CN113366609A - 用于优化离子阱填充的自动增益控制 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于装填离子阱的方法和系统，其中快速测定总离子束强度和/或离子束的内容以便确定离子阱的优化填充时间。在各种方面中，本文描述的方法和系统有效防止了离子阱的过度填充，同时减少了与用于获得离子束的全谱扫描的已知技术相关联的时间。
Description
相关申请
本申请要求于2019年2月1日提交的标题为“Auto Gain Control for OptimumIon Trap Filling”的美国临时申请no.62/800,381的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本教导一般地涉及离子阱质谱仪，并且更具体地，涉及用于确定优化填充时间的方法和系统以便降低这样的质谱仪中的空间电荷效应。
背景技术
质谱法(MS)是既有定量应用也有定性应用的用来确定测试物质的元素成分的分析技术。例如，MS可以用于识别未知化合物以确定分子中的元素的同位素成分，以及用于通过观察具体化合物的碎裂来确定该具体化合物的结构，以及用于量化样本中具体化合物的量。
在许多MS应用中，在执行进一步的质谱分析之前，利用离子捕获来存储和/或冷却离子。离子阱的常规配置包括在美国专利No.2,939,952中描述的类型，例如，其通常包括环形电极以及一对端盖电极。施加到电极上的RF电压和DC电压建立了三维场，该三维场捕获在指定的质荷比范围内的离子。线性四极体也可以被配置为离子阱，带有由施加的RF电压提供的径向约束和由杆阵列的端部处的DC势垒提供的轴向约束。可以通过径向地喷射离子(例如，由美国专利No.5,420,425所教导的)或经由选择性质量轴向喷射(MSAE)(例如，由美国专利No.6,177,668所教导的)来实现在线性离子阱(LIT)内捕获的离子的质量选择性检测。
任何离子阱的性能都被所捕获的离子的密度强烈地影响。尤其是，当离子密度增加到特定限度之上时，可能导致差的质谱峰质量、质量指配精度以及离子强度的损失。在极端情况下，质谱峰可能被完全抹掉，使得获得极少的有用信息。虽然已知用于防止过量填充的离子阱的各种技术(参见例如，美国专利Nos.5,572,022、6,627,876和8,344,316)，但这样的技术可能增加分析时间，因为需要以预分析运行和/或通过执行全谱扫描来捕获/冷却离子，其中质量分析器必须顺序地传输在一定范围的m/z值上的离子以确定离子束的总强度。
因此，存在快速确定由离子源提供的离子电流的需要，使得注入离子阱内的离子的数量可以被调节，以提供优化的MS性能。
发明内容
根据本教导的各种方面，提供了用于装填离子阱的改进的方法和系统，其中总离子束强度和/或离子束的内容被快速地测定以便确定用于离子阱的优化填充时间。例如，在某些方面中，提供了一种在包括离子阱的质谱仪系统中执行质量分析的方法，该方法包括使包括多个离子的离子束穿过四极组件，该四极组件具有从用于接收离子的输入端延伸到离子通过其离开四极杆组的输出端的四极杆组。至少一个RF电压被施加到四极杆组的杆中的每个杆，以便生成在离子穿过四极杆组时用于离子的径向约束的场，并且在施加RF电压到杆中的每个杆的同时跨四极组件施加电压脉冲，以便激励离子中的至少一部分离子的在其久期频率处的径向振荡。在所激励的离子离开四极杆组时，接近输出端的边缘场将所激励的离子中的至少一部分离子的径向振荡转换为轴向振荡，并且离开四极杆组的轴向振荡离子中的至少一部分离子被检测以生成时变信号。获得该时变信号的傅立叶变换以便生成含有离子束成分的信息的频域信号，并且基于离子束成分信息来确定离子阱的填充时间。此后，在某些方面中，在以捕获模式操作离子阱的同时，离子阱可以被填充达所确定的填充时间，并且可以从捕获在离子阱中的离子确定分析谱。在某些方面中，在不将离子捕获在四极组件中的情况下，执行使离子束穿过四极组件的步骤，从而相对于其中在确定离子束的强度或成分之前需要捕获/冷却所测定的束的离子的已知技术，减少了产生扫描所需的时间。
根据本教导，四极组件可以具有各种配置。例如，在某些方面中，四极组件的四极杆组包括沿中心纵轴从输入端延伸到输出端的第一对杆和第二对杆，其中杆与中心纵轴间隔开使得每对中的杆被设置在中心纵轴的相对侧上。在某些方面中，通过跨四极杆组的第一对和第二对中的一对中的杆施加电压脉冲来施加跨四极组件的电压脉冲。可替代地，在一些方面中，通过向插置在四极杆组的杆之间的辅助电极施加电压脉冲来施加跨四极组件的电压脉冲。例如，在某些实施例中，四极组件还包括在中心纵轴的相对侧上沿中心纵轴延伸的一对辅助电极，其中辅助电极中的每个辅助电极插置在第一对杆的单个杆和第二对杆的单个杆之间，并且其中跨四极组件施加电压脉冲包括跨辅助电极施加电压脉冲。
在各种方面中，离子束成分信息包括离子束的强度和其中具有特定m/z的一个或多个离子的强度中的至少一者。在相关方面中，基于总离子束强度来确定离子阱的填充时间。附加地或可替代地，基于具有特定m/z的一个或多个离子的强度来确定离子阱的填充时间，并且离子阱可以被优先地填充有具有特定m/z的离子达填充时间。例如，设置在离子源和离子阱之间的质量分析器可以被配置为阻止传输离子束中的不是具有特定m/z的感兴趣的离子的离子。
