CN113384736B - 一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料及其制备方法 - Google Patents

一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种普鲁兰‑氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料及其制备方法，所述复合功能性敷料以硅烷化改性细菌纤维素为基质，通过交联普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维并负载在基质表面而得。本发明制备工艺简单，原料来源广泛，可操作性强，所得到的复合功能性敷料具备较高止血能力、良好的抗菌特性，并且可显著提升伤口的愈合速度。

Description

一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷 料及其制备方法
技术领域
本发明属于功能性敷料领域，特别涉及一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体最外面的器官，这导致其最容易受到外部威胁，例如一般性损伤，刮擦和烧伤等。皮肤上的任何损伤都可以激活人体内部的级联反应，从而在受损区域重建皮肤。正常的皮肤愈合分为四个连续和重叠的步骤：止血，炎症，增殖和重塑。慢性伤口是一个长时间的治疗过程(一般超过三个月)，由于受细菌侵染的时间较长，因此伤口愈合过程所需时间更为漫长。因此，开发一种改善伤口愈合速度的抗菌敷料对于几乎所有类型的伤害都是至关重要的，并已成为慢性伤口治疗的重点。
普鲁兰(Pululan)是由支链霉菌产生的一种水溶性，无毒，不致突变，可生物降解，具有生物相容性和非免疫原性的多糖。由于其独特的功能，现被已广泛用于组织工程，伤口敷料，药物递送(注射和口服)，基因递送，化妆品和医学成像等诸多方面。由于Pul具有加速伤口愈合的能力，因此其在伤口敷料领域得到了很好的应用。据报道，Pul的存在可加快上皮再生，血管形成和胶原合成，皮肤再生。
氧化锌纳米颗粒(ZnO-NPs)是一种新型的多功能环境友好型抗菌剂，由于晶粒的细微化，其表面电子结构和晶体结构发生变化，产生了宏观物体所不具有的表面效应、体积效应、等效应，不论是针对革兰氏阴性菌还是革兰氏阳性菌，均有一定的抗菌作用。
细菌纳米纤维素(Bacterial nanocellulose,BNC)主要由醋酸细菌产生，基于BNC的独特性能，如高保水性，优异的湿润机械性，无毒且优良的生物相容性，它被广泛应用于生物医学材料的研发和生产中。为了满足不同生物材料的要求，对于BNC的化学修饰已然成为一个新颖的研究方向，例如氧化，羧甲基化，硫酸，氨基接枝反应等。随着研究的不断深入，人们开始将BNC的化学修饰与伤口敷料的研发相结合，以期望制备出具有多种功能的、更广阔的应用前景的BNC基创伤治愈材料。
CN111939307A公开了一种医用复合纳米纤维敷料及其制备方法与应用，该医用复合敷料将多种成分混和，通过静电纺丝制备出内外两层的杂化纳米纤维得到复合敷料，内外两层提供了不同的创伤修复功能，但其敷料的所含成分较多，因此制备工艺复杂，制备要求更高。
CN110193090A公开了一种具有抗菌抑菌功能的细菌纤维素敷料的制备方法，该敷料是在制备BNC膜时，使用的是含有壳聚糖的培养基生成富含壳聚糖的BNC膜，再以其为基质，将BNC进行硅烷化修饰后，得到抗菌敷料。该方法虽然简便，但是在制备BNC膜时，其培养基中的特别成分，譬如抑菌性的壳聚糖会干扰醋酸杆菌生长和纤维素合成，从而降低BNC膜的力学性能，降低敷料整体机械强度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料及其制备方法，以解决慢性创伤细菌感染时间长、伤口愈合速率低等的问题。
本发明提供了一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料，所述复合功能性敷料以硅烷化改性细菌纤维素为基质，在其表面负载并交联普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维而得。
本发明还提供了一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料的制备方法，包括：
(1)将细菌纤维素膜置于3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES溶液中，搅拌，得到硅烷化改性细菌纤维素；
