗出过渡时段。缓慢起作用的亚感知神经调制的益处是，基于解剖学的编程似乎对引线移动不太敏感，并且因此可能需要较少的编程。另一方面，快速起作用的亚感知神经调制面临的挑战是，它可能对引线移动更敏感，使得其可能需要更多的重新编程，以将场保持在期望区域。例如，各种实施例通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗，其中快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，其中第二持续时间比第一持续时间更长。根据一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制可以具有少于两小时的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制1251可以具有小于30分钟的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制1251可以具有小于5分钟或小于2分钟的洗入过渡时段。对于一些实施例，快速起作用的亚感知神经调制1251可以具有小于60秒、或小于40秒、或小于20秒的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制1252可以具有超过一小时或超过两小时的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制1252可以具有超过6小时、或超过12小时、或超过18小时、或超过24小时的洗入过渡时段。根据一些实施例，缓慢起作用的神经调制1252可以具有两天或更多天的洗入过渡时段。

图13至图15示出了用于可以包括在不同的定时通道中递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的神经调制亚感知治疗的定时的示例。在图13中示出的定时中，缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制同时或几乎同时启动，并且快速起作用的亚感知神经调制在缓慢起作用的亚感知神经调制之前终止。组合亚感知治疗可以被编程来实施这个定时。在一些实施例中，用户界面可以用于接收用户提供的命令，以启动和/或终止缓慢起作用的神经调制和快速起作用的神经调制中的一个或两个。因此，作为示例而非限制，快速起作用的亚感知神经调制可以提供期望的治疗效果，直到缓慢起作用的亚感知神经调制洗入。在另一个非限制性示例中，定时可以反映与快速起作用的亚感知神经调制相关联的较长的洗出过渡时间。在图14所示的时序中，在缓慢起作用的亚感知神经调制期间多次递送快速起作用的亚感知神经调制。快速起作用的亚感知神经调制的较长洗出过渡时段可以提供神经调制的推注。在另一示例中，快速起作用的亚感知神经调制可以快速响应于需要附加治疗效果的短暂状况。在其中递送治疗以治疗疼痛的示例中，间歇性快速起作用的亚感知神经调制可以由患者触发、或者自动触发，以解决不适增加的时间，诸如当患者希望能够放松入睡时的旅行时间或就寝时间。在图15中示出的定时中，可以递送不同的缓慢起作用的亚感知神经调制。在所示的示例中，缓慢起作用的亚感知神经调制的三个实例被递送到不同的区域(A1、A2、A3)。每个实例可以对应于缓慢起作用的亚感知神经调制参数集。快速起作用的亚感知神经调制可以对应于但不要求对应于相同的快速起作用的亚感知神经调制集。快速起作用的亚感知神经调制的递送和缓慢起作用的亚感知神经调制的递送可以重叠。

图16示出了可以包括在同一定时通道中递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的神经调制亚感知治疗的定时的示例。该图示出了快速起作用的亚感知神经调制的实例，随后是缓慢起作用的亚感知神经调制的实例。缓慢起作用的亚感知神经调制的实例可以被递送到不同的区域。该图示出了不同神经调制的级联实例，使得一个在另一个启动时终止或几乎在另一个启动时终止。因此，通道上的单个波形模式可以包括波形模式的快速起作用部分和波形模式的缓慢起作用部分。还应注意，在神经调制的连续实例之间可能存在没有神经调制的时间。组合亚感知治疗可以被编程来实施这个定时。在一些实施例中，用户界面可以用于接收用户提供的命令，以启动和/或终止缓慢起作用的神经调制和快速起作用的神经调制中的一个或两个。

图17至图18示出了包括递送缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制两者的亚感知神经调制程序的示例。这些程序可用于由用户(例如通过远程控制)或临床医生(例如通过编程器)进行选择以便进行评估。在一个神经调制程序结束后，在下一程序开始之前，可能存在允许神经调制洗出的时间段。缓慢起作用的亚感知神经调制的持续时间可以长于快速起作用的亚感知神经调制的持续时间，或者缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制两者的持续时间可以相同。缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制可以同时启动。如这些实施例中所示，每个程序对应于不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数集(例如不同的区域(A1至A3))。不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数集可以包括其他参数的不同值，诸如幅值、脉冲宽度、频率等，和/或可以包括不同的波形模式。被测试的不同程序还可以包括缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制之间的不同的相对定时。例如，对于程序中的每一个，相对于所递送的缓慢起作用的亚感知神经调制，可以在不同的时间启动和/或终止快速起作用的亚感知神经调制。组合亚感知治疗可以被编程来实施这个定时。在一些实施例中，用户界面可以用于接收用户提供的命令，以启动和/或终止缓慢起作用的神经调制和快速起作用的神经调制中的一个或两个。