根据本教导的各种方面，提供了一种质谱仪系统，该质谱仪系统包括用于生成包括多个离子的离子束的离子源，离子阱，以及具有从用于接收离子的输入端延伸到离子通过其离开四极杆组的输出端的四极杆组的四极组件。一个或多个电源被配置为提供i)至少一个RF电压至四极杆组的杆中的每个杆以便生成在离子穿过四极杆组时用于离子的径向约束的场，以及提供ii)跨四极组件的电压脉冲以便激励离子中的至少一部分离子在其久期频率处的径向振荡，其中在所激励的离子离开四极杆组时，接近输出端的边缘场将所激励的离子中的至少一部分离子的所述径向振荡转换为轴向振荡。系统还包括检测器，用于检测离开四极杆组的轴向振荡离子中的至少一部分离子以便生成时变信号。包括分析模块的控制器被配置为获得时变信号的傅立叶变换以便生成含有离子束成分的信息的频域信号，并且基于所述离子束成分信息来确定离子阱的填充时间。在各种方面中，一个或多个电源还可以被配置为在控制器的控制下向离子阱提供RF信号和/或DC信号，以便填充离子阱达所确定的填充时间。此外，在某些方面中，分析模块可操作为确定从捕获于离子阱中的离子得到的分析谱。在各种方面中，控制器还可以操作为自动调节填充时间，使得离子阱中捕获的离子的数量不超过预先选择的阈值(例如，约10000个离子)。
根据本教导，电压脉冲可以具有各种幅度和持续时间。以示例的方式，电压脉冲可以具有在约10纳秒(ns)至约1毫秒的范围内的持续时间，例如在约1微秒至约100微秒的范围内，或在约1微秒至约5微秒的范围内。进一步地，电压脉冲可以具有例如在约5伏特至约40伏特的范围内的幅度，例如，在约20伏特至30伏特的范围内。
可以通过参考以下详细描述并结合在下面简要描述的相关附图来获得对本教导的各种方面的进一步理解。
附图说明
图1示意性地描绘了根据申请人的教导的各种方面的示例性质谱仪系统。
图2A示意性地描绘了根据申请人的教导的各种方面的适用于图1的系统的示例性四极组件。
图2B示意性地描绘了图2A的四极组件的截面。
图2C示意性地描绘了根据本教导的适用于四极组件的一些实施例中的方波电压脉冲。
图3示意性地描绘了根据申请人的教导的各种方面的适合与四极组件一起使用以用于计算离子阱的填充时间的控制器的示例性实施方式。
图4A示意性地描绘了根据申请人的教导的各种方面的适用于图1的系统的另一示例性四极组件。
图4B示意性地描绘了图4A的四极组件的截面。
图5A描绘了根据申请人的教导的各种方面的使用原型四极组件获得的时变离子信号。
图5B是图5A中所示的振荡离子信号的傅立叶变换。
具体实施方式
将理解的是，为了清楚起见，下面的讨论将说明申请人的教导的实施例的各种方面，同时在任何方便或适合省略某些具体细节的地方省略某些具体细节。例如，在可替代实施例中对相似或类似特征的讨论可以有所简化。为了简洁起见，也可能不会详细地讨论众所周知的想法或概念。技术人员将认识到的是，申请人的教导的一些实施例可能不需要在每个实施方式中具体描述的细节中的某些细节，在本文中阐述这些细节只是为了提供对实施例的透彻理解。类似地，在不脱离本公开的范围的情况下，所描述的实施例可以易受根据公知常识的改变或变化的影响，这将是明显的。以下对实施例的详细描述不应被视为以任何方式限制申请人的教导的范围。如本文所使用的，术语“约”和“基本上相等”是指例如通过现实世界中的测量或处理程序，通过这些程序中的疏忽错误，通过成分或试剂的制造、来源或纯度上的差异等而可能发生的数值数量变化。通常，如本文所使用的术语“约”和“基本上”意味着大于或小于该值或由所陈述值的1/10陈述的值的范围，例如±10％。例如，约30％或基本上等于30％的浓度值可以意味着在27％和33％之间的浓度。术语还指将由本领域技术人员认识到是等效的变化，只要这样的变化不涵盖由现有技术实践的已知值。
本文提供了用于装填离子阱的方法和系统，其中总离子束强度和/或离子束的内容被快速地测定以便确定离子阱的优化填充时间。在各种方面中，本文描述的方法和系统对于防止离子阱的过度填充是有效的，同时减少了与用于获得离子束的全谱扫描的已知技术相关联的时间。根据本教导的系统通常包括四极组件，该四极组件包括四极杆组和可选的多个辅助电极，被配置为使得对四极组件的杆的电压脉冲的施加引起对离子束中的离子中的连续穿过组件(即，没有捕获)的至少一部分离子的径向激励。所径向激励的离子与在四极杆组的输出端附近的边缘场的相互作用可以将径向振荡转换为轴向振荡，该轴向振荡被检测器检测到，以便生成时变信号。该信号然后被变换到频域以便基于离子的m/z及其久期频率(secular frequency)之间的关系来提供离子束的质谱，其中这个信息被用来设定用于将离子束的离子捕获在离子阱内的优化填充时间。以这种方式，可以根据宽带激励电压脉冲快速地确定总离子电流(离子束强度)和束的成分，相对于需要顺序地扫描电压以跨离子束的m/z的范围测定整个离子束的传统技术，该方式具有短的持续时间。
图1中示意性地图示了根据本教导使用的示例性质谱系统100，虽然本文描述的系统、设备和方法也可以与许多不同的质谱系统结合使用。应当理解的是，质谱系统100仅代表一种可能的配置，并且也还可以使用根据本教导修改的其他质谱系统。如图1中所描绘的示例性实施例中示意性地示出的，质谱系统100通常包括用于在电离室110内生成离子的离子源104，被容纳在第一真空室112内的碰撞聚焦离子导向器Q0，以及包含一个或多个质量分析器的下游真空室114，一个或多个质量分析器中的一个质量分析器是如下面所讨论的根据本教导的四极组件120。尽管示例性的第二真空室114被描绘为容纳三个四极体(即，伸长杆组滤质器115(也被称为Q1)、碰撞单元116(也被称为q2)和四极组件120)，但将理解的是，在根据本教导的系统中可以包括更多或更少的质量分析器或离子处理元件。尽管为了方便起见，滤质器115和碰撞单元116在本文中通常被称为四极体(也就是说，它们具有四个杆)，但是伸长杆组115、116也可以是其他合适的多极配置。例如，碰撞单元116可以包括六极体、八极体等。还将理解的是，质谱系统可以包括三重四极体、线性离子阱、四极飞行时间、轨道阱或其他傅立叶变换质谱系统中的任一种，所有这些以非限制性示例的方式。