(2)配制普鲁兰溶液，随后将ZnO NPs添加到普鲁兰溶液中，得到Pul-ZnO溶液，再进行静电纺丝，得到普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维；
(3)以上述硅烷化改性细菌纤维素为基质，在其表面负载并交联普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维，得到复合功能性敷料。
所述步骤(1)中的3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES溶液浓度为3％-9％(w/v)，pH值为4。
所述步骤(1)中的搅拌为室温下搅拌1-3h。
所述步骤(2)中的普鲁兰溶液浓度为20％-25％(w/v)。
所述步骤(2)中的Pul-ZnO溶液中ZnO的浓度为0.5-1mg/mL。
所述步骤(2)中的静电纺丝工艺参数为：电压20-25Kv，进料速度0.5-1mL/h，针头22-24G，温度25-30℃，湿度40-50％。
所述步骤(3)中的交联采用1％-2％的戊二醛溶液交联(交联温度100℃)。
本发明的复合功能性敷料具有一定止血能力，通过金属离子释放，达到广谱抗菌性，以及优良的生物相容性等特性。通过体内外的多种测试及评估，证明该复合敷料能够加加快创伤愈合速率。
有益效果
(1)本发明所用材料主要为细菌纤维素、Pul，均为无毒、生物相容性好的高分子材料，以细菌纤维素为基底，运用静电纺丝技术，将Pul-ZnO的杂化纳米纤维负载于细菌纤维素表面，提供湿润环境的同时，还具备抗菌、促愈合等性能，最终形成复合功能性敷料。
(2)Pul作为一种水溶性的多糖，通过静电纺丝后制备与金属离子杂化的纳米纤维，再与BNC结合，赋予了复合功能性敷料的促进愈合能力，从而缩短治疗时间，达到加快伤口愈合的目的。
(3)氧化锌纳米颗粒通过与Pul杂化，静电纺丝负载于BNC表面，由于是将杂化纳米纤维溶解在渗出物中，可以有效地释放ZnO以抵抗伤口中的细菌，提供了第一层次抗菌效果。
(4)A-g-BNC上的硅烷基团可以有效的收集金属阳离子，并通过静电相互作用与阴离子杂化纳米纤维结合，而BNC充当Pul-ZnO杂化纳米纤维的载体，保持湿润的伤口环境，在吸收渗出物的同时，并利用渗出物将Pul-ZnO溶解以促进愈合。
(5)由于硅烷化季铵盐改性的细菌纤维素膜上的季铵盐基团无法释放，在Pul-ZnO溶解随渗出液流失后，仍能接触到伤口，提供了第二层次的持续抗菌效果。
(6)本发明通过静电纺丝工艺制备Pul-ZnO杂化纳米纤维与细菌纤维素结合，制备方法简单，对操作要求不高，相比于常规的浸渍包裹的方法，负载效率更高，省时高效，商业前景更广。
附图说明
图1为实施例1材料在反应1h、2h、3h后，使用3％(A)、6％(B)、9％(C)的APTES获得的BNC、Ag-BNC的电化学阻抗谱(EIS)以及BNC(D)和Ag-BNC(E)阻抗图。
图2为实施例1制备的BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO FTIR图。
图3为实施例1制备的BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO复合敷料的SEM形貌观察(A)以及对应的原纤维直径(B)。
图4为实施例1制备的Pul-ZnO杂化纳米纤维的溶解速率。
图5为实施例1制备的BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO的应力应变曲线。
图6为实施例1制备的BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO接触角评估。
图7A-D为实施例1制备的BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul、A-g-BNC/Pul-ZnO抗菌性能测试。置于琼脂板上的样品的抑制区散布着细菌(1：BNC，2：A-g-BNC，3：A-g-BNC/Pul和4：A-g-BNC/Pul-ZnO)。
图8为实施例1制备的BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO的体外全血凝固实验图。
图9为实施例1制备的BNC，Ag-BNC和Ag-BNC/Pul-ZnO复合敷料溶血率实验图。
图10为实施例1制备的BNC，Ag-BNC和Ag-BNC/Pul-ZnO复合敷料的细胞毒性评价图(A)和荧光观察图(B)(比例尺为200μm)。