图19示出了组合亚感知神经调制程序的示例。快速起作用的亚感知神经调制具有快速的洗入过渡时段，通常如陡峭的上升斜率所示；而缓慢起作用的亚感知神经调制具有慢的洗入过渡时段，通常如由较长的上升斜率所示。快速起作用的亚感知神经调制是间歇性的，从而允许用于对参数进行重新编程的时间。归因于快速起作用的亚感知神经调制的疼痛缓解在其再次启动之前不会完全洗出。一旦缓慢起作用的亚感知神经调制完成或接近完成洗入过渡时段，快速起作用的亚感知神经调制可以终止、可以继续或可以被调节。

图20示出了提供了缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的叠加效果的组合亚感知神经调制程序的示例。在图示中，快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制同时启动。快速起作用的亚感知神经调制具有短的洗入过渡，并且缓慢起作用的亚感知神经调制具有长的洗入过渡时段，使得该组合主要归因于快速起作用的亚感知神经调制。随着缓慢起作用的亚感知神经调制继续通过其洗入时段，它有助于治疗的总体响应。尽管这些效应是叠加的，但注意，贡献可能不是1比1地对应于快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制中的各个。

图21至图22示出了神经调制程序的示例。这样的调度可以用于测试两个或更多个神经调制程序，其中两个或更多个神经调制程序中的每一个包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。经编程的调制参数集可以包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域的经编程的调制参数集。由于每个程序测试不同的缓慢起作用的亚感知神经调制，程序的持续时间足以允许缓慢起作用的亚感知神经调制洗入(例如超过12小时、或超过24小时、或超过两天)。经编程的调制参数集可以包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数值(例如幅值、脉冲宽度或频率)的经编程的调制参数集。

图21示出了九个分离的程序，其中每个程序包括用于递送快速起作用的亚感知神经调制的参数集和用于递送缓慢起作用的亚感知神经调制的另一参数集。快速起作用的亚感知神经调制可以使用相同的参数集来实施。可以使用不同的参数集(例如代表区域1至3的S1至S3和代表幅值1至3的A1至A3)来实施缓慢起作用的亚感知神经调制。这些程序中的一个可以在这些程序中的另一个终止后实施。由于快速起作用的亚感知神经调制由于其较高的空间灵敏度而可能需要定期更新，因此期望的是对快速起作用的亚感知神经调制参数集的更新替换调度中所有程序的所有快速起作用的亚感知神经调制参数集(而不是必须一次替换一个程序)。这种全局变化更容易由临床医生编程，并且也非常适合于允许患者自操纵快速起作用的亚感知神经调制参数集。

图22还示出了类似于图21中示出的程序的九个分离的程序。然而，每个程序由仅递送缓慢起作用的亚感知神经调制(例如，快速起作用的亚感知神经调制退出)的时间分离。这可以提供时间来重新编程快速起作用的亚感知神经调制。在程序调度期间间歇地重新编程快速起作用的亚感知神经调制可以包括确定提供有效的超感知神经调制的超感知神经调制参数集。系统可以通过基于超感知神经调制参数集自动确定经修改的快速起作用的亚感知神经调制参数集来响应于用户输入(例如，自动亚感知按钮)。虽然快速起作用的亚感知神经调制在空间上是敏感的，但它们在幅值上似乎没有相同的敏感性，并且似乎在低于感知阈值的小的固定范围(例如，感知阈值的80至90％)内工作良好。按钮或命令可以在临床医生的编程器或远程控制中的一个或两个中实施。按钮的致动可以采用超感知神经调制参数集(例如感觉异常区域或程序)，并且简单地通过降低幅值(例如感知阈值的85％)来创建亚感知版本。例如，患者可以使用远程控制或操纵杆自操纵场和幅值，直到在期望的位置感觉到感觉异常。在保存时，按钮可以用于保存程序或区域(其可以是全局区域)的亚感知版本。

图23是示出根据示例实施例的呈计算机系统的示例形式的机器的框图，在该机器中可以执行一组或一系列指令，以使机器执行本文讨论的方法中的任何一种。例如，机器可以是实施神经调制程序的电子设备或创建程序的电子设备。在替代性实施例中，机器作为独立设备操作，或者可以连接(例如，联网)到其他机器。在联网部署中，机器可以在服务器-客户端网络环境中以服务器或客户端机器的能力运行，或者它可以在对等(或分布式)网络环境中充当对等机器。机器可以是个人计算机(personal computer，PC)、平板PC、混合平板电脑、个人数字助理(personal digital assistant，PDA)、移动电话、可植入脉冲发生器(IPG)、外部远程控制(remote control，RC)、用户编程器(CP)或能够执行指定要由这个机器采取的动作的指令(顺序的或其他的)的任何机器。进一步，虽然仅示出了单个机器，但是术语“机器”也应被理解为包括单独或共同执行一组(或多组)指令以执行本文讨论的方法中的任何一个或多个的任何机器集合。类似地，术语“基于处理器的系统”应被理解为包括由一个或多个处理器(例如，计算机)控制或操作的一个或多个机器的任何集合，以单独或联合执行指令来执行本文讨论的方法中的任何一个或多个。