将参考图1另外详细地讨论示例性质谱仪系统100的各种级中的每个级。最初，离子源102通常被配置为从待分析的样品中生成离子并且可以包括根据本教导修改的任何已知的或以后开发的离子源。适合于与本教导一起使用的离子源的非限制性示例包括大气压化学电离(APCI)源、电喷射电离(ESI)源、连续离子源、脉冲离子源、电感耦合等离子体(ICP)离子源、基质辅助激光解吸/电离(MALDI)离子源、辉光放电离子源、电子撞击离子源、化学电离源或光电离离子源等。
由离子源102生成的离子起初通过采样孔板104中的孔被吸入。如所示，离子穿过位于孔板104和分离器(skimmer)106之间的中间压强室110(例如，通过机械泵(未示出)抽空到大概在约1托至约4托的范围内的压强)，并且然后传输通过入口孔口112a以进入碰撞聚焦离子导向器Q0，以便生成窄且高度聚焦的离子束。在各种实施例中，离子可以穿过一个或多个额外的利用气体动力学和射频场的组合的四极体(例如，
四极体或其它RF离子导向器)和/或真空室，以使得利用更大直径采样孔口的离子的高效传输成为可能。碰撞聚焦离子导向器Q0通常包括四极杆组，该四极杆组包括围绕并平行于传输离子所沿的纵轴的四个杆。如本领域中已知的，将各种RF和/或DC电势施加到离子导向器Q0的部件引起离子的碰撞冷却(例如，结合真空室112的压强)，并且离子束然后通过IQ1(例如，孔板)中的出口孔传输到下游质量分析器中用于进一步处理。其中容纳有离子导向器Q0的真空室112可以与泵(未示出，例如涡轮分子泵)相关联，该泵可操作为将该室抽空至适合提供这样的碰撞冷却的压强。例如，真空室112可以被抽空至大概在约1毫托至约30毫托的范围内的压强，尽管其他压强也可以用于此或用于其他目的。例如，在一些方面中，真空室112可以保持在以下压强处，使得该压强×四极杆的长度大于2.25×10-2托-cm。设置在Q0的真空室112和相邻的室114之间的透镜IQ1将两个室隔离并且透镜IQ1包括孔112b，离子束通过该孔112b从Q0传输到下游室114中用于进一步处理。
真空室114可以被抽空至以下压强，该压强可以被维持在低于离子导向室112的压强，例如，在从约1×10-6托至约1.5×10-3托的范围内。例如，由于由涡轮分子泵提供的抽吸和/或通过使用外部气体供应用于控制气体入口和出口(未示出)，可以将真空室114维持在约8×10-5托至约1×10-4托的范围的压强处(例如，5×10-5托至约5×10-4托)，尽管其他压强也可以用于此或用于其他目的。离子经由短杆(stubby rod)ST1进入四极滤质器115。如本领域技术人员将理解的，四极滤质器115可以被操作为常规的传输RF/DC四极滤质器，其可以被操作为选择感兴趣的离子或感兴趣的离子范围。以示例的方式，可以向四极滤质器115提供适合在质量分辨模式中操作的RF/DC电压。如应当被理解的，考虑到滤质器115的杆的物理和电特性，用于施加的RF和DC电压的参数可以被选择为使得滤质器115建立所选择的m/z比的传输窗口，使得这些离子可以在很大程度上不受干扰地穿过滤质器115。但是，具有落在窗口外的m/z比的离子不能获得在四极体内的稳定的轨迹，并且可以被阻止穿过滤质器115。应当理解的是，这种操作模式只是用于滤质器115的一种可能的操作模式。以示例的方式，在一些方面中，滤质器115可以在仅RF的传输模式中操作，在仅RF的传输模式中不使用分辨DC电压，使得离子束的基本上所有离子在很大程度上不受干扰地穿过滤质器115(例如，在马修参数q＝0.908处及在马修参数q＝0.908以下稳定的离子)。可替代地，滤质器115和碰撞单元116之间的透镜IQ2可以保持在比滤质器115的杆高得多的偏移电势处，使得四极滤质器115被操作为离子阱。此外，如本领域中已知的，可以选择性地降低施加到入口透镜IQ2的电势(例如，质量选择性扫描)，使得在滤质器115中捕获的离子可以被加速至碰撞单元116内，该碰撞单元116例如也可以被操作为离子阱。
由滤质器115传输的离子可以穿过过滤器后短杆ST2(例如，一组仅RF的短杆，但其改善了离开四极体的离子的传输)和透镜IQ2进入四极体116，该四极体116如所示可以被设置在加压舱中并且可以被配置为在大概从约1毫托至约30毫托的范围内的压强处操作为碰撞单元，尽管其他压强也可以用于此或用于其他目的。合适的碰撞气体(例如，氮气、氩气、氦气等)可以通过气体入口(未示出)提供，以热化和/或碎裂离子束中的离子。在一些实施例中，向四极体116以及入口透镜IQ2和出口透镜IQ3施加合适的RF/DC电压可以提供可选的质量过滤和/或捕获。类似地，四极体116也可以在仅RF的传输模式中操作，使得离子束的基本上所有离子在很大程度上不受干扰地穿过碰撞单元116。
