CN113355406B - 抗精神病药物疗效预测相关的甲基化生物标记 - Google Patents

抗精神病药物疗效预测相关的甲基化生物标记 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，提供了一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型及其构建方法和应用。所述构建方法包括：1)获取患者的抗精神病药物治疗病历数据以及基因甲基化数据；2)基于所述患者的抗精神病药物治疗病历数据与基因甲基化数据，获取与患者治疗响应相关的特征；3)将所述治疗响应相关的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型。本发明还公开了一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测系统。本发明通过提供一种抗精神病药物疗效预测模型，从而更加准确地评估抗精神病药物的疗效，同时提供个体化用药的决策支持。

Description

抗精神病药物疗效预测相关的甲基化生物标记
技术领域
本发明属于生物技术领域，更具体而言，本发明涉及基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型及其构建方法。
背景技术
精神分裂症(schizophrenia,SCH)是一种常见重性精神障碍，临床表现复杂、诊断主观化、治疗经验化等问题突出。长期使用抗精神病药物(antipsychotic drugs,APDs)是治疗SCH的重要方法，但因个体化差异及临床表型复杂等原因，对于同一种抗精神病药物，不同患者在使用药物治疗以后，由于个体差异，其精神病性症状(阳性症状如幻听、妄想，阴性症状如情感淡漠、注意力缺陷等)的改善程度不尽相同(临床治疗响应、临床痊愈、治疗抵抗)，仅1/3的SCH患者疗效较好。实际临床治疗过程中，药物的选择多基于国内外指南并结合临床医生的个人经验，无法根据患者个体特质优化用药方案。
目前存在的试剂盒是通过药物基因检测，该检测是基因检测的一个分支，通过对多个药效基因，药代基因以及毒性基因的检测来进行药物代谢，药物疗效以及不良反应的预测。其中，药效基因包括SLC6A4、HTR2A、DRD2；药代基因包括CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2，UGT2B15、UGT2B7；以及独行基因MC4R、ANKK1、HTR2C、HLA等。
现有的试剂盒大多依靠基因上的多个位点的基因多态性来进行预测，但是这种预测更多是对药物代谢水平的预测，对于药物疗效的预测较少，并且这种预测没有将环境因素所导致的改变纳入考量，导致精确度较低。
因此，根据传统的试剂盒获得的抗精神病药物的治疗效果不够准确，本领域亟需一种抗精神病药物疗效预测系统。
发明内容
本发明的目的是一种抗精神病药物疗效预测系统，以根据患者的个体特质即特定甲基化位点的水平，精确预测抗精神病药物对患者的个体疗效。
因此，在第一方面，本发明提供了一种构建基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型的方法，所述方法包括：
1)获取患者的抗精神病药物治疗病历数据以及基因甲基化数据；
2)基于所述患者的抗精神病药物治疗病历数据与基因甲基化数据，获取与患者治疗响应相关的特征；
3)将所述治疗响应相关的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型。
在一个实施方案中，在2)中，以患者治疗开始后的6周末PANSS减分率等于50％为标准，将患者分为响应不良患者和响应良好患者，例如PANSS减分率小于50％的患者为对抗精神病药物的治疗响应不良患者，而PANSS减分率大于50％或等于50％的患者为对抗精神病药物治疗响应良好患者。
在一个实施方案中，所述抗精神病药物为奥氮平、利培酮或阿立哌唑。
在一个实施方案中，在1)中，所述患者病例数据为处于精神分裂症急性发作期，开始治疗前的PANSS分数符合“在7个阳性症状中，分数大于或等于4分的症状的数量大于或等于3个”的患者。
在一个实施方案中，在2)中，所述治疗响应相关的特征包括：患者PANSS基线评分、患者治疗后6周末的PANSS评分、性别、年龄、患者所使用的抗精神病药物、基因甲基化数据和/或患者的分类(即响应不良患者和响应良好患者)。
