CN113345524B - 毒理学数据的筛选方法、筛选装置及存储介质 - Google Patents

毒理学数据的筛选方法、筛选装置及存储介质 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于危害识别或风险评估的毒理学数据相关性的筛选方法、筛选装置及存储介质，其中筛选方法步骤为：选取毒理学数据描述的暴露物质与危害识别或风险评估中待评估物质一致的毒理学数据；针对暴露物质与待评估物质一致的毒理学数据，根据毒理学数据的类型分别进行判断；针对经筛选后优先用于危害识别和用于危害识别的毒理学数据，通过判断毒理学数据所描述的暴露途径、暴露时长及暴露浓度/剂量三个暴露相关性特征是否与风险评估的目的一致或是否可代表风险评估的目的，赋予毒理学数据与暴露相关性对应的权重，获得权重较多的数据，暴露相关性较高，优先用于风险评估。本发明可提高危害识别或风险评估的准确性。

Description

毒理学数据的筛选方法、筛选装置及存储介质
技术领域
本发明涉及人类健康风险评估技术领域，具体是一种筛选用于危害识别或风险评估的毒理学数据的方法。
背景技术
毒理学试验和数据，在化学品的危害识别及人类健康风险评估中具有重要作用。人类健康风险评估是评价人体暴露于危害因素产生不良健康效应的可能性和严重程度的科学过程，包括危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述。毒理学试验和数据可识别潜在的有害作用；确定产生有害作用所必需的暴露条件；提供毒性作用机制、代谢和毒代学、毒动学等数据；寻找剂量-反应关系等。在开展健康风险评估时，需要搜集大量的毒理学数据。由于毒理学试验中实验条件、动物品系、染毒方法、操作人员等诸多差异的存在，造成了不同来源的毒理学试验数据(或结论)在质量上存在差异性，因此在整合毒理学数据并将其最终用于危害识别或风险评估之前，往往需要考虑并评价毒理学数据的质量。
数据的质量一般可从可靠性、相关性和充分性三方面来考虑，其中评价毒理学数据的相关性，以及建立科学客观的评价框架(体系)或技术，对于提高风险评估的客观性、透明度、一致性等具有重要意义。
目前我国国家食品安全风险评估中心、农业部和国药局已经开始关注该技术需求，但尚未建立毒理学数据相关性评价技术。目前国际上关于数据相关性评价的方法毒理学实验数据相关性评价体系或框架部分来自于管理机构如国际化学品安全规划署(International Program on Chemical Safety，WHO/IPCS)、美国环保署(United StatesEnvironmental Protection Agency，USEPA)等，部分来自于研究机构如国际生命科学研究所研究基金会/风险科学研究所 (International Life Sciences Institute/RiskScience Institute，ILSI/RSI) 和欧洲化学品生态毒理学和毒理学中心(EuropeanCentre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals，ECETOC)等。已确立的数据相关性评价方法在评价程序、评价方法及指标体系等方面缺乏共识，在应用上也没有一个统一的标准。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种基于毒理学数据相关性特征，筛选用于危害识别或风险评估的毒理学数据的方法、装置及存储介质。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
用于危害识别或风险评估的毒理学数据的筛选方法，其特征在于，步骤为：
步骤一、选取毒理学数据描述的暴露物质与危害识别或风险评估中待评估物质一致的毒数据；
步骤二、针对暴露物质与待评估物质一致的毒理学数据，根据毒理学数据的类型分别进行判断；其中，毒理学数据的类型包括动物试验数据、体外试验数据以及人类数据；
动物试验数据的判断步骤为：
判断是否存在有害效应：如果存在有害效应，则判断动物试验数据的生物学相关性；如果不存在有害效应，则数据可靠性高且明确与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估；
判断数据的生物学相关性：选取有生物学相关性的数据，进一步判断动物试验数据的效应相关性；
判断数据的效应相关性：选取有效应相关性的数据，依据MOA人类相关性分析框架进一步判断动物试验数据的人类相关性；
依据MOA人类相关性分析框架判断动物试验数据的人类相关性：根据动物试验数据与人类相关性之间的关系，与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估；
体外试验数据的判断步骤为：
判断数据的生物学相关性：选取有生物学相关性的数据，依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性；