图11为实施例1制备的BNC，Ag-BNC和Ag-BNC/Pul-ZnO复合敷料的体内伤口愈合评价。大鼠伤口在第4、8和12天的伤口图片(A)，伤口愈合率的实验图(B)，和伤口闭合时间图(C)。
图12为实施例1制备的BNC，Ag-BNC和Ag-BNC/Pul-ZnO复合敷料在第6天和第12天对伤口组织的组织形态学评估，H&E染色(A)和Masson染色(B)。(图像中长条和短条的比例尺分别为200μm和50μm)。
图13为本发明的制备工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一、制备A-g-BNC/Pul-ZnO复合功能性敷料
(1)以木醋杆菌为菌种(所用菌株为Gluconacetobacter xylinus ATCC 23770，购自美国菌种保藏中心)，经液体培养基30℃恒温静置培养10天后，取出细菌纤维素膜置于浓度为10g/L的NaOH(国药集团化学试剂有限公司)溶液中，在80℃下处理2h后取出，用去离子水漂洗至中性后获得细菌纤维素膜BNC。
(2)在25℃下，将步骤(1)中得到的BNC切成1×2cm的矩形(厚度几乎相同)，然后浸入70％(v/v)的乙醇中1h，以替代BNC网络内部的水。
(3)配制质量分数为3％、6％、9％(w/v)的APTES(国药集团化学试剂有限公司)的水溶液，并使用乙酸(AA)将溶液的pH值调节至4.0。
(4)将步骤(2)中得到的BNC添加到APTES水溶液中，并在室温下连续搅拌1-3h。得到的A-g-BNC用乙醇洗涤，再用水洗涤去除未结合的氨基烷基硅烷，4℃保存备用。
(5)配制浓度为20％(w/v)的普鲁兰溶液：将普鲁兰Pul(国药集团化学试剂有限公司)溶解于去离子水中，在25℃下，磁力搅拌12h。
(6)将ZnO NPs(国药集团化学试剂有限公司)添加到步骤中(2)溶液中至浓度为0.9mg/mL，并混合以制备Pul-ZnO溶液。
(7)静电纺丝工艺在20kV电压下以0.5mL/h的进料速度进行。使用23G针(外径0.6mm，内径0.3mm)，并在25℃、40％湿度下进行静电纺丝，得到杂化纳米纤维。将杂化纳米纤维收集在A-g-BNC的表面上。(以没有BNC作为支撑底物的Pul-ZnO杂化静电纺丝纳米纤维为对照组)
(8)配制浓度为1％(w/v)的戊二醛溶液，以戊二醛作为交联剂(交联温度100℃)，促进Ag-BNC与Pul结合，并将得到的A-g-BNC/Pul-ZnO。
(9)在100℃下放置10min，以除去多余得戊二醛。
(10)将步骤(9)中得到的复合敷料取出，进行宏观观察；经过零下40～50℃冷冻干燥48～72h后，得到冻干样品，包括合成的A-g-BNC/Pul-ZnO，A-g-BNC和原始BNC。
二、测试方法
①将对步骤(4)中得到的敷料离子导电率的测量：在0.1-105Hz的频率范围内获得了电化学阻抗谱(EIS)。具有三腔的电化学电池用于将电极和样品架(BNC或A-g-BNC)插入溶液(生理盐水)中。电极包含参比电极(AgCl)和对电极(Pt)。使用
Figure BDA0003134048600000053
软件(Scribner，美国)来找到推断该截距的线性拟合。以下方程式用于计算离子电导率：
Figure BDA0003134048600000051
其中δ表示离子电导率，L表示样品厚度，Rb表示样品的体电阻，A是样品的接触面积(表1、图1)。
②对步骤(9)得到的复合敷料冻干样品进行微观形态观察：将样品固定在双导电带上并喷涂金颗粒。使用场发射扫描电子显微镜观察表面表征。纤维直径是使用ImageJ软件使用100条随机选择的纳米纤维来计算得到。
③对步骤(7)中Pul-ZnO杂化静电纺丝纳米纤维进行溶解测试：Pul-ZnO杂化电纺纳米纤维收集在铝箔上。随后称重10mg的静电纺丝纳米纤维，并将其置于1mL PBS溶液中。每2min用镊子拾取一次电纺纳米纤维，然后将其置于纯棉纱布上，并以1100rpm的速度离心5min，然后称重。
④对步骤(9)中得到的复合敷料进行机械性能测试：将BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO切成2×6cm的矩形，在25℃、40％湿度下，拉伸速率50mm/min，100N的负载能力，使用通用万能材料试验机评估敷料的力学强度。使用应力-应变曲线中，线性区域的斜率来测量杨氏模量，并使用以下公式计算断裂伸长率：
Figure BDA0003134048600000052
其中L和I分别是断裂点的长度和材料的初始长度。断裂点处的应力被认为是断裂应力(表2)。
