CN113367328B - 一种调节肠道菌群和能量代谢的多阶段生酮饮食配方 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种调节肠道菌群和能量代谢的多阶段生酮饮食配方，属于食品技术领域。所述配方可以协助改善肥胖相关指标，改善肥胖表型。肥胖人群的BMI显著降低(p<0.05)，部分人群的BMI指标由肥胖降低到超重水平。86.7％的肥胖患者在为期三个月的减肥干预后体重至少降低10％，且腰围明显降低，表明肥胖患者的腹部脂肪量降低。能够调节肥胖患者的肠道菌群、影响肠道菌群功能、改变肥胖患者肠道菌群的互作网络，使肥胖患者的肠道菌群状态趋于健康。
Description
技术领域
本发明涉及一种调节肠道菌群和能量代谢的多阶段生酮饮食配方，属于食品技术领域。
背景技术
人体能量稳态的维持是通过能量摄入和能量消耗的协同调节实现的，若能量摄入超过能量消耗则表现为身体质量指数(BMI)增加，进而导致肥胖和机体代谢紊乱，反之则导致BMI下降而引起营养不足。随着人们饮食结构和生活方式的改变，肥胖的发病率在全球范围内持续上升。根据世界卫生组织(WHO)所统计的数据，自1975年到2016年间，肥胖的全球患病率几乎增长了两倍。肥胖常常伴随着肝脏和胰腺内脂肪过多，不仅影响形体美观与心理健康，而且是心血管疾病、代谢紊乱、2型糖尿病等的主要风险因素。肥胖的病因复杂，由个体的遗传、代谢和环境因素共同决定，但其驱动因素尚不确定。近年来的研究表明，肠道菌群与肥胖的发生与发展息息相关。
人体肠道中存在数以万计的微生物，共同构成肠道菌群。肠道菌群与宿主的消化、营养、代谢和免疫等存在关联，在维持机体正常生理功能方面具有重要作用。肥胖个体的粪便移植到健康个体中诱发肥胖，表明肠道微生物与肥胖的发展存在因果关系。一般而言，肥胖患者肠道菌群的多样性降低，基因丰富度降低。肥胖人群和健康人群肠道菌群丰度在门水平存在差异，与肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度变化相关。此外，肠道菌群可通过多种途径影响宿主的代谢和肥胖，这些途径包括增强肠道屏障功能、产生影响饱腹感和胰岛素抵抗的代谢产物、胆汁酸代谢及随后代谢信号的改变。虽然肠道菌群影响能量代谢的机理尚不明确，但是为我们提供了新的干预靶点，使肠道菌群恢复到健康状态，并有助于肥胖的治疗与预防。
已有众多研究表明，饮食对人体肠道菌群的结构和功能具有调节作用。此外，基于饮食的营养干预措施是预防肥胖和促进肥胖患者体重减轻的有效方法。生酮饮食是一种高脂肪和低碳水化合物的饮食，可帮助超重和肥胖受试者减肥、改善身体成分、增加饱腹感和改善代谢参数。生酮饮食方案比传统的热量限制方法更有效，因此有望成为流行的饮食干预减肥方式。动物实验研究表明，生酮饮食可调节小鼠的肠道菌群，酮体的产生也与肠道菌群的改变有关。此外，生酮饮食可影响多种疾病患者肠道菌群组成，包括多发性硬化、阿尔茨海默病、癫痫和葡萄糖转运蛋白1型(GLUT1)缺乏综合征。尽管越来越多的证据支持生酮饮食干预肥胖，但生酮饮食干预的长期安全性仍需重点关注。根据美国国家卫生保健卓越研究所(NICE)的规定，超低热量饮食(≤800kcal/天)不能长期用于控制肥胖，治疗时间不应超过12周，且最好结合适量的运动。由于生酮饮食配方中缺乏全谷物、豆类和水果，长期接受生酮饮食干预的肥胖患者可能会出现营养缺乏、依从性差以及低密度脂蛋白胆固醇浓度增加的情况。逐步重新引入碳水化合物的多阶段饮食方案能克服患者依从性差的问题，达到安全治疗肥胖的目的。
近年来，低碳水化合物，高脂肪的生酮饮食被用于治疗多种疾病。与传统的低卡路里饮食相比，低卡路里的生酮饮食对肥胖及其并发症的治疗效果更好，可促进体重迅速降低，改善体重指数(BMI)，减少腰围和腹部脂肪，降低食欲和增加饱腹感。
多个临床研究表明，生酮饮食能够影响癫痫、阿尔兹海默症、多发性硬化患者的肠道菌群。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种调节肠道菌群和能量代谢的多阶段生酮饮食配方。该配方能够降低肥胖人群的体重、BMI、腰围等身体参数，可明显改变肥胖患者的肠道菌群构成，使得肥胖人群的身体参数及肠道菌群趋于健康状态。