依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性；根据体外试验数据与人类相关性之间的关系，与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估；
人类数据的判断步骤为：
判断暴露的时序性：选取暴露先于效应发生的数据，进一步判断是否存在有害效应；
判断是否存在有害效应：对于存在有害效应的人类数据，进一步判断人类数据的效应相关性；不存在有害效应但数据可靠性高的人类数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估；
判断数据的效应相关性：有效应相关性且健康有害效应类型为特异性人类数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估；
步骤三、针对经筛选后优先用于危害识别和用于危害识别的毒理学数据，通过判断毒理学数据所描述的暴露途径、暴露时长及暴露浓度/剂量三个暴露相关性特征是否与风险评估的目的一样或是否可代表风险评估的目的，赋予毒理学数据与暴露相关性对应的权重，即：三个暴露相关性特征中，与风险评估的目的一样或可代表风险评估的目的，获得一份权重，毒理学数据可表示为0到3份暴露相关性权重，获得权重较多的数据，暴露相关性较高，优先用于风险评估。
根据人类数据的效应相关性特征并结合健康有害效应类型，有效应相关性且有害效应类型为非特异性的人类数据有一定的相关性，用于危害识别。
根据人类数据的效应相关性特征并结合健康有害效应类型，没有效应相关性但有害效应类型为特异性的人类数据，用于危害识别。
依据MOA人类相关性分析框架判断动物试验数据人类相关性的方法是：
判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则MOA与人类有相关性或可能有相关性。
MOA与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于危害识别或风险评估，与人类可能有相关性的动物试验数据有一定相关性，用于危害识别或风险评估。
如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验方法为动物体内试验的数据有一定相关性，用于危害识别。
依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据人类相关性的方法是：
判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则继续判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则MOA与人类有相关性或可能有相关性。
MOA与人类有相关性的体外试验数据相关性较高，优先用于危害识别；MOA 与人类可能有相关性的体外试验数据有一定相关性，用于危害识别。
如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验采用人源性细胞系为实验对象的数据，优先用于危害识别。
如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验采用动物源性细胞系为实验对象的数据，用于危害识别。
用于危害识别或风险评估的毒理学数据筛选方法，目的为提高用于危害识别或风险评估的毒理学数据的相关性，其中相关性是指数据和/或试验对于特定危害识别或风险评估的适合程度，反映检测数据与关注终点的关系。
用于危害识别或风险评估的毒理学数据筛选方法，评价要素和指标为：
毒理学数据相关性评价需考虑暴露相关性、生物学相关性、效应相关性和人类相关性四个要素，且每个要素包含若干指标。不同要素和指标适用于不同类型数据的相关性评价。
暴露相关性是指毒理学数据提供的暴露物质及其暴露特征与风险评估的物质及其特征是否直接一致，或者是否能代表风险评估的物质及其特征。包含暴露物质、暴露途径、暴露时长以及暴露的浓度/剂量这4个暴露指标。
生物学相关性的是指对应特定的危害评估/风险评估，动物试验数据和体外试验数据中一个生物学终点的恰当性程度及其生物学意义大小，它包括针对某一特定物质的某一特定目标(已知相关的MOA和理化条件和生态/生物学特性)所开展的某一试验的恰当性程度。对于动物试验数据主要从数据描述的关键事件的生物学理论/假说、选择的受试物种及其生命阶段三个指标评价生物学相关性；对于体外试验数据主要从数据描述的关键事件的生物学理论/假说、选择的不同种属的组织/试验系统的相似性、选用的试验系统与发生有害效应的靶器官/组织的一致性及选择的实验体系是否更接近于人的体内状态四个指标评价体外试验数据的生物学相关性。
效应相关性主要考虑动物试验数据和人类数据中所测试的效应及其特征与特定风险评估所关注的效应及其特征的一致性程度。包括效应选择的观察终点、效应的大小、效应的群体水平以及效应的恢复现象等指标，根据Bradford Hill 准则综合考虑效应的剂量反应关系、暴露与效应的时效关系、效应的生物学合理性、效应的MOA假说和混杂效应等，确定效应与暴露是否有明确的因果关系。