在一个实施方案中，在1)中所述基因甲基化数据包括：cg00080972、cg01955137、cg02136620、cg05457628、cg06118287、cg08058472、cg09060608、cg14820908、cg19626725、cg20199595、cg21226059、cg22764044、cg25658438和cg26516362。
在一个实施方案中，在3)中，所述预测模型为随机森林模型或支持向量机模型。
在一个实施方案中，所述的随机森林模型的训练过程如下：从数据集合中，有放回的选取数个样本，构成样本集；使用该样本集，对单个决策树进行训练，在训练过程中，在特征分裂时选取最优的特征作为分裂特征；重复上述步骤，训练多个决策树，最后形成随机森林；每个决策树会对输入的预测样本数据给出一个预测结果，通过多个决策树的投票，得到预测模型的最终输出结果。
在一个实施方案中，所述的支持向量机模型的训练过程如下：从数据合集中，有放回的选取数个样本，构成样本集；使用该样本集，使用支持向量机划分超平面，在训练过程中，选取最优的超平面划分作为划分；重复上述步骤，训练多个支持向量机，最后计算每个样本到超平面的平均距离。
在一个实施方案中，所述方法还包括4)：使用偏相关分析，将年龄、性别、所使用的抗精神病药物种类作为控制变量，将患者6周末随访点的PANSS减分率作为因变量，预测模型所获得的PMS作为自变量，以拟合患者最终的抗精神病药物治疗响应分数。
在第二方面，本发明提供了根据本发明第一方面的方法构建的抗精神病药物疗效预测模型。
在第三方面，本发明提供了一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测系统，所述系统包括：
病例数据单元，被配置用于获取患者病例数据以及基因甲基化数据；
预处理单元，被配置用于根据患者病例数据与基因甲基化数据进行筛选，获取最终PANSS评分改善相关的特征；
模型建立单元，被配置用于将筛选后的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型；
预测单元，被配置用于将患者的筛选后的特征输入所述抗精神病药物疗效预测模型，预测所述被试患者最终的抗精神病药物治疗效果。
在一个实施方案中，在所述预测单元中使用偏相关分析，将年龄，性别，所使用的抗精神病药物作为控制变量，将患者治疗后6周末的PANSS减分率作为因变量，预测模型所获得的PMS作为自变量，以拟合患者最终的抗精神病药物治疗响应分数。
在第四方面，本发明提供了一种服务器，其特征在于，所述服务器包括本发明第三方面所述的抗精神病药物疗效预测系统。
本发明的有益效果：
1)通过对于多个位点的甲基化水平的测定将环境因素所导致的改变纳入考量，可以更加准确、全面地预测抗精神病药物的治疗效果；
2)根据患者的个体特质即特定甲基化位点的水平，精确预测抗精神病药物对患者的个体疗效，从而提供精准的个体化用药方案，从根本上解决依从性差、个体化差异较大等问题，进而减少经验用药带来的负担。
附图说明
现在将仅通过参考附图的非限制性示例来描述本发明，其中：
图1是构建基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型的流程图；
图2是14个靶向甲基化位点的ROC曲线，其中图2A为发现样本的曲线下面积(AUC)，图2B为验证样本的曲线下面积(AUC)；
图3是根据本发明一个实施方案的抗精神病药物疗效预测系统的示意图
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，并且它们都属于本发明保护的范围。
因此，本领域亟需一种抗精神病药物疗效预测系统，根据患者的个体特质即特定甲基化位点的水平，精确预测抗精神病药物对患者的个体疗效，同时通过对于多个位点的甲基化水平的测定纳入对于环境变量的考量，从而更准确、全面地评估抗精神病药物的治疗效果，同时提供个体化用药方案。
现有的对精神分裂症的研究主要集中在环境因素和遗传因素，因此表观遗传学作为精神分裂症与环境因素和遗传因素相互作用的桥梁而逐渐受到重视。表观遗传学主要的修饰模式之一为DNA甲基化，DNA甲基化是甲基转移酶把甲基选择性地转移到胞嘧啶上构成5-甲基胞嘧啶的过程，一般发生在CpG二核苷酸的C上。DNA复制后，甲基化酶可基本稳定地将亲代DNA的甲基化状态复制到新形成的DNA中，把未甲基化位点进行甲基化。DNA甲基化会因内外环境的变化而发生改变，把环境作用和机体反应联系在一起，因此在精神分裂症的发病机制和发展中有重要作用。
