CN113354803A - 一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、可注射自修复水凝胶敷料及制备方法 - Google Patents

一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、可注射自修复水凝胶敷料及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、可注射自修复水凝胶敷料及制备方法，属于生物医用高分子材料和医疗器械技术领域。所述含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的结构式如(I)所示。该共聚物与含氨基或酰肼基物质通过亚胺键或酰腙键等动态化学键交联在一起，得到可注射自修复水凝胶敷料。本发明公开的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物结构新颖，可注射自修复水凝胶敷料制备过程简单方便、可原位注射成型、贴合复杂伤口、具有吸收伤口渗出液、提供湿性愈合环境和加速伤口愈合性能。适用于糖尿病足溃疡、血管性溃疡和压迫性溃疡等慢性伤口及烧伤等创面修复，有较大的市场应用前景。

Description

一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、可注射自 修复水凝胶敷料及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料和医疗器械技术领域，具体涉及一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、可注射自修复水凝胶敷料及制备方法。
背景技术
当皮肤损伤发生时，特别是当皮肤组织缺失严重时，皮肤的修复能力就会下降。伤口敷料是一种在皮肤伤口处施加的临时性的遮盖物或含有活性物质的皮肤功能替代物，为伤口提供健康的愈合环境支持，从而尽量缓解或者排除外部不利因素对皮肤伤口修复过程的干扰。在人类的历史中，具有物理屏障功能的皮肤伤口敷料出现的较早且种类丰富，至今仍在蓬勃发展中。
单纯以棉或纱为原料的皮肤伤口敷料往往会大量的吸收伤口渗出液并造成干燥的伤口环境。干燥环境会生成结痂，妨碍上皮细胞在伤口表面的顺利迁移，进而影响伤口的再上皮化。干燥性敷料往往会与结痂粘附在一起，从而造成更换敷料时伤口的二次破坏和患者的疼痛感。相反，具有一定渗出液吸收能力的控湿性敷料，能维持伤口一定的湿度，则不会造成结痂与粘附，上皮细胞能够自由地在伤口表面迁移和增殖。凝胶是交联的高分子网络包裹大量水分形成的弹性体，在理化性质方面与细胞外基质相似，是常用的具有控湿作用的伤口敷料。凝胶敷料可以隔离皮肤伤口外部不利因素，保证皮肤伤口与外界环境之间水氧互通，能够吸收皮肤伤口渗出液，促进伤口的再上皮化。另外，凝胶的三维网络结构也有利于诸如抗感染药物的负载包埋和局部递送。
凝胶一般通过物理交联或化学交联制备。物理交联通常在相对温和的条件下进行，所制备的凝胶敷料的生物相容性较好，但机械强度往往较弱，更容易降解。化学交联主要是通过凝胶组分间的化学反应来实现，制得的凝胶机械强度更高，稳定性更好。采用具有生物相容性的高分子进行化学交联来获得具有一定机械强度和稳定性的凝胶是一种敷料的制备策略。但是，在凝胶敷料储存或者使用的过程中，诸如机械力的破坏和微生物的侵蚀都会降低凝胶网络的完整性，从而造成凝胶敷料保质期的缩短或者是负载药物的泄露。所以，采用何种方法使得凝胶的高分子网络在遭到破坏时能够自动修复并且恢复到一定的初态性能是目前面临的一个问题。
发明内容
以动态共价键为交联点，通过动态共价键的交换或键合实现高分子凝胶网络结构的重构，可以实现破损凝胶的自动修复。以醛基与肼基形成的酰腙键或醛基与氨基形成的亚胺键等动态共价碳氮键为交联点的凝胶展现出优秀的自修复性能。
脂肪族聚碳酸酯是一种常见的生物医用高分子材料，具有良好的生物相容性，其降解产物为二醇和二氧化碳，对机体的刺激性很小。与其他聚酯类生物医用高分子材料相比，环状碳酸酯单体更容易进行化学修饰，引入新的功能基团，进而改善聚碳酸酯的功能性、亲疏水性、生物可降解性和生物相容性。因此，开发含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，并将此种嵌段共聚物应用于自修复凝胶敷料，将具有很大的应用前景。
本发明的目的在于提供一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
本发明第二个目的在于提供上述含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供基于上述含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料及其制备方法。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，结构式如(I)所示：