人类相关性主要是考虑毒理学实验数据中体内动物试验和体外试验采用的实验对象是实验动物及体外培养的细胞(组织等)，所获得的实验结果和数据，如应用于人(类)健康风险评估，需要先评价其与人类健康风险的相关性的程度。对于不能证明与人类没有相关性的动物试验和体外试验数据，可采用MOA的人类相关性分析框架(Human RelevanceFramework，HRF)判断数据与人类的相关性或仅考虑关键事件的定性差异和毒代/毒动学的定量差异是否能排除人类相关性。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明用于危害识别或风险评估的毒理学数据筛选方法，将毒理学数据分为动物试验数据、体外试验数据和人类数据分别进行判断和选取，全面、综合考虑多种要素，通过步骤二的第一阶段将数据半定量分级，步骤三的第二阶段赋予暴露相关性权重，共两阶段客观地、半定量地反映毒理学数据与危害识别或风险评估目的相关性程度，避免了人为因素的不确定性。
在危害识别或风险评估时，如果同时获取两个或多个毒理学数据，根据毒理学数据筛选结果，选择相关性较好的数据优先用于危害识别或风险评估，排除相关性较差或没有相关性的数据，可提高危害识别或风险评估的准确性，避免人为选择因素造成的危害识别或风险评估的偏差。
毒理学数据相关性筛选结果是作为毒理学数据质量评价的依据之一，提高我国毒理学数据在危害识别、风险评估领域的规范性。
附图说明
图1是风险评估毒理学数据相关性常规评价技术流程；
图2是动物试验数据的第一阶段相关性判断步骤流程图；
图3是动体外试验数据的第一阶段相关性判断步骤流程图；
图4是人类数据的第一阶段相关性判断步骤流程图；
图5是风险评估毒理学数据相关性第二阶段相关性判断流程图；
图6是风险评估毒理学数据相关性快速评价技术流程；
图7是动物MOA与人类相关性分析基本框架图。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明作详细说明：
本发明用于风险评估的毒理学数据筛选方法，流程图如图1所示，步骤为：
步骤一、选取毒理学数据描述的暴露物质与危害识别或风险评估中待评估物质一致的毒数据。
该步骤，首先对获取的毒理学数据，进行暴露物质与待评估物质一致性进行评价，通过一致性评价，选取毒理学数据中暴露物质与待评估物质一致的毒理学数据进一步判断。对于暴露物质与待评估物质不一致的毒理学数据，则直接排除。
暴露物质与待评价物质的一致性定义为：待评价物质可能是某种纯净物、某种配方的混合物、一系列物质的混合物、某一物质的代谢产物，也可能该物质理化性质不稳定易发生理化反应生成毒性不同的新物质。筛选数据前，首先要准确识别待评价物质，并获取待评价物质特征的清晰描述，如来源、发挥毒性作用的关键组分、物理化学性质(如纯度、水溶性和稳定性)、混合的其他物质添加剂等。判断时考虑毒理学数据提供的暴露物质与危害识别或风险评估的待评价物质是否直接一致，或者是否能代表风险评估的物质。
步骤二、针对暴露物质与待评估物质一致的毒理学数据，根据毒理学数据的类型分别进行判断；其中，毒理学数据的类型包括动物试验数据、体外试验数据以及人类数据；
其中，动物试验数据的第一阶段相关性特征判断步骤参见图2，具体为：
判断是否存在有害效应：如果存在有害效应，则继续判断动物试验数据的生物学相关性。如果不存在有害效应，则结合数据可靠性等级进行如下判断：
可靠性高且明确与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为A级；
可靠性中等或低等且明确与人类有相关性的动物试验数据和可靠性高且不能明确与人类有相关性的动物试验数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级；
可靠性中等或低等且不能明确与人类有相关性的动物试验可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级。
有害效应的定义为：本技术方案中的有害效应，也称为损害作用(AdverseEffect)，指某种生物、系统或(亚)群体在形态学、生理学、生长、发育、繁殖或寿命等方面的改变，这种改变可以导致功能性损害，表现为对外源性应激的代偿能力受损，或对其他影响因素的敏感性增加。另一方面，可以推定，非有害效应则不同，它们不存在下列这样一些生物学改变，即这种作用不至于破坏机体维持自身稳态的代偿与适应能力，不增加机体对其他环境因素的不良效应的感受性，也不影响机体的健康、生长发育和寿命。
健康有害效应的分类。健康有害效应的类型可分为急性特异性效应、急性非特异性效应、(亚)慢性特异性效应、(亚)慢性非特异性效应、阴性效应。
判断数据的生物学相关性：如果有生物学相关性，则继续判断动物试验数据的效应相关性。对于没有生物学相关性的动物试验数据，则相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
生物学相关性的定义为：