本发明的目的是提供一种采用机器学习的技术，通过对于精神分裂症患者的甲基化数据的挖掘与分析，对精神分裂症患者的急性期疗效进行分类预测。
因此，本发明提供了一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型及其构建方法和应用。所述构建方法包括：1)获取患者的抗精神病药物治疗病历数据以及基因甲基化数据；2)基于所述患者的抗精神病药物治疗病历数据与基因甲基化数据，获取与患者治疗响应相关的特征；3)将所述治疗响应相关的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型。在一个实施方案中，所述方法还包括4)：使用偏相关分析，将年龄、性别、所使用的抗精神病药物种类作为控制变量，将患者6周末随访点的PANSS减分率作为因变量，预测模型所获得的PMS作为自变量，以拟合患者最终的抗精神病药物治疗响应分数。
如背景技术部分所描述，当前的抗精神病药物疗效预测模型多依靠基因多态性来进行预测，对于药物疗效的预测较少，并且这种预测对于环境因素所导致的改变没有纳入考量，精确度较低。不同于现有技术，在本发明中，本发明人基于基因甲基化数据来训练和构建抗精神病药物疗效预测模型，比现有的试剂盒更为准确和全面。
在一些实施方案中，首先使用阳性与阴性症状量表(PANSS)对患者进行评分作为PANSS基线评分。PANSS是一种评定不同类型精神分裂症状的严重程度而涉及和标准化的评定量表，PANSS主要用于评定精神症状的有无及各项症状的严重程度；区分以阳性症状为主的I型和以阴性症状为主的II型精神分裂症。PANSS的组成由阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，以及3个补充项目评定攻击危险性。其中，7项阳性症状包括：妄想、联想散漫、幻觉行为、兴奋、夸大、猜疑/被害和敌对性。优选地，筛选处于精神分裂症急性发作期的患者病例数据，所述患者开始治疗前的PANSS基线分数符合“在7个阳性症状中，分数大于或等于4分的症状的数量大于或等于3个”的要求。在一些具体实施方案中，在患者开始治疗后6周末再次使用PANSS进行评分。
随后收集符合上述要求的患者的病例数据和基因甲基化数据。在一些实施方案中，所述病例数据包括：患者PANSS基线评分、患者治疗后6周末的PANSS评分、性别、年龄、患者所使用的抗精神病药物。
在一些实施方案中，所述抗精神药物可以是是奥氮平、利培酮或阿立哌唑。
在一些实施方案中，所述基因甲基化数据包括全基因组的甲基化数据和靶向甲基化位点的数据，其中所述靶向甲基化位点的数据包括cg00080972、cg01955137、cg02136620、cg05457628、cg06118287、cg08058472、cg09060608、cg14820908、cg19626725、cg20199595、cg21226059、cg22764044、cg25658438和cg26516362。
在一些实施方案中，还可以以患者治疗开始后的6周末PANSS减分率等于50％为标准，将患者分为两组进行标记，PANSS减分率小于50％的被定义为抗精神病药物治疗响应不良组，PANSS减分率大于50％或等于50％的被定义为抗精神病药物治疗响应良好组。
在一些实施方案中，本发明根据患者的甲基化数据分别利用随机森林与支持向量机的方法，进行全基因组以及目标基因的PMS分数计算，如图1所示，并将两个模型最终得到的结果结合作为预测抗精神病药模型，对抗精神病药六周末的疗效进行预测。
其中，所述的随机森林模型的训练过程如下：从数据集合中，有放回的选取数个样本，构成样本集；使用该样本集，对单个决策树进行训练，在训练过程中，在特征分裂时选取最优的特征作为分裂特征；重复上述步骤，训练多个决策树，最后形成随机森林；每个决策树会对输入的预测样本数据给出一个预测结果，通过多个决策树的投票，得到预测模型的最终输出结果。
所述的支持向量机模型的训练过程如下：从数据合集中，有放回的选取数个样本，构成样本集；使用该样本集，使用支持向量机划分超平面，在训练过程中，选取最优的超平面划分作为划分；重复上述步骤，训练多个支持向量机，最后计算每个样本到超平面的平均距离。