本发明提供了一种改善肠道菌群的生酮饮食配方组合，所述配方包含低卡路里生酮饮食、过渡饮食和限能量平衡饮食。
在一种实施方式中，所述配方组合由蛋类、蔬菜、瘦肉、水产、乳制品、碳水化合物类、水果、坚果和油脂类组成，并满足：
低卡路里生酮饮食的总热量＝肥胖者的基础代谢消耗的热量，且碳水化合物的GI值低于55；
所述过渡饮食的总热量＝肥胖者的基础代谢消耗的热量×1.1，且碳水化合物的GI值低于65；
所述限能量平衡饮食的总热量＝肥胖者的基础代谢消耗的热量×1.2，且碳水化合物的GI值低于65占50％。
在一种实施方式中，所述低卡路里生酮饮食的供能比为蛋白质30～40％、脂肪30～50％、碳水化合物20～30％。
在一种实施方式中，所述过渡饮食的供能比为蛋白质25～35％、脂肪30～50％、碳水化合物25～35％。
在一种实施方式中，所述限能量平衡饮食的供能比为蛋白质20～30％、脂肪20～40％、碳水化合物30～50％。
在一种实施方式中，所述低卡路里生酮饮食的供能比为蛋白质32％、脂肪41％、碳水化合物27％。
在一种实施方式中，所述过渡饮食的供能比为蛋白质29％、脂肪42％、碳水化合物29％。
在一种实施方式中，所述限能量平衡饮食的供能比为蛋白质24％、脂肪37％、碳水化合物39％。
在一种实施方式中，所述蔬菜包括嫩茎、叶、花菜类、葱蒜类和菌藻类；所述过渡饮食中的蔬菜还包括茄果和瓜菜类；所述限能量平衡饮食中的蔬菜还包括茄果、瓜菜类和水生蔬菜类。
在一种实施方式中，所述水产包括淡水鱼类、淡水虾类；所述过渡饮食中的水产还包括海水鱼虾类；所述限能量平衡饮食中的水产还包括海水鱼虾类和贝类。
在一种实施方式中，所述瘦肉包括畜肉类瘦肉和禽肉类瘦肉。
在一种实施方式中，所述碳水化合物包括全谷谷类、麸皮、薯类、糙米和米面制品。
在一种实施方式中，所述油脂类包括橄榄油、亚麻籽油和茶籽油。
本发明还保护上述配方组合在制备调节肠道菌群和改善肥胖的食品或保健品方面的应用。
本发明有益效果：
基于多阶段生酮饮食配方可以改善肥胖相关指标(如：体重、BMI、腰围)，改善肥胖表型。肥胖人群的BMI显著降低(p<0.05)，部分人群的BMI指标由肥胖降低到超重水平。86.7％的肥胖患者在为期三个月的减肥干预后体重至少降低10％，且腰围明显降低，表明肥胖患者的腹部脂肪量降低。
本发明中，基于多阶段生酮饮食配方，能够调节肥胖患者的肠道菌群、影响肠道菌群功能、改变肥胖患者肠道菌群的互作网络，使肥胖患者的肠道菌群状态趋于健康。
本发明中的多阶段生酮饮食配方能够增加肥胖患者肠道物种丰富度，降低物种分布均匀度；厚壁菌门和拟杆菌门依然为肠道中的优势菌门，与减肥前相比，厚壁菌门相对丰度减少，拟杆菌门相对丰度增加；减肥干预后，患者肠道中假单胞菌属、布劳特氏菌属、毛螺菌科ND3007、霍氏真杆菌相对丰度显著降低，其中布劳特氏菌属、毛螺菌科ND3007与在以往研究中被证实与肥胖相关。
本发明中的多阶段生酮饮食配方能够使肥胖患者肠道菌群的柠檬烯和蒎烯的降解(ko00903)，苯乙烯降解(ko00643)，酮体的合成与降解(ko00072)，多环芳烃降解(ko00624)，色氨酸代谢(ko00380)等代谢途径的相对丰度显著降低。
本发明中的多阶段生酮饮食配方能够改变肥胖患者肠道菌群共存网络拓扑结构的复杂度，减少某些致病菌在网络中与其他菌属的相关性，降低致病菌在网络中的重要性，如Escherichia Shigella属。此外，Prevotella 9属被证实是健康人肠道中普遍存在的菌属，在生酮饮食干预前与其他菌属的相关性较低，在生酮饮食干预后的患者肠道菌群网络中与其他菌属的关联度较高，并且具有最高的重要程度。
附图说明
图1生酮饮食对肥胖人群肠道菌群α多样性的影响；(箱体上中下线分别为75、50(中位数)和25分位数，轴须线最长不超过1.5x箱体范围。采用Wilcoxon秩和检验进行差异分析)。
图2基于Bray-Curtis,Unweighted unifrac,Weighted unifrac距离的PCoA分析结果。