生物学相关性是指对应特定的危害评估/风险评估，一个生物学终点的恰当性程度及其生物学意义大小，包括针对某一特定物质的某一特定目标(已知相关的MOA和理化条件和生态/生物学特性)所开展的某一试验的恰当性程度。数据关键事件的描述不违背现有公认的生物学理论/假说是判断数据生物学相关性的必要条件，该指标如果不满足，则数据相关性较差或不具有相关性；如果该指标可以满足，则数据可进一步对其他生物学相关性指标判断。生物学相关性的3 个评价指标为：
指标1:数据关键事件的描述是否违背现有公认的生物学理论/假说？(判断生物学相关性的必要条件)。
数据中的关键事件的描述应该符合现有的、公认的生物学理论或假说。如果描述的关键事件是新发现的、尚未被广泛接受的，则需要由本领域的专家做出专业判断给出是与否的结论。
指标2:动物实验选择的物种与风险评估的目的是否有相关性？
选择的物种与风险评估目的的相关性判断是指实验动物或体外实验体系的源物种与人的密切程度，即，试验物种选择是否与风险评估的目的相适应：(1) 遗传相关性是选择物种时需要考虑的因素，原则上非人灵长类动物与人类的遗传相关性比其他物种高，但从动物伦理学考虑很少会用这类动物进行毒性试验，所以这类物种的试验数据较难获得；(2)一般来说，大型动物(例如狗)因其体内清除和新陈代谢过程比小型动物(例如啮齿类)慢，所以可能会表现出更多的毒性效应，但也因其体内过程复杂而出现差异性的毒性效应；(3)如果所选择的动物其毒性靶器官是人类所不具有的(例如前胃、哈氏腺)，或是在毒动学和毒效学上与人类有定量差异，那么动物试验结果与特定的待评人类健康风险评估目的不具有相关性。
指标3:动物实验研究的生命阶段与风险评估的目的是否相关？
研究的生命阶段与风险评估目的的相关性判断要考虑暴露的特定生命阶段(Lifestage)，也就是指选择的生命阶段应该与试验设计和研究目的相匹配。当评价需选择长期(亚慢性/慢性)染毒试验数据时，要考虑是否包含了敏感的生命阶段或是否能代表全生命周期。
指标4：体外试验数据是否对不同种属的相似组织/试验系统都进行评估？
指标5：体外试验选用的试验系统是否与发生有害效应的动物/人的靶器官/ 组织在器官、组织、细胞类型、年龄、发育阶段、性别等方面具有等价性/一致性？
如果效应可以在不同的组织中出现/被检测到，所选用的组织/组织提取物是否具有足够的代表性/适当，或者当效应不局限于特定部位时，不同组织出现的效应是否具有一致性[12]？
指标6：选择的实验体系是否更接近于人的体内状态？
如人源性3-D细胞、全胚胎培养、器官芯片等与离体组织/细胞培养体系相比，更接近于机体的体内状态
判断数据的效应相关性：如果有效应相关性，则继续依据毒作用模式(Mode of Action,MOA)人类相关性分析框架判断动物试验数据的人类相关性；对于没有效应相关性的动物试验数据，则相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
效应相关性定义为：
数据所测试的效应及其特征与特定风险评估所关注的效应及其特征的一致性程度。首先，根据Bradford Hill准则综合考虑效应的剂量反应关系、暴露与效应的时效关系、效应的生物学合理性、效应的MOA假说和混杂效应等，确定效应与暴露有明确的因果关系。然后，确定效应与风险评估的相关性：如果通过以下效应的相关性评价指标可以判断有效应相关性，则数据需要通过MOA的HRF进一步评价其人类相关性，并最终确定数据等级；如果能明确效应没有相关性，则数据相关性较差或不具有相关性。
指标1：观察终点/毒性效应与危害识别/风险评估的目的是否有相关性？
动物实验数据要准确说明或描述观察终点，多数试验的观察终点选择死亡率、生长、繁殖等典型观察终点，然而非典型的观察终点对于某些有特殊毒性效应的物质具有很大意义，要根据评价目的选择较为敏感的观察终点[11]，选择正确的观察终点对于数据的相关性评价尤为重要。如果数据中有关于无明显损害作用水平 (No Observed AdverseEffect Level，NOAEL)或最低可见有害作用水平(Lowest Observed Adverse EffectLevel，LOAEL)的假说，数据中需要描述该假说的观察终点的选择标准。此外，还需考虑可能影响毒性终点的各种毒性参数(温度、酸碱度、渗透压和其他理化指标)。
指标2：选择的观察终点是否适用于建立MOA假说？
当对具有特定MOA或已知有害结局通路(AOP)的物质进行风险评估时，针对该种MOA或AOP研究的数据具有更好的相关性。暴露和观察终点之间的一系列关键事件组成了MOA假说，所以观察终点的选择直接影响了MOA的建立。
指标3：效应的大小？
效应的大小在急性毒性试验中常用LC50(半数致死浓度)/LD50(半数致死剂量)表示，在慢性和亚慢性毒性试验中可用NOAEL/LOAEL等指标表示，有的数据还可以提供明确的剂量反应关系来表示效应随剂量变化而变化的趋势。
指标4：效应是否与群体水平相关？
人群内部不同个体间存在易感性差异，动物试验的结果也可能出现小概率事件，判断观察到的效应是否能用于解释群体水平的现象、大样本试验中的小概率事件在评价过程中是否有意义，这需要专家做出专业判断。