计算机系统的示例包括至少一个处理器(例如，中央处理单元(centralprocessing unit，CPU)、图形处理单元(graphics processing unit，GPU)或两者、处理器核心、计算节点等)、主存储器和静态存储器，它们经由链路(例如，总线)彼此通信。计算机系统还可以包括视频显示单元、字母数字输入设备(例如，键盘)和用户界面(UI)导航设备(例如，鼠标)。在一个实施例中，视频显示单元、输入设备和UI导航设备被结合到触摸屏显示器中。计算机系统可以附加地包括存储设备(例如，驱动单元)、信号生成设备(例如，扬声器)、网络接口设备和一个或多个传感器(未示出)，诸如全球定位系统(globalpositioning system，GPS)传感器、指南针、加速度计或另一传感器。应当理解的是，能够实施本公开中讨论的方法的其他形式的机器或装置(诸如IPG、RC、CP设备等)可能没有结合或利用图16中描述的每个组件(诸如GPU、视频显示单元、键盘等)。

存储设备包括机器可读介质，在该机器可读介质上存储数据结构和指令(例如，软件)的一个或多个集合，这些数据结构和指令实现本文描述的方法或功能中的任何一个或多个或被本文描述的方法或功能中的任何一个或多个所利用。在计算机系统执行指令期间，指令也可以完全或至少部分地驻留在主存储器、静态存储器和/或处理器中，其中主存储器、静态存储器和处理器也构成机器可读介质。

虽然机器可读介质在示例实施例中被示为单个介质，但是术语“机器可读介质”可以包括存储一个或多个指令的单个介质或多个介质(例如，集中式或分布式数据库，和/或相关联的高速缓存和服务器)。术语“机器可读介质”还应被理解为包括能够存储、编码或携带用于由机器执行的指令并使机器执行本公开的方法中的任何一个或多个、或者能够存储、编码或携带由这些指令使用或与这些指令相关联的数据结构的任何有形(例如，非暂时性)介质。因此，术语“机器可读介质”应被理解为包括但不限于固态存储器以及光学和磁性介质。机器可读介质的具体示例包括非易失性存储器，包括但不限于半导体存储器设备(例如，电可编程只读存储器(electrically programmable read-only memory，EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(electrically erasable programmable read-only memory，EEPROM))和闪存设备；磁盘，诸如内部硬盘和可移动磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM盘。

指令还可以使用传输介质经由网络接口设备、利用多种公知的传输协议(例如，HTTP或蓝牙)中的任何一种在通信网络上传输或接收。通信网络的示例包括局域网(localarea network，LAN)、广域网(wide area network，WAN)、互联网、移动电话网络、普通老式电话(plain old telephone，POTS)网络和无线数据网络(例如，Wi-Fi、3G和4G LTE/LTE-A或5G网络)。术语“传输介质”应被理解为包括能够存储、编码或携带用于由机器执行的指令的任何无形介质，并且包括数字或模拟通信信号或有助于这种软件的通信的其他无形介质。

Claims (35)

1.一种用于与电极一起使用以调制神经组织的体积的神经调制系统，包括：

波形发生器，所述波形发生器被配置为电连接到电极并通过所述电极中的至少一些电极来提供电波形，以提供神经调制治疗；以及

控制器，所述控制器被配置为使用程序来控制所述波形发生器，以通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗，其中所述快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及所述缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，其中所述第二持续时间比所述第一持续时间更长。

2.根据权利要求1所述的神经调制系统，其中所述第一持续时间小于2小时。

3.根据权利要求1所述的神经调制系统，其中所述第一持续时间小于30分钟。

4.根据权利要求1所述的神经调制系统，其中所述第一持续时间小于2分钟。

5.根据权利要求1所述的神经调制系统，其中所述第一持续时间小于30秒。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的神经调制系统，其中所述第二持续时间大于两小时。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的神经调制系统，其中所述第二持续时间大于6小时。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的神经调制系统，其中所述第二持续时间大于24小时。

9.根据前述权利要求中任一项所述的神经调制系统，其中所述系统还包括存储器，所述存储器被配置为存储至少第一经编程的调制参数集和第二经编程的调制参数集，其中所述第一经编程的调制参数集被配置为用于控制所述波形发生器以提供缓慢起作用的亚感知神经调制，并且所述第二经编程的调制参数集被配置为用于控制所述波形发生器以提供快速起作用的亚感知神经调制。