图3属水平lefse差异分析及差异物种的相对丰度。
图4KEGG代谢通路差异分析(level3)。
图5生酮饮食干预前(左)和干预后(右)肥胖患者肠道菌群共存网络。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1生酮饮食配方对肥胖人群体重、BMI、腰围的影响
1实验方法
选取无锡市人民医院肥胖患者15例，包括男性9例，女性7例，年龄范围为18-47岁，身高范围为146-183cm，体重范围为59.3-108.8kg，BMI范围为27.8-36.5kg/m2。
饮食配方：低卡路里生酮饮食(根据患者InBody770体成分仪实际测得的基础代谢标定为总热量，供能比为蛋白质32％、脂肪41％、碳水化合物(GI低于55)27％)；过渡饮食(根据患者InBody770体成分仪实际测得的基础代谢乘以1.1标定为总热量，供能比为蛋白质29％、脂肪42％、碳水化合物(GI低于65)29％)；限能量平衡饮食(根据患者InBody770体成分仪实际测得的基础代谢乘以1.2标定为总热量，供能比为蛋白质24％、脂肪37％、碳水化合物(GI低于65占50％)39％)。
运动方案：有氧运动：每天1次，以4.8km/h的速度持续步行30分钟；抗阻运动：每天1次，臀桥、平板支撑、靠墙静蹲、60度双直腿抬高，每个动作维持30秒＝1组，共10组，每5分钟可休息1分钟。
生酮饮食配方的使用共分为两个阶段，分别是为期4周的导入期和12周的饮食干预期。导入期为每天接受限能量平衡饮食，使受试者肠道状态趋于一致。导入期结束后，肥胖患者接受12周的饮食干预期，饮食干预期共有两个周期，每个周期采用2+2+2的饮食方案：先进行2周的低碳水生酮饮食，再进行2周的碳水渐增的过渡期饮食，最后进行2周的限能量平衡饮食。
通过在生酮饮食后采用碳水渐增的过渡饮食，以增加肥胖患者对生酮饮食的接受度及对减肥方案的执行度。
本次观察患者知情同意，经医学伦理批准。
以其中一位女性肥胖者为例设计生酮饮食配方组合，其体重75kg，身高160cm，基础代谢率1336，所述配方组合如表1～3所示。
表1低卡路里生酮饮食
表2过渡饮食
表3限能量平衡饮食
在多阶段生酮饮食干预前后测定受试者的身高、体重、腰围、臀围、颈围、小腿围、大腿围、体脂肪、骨骼肌、体脂百分比等指标并根据身高和体重计算受试者BMI。BMI为体重(kg)与身高的平方(m2)的比值，腰臀比为腰围和臀围的比值。体脂肪、骨骼肌、体脂百分比、基础代谢率通过InBodyS10体成分仪测定。此外，多阶段生酮饮食干预前后采集受试者血液样本。采用全自动生化分析仪检测真空采血管上清液中的丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase，ALT)、r-谷氨酰基转移酶(r-Transglutaminase，r-GT)、白蛋白(Albumin，ALB)、空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)、糖化血红蛋白(Glycatedhemoglobin，HbAlc)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、尿素(Carbamide，BUN)、肌酐(Creatinine，CREA)、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、血清胰岛素(Insulin，INS)等指标。
2实验结果
采用Wilcoxon秩和检验对干预前后的肥胖人群的人体测量学指标和血液生化指标进行统计分析，结果如表4所示。多阶段生酮饮食减肥干预后，肥胖受试者的BMI、腰围、臀围、体脂肪、体脂百分比、内脏脂肪面积均显著降低。British Medical Journal上发表的一项荟萃分析总结了23项随机临床试验的数据，结果发现低碳水化合物饮食可使2型糖尿病患者得到缓解，并改善多种临床重要指标，但是，长期的低碳水化合物饮食干预可能降低患者的生活质量，并增加LDL-C水平，提示需重点关注低碳水化合物干预的长期安全性。