Figure BDA0003110746060000021
式(1)中，1≤m≤400，9≤n≤455。
一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
以MTCBa为单体，以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为引发剂，以二氯甲烷为溶剂，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的催化作用下，通过聚合反应得到含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物(PMTCBa/PEG)。
Figure BDA0003110746060000031
进一步地，所述的引发剂的分子量为400～20000道尔顿。
进一步地，所述的单体与引发剂的物质的量之比为2～400。
进一步地，所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)与引发剂的物质的量之比为0.01-5。
进一步地，所述的二氯甲烷的用量为使MTCBa的浓度为0.01～4mol/L。
一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料，是由上述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，含氨基或酰肼基物质和水组成。
进一步地，所述的含氨基或酰肼基物质为壳聚糖、明胶、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、羧甲基壳聚糖、草酰二肼、马来酸二酰肼、丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼中的一种、两种或两种以上的任意比例混合物。
一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)常温下，将含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物完全溶于水中，得到一定浓度的溶液1；
(2)常温下，将含氨基或酰肼基物质溶于水中，得到一定浓度的溶液2；
(3)常温下，将溶液1和溶液2按一定比例混合，搅拌均匀，静置，得到可注射自修复水凝胶敷料。
进一步地，含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物在溶液1中的质量浓度为0.1％～50％。
进一步地，含氨基或酰肼基物质在溶液2中的质量浓度为0.1％～50％。
进一步地，溶液1中的醛基与溶液2中的氨基或酰肼基的物质的量之比为1:10～10:1。
一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料的应用，可用于作为负载创面修复药物或生物活性物质的载体材料。
本发明具有以下有益效果：
制备一种新型的含醛基侧基聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，且制备过程温和，易操作。基于该含醛基侧基聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的自修复凝胶敷料，制备简便，具有自修复性能和可注射性，可紧密贴合不规则创面，并可负载创面修复药物或生物活性物质，促进创面的愈合。
本发明公开的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物结构新颖，可注射自修复水凝胶敷料制备过程简单方便、可原位注射成型、贴合复杂伤口、具有吸收伤口渗出液、提供湿性愈合环境和加速伤口愈合性能。适用于糖尿病足溃疡、血管性溃疡和压迫性溃疡等慢性伤口及烧伤等创面修复，有较大的市场应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的合成路线图。
图2为本发明实施例1中所合成的MTC-Bam-b-PEG6k-b-MTC-Bam的1H-NMR图。
图3为本发明实施例1-2中所制备的MTC-Ba4-b-PEG6k-b-MTC-Ba4、自修复凝胶和己二酰肼红外光谱图。
图4为本发明实施例2中所制备的自修复凝胶的宏观自修复性能结果图。
图5为本发明实施例2中所制备的自修复凝胶的可注射性能结果图。
图6为本发明实施例1中所制备的MTC-Ba4-b-PEG6k-b-MTC-Ba4以及MTC-Ba4-b-PEG6k-b-MTC-Ba4和己二酰肼的混合物作用下的L929成纤维细胞的48h生存率(n＝4)。
图7为本发明实施例1中所制备的MTC-Ba4-b-PEG6k-b-MTC-Ba4和己二酰肼的混合物作用下的L929成纤维细胞的荧光染色照片(左)及活细胞比率(右)(n＝5)。
图8为本发明实施例1中所制备的自修复凝胶组、本发明实施例3中所制备的载姜黄素自修复凝胶组和对照组的大鼠全皮层伤口分别在第0天、第7天、第14天、第21天的伤口照片(比例尺：500mm)。