⑤对步骤(9)中得到的复合敷料进行亲水性评估：通过测量接触角(自吸气泡法)进行表示。为了确定接触角，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)填充玻璃池(3cm 2)，并将材料放置在PBS的液体表面上。使用L形针释放出的5μL气泡。用数码相机拍摄俘获气泡的图像，并使用软件Wettability Pro Classic计算空气与敷料之间的接触角。
⑥对步骤(6)中的ZnO NPs的最小抑菌浓度(MIC)的测定：通过使用不同浓度的ZnONPs(0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9和1mg/mL)合成A-g-BNC/Pul-ZnO。将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌在37℃下，持续摇动160rpm/min培养12h，然后使用Luria-Bertani(LB)肉汤将细菌稀释至最终浓度105CFU/mL。将150μL细菌悬浮液同时添加到装有无菌合成材料片的24孔板的各个孔中，并以BNC作为对照。随后，将24孔板在37℃下培养24h。将每个孔中的100μL培养物在琼脂平板上培养24h，在视觉上找出未见细菌生长的最小ZnO NPs浓度。
⑦对步骤(9)中得到的复合敷料抗菌活性进行测试：使用方法分别为直接接触法和琼脂扩散法均用于抗菌活性评估。大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分别用作革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的模型。直接接触法：将0.2mL含大约1×105-3×105CFU/mL的细菌直接与BNC，Ag-BNC，Ag-BNC/Pul和Ag-BNC/Pul-ZnO无菌材料接触，然后在37℃下孵育。24h后，用SCDLP液体培养基洗脱细菌。将细菌洗脱液稀释并涂布于琼脂平板上，以在孵育后计数形成的菌落。琼脂扩散法：制备包含约1×105-3×105CFU/mL菌液，并将0.1mL每种菌液涂布于琼脂平板上。将一块半径为7mm的圆形无菌样品放在琼脂培养基上，并在37℃下孵育16h，以测量抑制区。
⑧体外全血凝固测试：将BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO切成直径为20mm的圆片，并置于管中并预热至37℃。通过将60μL 0.25M CaCl2添加到6mL新鲜兔血中来制备重新钙化的血液，并将100μL的重新钙化的血液直接与样品接触。在37℃下孵育5、15、25、35、45和55min后，将1mL去离子水缓慢加入到每个试管中。使用紫外分光光度计在550nm处测量上清液的吸光度。
⑨体外溶血率测量：通过将全血在116×g和室温下离心10min获得红细胞，并用PBS轻轻洗涤，并稀释至最终浓度为5％(v/v)。将样品切成直径为20mm的圆盘，放入24孔板中，向每个孔中加入1mL PBS，并在37℃下孵育2h。除去PBS后，将去离子水添加到阳性对照孔中，并将氯化钠溶液0.9％(w/v)添加到包含样品和阴性对照的孔中。将制备的红细胞直接接触样品加入到每个孔中，并在37℃下孵育2h。将孔中的溶液轻轻转移到试管中，并在115×g下离心15min。将上清液置于96孔板中以测量在550nm的吸光度。使用以下公式计算复合敷料的溶血率：
溶血率＝(ODs-ODn)/(ODp-ODn)
ODs是样品组上清液的吸光度值，ODp是阳性对照的吸光度值，ODn是阴性对照的吸光度值。
⑩细胞毒性试验：将L929成纤维细胞以1×104个细胞/孔的密度种植在敷料表面，并在孔中添加完全培养基(DMEM)。然后在5％CO2浓度的环境中于37℃孵育，每24h更换一次培养基。
通过使用活/死染色方法测量细胞毒性：细胞与培养基直接接触72h后，去除培养基，PBS洗涤培养基3次。将活/死染色液加入到材料表面，37℃孵育30min，去除染色液，在共聚焦扫描显微镜下观察敷料材料。
体内修复测试：将平均体重为386±26g的雄性(SD)大鼠放在实验室中，并在手术前7天喂以标准饮食。创建直径为7×7mm的全层伤口，并分别用BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO、
Figure BDA0003134048600000071
(商品名为羧甲基纤维素基敷料，美国Coloplast)包裹伤口。监测伤口愈合，并定期进行伤口照相。使用以下公式计算伤口愈合率(％)：