多阶段生酮饮食干预前后ALT、AST、ALP、r-GT、CREA、TG、TC、LDL-C、HDL-C等肝脏功能代谢有关指标均无统计学显著差异。其中，肥胖受试者的LDL-C水平并未发生显著变化，且趋近于正常水平(LDL-C参考范围：2.84-3.31mmol/L)；ALT和r-GT水平均降低至正常范围内(ALT参考范围：≤31.0U/L；r-GT参考范围：9.0-39.0U/L)；AST、ALP、CREA、TG、TC、HDL-C无明显变化，且均处于正常参考范围内(参考范围：AST，≤31.0U/L；ALP，42.0-141.0U/L；CREA，43.0-124.0μmol/L；TG，≤2.3mmol/L；TC，≤5.6mmol/L；HDL-C，≥1.15mmol/L)。此外，多阶段生酮饮食干预后，肥胖受试者的HbA1c、FBG未发生显著改变，且处于正常参考范围内(参考范围：HbA1c，≤6.5％；FBG，3.9-6.1mmol/L)。肥胖受试者在接受多阶段生酮饮食后未出现任何不良反应(如头晕、心悸、疲劳或厌食)，表明饮食策略具有良好的安全性。以上结果表明，多阶段生酮饮食干预能够显著降低肥胖相关指标，并且使机体的肝脏功能和血糖水平维持在健康状态，具有健康、良好的减肥效果。
表4生酮饮食干预前后生理指标统计
注：数据用平均值±标准误差(mean±SEM)表示；#，P<0.05；##，P<0.01
实施例2生酮饮食对肥胖人群肠道菌群物种组成的影响
1.粪便取样与保存
采集实施例1中肥胖患者的粪便样品，采集时间点为导入期结束后当天和干预期结束后当天。采集到的样品加甘油保藏，在处理前保存于-80℃。
2.粪便DNA提取与测序
(1)粪便DNA的提取：取混合均匀的粪便与甘油混合物，离心去除甘油，按照美国MP公司生产的FastDNASpin Kit For Feces试剂盒的说明书，从粪便样品中提取细菌基因组。
(2)PCR扩增与产物纯化：以菌群基因组为模板，扩增其中的16S rDNA的V3-V4区片段，上游引物为：CCTAYGGGRBGCASCAG，下游引物为：GGACTACNNGGGTATCTAAT。通过由7个碱基组成的Barcode作为区分不同样品的标识，加在上游引物的5端。
反应体系为：Premix Taq(2×)25μL，上游引物1μL，下游引物1μL，模板1μL和ddH2O22μL。
PCR的扩增程序为：(1)95℃5min；(2)95℃30s，50℃30s，72℃50s，共30循环；(3)72℃10min。
待到反应结束之后，用1.5％的琼脂糖凝胶进行电泳，其中电压为100V，约进行45min，用凝胶成像仪拍照并记录结果。将验证后的PCR产物在500bp左右的电泳条带处进行切胶，按照QIAquick凝胶提取试剂盒说明书纯化回收产物。将最终产物，按照荧光定量仪的说明书操作确定其浓度。
(3)混样、文库构建和扩增子测序：Qubit 3.0荧光定量结果，将样品按照等质量浓度进行混合，总体积为50μL，总量为200ng，总样品数小于50个依照Turseq DNA LT SamplePreparation Kit试剂盒的使用说明完成构建文库工作，使用Agilent Bioanalyzer 2100测定DNA片段大小。使用KAPA Biosystems Library Quantification Kit试剂盒，按照说明书用qPCR法测定DNA浓度。分别将构建的文库稀释至2nM，依照数据量的要求按比例混合样品。配置0.1N的氢氧化钠溶液取10μL加入到等体积的混合文库中，置于室温条件下，变形5min；再加入980μL提前预冷好的HT1(测序试剂盒试剂)终止反应，取500μL反应后的液体与等体积HT1试剂混合稀释(此时浓度为10pM)，将混合后1mL的液体加入到Reagent KitCartridge上机测序试剂盒中，最后使用MiSeq测序仪进行上机测序。
3.肠道菌群分析