图9为本发明实施例1中所制备的自修复凝胶组、本发明实施例3中所制备的载姜黄素自修复凝胶组和对照组的大鼠全皮层伤口分别在第7天、第14天、第21天的伤口复原率(n＝3，＊p<0.05)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的合成路线如图1所示，具体合成步骤如下：
称取1.5g(0.25mmol)PEG(分子量6kDa)，0.8g(2.5mmol)MTCBa装入具支管茄形瓶，加入6.25mL二氯甲烷搅拌至全溶([MTCBa]＝0.4mol/L)。取0.075mL(0.5mmol)DBU滴入溶解液，搅拌30min后，滴入50μL乙酸，将反应液分散于50mL的冷乙醚中。抽滤，干燥12h，得MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4。
将上述实施例中的分子量为6kDa的聚乙二醇替换为其它分子量的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，更改单体与引发剂的物质的量比，便可以制备得到上述限定范围内的其它的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，这里不再一一举例。
MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4的1H-NMR谱图及峰归属如图2所示。
实施例2
可注射自修复水凝胶敷料的制备
在小瓶内将含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物
MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4溶于水中，配置成共聚物质量浓度为18％的前体溶液。再按-CONHNH2/-CHO两种基团的物质的量比为1/1的比例加入交联剂己二酰肼的水溶液，迅速用涡旋器震荡30s。
更改本实施例中的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的浓度，共聚物中引发剂的种类或分子量，共聚物中聚碳酸酯的聚合度，含氨基或酰肼基物质的种类及-CONHNH2/-CHO两种基团的物质的量，便可以制备得到上述限定范围内的其它的可注射自修复水凝胶敷料，这里不再一一举例。
实施例3
可注射自修复水凝胶敷料的制备
以所述相同步骤重复实施例2，区别在于将配制聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物前体溶液的水替换为姜黄素的水分散液(姜黄素粒径为50nm，PDI≤0.3)，使得制得的凝胶敷料中姜黄素的质量含量为1.1％。
更改本实施例中的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的浓度，共聚物中引发剂的种类或分子量，共聚物中聚碳酸酯的聚合度，含氨基物质的种类及-CONHNH2/-CHO两种基团的物质的量，负载药物的种类及质量含量便可以制备得到上述限定范围内的其它的可注射自修复水凝胶敷料，这里不再一一举例。
实施例4
可注射自修复水凝胶敷料的制备
以所述相同步骤重复实施例2，区别在于将含有酰肼基的物质替换为含有氨基的物质。
更改本实施例中的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的浓度，共聚物中引发剂的种类或分子量，共聚物中聚碳酸酯的聚合度，含氨基物质的种类及-NH2/-CHO两种基团的物质的量，便可以制备得到上述限定范围内的其它的可注射自修复水凝胶敷料，这里不再一一举例。
实施例5
对实施例2中的凝胶进行红外光谱测试。测试方法如下：
将MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4、己二酰肼、冻干的自修复凝胶分别与溴化钾混合并研磨，压片，载入红外测试仪进行测试，测试波长4000-500cm-1。
实验结果分析：
图3是自修复凝胶、MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼的红外光谱图。可以看出，相对于MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4(B)和己二酰肼(C)的谱图，自修复凝胶(A)的谱图在1680cm-1和1607cm-1处出现了新的吸收峰。这两个吸收峰分别归属于-CONHN＝CH-中C＝N键和C-H键的红外吸收峰，可以确证自修复凝胶中存在着以酰腙键为交联点的三维网络。
实施例6
对实施例2中的凝胶自修复性能考察。测试方法如下：
按实施例2中自修复凝胶的制备方法制备两个直径为16mm，厚度为5mm的凝胶圆盘，两个凝胶制备所用的水分别用亚甲蓝和罗丹明B提前染成蓝色和红色。然后，将圆盘切成两半，再将不同颜色的半圆组合在一起并放入37℃的封闭的容器内静置30s，用两个镊子分别夹持两个半圆拖拽，观察。