10.根据权利要求9所述的神经调制系统，其中所述存储器还被配置为存储用于测试两个或更多个神经调制程序的程序调度，其中所述两个或更多个神经调制程序中的每一个包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。

11.根据权利要求10所述的神经调制系统，其中所述经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域的经编程的调制参数集。

12.根据权利要求11所述的神经调制系统，其中所述程序调度被配置成用于在长于一天的持续时间向所述不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域中的各个区域递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的神经调制系统，其中所述经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数的经编程的调制参数集，其中不同的缓慢起作用的亚感知神经调制参数包括不同幅值、不同脉冲宽度、不同频率或不同模式中的至少一种，其中所述程序调度包括用于在程序之间对所述快速起作用的亚感知神经调制进行重新编程的时间段，其中所述重新编程包括确定提供有效超感知神经调制的超感知神经调制参数集，所述系统还包括被配置为接收用户输入的用户界面，其中所述控制器还被配置为基于所述超感知神经调制参数集自动确定经修改的快速起作用的亚感知神经调制参数集。

14.根据前述权利要求中任一项所述的神经调制系统，其中所述神经调制治疗包括用于治疗慢性疼痛的脊髓神经调制。

15.根据前述权利要求中任一项所述的神经调制系统，其中所述波形发生器被配置成在定时通道中生成电波形，并且所述控制器被配置成控制所述波形发生器使用所述定时通道中的至少一个来递送所述快速起作用的亚感知神经调制和所述缓慢起作用的亚感知神经调制两者。

16.一种方法，包括：

通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗，

其中所述快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及所述缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入过渡时段，所述第二持续时间比所述第一持续时间更长。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括递送脊髓神经调制。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述神经调制治疗用于治疗慢性疼痛。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括使用定时通道递送所述快速起作用的亚感知神经调制和使用所述定时通道递送所述缓慢起作用的亚感知神经调制。

20.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括使用定时通道递送所述快速起作用的亚感知神经调制和使用不同的定时通道递送所述缓慢起作用的亚感知神经调制。

21.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括一起启动所述快速起作用的亚感知神经调制和所述缓慢起作用的亚感知神经调制。

22.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在启动所述缓慢起作用的亚感知神经调制之前或之后启动所述快速起作用的亚感知神经调制。

23.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在终止所述缓慢起作用的亚感知之前终止所述快速起作用的亚感知神经调制。

24.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者包括在所述缓慢起作用的亚感知神经调制期间多次间歇地递送所述快速起作用的亚感知神经调制。

25.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述快速起作用的亚感知神经调制的持续时间短于所述缓慢起作用的亚感知神经调制的持续时间。

26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，还包括根据程序调度测试两个或更多个神经调制程序，其中所述两个或更多个神经调制程序中的每一个包括经编程的调制参数集，以控制缓慢起作用的亚感知神经调制和快速起作用的亚感知神经调制的递送。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域的经编程的调制参数集。

28.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中所述程序调度被配置成用于在长于12个小时的持续时间向所述不同的缓慢起作用的亚感知神经调制区域中的各个区域递送缓慢起作用的亚感知神经调制。

29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述经编程的调制参数集包括用于提供不同的缓慢起作用的亚感知神经调制幅值的经编程的调制参数集。

30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述经编程的调制参数集提供相同的快速起作用的亚感知神经调制区域。

31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，还包括在所述程序调度期间间歇地重新编程所述快速起作用的亚感知神经调制，其中所述间歇地重新编程包括确定提供有效的超感知神经调制的超感知神经调制参数集，以及通过基于所述超感知神经调制参数集自动确定经修改的快速起作用的亚感知神经调制参数集来对用户输入进行响应。

32.根据权利要求16所述的方法，还包括响应于用户输入终止所述快速起作用的亚感知神经调制。

33.根据权利要求16所述的方法，还包括响应于用户输入终止所述缓慢起作用的亚感知神经调制。

34.根据权利要求16所述的方法，其中所述递送神经调制治疗包括通过启动所述快速起作用的亚感知神经调制或启动所述缓慢起作用的亚感知神经调制来对用户输入进行响应。

35.一种包括指令的非暂时性机器可读介质，当由机器执行时，所述指令使得所述机器为能够提供神经刺激治疗的神经刺激器配置程序，所述指令使得所述机器配置所述程序以使得所述神经刺激器：

通过递送快速起作用的亚感知神经调制和缓慢起作用的亚感知神经调制两者来递送神经调制治疗，

其中所述快速起作用的神经调制具有小于第一持续时间的洗入过渡时段，以及所述缓慢起作用的亚感知神经调制具有大于第二持续时间的洗入时段，所述第二持续时间比所述第一持续时间更长。

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