使用Qiime2-2019.7中的分析模块对原始数据进行数据预处理，质量剪切，去噪聚类，分类注释，多样性分析。原始下机序列去除barcode和引物后以fastq格式导入Qiime2。Dada2去噪并以97％相似度聚类并生成特征表(OTU表)和代表性序列。将代表性序列以99％序列相似度比对至silva数据库，进行物种注释。设置样品重采样深度为10000，计算样品的alpha多样性和beta多样性。采用LEfSe分析，找到干预前后丰度上存在差异的物种，采用线性判别分析(LDA)对多维数据降维处理得出最主要的影响因子或元素，并评估差异显著物种的影响力。采用Picrust2结合KEGG数据库对肠道菌群进行功能预测。
4.实验结果：
(1)生酮饮食对肠道菌群alpha多样性的影响
采用了四种alpha多样性指数评价了肥胖人群在生酮饮食干预前后的物种丰富度和均匀性。从左到右依次为考虑物种进化关系的Faith指数；代表实际观测到的OTUs数量Observed_otus指数；Pielou均匀度指数，如果所有物种具有相同的相对丰度，则该值为1；反应物种丰富度和均匀度两个层面的shannon指数。如图1所示，与生酮饮食干预前相比较，干预后患者肠道菌群可观测到的OTU数量明显增加。Pielou均匀度指数显示，干预后患者肠道菌群的均匀性显著降低(p<0.05)。
以上结果表明，生酮饮食干预影响肥胖患者肠道菌群的多样性，与非肥胖患者的肠道菌群多样性趋于一致，物种丰富度明显增加，均匀度显著降低。
(2)生酮饮食对肠道菌群beta多样性的影响
Bray-Curtis距离是常用于生态学、环境科学等研究的距离标准化方法。在实际分析中，可基于OTU丰度表计算两两样本间的Bray-Curtis距离。Bray-Curtis距离的取值范围在0-1之间，当Bray-Curtis距离为0时，表示两个样本间的肠道菌群结构完全相同，为1时，表明两样本间的肠道菌群完全不同。UniFrac距离则是基于系统发生关系进行计算，其根据每个OTU的代表序列在参考数据库进行比对之后得到的系统发生关系距离之后计算所得，采用各个OTU间的进化关系计算各个样品差异，从而反映不同样本基于进化树的微生物群落差异。进行UniFrac显著性差异分析，就是比较样品间进化差异的关系。其中，UnweightUniFrac距离是只考虑OTU序列在本群落中是否出现，而不将OTU序列的丰度纳入计算(不进行丰度加权)。Weight UniFrac距离则不然，不仅仅考虑到OTU序列的出现情况，而且将OTU丰度纳入计算(进行丰度加权)。PCoA则将样本数据经过不同距离算法获得样本距离矩阵的投影，在图形中样本点的距离等于距离矩阵中的差异数据距离。简而言之，在PCoA图中，两个点离的越远，则表示两个样本间的差异性越大。在PcoA图中添加分组椭圆，以便观察分组间的差异性。分组之间的距离越近说明两个分组之间群落构成的相似度越髙，反之，说明分组之间的群落构成差异性越高(图2)。
基于3种不同的β多样性距离：Bray-Curtis，Weighted unifrac，Unweightedunifrac距离对D0组和D3组人群的肠道菌群整体构成进行分析，结果表明生酮饮食干预后肥胖人群肠道菌群的整体构成基本不变。
(3)生酮饮食对肠道菌群门水平组成的影响
对肥胖患者生酮饮食干预前后的肠道菌群门水平组成分析可知，生酮饮食干预前后，患者的主要肠道微生物菌门均为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门，其中优势菌群均为厚壁菌门和拟杆菌门，这与前人的报道一致。
与干预前相比，多阶段生酮饮食干预后，肥胖受试者厚壁菌门相对丰度降低了4.26％，拟杆菌门相对丰度增加了15.1％(表5)。厚壁菌门与拟杆菌门的变化趋势与Qi YanAng等人的生酮饮食对肠道微生物组的研究结果相一致，生酮饮食干预后拟杆菌门的相对丰度较基线水平增加，厚壁菌门的相对丰度较基线水平降低。
表5多阶段生酮饮食干预前后优势门水平相对丰度
(4)生酮饮食对肠道菌群属水平物种分布的影响