创伤愈合率(％)＝[(Area0-Arean)/Arean]×100％
其中Area0是第0天的伤口面积，而Arean是第n天的伤口面积(以mm为单位)。
组织学评估测试：在第6天和第12天给大鼠过量麻醉剂并注射水合氯醛，收集伤口部分皮肤，并在20％多聚甲醛(PFA)溶液中固定24h。组织切片用Masson三色染色和H&E染色(苏木精和曙红染色)染色厚，使用光学显微镜观察载玻片。
三、测试结果
表1.不同A-g-BNC的体电阻和离子电导率
Figure BDA0003134048600000072
由上表可知，APTES的浓度和反应时间均会影响硅烷接枝的BNC的产率。在3％的浓度下，通过增加反应时间可以平稳地增加离子电导率，反应时间1h、2h、3h对应的离子导电率分别为1.5、1.64和1.66mS cm-1，且对应于659、608和600Ωcm2体电阻。在6％的浓度下，分别在1、2和3小时后的体电阻分别为363、318和290Ωcm2，离子导电率为2.75、3.14和3.44mScm-1。当使用9％的APTES时，3h后达到9.25mS cm-1，体电阻为108Ωcm2。
表2.BNC、A-g-BNC、A-g-BNC/Pul-ZnO的应力、杨氏模量、断裂伸长率
Materials Fracture stress(Mpa) Young’s modulus(Mpa) Breaking elongation(％)
BNC 0.21±0.04 0.93±0.03 28±4
A-g-BNC 0.19±0.02 1.05±0.24 23±2
A-g-BNC/Pul-ZnO 0.28±0.03 1.25±0.55 29±5
由上表可知BNC膜(0.6cm厚)的断裂应力和杨氏模量为0.21±0.04和0.93Mpa。在A-g-BNC的表面附着Pul-ZnO NPs纳米纤维后，断裂应力和杨氏模量(分别为0.28和1.25Mpa)增强，甚至比原始BNC还要高。断裂伸长率按以下顺序变化：A-g-BNC<BNC<A-g-BNC/Pul-ZnO。
如图1所示，通过研究不同的APTES浓度和反应时间优化硅烷接枝反应。结果表明，APTES的浓度和反应时间均会影响氨基烷基硅烷接枝的BNC的产率。加入3％，6％和9％的APTES作为氨基烷基硅烷的来源。氨基烷基在所有三个不同浓度下均成功接枝，其离子电导率明显高于原始BNC。在3％的浓度下，通过增加反应时间可以平稳地增加离子电导率，分别为1.5、1.64和1.66mS cm-1，持续1、2和3h反应时间，并对应于659、608和600Ωcm2体电阻。在6％的APTES中离子电导率显着增加，分别在1、2和3h后的363、318和290Ωcm2，体电阻分别为2.75、3.14和3.44mS cm-1。硅烷的接枝随着APTES浓度的增加而有效增加。当使用9％的APTES时，3h后达到9.25mS cm-1，体电阻为108Ωcm2。反应1h和2h后，使用9％的APTES的结果甚至比反应3h后使用3％和6％的APTES的结果更高，这表明硅烷接枝反应受APTES浓度的影响。
如图2所示，在BNC中，在3347cm-1处的一个尖峰对应于分子内O-H拉伸，而在2897cm-1处的峰被指定为C-H拉伸。在1660cm-1处的另一个峰显示葡萄糖羰基的拉伸。对于A-g-BNC，在1560cm-1处的峰对应于存在于氨基烷基硅烷中的伯氨基(NH2)，这证实了氨基烷基硅烷在BNC上的成功接枝。2864cm-1处的峰是CH2振动的原因，在A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO中变得更加明显。1013cm-1处的峰对应于Si-OH，在A-g-BNC/Pul-ZnO中消失，表明Si已成功接枝到Pul。对于A-g-BNC/Pul-ZnO，在913cm-1和768cm-1处的峰分别对应于α-(1→4)和α-(1→6)糖苷键。与O-H和O-C-O相关的3347cm-1和1640cm-1峰在A-g-BNC/Pul-ZnO中变得更加明显，这证实了Pul在A-g-BNC上的接枝。据报道，表明Si-O-C和Si-O-Si的峰分别在1150cm-1和1135cm-1，它们处于几乎相同的C-O-C振动范围。
如图3所示为在BNC中观察到平均直径为24.36nm的超细纤维素纳米纤维。将氨基烷基硅烷接枝到BNC纳米纤维上后，纳米纤维的平均直径增加到68.45nm。Ag-BNC/Pul-ZnO的横截面显示出BNC纳米纤维的典型尺寸(平均：23.61nm)，这意味着氨基烷基硅烷没有进入BNC基质，并且由于短反应，BNC的硅烷化仅发生在BNC膜的外表面。电纺纳米纤维的平均直径为70.05nm，并且观察到三维网状结构。