由碰撞单元116传输的离子传递到相邻的四极组件120中，如图1中所示的四极组件120在上游由IQ3和短杆ST3界定，且在下游由出口透镜117界定。四极组件120可以在相对于碰撞单元116的操作压强减小的操作压强处操作，例如，在从约1×10-6托至约1.5×10-3托的范围内的压强(例如，约5×10-5托)处操作，尽管其他压强也可以用于此或用于其他目的。如下文参考图2A-图2B所详细讨论的，四极组件120包括四极杆组，使得对四极杆施加RF电压(具有或不具有分辨DC电压)可以在离子穿过四极杆组时提供对离子的径向约束。此外，在离子束传输通过四极组件120时，跨四极组件120施加DC电压脉冲可以引起对离子中的至少一部分离子(以及优选地全部离子)的径向激励，使得所径向激励的离子与在四极杆组的出口处的边缘场的相互作用可以将径向激励转换为轴向激励，并通过出口透镜117从四极杆组喷射出以被检测器118检测，从而生成时变离子信号。如下面进一步详细讨论的，与检测器118通信的系统控制器120可以对时变离子信号进行操作(例如，经由一个或多个处理器)以得出检测到的离子的质谱，以便基于离子束成分来确定质谱系统100的各种部件中的被操作为离子阱的一个或多个部件的填充时间。例如，鉴于在根据本教导基于离子束强度来确定优化填充时间的同时，滤质器115、碰撞单元116和四极组件120可以被操作在传输模式中或滤质器模式(即，不捕获离子)中，这些部件中的每个部件都可以在如本文另外讨论的对连续离子束的测定之后切换成操作为离子阱(例如，在系统控制器109的控制下)。
如所示，图1的示例性质谱系统100附加地包括可以被控制器109控制的一个或多个电源108a、108b，以便将具有RF和/或DC分量的电势施加到四极杆、各种透镜和辅助电极，以便取决于具体的MS应用配置质谱系统100的元件用于各种不同的操作模式。将理解的是，控制器109也可以链接到各种元件以便提供对所执行的时间序列的联合控制。因此，控制器109可以被配置为以协同的方式向对各种部件供电的(一个或多个)电源提供控制信号，以便如本文中另外讨论的那样控制质谱系统100。以示例的方式，控制器109可以包括用于处理信息的处理器、用于存储质谱数据和要执行的指令的数据存储器。将理解的是，尽管控制器109被描绘为单个部件，但是一个或多个控制器(无论是本地的还是远程的)可以被配置为使质谱仪系统100根据本文所述的任何方法进行操作。此外，在一些实施方式中，控制器109可以与诸如显示器(例如，用于向计算机用户显示信息的阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD))的输出设备和/或包括字母数字和其他键和/或光标控制的用于向处理器传送信息和命令选择的输入设备关联地操作。与本教导的某些实施方式一致，控制器109执行例如包含在数据存储器中的一个或多个指令的一个或多个序列，或从诸如存储设备(例如，盘)的另一计算机可读介质读入内存中。一个或多个控制器可以采用硬件或软件形式，例如，控制器109可以采用适当编程的计算机的形式，其具有存储在其中的计算机程序，该计算机程序被执行以使质谱仪系统100如本文中另外描述的那样操作，尽管本教导的实施方式不限于硬件电路系统和软件的任何具体组合。例如，与控制器109相关联的各种软件模块可以执行可编程指令以执行本文描述的示例性方法。
现在参考图2A-图2B，进一步详细地描绘了根据本教导的各种方面的包括四极杆组122的四极组件120。如所示，四极杆组122包括四个平行的杆电极122a-122d，这些杆电极122a-122d围绕并平行于从入口端(例如，朝向离子源102)延伸到出口端(例如，朝向检测器188)的中心纵轴(Z)设置。如图2B中的截面最佳示出的，杆122a-122d具有圆柱形状(即，圆形截面)，其中每个杆122a-122d的最内表面与中心轴(Z)等距布置并且其中杆122a-122d中的每个杆在尺寸和形状上彼此相同。尤其是，杆122a-122d通常包括两对杆(例如，第一对包括布置在X轴上的杆122a、122c，以及第二对包括布置在Y轴上的杆122b、122d)，其中每对杆被设置在中心轴(Z)的相对侧上，并且可以对每对杆施加相同的电信号。杆122a-122d中的每个杆和中心轴(Z)之间的最小距离由距离r0定义，使得每个杆122a-122d的最内表面与其杆对中的另一个杆的最内表面跨中心纵轴(Z)间隔开最小距离2r0。将理解的是，如本领域中已知的，尽管杆122a-122d被描绘为圆柱形，但杆122a-122d的截面形状、尺寸、和/或相对间距可以变化。例如，在一些方面中，杆122a-122d可以呈现根据方程
的径向内部双曲表面，其中r0(场半径)是电极之间的内切圆的半径，以便生成四极场。
杆122a-122d是导电的(即，它们可以由诸如金属或合金的任何导电材料制成)并且可以耦合到一个或多个电源，使得可以将一个或多个电信号单独地或组合地施加到每个杆122a-122d。如本领域中已知的，在有或没有将可选择量的分辨DC电压同时施加至四极杆中的一个或多个杆的情况下，施加射频(RF)电压至四极杆组122的杆122a-122d对生成四极场可以是有效的，该四极场在离子穿过四极杆组122时径向地约束离子。通常如本领域中已知的，为了生成用于传输通过四极杆组122的离子中的至少一部分离子的径向约束四极场，电力系统可以将杆偏移电压(RO)+[U-VcosΩt]的电势施加到第一对杆122a、122c，其中U是由DC电压源108b提供的分辨DC电信号的幅度，V是由RF电压源108a提供的RF信号的零至峰幅度，Ω是RF信号的角频率，以及t是时间。电力系统还可以对第二对杆122b、122d施加RO-[U-VcosΩt]的电势，使得施加到第一对杆122a、122c的电信号与施加到第二对杆122b、122d的电信号在分辨DC信号的极性(即U的符号)上不同，同时这些电信号的RF部分将彼此异相180°。本领域技术人员将理解的是，四极杆组122可以因此被配置为四极滤质器，该四极滤质器通过适当地选择DC/RF比来选择性地传输具有所选择的m/z范围的离子。可替代地，将理解的是，四极杆组122可以在仅RF的传输模式中操作，其中不施加DC分辨电压(U)，使得进入四极杆组122的在马修参数q＝0.908处和在马修参数q＝0.908以下稳定的离子将传输通过四极杆组122而不撞击杆122a-122d。