对生酮饮食干预前后的肠道菌群属水平相对丰度进行Lefse差异分析。由Lefse分析结果可知，生酮饮食干预后患者肠道菌群的6个属的相对丰度发生显著变化，其中2个属是低丰度物种(相对丰度低于0.01％)。生酮饮食干预后，肥胖受试者肠道中假单胞菌属(Pseudomonas)、毛螺菌科ND3007(Lachnospiraceae ND3007 group)、霍氏真杆菌(Eubacterium_hallii_group)、布劳特氏菌属(Blautia)相对丰度显著降低。其中，假单胞菌的相对丰度下降最为显著，饮食干预前，假单胞菌属的相对丰度为0.5％，干预后，假单胞菌的相对丰度显著降低，其相对丰度不到0.01％。假单胞菌多存在于皮肤菌群，胎盘菌群，可能肺部菌群中的致病菌，在以往研究中还未报导其与肥胖或生酮饮食相关。生酮饮食干预后，肥胖患者的BMI降低，布劳特氏菌属相对丰度显著降低了27.7％，与以往的一项与BMI相关肠道菌群研究结果一致。多阶段生酮饮食使霍氏真杆菌的相对丰度降低了55.6％，有研究表明霍氏真杆菌与布劳特氏菌属正相关。此外，毛螺菌ND3007的相对丰度降低了52.17％，在以往研究中，毛螺菌科被证实与肥胖相关，毛螺菌科相对丰度增加介导婴儿1、3岁时母亲到后代的超重/肥胖跨代传递(图3)。
表6多阶段生酮饮食干预前后差异菌属的相对丰度
(5)生酮饮食对肠道菌群代谢通路的影响
通过picrust2结合humann2对生酮饮食干预前后肠道菌群的功能进行KEGG代谢通路分析。对level3水平KEGG代谢通路进行差异分析，生酮饮食干预前后肥胖患者肠道菌群代谢通路共有6个存在显著差异，其中1个差异代谢通路相对丰度极低。
生酮饮食干预后，患者肠道菌群的柠檬烯和蒎烯的降解(ko00903)，苯乙烯降解(ko00643)，酮体的合成与降解(ko00072)，多环芳烃降解(ko00624)，色氨酸代谢(ko00380)的相对丰度显著降低。以上结果表明，生酮饮食影响肠道菌群的代谢功能(图4)。
实施例3生酮饮食对肥胖人群肠道菌群共存网络的影响
1.实验方法
(1)肠道菌群共存网络的构建
为了识别肠道菌群中微生物相互作用，基于物种丰度组成数据进行相关性分析是一种常见方法，但是由于测序获得的物种丰度并未进行绝对定量，可能会产生虚假关系。SparCC是一种适合测序数据特征的新颖方法，可以推断物种之间的相关性，以及构建微生物物种相互作用网络。选取相对丰度在至少一个样本中大于0.01％的属进行相关性分析。基于筛选后的属水平物种丰度表，使用SparCC分别计算生酮饮食干预前和干预后物种相关性。通过bootstrap方法对原数据集重抽样1000次，获得1000个随机数据集(自举分布)。计算随机数据集中菌属的相关程度，获得随机数据集的相关性矩阵，从而计算并生成伪p值矩阵。伪p值矩阵代表两两菌属之间的相关程度的显著性，值越低越显著。筛选出相关系数绝对值大于0.6且P值小于0.01的相关关系构建生酮饮食干预前后肥胖患者肠道菌群的共存网络。
(2)网络拓扑结构的基础分析
采用R中的igraph包中的相关函数计算并获得一系列基础的网络参数，以更好了解所构建网络的拓扑结构。网络的基础结构参数包括边数(number of edges)、节点数(number of nodes)、连接性(connectance)、平均度(average degree)、平均介数(averagebetweenness)、平均路径长度(averagepath length)、平均最近邻度(average nearest-neighbor degree)、直径(diameter)、聚集系数(clustering coefficient)、介数中心性(betweenness centralization)、度中心性(degree centralization)、模块性(modularity)和模块数(number of modules)。
2.实验结果
(1)生酮饮食干预前后肠道菌群共存网络拓扑结构
生酮饮食干预前肥胖人群肠道菌群共存网络包括57个节点和150条边，每个节点的平均度为5.263，连接性为0.094，平均路径长度为3.004，直径为7，聚集系数为0.451，模块性为0.406(模块性值大于0.4就被认为该网络存在一个模块化结构)，模块数为8。生酮饮食干预后患者肠道菌群共存网络包括50个节点和70条边，每个节点的平均度为2.8，连接性为0.057，平均路径长度为3.68，直径为10，聚集系数为0.333，模块性为0.570，模块数为10。因此，生酮饮食干预改变了肥胖患者肠道菌群共存网络拓扑结构复杂性(表7)。