本发明还提供了根据本发明的方法构建的抗精神病药物疗效预测模型，并进一步根据所述预测模型提供了一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测系统，所述系统包括：病例数据单元110、预处理单元120、模型建立单元130以及预测单元140，并且各个单元之间通信地耦合。所述心脑血管疾病风险评估系统可以部分地或者整体地设置于服务器端，例如服务器上。
其中，病例数据单元110可以被配置用于获取患者一般临床资料信息、PANSS评分、以及基因甲基化数据；
本发明中的病例数据单元110可以通过多种可能的方式获取用户的一般临床资料信息。例如，信息获取单元110可以与医院的可用的数据系统通信，以获取所述一般临床资料信息，其中，所述数据系统可以为医院信息系统(HIS)和/或影像归档和通信系统(PACS)数据，所述一般临床资料信息可以为用户的电子病历(EMR)数据和/或用户的影像数据。
另外，病例数据单元110还可以直接从用户端获取用户的个人的一般临床资料信息，以及上传当前的临床检查结果，其中，所述用户端可以为适用的终端设备包括电脑、手机或者其他设备等。病例数据单元110可以通过合适的方式与所述医院的可用的数据系统以及所述患者端进行通信。其中，合适的通信方式例如可以为无线通信，所述无线通信可以基于无线网络(Wi-Fi)或者移动网络进行。
预处理单元120可以被配置用于对患者病例数据与基因甲基化数据进行筛选，获取最终PANSS评分改善相关的特征，并且所选患者开始治疗前的PANSS基线分数符合“在7个阳性条目中，分数大于或等于4分的项目的数量大于或等于3个”的要求；
模型建立单元130可以被配置用于将筛选后的特征输入随机森林模型与支持向量机模型，进行全基因组以及目标基因的PMS分数计算，并将两个模型最终得到的结果结合作为预测抗精神病药模型；
预测单元140，被配置用于将患者的筛选后的特征输入所述抗精神病药物疗效预测模型，预测所述被试患者最终的抗精神病药物治疗效果。
应理解，本文中前述关于抗精神病药物疗效预测模型所描述的具体特征也可类似地应用于本发明构建的抗精神病药物疗效预测模型的方法以及本发明的抗精神病药物疗效预测系统中进行类似扩展。为简化起见，未对其进行详细描述。
本发明可以以服务器形式呈现，所述服务器包括本发明的抗精神病药物疗效预测系统。本发明的抗精神病药物疗效预测系统的各个单元可全部或部分地通过软件、硬件、固件或其组合来实现。所述各单元各自可以硬件或固件形式位于所述服务器内，所述各单元各自可以实现为独立的部件或模块，或者两个或更多个单元可实现为单个部件或模块。在一些具体的实施方案中，所述服务器可以是抗精神病药物治疗效果预测装置，包括：存储器、处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述计算机程序被所述处理器执行时，使得所述处理器执行如上述建立抗精神病药物疗效预测模型方法以及根据该模型预测被试患者最终的抗精神病药物治疗效果的步骤。
本领域普通技术人员应理解，图3中示出的抗精神病药物疗效预测系统的示意图仅仅是与本发明的方案相关的部分结构的示例性说明框图，并不构成对体现本发明的方案的服务器的限定。具体的服务器可以包括比图中所示更多或更少的部件或模块，或者组合或拆分某些部件或模块，或者可具有不同的部件或模块布置。
实施例
本发明人在北京大学第六医院对本发明的方法模型进行了验证。
实施例1.发现样本
病例数：484
病历数据包括：性别、年龄、药物(奥氮平，利培酮或阿立哌唑)和基线的PANSS评分。
采用850K芯片进行质量控制与数据的归一化处理，最后提取14个位点(cg00080972、cg01955137、cg02136620、cg05457628、cg06118287、cg08058472、cg09060608、cg14820908、cg19626725、cg20199595、cg21226059、cg22764044、cg25658438和cg26516362)进行甲基化分数计算。采用支持向量机的回归算法(eps-regression)进行预测模型的构建。因为数据是非线性的且存在更高维度的可能，在算法中采用的内核为径向基函数。
在模型的构建中，使用网格搜索和10倍交叉验证进行模型的超参数如惩罚系数(cost)和作用宽度(gamma)的优化。最终采用的优化参数为：cost为0.0001，gamma为2。