如图4所示Pul-ZnO杂化纳米纤维的溶解速率。将电纺丝纳米纤维(10mg)放入1mLPBS中，2分钟后将6mg纳米纤维(约60％)溶于PBS中，而Pul-ZnO纳米纤维在10min内完全溶解。
如图5所示为BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO的应力应变曲线。清楚地观察到，A-g-BNC具有最低的断裂应力和杨氏模量，分别为0.19和1.05Mpa。
如图6所示为评估并比较了BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO对疏水行为的影响。结果表明，原始BNC的接触角值为34°。A-g-BNC的接触角增加到84°；尽管仍将A-g-BNC视为亲水材料，但由于接枝了氨基烷基硅烷薄层，亲水性降低了。合成敷料A-g-BNC/Pul-ZnO的接触角为38°，接近BNC且明显低于A-g-BNC。接触角的减小可能与Pul-ZnO NPs纳米纤维的亲水性有关。
如图7所示为对材料抗菌性能的测试。首先针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌研究与Pul混合以制备杂化电纺纳米纤维的ZnO颗粒的MIC值。结果分别为0.9和0.6mg/mL。结果表明，ZnO NPs在极低的浓度下可以抑制细菌生长。较小尺寸的ZnO颗粒可以很容易地穿透细菌细胞并提供更高的比表面积，从而形成更高的抗菌活性。然后，使用直接接触法和琼脂扩散法评估了BNC，A-g-BNC，A-g-BNC/Pul和A-g-BNC/Pul-ZnO对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。在直接接触法中，A-g-BNC表现出明显的抗菌活性，但是在将Pul纳米纤维静电纺到A-g-BNC的表面后，A-g-BNC的抗菌活性下降，这可以通过用电纺纳米纤维的化学覆盖物覆盖A-g-BNC的表面来防御。与BNC，Ag-BNC和Ag-BNC/Pul相比，直接接触两种细菌24h后，Ag-BNC/Pul-ZnO的抗菌活性显着增强，比BNC高5个对数，比Ag-BNC高3个对数，比Ag-BNC/Pul高4个对数。A-g-BNC/Pul-ZnO的强大抗菌作用是指在Pul纳米纤维溶解释放ZnONPs后。琼脂扩散法证实A-g-BNC/Pul-ZnO的抗菌作用。在A-g-BNC的情况下，氨基烷基硅烷化学键合在BNC上，无法释放，并且抑制区比预期的要小。使用A-g-BNC/Pul未观察到抗菌作用。这是由于具有非抗菌特性的Pul的覆盖层所致。
如图8所示为材料的血液凝固速率，即使在最初的5min内，Ag-BNC/Pul-ZnO中的血红蛋白吸收率也比BNC低三倍，比Ag-BNC低两倍，即使在早期阶段，也有望实现更快的凝血速度。血液和样品直接接触15、25、35、45和55min后，观察到相同的行为。
如图9所示为材料的溶血率测试，氨基烷基硅烷接枝到BNC后，溶血速率增加到0.96，而原始BNC为0.2。当Pul-ZnO NPs的电纺纳米纤维覆盖BNC表面时，溶血速率降低。
如图10所示为材料细胞毒性的测试，CCK-8结果表明原始的BNC可以为成纤维细胞的生长和增殖提供安全的表面。A-g-BNC表面的细胞生长速度比BNC慢，但是在第3天和第5天，合成的敷料A-g-BNC/Pul-ZnO的细胞生长速率大大提高(P<0.05)。荧光染色证实了CCK-8的结果，并且在第3天和第5天后，与第1天中的所有样品相比，活细胞数量均增加了。A-g-BNC/Pul-ZnO的活细胞数量更高，其次是BNC和A-g-BNC。
如图11所示为大鼠体内修复测试，监测全层伤口直至伤口完全愈合，以研究A-g-BNC/Pul-ZnO与BNC，A-g-BNC和
Figure BDA0003134048600000101
相比对愈合率的影响。8天后被A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖的伤口显示伤口面积减少，这意味着与BNC，A-g-BNC和
Figure BDA0003134048600000102
相比，愈合速度更快。在使用A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖伤口12天后观察到完全愈合；但是，BNC组，A-g-BNC组和
Figure BDA0003134048600000103
组的治愈率仍不完全。由于
Figure BDA0003134048600000104