以非限制性示例的方式，在一些实施例中，施加到四极杆122a-122d的RF电压可以具有在约0.8MHz至约3MHz的范围中的频率和在约100伏特至约1500伏特的范围中的幅度，尽管也可以采用其他频率和幅度。进一步地，在一些实施例中，DC电压源108b可以将分辨DC电压施加到四极杆122a-122d中的一个或多个杆，以便选择在期望的m/z窗口内的离子。在一些实施例中，这样的分辨DC电压可以具有例如在约10V至约150V的范围中的幅度。
如上面所提到的，将(一个或多个)RF电压施加到各种杆122a-122d可以导致在四极组件120内生成径向约束四极场，但也以在四极杆组122的输入端和输出端附近的边缘场为特征。以示例的方式，四极杆组122的输出端附近的区域中的四极电势的减小可以导致边缘场的生成，该边缘场可以表现出沿四极体的纵向方向(沿z方向)的分量。在一些实施例中，这个电场的幅度可以随着距四极杆组122的中心的径向距离的增加而增加。如在下面更详细地讨论的，这样的边缘场可以根据本教导被用来耦合四极组件120内的离子的径向运动和轴向运动。
以示例而非限于任何具体理论的方式，将(一个或多个)RF电压施加到四极杆122a-122d可以导致生成二维四极电势，如以下关系式中所定义的：
其中，
表示关于地测量的电势，并且x和y表示限定垂直于离子的传播方向(即，垂直于z方向)的平面的笛卡尔坐标。由上面的电势生成的电磁场可以通过获得电势的空间梯度来计算。
同样不限于任何具体理论，至于一级近似，与四极杆组122的输入端和输出端附近的边缘场相关联的电势可以通过函数f(z)以在输入端和输出端附近的二维四极电势的减小为特征，如下面所指示的：
其中，
表示与边缘场相关联的电势，以及
表示上面讨论的二维四极电势。由于二维四极场的减小而引起的边缘电场的轴向分量(Ez，quad)可以被描述如下：
如下面更详细讨论的，这样的边缘场允许经由施加电压脉冲至四极杆122a-122d中的一个或多个杆(和/或如下面参考图4A-图4B讨论的一个或多个辅助电极)而激励的离子的径向振荡到轴向振荡的转换，使得轴向振荡离子可以被检测器118检测到。
具体参考图1和图2A，在这个示例性实施例中，系统100包括布置在四极杆组122的输入端附近的输入透镜IQ3(为了清楚起见，图2A中省略了ST)和设置在四极杆组122的输出端附近的输出透镜117。在控制器109的控制下操作的DC电压源108b可以将两个DC电压施加到输入透镜IQ3和输出透镜117(例如，在相对于施加到四极杆122a-122d的DC偏移有吸引力的约1V至50V的范围内)。在一些实施例中，施加到输入透镜IQ3的DC电压引起电场的生成，该电场帮助离子进入四极杆组122。进一步地，向输出透镜117施加DC电压可以帮助离子从四极杆组122离开。
将理解的是，透镜IQ3和117可以以各种不同的方式被实现。例如，在一些实施例中，透镜可以是具有离子穿过的开口的板的形式。在其他实施例中，透镜中的至少一个透镜(或两个透镜)可以被实现为网。如上面所提到的，在四极杆组122的入口端和出口端处还可以有仅RF的布鲁巴克透镜ST。
继续参考图2A，四极组件120可以被耦合到脉冲电压源108c，用于施加电压脉冲至四极杆122a-122d中的至少一个杆。例如，脉冲电压源108c可以施加偶极脉冲电压至第一对杆122a、122c，尽管在其他实施例中，偶极脉冲电压也可以代替地被施加到第二对杆122b、122d。通常，可以采用各种脉冲幅度和持续时间。在许多实施例中，脉冲宽度越长，根据本教导用于生成径向振荡的脉冲幅度越小。在各种实施例中，所施加的电压脉冲的幅度可以在例如约5伏特至约40伏特的范围中，或在约20伏特至约30伏特的范围中，尽管也可以使用其他幅度。进一步地，电压脉冲的持续时间(脉冲宽度)可以在例如约10纳秒(ns)至约1毫秒的范围中，例如在约1微秒至约100微秒的范围中，或在约1微秒至约5微秒的范围中，尽管也可以使用其他脉冲持续时间。穿过四极体的离子一般仅暴露于单个激励脉冲。如下面所讨论的，一旦所激励的离子的“少部分(slug)”穿过四极杆组122，就可以触发附加的激励脉冲。这可以每1至2ms发生一次，使得每秒收集约500至1000个数据采集周期。
与电压脉冲相关联的波形可以具有各种不同的形状，其中目的是根据本教导提供快速宽带激励信号。以示例的方式，图2C示意性地示出了具有方形时间形状的示例性电压脉冲。在一些实施例中，电压脉冲的上升时间(即电压脉冲从零电压增加至达到其最大值所花费的持续时间)例如可以在约1至100纳秒的范围中。在其他实施例中，电压脉冲可以具有不同的时间形状。