指标5：如果有恢复(Recovery)/可逆性效应，与风险评估相关吗？
如果试验数据显示，停止暴露待评价物质后有恢复效应，那么需要考虑恢复效应是否与风险评估有相关性。
指标1、2、3中有一个及以上指标评价结果为“是”，则要素评价为“有相关性”，进入下一步评价；指标1、2、3评价均为“否”，则要素评价为“无相关性”，不继续评价；指标4和指标5可用于辅助判断相关性的充分程度。
毒作用模式(Mode of Action,MOA)定义为：
毒作用模式是指证据权重支持的可能导致毒性相关终点的一组事件或是一系列具有因果关系的生物化学或生物学关键事件引发的效应。
人类相关性定义为：
实验动物在毒动学和毒代学等方面与人类有差异，使之在暴露某因素后产生的效应或其关键事件与人类有差异。为了增加对现有数据进行系统评价的透明性，数据在应用于风险评估之前，需要评价数据的人类相关性。动物试验数据和体外试验数据的人类相关性评价方法可采用MOA的人类相关性分析框架。
动物MOA的人类相关性分析的基本步骤(如图7所示)：
第一步、证据权重是否足以建立动物MOA？
如果假设的MOA已建立，很可能已被用于描述其它化学物质，则它的人类相关性可能已被评估。如是新假设的MOA，则需要重新评估人类相关性。对于无法识别的MOA，在评价其人类相关性之前需先确定假设的MOA是否成立，动物MOA 框架具体方法见表1,2,3。
表1动物MOA框架－改进的Bradford Hill准则在动物MOA证据权重分析中的应用
具体方法描述如下：
1)根据评价物质的毒理学效应假设MOA，并简要叙述组成MOA的系列事件，为下一步识别关键事件做准备；
2)关键事件的识别与描述(表2)。关键事件需要有大量的实验数据支持并且不同实验结果之间高度一致。关键事件可以是具体的生化指标改变、组织病理学改变、酶的表达与活性变化、细胞增殖改变、内分泌稳态失衡或者信号通路受干扰等；
3)剂量-反应关系的一致性分析：根据Hill准则描述每一个关键事件、毒理学反应的剂量-反应关系以及它们之间的相互关系。关键事件与毒理学反应均随剂量的增加或者暴露频率的增多而越发严重(如损伤进展)，并且毒理学反应在关键事件之后最后发生。剂量-反应曲线图有助于判断是否具有剂量依赖性(表3)；
4)时序关联：关键事件与毒理学反应的时态关联应该被描述。关键事件显然应该在毒性之前被观察到并且发生具有固定的时间顺序，这是很重要的一步 (表3)；
5)毒理学反应与关键事件关联的强度、相容性以及特异性：一个关键事件被阻断/减轻后毒性是否消失/减弱是检测联合的有效方法。根据大量不同的实验设计可以减少未知的偏倚与混杂从而进行一致性观察。在不同的研究中所假设的 MOA关键事件重复出现。停止/恢复研究中如观察到毒理学反应及其相关的关键事件发生在同一细胞类型、相应的作用位点更有价值。
6)生物学合理性与连贯性：MOA应该与靶标/作用位点的生物学过程相一致并且与物质的全部生物学效应具有明确的相关性。
7)其它可能适用于该化学物质的MOA：应该充分考虑逻辑上可能存在的替代 MOA，如果证据支持替代的MOA，则该MOA也需要被纳入考虑。
8)不确定性，不一致性及数据缺陷：充分明确地陈述不确定性。包括毒理学反应的生物学以及被评价化合物的数据库等。注明所有的不确定性、不一致性并且识别数据缺陷，清晰地陈述缺陷数据对于支持假设的MOA是否关键。
表2动物MOA框架－毒理学数据对MOA事件的证据权重分析
研究序号 剂量() 持续时间 关键事件1 关键事件2 关键事件3
表3动物MOA框架－剂量-反应与时序一致性分析模板
若动物体内数据的证据权重不足以建立动物MOA，则数据可靠性等级为“高”时，数据的相关性为有一定相关性；数据可靠性为“中”或“低”时，数据的相关性相关性较差或不具有相关性。若证据权重足以建立动物MOA，则进入下一步判断。若体外实验数据的证据权重不足以建立动物MOA，人源性体外试验数据的可靠性为“高”时，数据的相关性较高，数据可靠性为“中”或“低”时，数据有一定相关性；动物源性体外试验数据的可靠性等级为“高”时，数据有一定相关性，数据可靠性为“中”或“低”时，数据相关性较差或不具有相关性。
第二步、实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能合理地排除MOA 的人类相关性？
列出动物MOA的关键事件并逐条直接评估是否在人类发生。考虑的因素包括以下几点：①解剖部位与感兴趣的细胞类型效应的背景发生率，包括年龄、性别、种族差异以及危险因子(化学物及环境成分)；②靶部位的属性与功能，包含发育、结构(大体的与微观的)以及生理、细胞与生化水平的控制机制；③人类与动物的疾病状态下所关心靶器官的控制与反应机制；④人类动物短期、中期、长期暴露于化学品及结构类似物下的靶器官效应。若实验动物与人类关键事件基本的、定性差异能合理地排除MOA的人类相关性，则数据的相关性为相关性较差或不具有相关性；若实验动物与人类关键事件基本的、定性差异不能合理地排除MOA的人类相关性，则进入下一步判断。