表7网络拓扑结构参数
(2)生酮饮食干预前后肠道菌群共存网络菌属分析
如图5所示，生酮饮食干预前，Escherichia Shigella属在肥胖患者的肠道中与Tyzzerella 3，Collinsella，Pseudomonas，Erysipelotrichaceae UCG-003，Ruminococcusgauvreauii group，Catenibacterium具有相关性；生酮饮食干预后，EscherichiaShigella属仅与Ruminococcus 1，Bifidobacterium具有相关性，生酮饮食干预使得致病菌Escherichia Shigella属在肠道菌群网络的关联性降低。此外，生酮饮食干预后，Pseudomonas，Faecalitalea，Blautia，Pseudomonas，Eubacterium eligens group，Ruminococcaceae UCG-005，Eubacterium hallii group在肠道菌群网络中与其他菌属的关联性与重要性明显降低。Prevotella 9，Butyricicoccus属在生酮饮食干预前肥胖患者肠道菌群网络中与其他菌属的相关性较低，生酮饮食干预后患者肠道菌群网络中与其他菌属的关联度较高，并且具有较高的重要程度。Streptococcus，Ruminiclostridium 9，Ruminococcaceae UCG-014属在生酮饮食干预后患者肠道菌群网络中与其他菌属的关联性明显增加。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (7)
1.一种改善肠道菌群的生酮饮食配方组合在制备改善肥胖的食品方面的应用，其特征在于，所述配方由低卡路里生酮饮食、过渡饮食和限能量平衡饮食组成；所述配方组合由蛋类、蔬菜、瘦肉、水产、乳制品、碳水化合物类、水果、坚果和油脂类组成，并满足：
所述低卡路里生酮饮食的总热量=肥胖者的基础代谢消耗的热量，且碳水化合物的GI值低于55%；
所述过渡饮食的总热量=肥胖者的基础代谢消耗的热量×1.1，且碳水化合物的GI值低于65%；
所述限能量平衡饮食的总热量=肥胖者的基础代谢消耗的热量×1.2，且碳水化合物的GI值低于65%占50%；
所述低卡路里生酮饮食的供能比为蛋白质30~40%、脂肪30~50%、碳水化合物20~30%；
所述过渡饮食的供能比为蛋白质25~35%、脂肪30~50%、碳水化合物25~35%；
所述限能量平衡饮食的供能比为蛋白质20~30%、脂肪20~40%、碳水化合物30~50%。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述低卡路里生酮饮食的供能比为蛋白质32%、脂肪41%、碳水化合物27%。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述过渡饮食的供能比为蛋白质29%、脂肪42%、碳水化合物29%。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述限能量平衡饮食的供能比为蛋白质24%、脂肪37%、碳水化合物39%。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蔬菜包括嫩茎、叶、花菜类、葱蒜类和菌藻类；所述过渡饮食中的蔬菜还包括茄果和瓜菜类；所述限能量平衡饮食中的蔬菜还包括茄果、瓜菜类和水生蔬菜类。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述水产包括淡水鱼类和淡水虾类；所述过渡饮食中的水产还包括海水鱼虾类；所述限能量平衡饮食中的水产还包括海水鱼虾类和贝类。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食品为保健品。
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