不限于任何具体理论，电压脉冲的施加(例如，跨两个相对的四极杆122a、122c)在四极组件122内生成瞬时电场。四极杆组122内的离子暴露于这个瞬时电场可以以离子的久期频率径向地激励那些离子中的至少一些离子。这样的激励可以涵盖具有不同质荷比(m/z)的离子。换句话说，使用具有短持续时间的激励电压脉冲可以在四极杆组122内提供对离子的宽带径向激励。当所径向激励的离子到达四极杆组122的输出端附近的端部时，这些离子将与出口边缘场相互作用，使得所激励的离子中的至少一部分离子的径向振荡可以转换为轴向振荡，这也不限于任何具体的理论。
再次参考图1和图2A，轴向振荡离子因此可以经由出口透镜117离开四极杆组122以到达检测器118，使得检测器118响应于检测到轴向振荡离子而生成时变离子信号。将理解的是，可以采用本领域已知的和根据本教导修改的各种检测器。合适的检测器的一些示例包括但不限于Photonis Channeltron Model 4822C和ETP electron multiplier ModelAF610。
如图2A中所示，与控制器109相关联的分析模块或分析器109a可以从检测器118接收检测到的时变信号并且对该信号进行操作以生成与检测到的离子相关联的质谱。更具体地，在这个实施例中，分析器109a可以获得检测到的时变信号的傅立叶变换以生成频域信号。然后分析器可以使用马修参数a和q与离子的m/z之间的关系将该频域信号转换为质谱。
其中z是离子上的电荷，U是杆上的分辨DC电压，V是RF电压幅度，Ω是RF的角频率，以及r0是四极体的特征尺寸。径向坐标r由以下方程给出：
r2＝x2+y2 方程(6)
另外，当参数
时，参数β由以下方程给出：
并且基本的久期频率被确定如下：
在参数a＝0且参数
的条件下，久期频率通过以下近似关系与特定离子的m/z相关：
β的准确值是关于马修参数a和q的连续分数表达式。这个连续分数表达式可以在参考文献J.Mass Spectrom.第32卷，351-369(1997)中找到，其整体通过引用并入本文。
m/z和久期频率之间的关系可以可替代地通过将一组频率拟合到以下方程来确定：
其中，A和B是待确定的常数。
随着由检测器118生成的时变信号变换，生成的频域信号因此包含关于离子束内的作为如上面所讨论的电压脉冲的施加的结果而以其久期频率被激励的离子的m/z分布的信息。这样的信息可以被呈现在绘图中，例如被称为“质谱”，其描绘在每个m/z处的信号强度(指示被充分地激励的特定m/z的离子的数量以便使得检测成为可能)，其积分指示了离子束强度或总离子电流(指示被充分激励的各种m/z的离子的总数以便使得检测成为可能)。
随着总离子电流的增加，用来自这样的束中的离子填充离子阱所需要的时间将减少。类似地，随着离子束内具有特定m/z(或m/z范围)的离子布居增加，达到操作为仅传输该m/z或m/z范围的滤质器(例如，图1的滤质器115)下游的离子阱的容量所需的时间也将减少。因此，利用如上面所讨论的对离子束成分的知识，本文所提供的系统和方法可以自动地确定用于离子阱的填充时间，以便避免过量填充可能导致的有害的空间电荷效应。以非限制性示例的方式，根据本教导的控制器可以基于被检测作为已知持续时间的每个电压脉冲(或根据一系列电压脉冲)的结果的各种m/z的离子的总数来确定填充时间。
尽管已知的和/或市售的离子阱的容量可以变化，但是根据本教导将理解的是，这样的离子阱可以具有标准尺寸并且可以在标准捕获条件下操作，使得典型的最大离子容量(或总电荷容量)也可以是已知的。还将由本领域技术人员理解的是，对于具体仪器和/或实验，可以根据经验推出最大离子容量(或总电荷容量)。例如，通过将这个最大离子容量或电荷容量设置为阈值，可以根据在每个电压脉冲的持续时间期间计算的离子束通量来计算最大适当填充时间。同样，可以根据具体的束成分为每个m/z或m/z范围的离子计算最大适当填充时间。最后，如果在每个m/z或m/z范围的离子上的电荷数也是已知的，则也可以考虑进入阱的电荷数并基于离子束中各种电荷的离子的已知分布来设定最大适当填充时间。
最后，一旦根据本教导基于离子束成分确定了优化填充时间，离子阱就可以在控制器109的影响下操作为不超过最大填充时间。以非限制性示例的方式，如果已知在容量为10000离子的特定离子阱处发生了阱的性能的劣化，并且用施加到四极组件的一系列5微秒脉冲进行采样所确定的离子束的总离子电流被确定为5x108计数/秒(cps)(对应于每个5微秒脉冲检测到平均2500个离子)，则基于测得的离子束强度的适当填充时间将减少超过20微秒，并且发送到离子阱的控制信号将相应地指示。在填充阱之后，可以如本领域中已知的那样对其中包含的基本上优化数量的样本离子进行质量分析(例如，经受MSAE、碎裂、检测等)。
在一些实施例中，根据本教导的四极组件可以用于生成具有基于时变激励离子信号的长度的分辨率的质谱，但该分辨率通常可以在约100至约1000的范围内。
控制器109可以以硬件和/或软件以各种不同的方式来实现。以示例的方式，图3示意性地描绘了控制器309的实施例，其包括处理器320，用于控制其各种模块的操作，这些模块用于根据本教导来执行分析。如所示，控制器309包括随机存取存储器(RAM)340和永久性存储器360，用于存储指令和数据。控制器309还包括用于将从检测器118接收到的时变离子信号(例如，经由傅立叶变换)变换为频域信号的傅立叶变换(FT)模块380，以及用于基于频域信号计算检测到的离子的质谱的质谱模块330。填充时间模块390用于基于离子束成分信息来确定填充时间。通信模块350允许控制器309与检测器118通信以例如接收检测到的离子信号，并且通信模块350与离子阱和/或电源通信以便根据所确定的填充时间来调节捕获时间。通信总线370允许控制器309的各种部件彼此通信。