第三步、实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能合理地排除 MOA的人类相关性？
如果定性分析不能否定动物MOA与人类不相关，则需要考虑毒物代谢学和毒物动力学进行定量评估。代谢学是指化学物质在种属间的吸收、分布、代谢与排泄的速率与程度是否一致；动力学主要是指化学物与机体细胞、组织及器官的相互作用。若实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异能合理地排除MOA 的人类相关性，则数据的较差或不具有相关性；若实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异不能合理地排除MOA的人类相关性，则MOA与人类具有直接相关性，数据相关性较高；MOA与人类有敏感性差异或MOA与人类可能有相关性，数据有一定相关性。
依据MOA人类相关性分析框架判断动物试验数据的人类相关性：
具体方法是：
第一步，判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性；如果不足以建立动物MOA，则数据可靠性高且数据类型为动物体内试验的数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级。
第二步，判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性；如果不能排除MOA的人类相关性，则判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性；如果能排除MOA的人类相关性，则数据相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
关键事件的定义是：
MOA引起毒理学反应中关键的、可测量和可观察的事件，是构成MOA的必要因素。通常关键事件是存在因果关系的事件，或者是具有相应因子的生物学标志。
第三步，判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除 MOA的人类相关性；如果不能排除MOA的人类相关性，MOA与人类有相关性的数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为 A级，MOA与人类可能有相关性的数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级。
体外试验数据的判断步骤如图3所示，具体为：
判断数据的生物学相关性：如果有生物学相关性，则依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性。对于没有生物学相关性的体外试验数据，则相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性：
具体方法是：
第一步，判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性。如果不足以建立动物MOA，则有以下三种情况：可靠性高且以人源性细胞系为实验对象的数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为A级；数据可靠性高且以动物性细胞系为实验对象的数据和可靠性为中或低等且数据类型为人源性体外试验数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级；可靠性中等或低等且以动物性细胞系为实验对象的数据相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
第二步，判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性：如果不能排除MOA的人类相关性，则判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性。如果能排除MOA的人类相关性，则数据相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
第三步，判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除 MOA的人类相关性；如果不能排除MOA的人类相关性，MOA与人类有相关性的数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为 A级，MOA与人类可能有相关性的数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级。
人类数据的判断步骤如图4所示，具体为：
判断暴露发生的时效性：如果暴露先于效应发生，则进一步判断是否存在有害效应；如果暴露后于效应发生，则相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