通过使用上述训练过程，得到每个个体的tPMS。使用上述方法拟合患者的抗精神病药物治疗响应分数，并绘制ROC曲线，其中发现样本的曲线下面积(AUC)为0.86，如图2A所示。
实施例2.验证样本
病例数：234
病历数据(与发现样本相同)包括：性别、年龄、药物(奥氮平，利培酮，阿立哌唑)和基线的PANSS评分
采用TBS甲基化靶向测序的方法进行靶向位点的甲基化水平检测。并采用实施例1中的模型参数对234个样本中进行同样的处理，在只放入14个位点的甲基化水平的情况下，得到tPMS。
最后使用与实施例1相同的方法拟合患者的抗精神病药物治疗响应分数，并绘制ROC曲线，其中验证样本的曲线下面积(AUC)为0.74，如图2B所示。

Claims (5)

1.一种构建基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测模型的方法，所述方法包括：
1）获取患者的抗精神病药物治疗病历数据以及基因甲基化数据；
2）基于所述患者的抗精神病药物治疗病历数据与基因甲基化数据，获取与患者PANSS评分改善相关的特征；
3）将所述PANSS评分改善相关的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型；
4）使用偏相关分析，将年龄、性别、所使用的抗精神病药物种类作为控制变量，将患者6周末随访点的PANSS减分率作为因变量，预测模型所获得的靶探针多甲基化评分（tPMS）作为自变量，以拟合患者最终的抗精神病药物治疗响应分数；
其中，所述基因甲基化数据包括：cg00080972、cg01955137、cg02136620、cg05457628、cg06118287、cg08058472、cg09060608、cg14820908、cg19626725、cg20199595、cg21226059、cg22764044、cg25658438和cg26516362；
所述抗精神病药物为奥氮平、利培酮或阿立哌唑；
所述方法还包括以患者治疗开始后的6周末PANSS减分率以50%为标准，将患者分为响应不良患者和响应良好患者，其中PANSS减分率小于50%的患者为对抗精神病药物的治疗响应不良患者，而PANSS减分率大于50%或等于50%的患者为对抗精神病药物治疗响应良好患者。
2.根据权利要求1的方法，所述患者为处于精神分裂症急性发作期，开始治疗前的阳性与阴性症状量表分数符合“在7个阳性症状中，分数大于或等于4分的症状的数量大于或等于3个”的患者。
3.根据权利要求1或2的方法，所述PANSS评分改善相关的特征包括：患者阳性与阴性症状量表基线评分、患者治疗后6周末的阳性与阴性症状量表评分、性别、年龄、患者所使用的抗精神病药物、基因甲基化数据和/或患者的分类，其中所述患者的分类是指将患者分为响应不良患者和响应良好患者。
4.根据权利要求1或2的方法，在3）中，所述预测模型为随机森林模型或支持向量机模型。
5.一种基于甲基化生物标记的抗精神病药物疗效预测系统，所述系统包括：
病例数据单元，被配置用于获取患者病例数据以及基因甲基化数据；
预处理单元，被配置用于根据患者病例数据与基因甲基化数据进行筛选，获取与患者PANSS评分改善相关的特征；
模型建立单元，被配置用于将筛选后的特征输入预测模型进行训练，建立抗精神病药物疗效预测模型；
预测单元，被配置用于使用偏相关分析，将年龄、性别、所使用的抗精神病药物种类作为控制变量，将患者6周末随访点的PANSS减分率作为因变量，预测模型所获得的靶探针多甲基化评分（tPMS）作为自变量，以拟合患者最终的抗精神病药物治疗响应分数；
其中，所述基因甲基化数据包括：cg00080972、cg01955137、cg02136620、cg05457628、cg06118287、cg08058472、cg09060608、cg14820908、cg19626725、cg20199595、cg21226059、cg22764044、cg25658438和cg26516362；
所述抗精神病药物为奥氮平、利培酮或阿立哌唑；
所述系统还包括以患者治疗开始后的6周末PANSS减分率以50%为标准，将患者分为响应不良患者和响应良好患者，其中PANSS减分率小于50%的患者为对抗精神病药物的治疗响应不良患者，而PANSS减分率大于50%或等于50%的患者为对抗精神病药物治疗响应良好患者。
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