实验结果分析：
图4是自修复凝胶的宏观自修复性能。
如图4A所示，制备两个分别用罗丹明B和亚甲蓝染色的自修复凝胶圆盘，用刀将两个圆盘一分为二(图4B)，再将不同颜色的半圆断面接触后静置5s(图4C)，可以看到接触面上颜色趋于混合色。如图4D所示，用两个镊子分别夹持两半圆并横向拉伸，在红色半圆拉至变薄时，新生连接仍未分离，说明自修复凝胶在断裂面充分接触时有快速的自修复能力。
实施例7
对实施例2中凝胶的可注射性能考察。测试方法如下：
根据实施例2中的方法制备凝胶，其中的水用亚甲蓝提前染成蓝色，再将凝胶装入带有18G针头的注射器内，匀速推出，观察。
实验结果分析：
图5是自修复凝胶的可注射性。
自修复凝胶能够被带有18G针头的注射器推出成形。因此，自修复凝胶具有可注射性，注射后凝胶具有形状的可塑性和不规则伤口表面的适应性，能很好的闭合伤口并促进伤口的愈合。
实施例8
对自修复凝胶材料的体外细胞生物相容性进行考察。测试方法如下：
(1)配置含材料的培养基(母液1和母液2)。
将嵌段共聚物MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼分别平铺成0.1cm的厚度，紫外照射30min，进行灭菌。将灭菌的MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4溶于培养基(MEM+10％FBS)制备成母液1(MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4的浓度为10mg/mL)，将灭菌的MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼共同溶于培养基(MEM+10％FBS)制备成母液2(MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4的浓度为10mg/mL，己二酰肼的浓度为0.8mg/mL)。
(2)进行细胞的传代培养。
将L929成纤维细胞用MEM+10％FBS进行培养，传代的细胞密度为80％至90％，消化用0.25％Trypsin，培养环境为37℃，5％CO2。
(3)进行细胞的增殖检测。
将对数期的L929成纤维细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板。在37℃，5％CO2的条件下培养细胞48h，再将母液1和母液2分别稀释成系列浓度对细胞进行培养。48h后换培养基并用CCK-8试剂处理，孵育2h，再用酶标仪于450nm处测定各孔的吸光度，进而计算细胞存活率。
(4)进行细胞的活死检测
取对数期的L929成纤维细胞以每孔1×105个细胞的密度接种于6孔培养板，采用上述条件培养细胞。培养24h后吸去培养基，再加入母液2继续培养，分别培养24h和48h。用磷酸缓冲液洗涤细胞3次，每孔加入100μL的染色液(含有2μM的钙黄绿素和8μM的碘化丙啶)，在37℃条件下孵育30min。然后，吸出染色液，加入50μL磷酸缓冲液，使用荧光显微镜在490nm的激发波长下同时观察活细胞和死细胞。
实验结果分析：
图6是L929成纤维细胞的48h生存率。
随着MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4浓度由0.05mg/mL增至10mg/mL，细胞生存率由116.3±3.1％降至101.7±4.5％，说明低浓度和高浓度的MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4都能促进L929成纤维细胞的增殖。MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼混合物作用下的细胞生存率同样随嵌段共聚物浓度的增加而下降。但即使是混合物中MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4的浓度增至10mg/mL，细胞的生存率仍高达95.2±6.6％。以上结果表明MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼与L929成纤维细胞具有良好的相容性，自修复凝胶具有一定的皮肤组织相容性。
图7是MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4和己二酰肼的混合物对L929成纤维细胞的致死性影响。
在24h和28h时间点，MTCBa4-b-PEG6k-b-MTCBa4与己二酰肼的混合物作用下的细胞与对照相比，红染细胞不明显。另外，活细胞比率统计显示，48h的活细胞个数占比高达97±2％，表明嵌段共聚物和己二酰肼与L929成纤维细胞具有良好的相容性，进一步确定自修复凝胶具有皮肤组织相容性。
实施例9
对实施例2中凝胶和实施例3中凝胶的促伤口愈合性能进行考察。测试方法如下：