判断是否存在有害效应：对于存在有害效应的人类数据，进一步判断人类数据的效应相关性；不存在有害效应且数据可靠性高的人类数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为A级；不存在有害效应且数据可靠性等级为中或低的人类数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级。
判断人类数据的效应相关性：有效应相关性且有害效应类型为特异性的人类数据相关性较高，可优先用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为A级；有效应相关性且有害效应类型为非特异性的人类数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级；没有效应相关性且有害效应类型为特异性的人类数据有一定相关性，可用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为相关性等级为B级；没有效应相关性且有害效应类型为非特异性的人类数据相关性较差或不具有相关性，不建议用于危害识别或风险评估，本技术方案定义为C级。
步骤三、针对经筛选后优先用于危害识别和可用于危害识别的毒理学数据，可通过判断数据的暴露相关性的3个指标于风险评估目的是否一致，赋予毒理学数据一定的权重。
暴露相关性定义为：
数据提供的暴露物质及其暴露特征与风险评估的物质及其特征是否直接一致，或者是否能代表风险评估的物质及其特征。
数据如需用于风险评估则还需进行暴露相关性判断。评价人员评价暴露的途径、时长和浓度/剂量与风险评估目的的相关性(如图5所示)。
指标：暴露途径/方法与风险评估的目的是否有相关性？
判断毒理学试验中的染毒途径/方法与人体对物质的实际暴露途径之间的相关性以及两种途径之间推导时的生物利用度差异。若两者具有一致性，则暴露相关性权重加一份，该技术方案用“+”表示。
指标：暴露时长与风险评估的目的是否有相关性？
判断毒理学试验中的染毒时长与人体对物质的实际暴露时长的差异性，以及染毒时长与研究的观察终点在物种间的差异性。同时，染毒时长的选择还涉及到急性毒性试验结果到慢性/亚慢性毒性的推导。若两者具有一致性，则暴露相关性权重加一份，该技术方案用“+”表示。
指标：暴露剂量/浓度与风险评估的目的是否有相关性？
判断毒理学数据描述的毒性物质给予和到达靶器官的浓度/剂量、实际作用剂量(即内、外暴露)等，及易感人群或高暴露人群的暴露水平。体外试验要考虑试验中采用的化学物浓度/剂量是否与体内试验具有可比性，以及不同试验系统/组对所作用的化学物的吸收率。若两者具有一致性，则暴露相关性权重加一份，该技术方案用“+”表示。
对于数据可靠性评价等级为“高”的动物试验数据和体外试验数据，采用快速评价流程进行相关性评价(如图6所示)，即：直接评价数据中暴露物质与待评价物质的一致性、关键事件的描述是否违背现有公认的生物学理论/假说、关键事件的定性差异、毒代学或毒动学的定量差异是否能排除人类相关性。最终选择相关性较高或有一定相关性的数据用于危害识别或风险评估。
实施例
本发明方案，可提高危害识别或风险评估的准确性，避免人为选择因素造成的危害识别或风险评估的偏差。
传统的风险评估毒理学数据相关性评价工作，需要具有专业背景的、有丰富风险评估工作经验的人员，花费大量时间进行数据筛选工作。我们发明的用于危害识别或风险评估的毒理学数据相关性筛选方法，需要2名或2名以上具有相关专业背景的人员，评价人员的专业或工作领域包括毒理学、流行病学、统计学等，评价人员须有1年及以上毒理学或风险评估工作经验。必要时，如2名人员评价结果不一致，则需第3位专业人员或相关专家对评价结果进行综合判断。
一、验证本发明方法与传统方法的一致性
在“中药轻粉临床外用的风险评估”中，北京大学公共卫生学院毒理学专业的研究人员选择暴露物质为轻粉、氯化亚汞、Calomel、和mercurous chloride 为研究对象，检索相关文献资料，获得中文文献823篇，英文文献77篇，以动物毒性实验、轻粉和氯化亚汞临床外用不良反应和流行病学资料为纳入标准，经专家人工筛选纳入人类数据65篇中文、8篇英文，动物实验数据6篇中文、4 篇英文，体外试验数据1篇英文，最终引用于“中药轻粉临床外用的风险评估”的文献22篇。本论文发表于2015年第40卷第14期的《中国中药杂志》。
本发明在专家筛选的84篇文献中随机选取动物试验数据2篇、人类数据5 篇、体外数据1篇，每篇文献分别随机由两位专业技术人员按照本技术方案的毒理学数据筛选方法进行数据筛选。8篇文献经本技术方案筛选，可用于危害识别 /风险评估的文献共5篇，被用于“中药轻粉临床外用的风险评估”中的文献有 4篇，不建议用于危害识别/风险评估的3篇文献，“中药轻粉临床外用的风险评估”均未引用。
表1专家筛选的84篇文献
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表2随机挑选8篇文献进行相关性评价结果