在一些实施例中，根据本教导的四极组件可以附加地包括一个或多个辅助电极，电压脉冲可以被施加到辅助电极用于四极体内的离子的径向激励。以示例的方式，图4A和图4B示意性地描绘了另一示例性四极组件420，其包括四极杆组422，该四极杆组422包括四个杆422a-422d(仅其中两个在图4A中可见)。杆422a-422d的功能与上面参考图2讨论的四极杆组122类似(例如，它们经由施加到其上的RF信号生成径向约束场(未示出电源))，但不同之处在于，多个辅助电极440a、440b替代地电耦合到脉冲电压源408c用于对在四极杆组422内的离子产生宽带径向激励。如所示，辅助电极440a、440b也沿中心轴(Z)延伸并插置在四极杆之间，使得辅助电极440a、440b在中心轴(Z)的相对侧彼此相对设置。在这个实施例中，辅助电极440a、440b具有与四极杆422a-422d相似的长度，尽管在其他实施例中它们也可以具有不同的长度(例如，更短)。还将理解的是，尽管辅助电极440a、440b被描绘为具有小于杆422a-422d的圆形截面的杆，但是电极440a、440b可以具有各种形状和尺寸。以示例的方式，在这个实施例中，脉冲电压源408c可以施加偶极电压脉冲至电极440a、440b(例如，将正电压施加到电极440a，并且将负电压施加到电极440b)。类似于上面参考图2A-图2B讨论的四极组件120，电压脉冲可以引起对穿过四极体的离子中的至少一些离子的径向激励，使得被径向激励的离子与在四极体的输出端附近的边缘场之间的相互作用可以将径向振荡转换为轴向振荡，该轴向振荡可以被检测器(未示出)检测到。同样地，诸如上面讨论的那些，控制器和各种分析模块可以对作为对轴向振荡离子的检测结果而生成的时变离子信号进行操作以生成频域信号，并基于对离子束成分的确定来确定离子阱的填充时间。
提供了下列示例用于进一步阐明本教导的各种方面，并且不旨在必定地提供实践本教导的优化方式或可以获得的优化结果。
示例
通过将Q3的相对的四极杆(在图1的四极组件120的位置)耦合到能够向该相对的四极杆提供偶极激励信号的脉冲电压源，将
(Sciex)质谱仪修改为结合根据本教导的四极组件。通过雾化器辅助电喷射离子源(未示出)从含有0.17pmol/μL的利血平溶液的样本中生成离子，并将离子传输通过碰撞聚焦离子导向器(例如，Q0操作于约8x10-3托的压强处)、滤质器Q1(操作于RF/DC滤质器模式中以选择m/z为609的利血平离子)、碰撞单元q2(操作于仅RF的传输模式中)和修改后的Q3(操作于3.5x10-4托处)。用于修改的Q3的四极杆组的驱动RF频率为1.8MHz，且修改的Q3的RF电压固定在640V0-peak，对应于m/z为690离子的q值为0.174。通过方波脉冲的放大来在离子穿过四极组件时提供对离子的激励，该方波脉冲由安捷伦33220A函数发生器生成，方波脉冲以偶极方式施加到四极体的两个相对的杆。偶极脉冲在放大后以30V电压被施加并达750ns的持续时间。
在检测器处产生的振荡信号的示例在图5A中示出，其表明来自0.17pmol/μL的利血平溶液的m/z为609的Q1质量选择束的稳态电平的信号上的增加。振荡信号持续大约1ms，这反映了由于5微秒偶极激励脉冲引起的信号上的增加。当这个数据文件通过FFT程序(DPlot 2.2.1.1版，HydeSoftComputing，美国)时，产生图5B中所示的频谱。主峰位于114.1kHz的频率处，其非常接近在所陈述的四极体条件下对609.28的m/z处的离子计算的理论久期频率113.7kHz。根据本教导，离子束成分因此可以根据在对应于利血平离子的久期频率处的强度来确定，并且可以被用来确定优化填充时间(例如，如果Q1、q2或Q3随后针对该特定离子操作在捕获模式中)。
由于这种修改的Q3四极组件对连续离子束进行操作，一旦振荡信号消失，就可以触发另一个激励脉冲并获取另一个振荡信号。对于持续大约1ms的信号，可以采集大约1000条这样的轨迹，或者更确切地说，可以以1kHz的采集速率来采集数据。虽然这个示例显示有单一的m/z为609的Q1质量选择离子，但基本上穿过四极组件的各种m/z的所有离子都在其久期频率处被激励和检测(利用傅立叶变换允许如此复杂的时变信号来分辨各种离子的贡献)，使得浪费非常少的离子就可以为每个激励脉冲记录完整的质谱。因此，结合根据本教导的各种方面的四极组件的方法和系统是快速且灵敏的，在没有捕获和/或扫描以测定各种m/z以确定离子束成分的情况下用于确定优化填充时间。
本领域普通技术人员将理解的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述实施例进行各种改变。此外，本领域普通技术人员将理解的是，一个实施例的特征可以与另一个实施例的特征组合。
Claims (20)
1.一种在包括离子阱的质谱仪中执行质量分析的方法，所述方法包括：
使包括多个离子的离子束穿过四极组件，所述四极组件具有从输入端延伸到输出端的四极杆组，所述输入端用于接收离子，离子通过所述输出端离开所述四极杆组，
施加至少一个RF电压至所述四极杆组的杆中的每个杆，以便生成用于在所述离子穿过所述四极杆组时径向约束所述离子的场，
在对杆中的每个杆施加所述至少一个RF电压的同时，跨所述四极组件施加电压脉冲以便激励离子中的至少一部分离子在其久期频率处的径向振荡，其中当被激励的所述离子离开所述四极杆组时，接近所述输出端的边缘场将被激励的所述离子中的至少一部分离子的所述径向振荡转换为轴向振荡，