选择体重为180g-200g的Sprague-Dawley雄性大鼠进行实验。首先，将30只大鼠随机分为等量的对照组、自修复凝胶组(实施例2凝胶组)、载姜黄素自修复凝胶组(实施例3凝胶组)。大鼠用乙醚麻醉后，将其固定于手术台上，剪掉大鼠背部的毛发，消毒。背部建立直径1cm的圆形伤口，在对照组伤口创面上注射生理盐水，实施例2凝胶组注射自修复凝胶，实施例3凝胶组注射载姜黄素的自修复凝胶，各组的施加体积均为1.5mL。用医用绷带外加医用胶带包扎伤口，后续每3天换一次敷料。在第0天、第7天、第14天、第21天，分别对大鼠的伤口拍照，用Image J对伤口的面积进行测定，计算伤口复原率。
实验结果分析：
图8是不同实验组大鼠伤口不同时间的愈合照片。
图9是不同实验组大鼠伤口不同时间的伤口复原率。
如图8所示，在第7天时，可以看出对照组有干燥结痂，而自修复凝胶组和载姜黄素自修复凝胶组的肉芽组织则较为平整，结合图9可以看出，如图9所示，到第21天时，伤口复原率分别为86.5±6.5％、97.6±2.6％、99.3±0.9％。自修复凝胶组和载药自修复凝胶组相对较快的这种伤口闭合能力与湿性环境下的焦痂抑制有关。载姜黄素的自修复凝胶具有的最快的伤口闭合速度则归功于焦痂的抑制作用和姜黄素的抗炎作用。自修复凝胶和载姜黄素自修复凝胶都促进了皮肤伤口的闭合，且载姜黄素自修复凝胶具有更快的促伤口闭合的能力。

Claims (10)

1.一种含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，结构式如(I)所示：
Figure FDA0003110746050000011
式(1)中，1≤m≤400，9≤n≤455。
2.权利要求1所述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003110746050000012
以MTCBa为单体，以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为引发剂，以二氯甲烷为溶剂，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的催化作用下，通过聚合反应得到含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物(PMTCBa/PEG)。
3.根据权利要求2所述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述引发剂的分子量为400～20000道尔顿。
4.根据权利要求2所述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述单体与引发剂的物质的量之比为2～400；所述1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)与引发剂的物质的量之比为0.01-5。
5.根据权利要求2所述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的用量为使MTCBa的浓度为0.01～4mol/L。
6.一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料，其特征在于，由权利要求1所述的含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含氨基或酰肼基物质和水组成。
7.根据权利要求6所述的可注射自修复水凝胶敷料，其特征在于，所述含氨基或酰肼基物质为壳聚糖、明胶、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、羧甲基壳聚糖、草酰二肼、马来酸二酰肼、丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼中的一种、两种或两种以上的任意比例混合物。
8.一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)常温下，将含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物完全溶于水中，得到一定浓度的溶液1；
(2)常温下，将含氨基或酰肼基物质溶于水中，得到一定浓度的溶液2；
(3)常温下，将溶液1和溶液2按一定比例混合，搅拌均匀，静置，得到可注射自修复水凝胶敷料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物在溶液1中的质量浓度为0.1％～50％；含氨基或酰肼基物质在溶液2中的质量浓度为0.1％～50％；溶液1中的醛基与溶液2中的氨基或酰肼基的物质的量之比为1:10～10:1。
10.权利要求6所述的一种基于含醛基侧基的聚碳酸酯/聚乙二醇嵌段共聚物的可注射自修复水凝胶敷料的应用，其特征在于，可用于作为负载创面修复药物或生物活性物质的载体材料。
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