敷料的粘性，去除敷料会在伤口区域造成第二次伤害，这可能是延长愈合时间的主要原因。
如图12显示了用BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO处理6天和12天后收获的伤口组织的H&E和Masson染色显微图像。在BNC，A-g-BNC和A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖的伤口中观察到由于嗜中性粒细胞和巨噬细胞存在而导致的不同炎症程度。在第6天与BNC、A-g-BNC覆盖的伤口相比，在由A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖的伤口中观察到过多的嗜中性粒细胞和巨噬细胞。在所有伤口中均发现有胶原蛋白合成，但是在第6天，BNC和A-g-BNC覆盖的伤口中的胶原蛋白含量高得惊人。12天后，炎症减轻，随后伤口愈合。在第6天，使用A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖物的伤口高度可见血管化。在第12天，被A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖的伤口表现出更快的上皮再生。与在同一时间点的其他伤口相比，在第12天，A-g-BNC/Pul-ZnO覆盖的伤口中胶原纤维的密度很高。结论是Pul-ZnO NPs对愈合有促进作用。
对比例
一种医用复合纳米纤维敷料及其制备方法，使用静电纺丝工艺分别制备敷料的内外两层。虽然该敷料内外层兼具多种不同功能，内层具有止血、促愈合，外层具有抗菌作用，但是但其方法引入多种成分，实验流程较多，操作步骤繁杂，对于实际的要求较高。
一种具有抗菌抑菌功能的细菌纤维素敷料的制备方法，该敷料是利用富含壳聚糖的培养基生成BNC膜，在经过硅烷化改性得到的抗菌敷料。该敷料虽然制备方法简单高效，但是要考虑壳聚糖的存在会影响BNC的生长，在经过改性后，该材料的整体性能会受到影响，机械性能减弱，不足以抵御外力影响。

Claims (8)

1.一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料，其特征在于：所述复合功能性敷料以硅烷化改性细菌纤维素膜为基质，在其表面负载并交联普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维而得；所述硅烷化改性细菌纤维素膜通过3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES改性。
2.一种普鲁兰-氧化锌杂化纳米纤维/细菌纤维素复合功能性敷料的制备方法，包括：
(1)将细菌纤维素膜置于3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES溶液中，搅拌，得到硅烷化改性细菌纤维素膜；
(2)配制普鲁兰溶液，随后将氧化锌纳米颗粒ZnO NPs添加到普鲁兰溶液中，得到Pul-ZnO溶液，再进行静电纺丝，得到普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维；
(3)以上述硅烷化改性细菌纤维素膜为基质，在其表面负载并交联普鲁兰/氧化锌杂化纳米纤维，得到复合功能性敷料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES溶液浓度为3％-9％(w/v)，pH值为4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的搅拌为室温下搅拌1-3h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的普鲁兰溶液浓度为20％-25％(w/v)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的Pul-ZnO溶液中ZnO的浓度为0.5-1mg/mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的静电纺丝工艺参数为：电压20-25kV，进料速度0.5-1mL/h，针头22-24G，温度25-30℃，湿度40-50％。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的交联采用1％-2％(w/v)的戊二醛溶液在100-110℃下交联。
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