检测离开所述四极杆组的轴向振荡的所述离子中的至少一部分离子以生成时变信号，
获得所述时变信号的傅立叶变换以便生成包含离子束成分信息的频域信号，以及
基于所述离子束成分信息来确定所述离子阱的填充时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述四极杆组包括沿中心纵轴从所述输入端延伸到所述输出端的第一对杆和第二对杆，其中所述四极杆组的杆与所述中心纵轴间隔开，使得每对中的杆被设置在所述中心纵轴的相对侧上。
3.根据权利要求2所述的方法，其中跨所述四极组件施加所述电压脉冲包括跨所述四极杆组的所述第一对和所述第二对中的一对的杆施加所述电压脉冲。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述四极组件还包括在所述中心纵轴的相对侧上沿所述中心纵轴延伸的一对辅助电极，其中辅助电极中的每个辅助电极被插置在所述第一对杆的单个杆和所述第二对杆的单个杆之间，并且其中跨所述四极组件施加所述电压脉冲包括跨所述辅助电极施加所述电压脉冲。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使离子束穿过所述四极组件的步骤被执行而不将离子捕获在所述四极组件中。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括在以捕获模式操作所述离子阱的同时，填充所述离子阱达所述填充时间。
7.根据权利要求6所述的方法，还包括根据在所述离子阱中捕获的离子来确定分析谱。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子束成分信息包括所述离子束的强度和所述离子束中的具有特定m/z的一个或多个离子的强度中的至少一者。
9.根据权利要求8所述的方法，其中确定所述离子阱的填充时间是基于离子束强度的。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述离子阱的所述填充时间是基于具有所述特定m/z的一个或多个离子的强度的，所述方法还包括优先地以具有所述特定m/z的所述一个或多个离子填充所述离子阱达所述填充时间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中设置在离子源和所述离子阱之间的质量分析器被配置为防止传输不是具有所述特定m/z的所述一个或多个离子的离子。
12.一种质谱仪系统，包括：
离子源，用于生成包括多个离子的离子束；
离子阱；
四极组件，具有从输入端延伸到输出端的四极杆组，所述输入端用于接收离子，离子通过输出端离开所述四极杆组，
一个或多个电源，所述一个或多个电源被配置为i)提供至少一个RF电压至所述四极杆组的杆中的每个杆以便生成用于在离子穿过所述四极杆组时径向约束所述离子的场，以及ii)跨所述四极组件提供电压脉冲以便激励离子中的至少一部分离子在其久期频率处的径向振荡，其中当被激励的所述离子离开所述四极杆组时，接近所述输出端的边缘场将被激励的所述离子中的至少一部分离子的所述径向振荡转换为轴向振荡；
检测器，用于检测离开所述四极杆组的轴向振荡的所述离子中的至少一部分离子以便生成时变信号；以及
控制器，包括一个或多个分析模块，所述一个或多个分析模块配置为：
获得所述时变信号的傅立叶变换以便生成包含离子束成分信息的频域信号，以及
基于所述离子束成分信息来确定所述离子阱的填充时间。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述四极杆组包括沿中心纵轴从所述输入端延伸到所述输出端的第一对杆和第二对杆，其中所述四极杆组的杆与所述中心纵轴间隔开，使得每对的杆设置在所述中心纵轴的相对侧上。
14.根据权利要求13所述的系统，其中跨所述四极杆组的所述第一对和所述第二对中的一对的杆施加所述电压脉冲。
15.根据权利要求13所述的系统，还包括在所述中心纵轴的相对侧上沿所述中心纵轴延伸的一对辅助电极，其中辅助电极中的每个辅助电极插置在所述第一对杆的单个杆和所述第二对杆的单个杆之间，并且其中跨辅助电极施加所述电压脉冲。
16.根据权利要求12所述的系统，其中所述一个或多个电源还被配置为向所述离子阱提供RF信号和/或DC信号，以便填充所述离子阱达所述填充时间，并且其中所述分析模块能操作以确定从在所述离子阱中捕获的所述离子得到的分析谱。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述离子束成分信息包括所述离子束的强度。
18.根据权利要求16所述的系统，其中所述离子束成分信息包括具有特定m/z的一个或多个离子的强度，其中所述一个或多个电源还被配置为将RF信号和/或DC信号提供给设置在所述离子源和所述离子阱之间的质量分析器，所述质量分析器被配置为防止传输不是具有所述特定m/z的所述一个或多个离子的离子。
19.根据权利要求16所述的系统，其中所述控制器能操作以自动调节所述填充时间，使得所述离子阱中捕获的离子的数量不超过约10000个离子。
20.根据权利要求12所述的系统，其中所述电压脉冲具有在约10ns至约1毫秒的范围内的持续时间。
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