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二、验证本方法中不同评价人员评价结果的一致性
在“谷氨酸盐神经毒性和神经发育毒性的风险评估”中，我们选择了12名评价人员，其中具有10年以上工作经验的专家4人，具有5年以上工作经验的专业人员4人，具有1年以上工作经验的专业人员4名。将60篇待评价相关性的文献随机分配给评价人员，每篇文献由2名评价人员进行评价。若2名人员对 1篇文献的评价结果不一致，则需第3位专业人员或专家评价并对评价结果进行综合判断。
表3为60篇文献的名称及评价结果
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陷：涉及Na+，K+-ATPase活性
由上述60篇文献的评价结果看，评价结果不一致文献共14篇。不同评价人员评价结果有76.7％的一致率，一致性较高。

Claims (8)

1.用于风险评估或危害识别的毒理学数据的筛选方法，其特征在于，步骤为：
步骤一、选取毒理学数据描述的暴露物质与危害识别或风险评估中待评估物质一致的毒数据；
步骤二、针对暴露物质与待评估物质一致的毒理学数据，根据毒理学数据的类型分别进行判断；其中，毒理学数据的类型包括动物试验数据、体外试验数据以及人类数据；
动物试验数据的判断步骤为：
判断是否存在有害效应：如果存在有害效应，则判断动物试验数据的生物学相关性；如果不存在有害效应，则数据可靠性高且明确与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别；
判断数据的生物学相关性：选取有生物学相关性的数据，进一步判断动物试验数据的效应相关性；
判断数据的效应相关性：选取有效应相关性的数据，依据MOA人类相关性分析框架进一步判断动物试验数据的人类相关性；
依据MOA人类相关性分析框架判断动物试验数据的人类相关性：根据动物试验数据与人类相关性之间的关系，与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别；
体外试验数据的判断步骤为：
判断数据的生物学相关性：选取有生物学相关性的数据，依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性；
依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据的人类相关性；根据体外试验数据与人类相关性之间的关系，与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别；
人类数据的判断步骤为：
判断暴露的时序性：选取暴露先于效应发生的数据，进一步判断是否存在有害效应；
判断是否存在有害效应：对于存在有害效应的人类数据，进一步判断人类数据的效应相关性；不存在有害效应但数据可靠性高的人类数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别；
判断数据的效应相关性：有效应相关性且健康有害效应类型为特异性人类数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别；
步骤三、针对经筛选后优先用于危害识别和用于危害识别的毒理学数据，通过判断毒理学数据所描述的暴露途径、暴露时长及暴露浓度/剂量三个暴露相关性特征是否与风险评估的目的一样或是否可代表风险评估的目的，赋予毒理学数据与暴露相关性对应的权重，获得权重较多的数据，暴露相关性较高，优先用于风险评估；
依据MOA人类相关性分析框架判断动物试验数据人类相关性的方法是：
判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则MOA与人类有相关性或可能有相关性；
依据MOA人类相关性分析框架判断体外试验数据人类相关性的方法是：
判断证据权重是否足以建立动物MOA；如果足以建立动物MOA，则判断实验动物与人类关键事件基本的、定性差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则继续判断实验动物与人类的毒代学或者毒动学的定量差异是否能排除MOA的人类相关性，如果不能排除MOA的人类相关性，则MOA与人类有相关性或可能有相关性；
如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验采用人源性细胞系为实验对象的数据，优先用于危害识别；
如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验采用动物源性细胞系为实验对象的数据，用于危害识别。
2.根据权利要求1所述的毒理学数据筛选方法，其特征在于：根据人类数据的效应相关性特征并结合健康有害效应类型，有效应相关性且有害效应类型为非特异性的人类数据有一定的相关性，用于危害识别。
3.根据权利要求1所述的毒理学数据筛选方法，其特征在于：根据人类数据的效应相关性特征并结合健康有害效应类型，没有效应相关性但有害效应类型为特异性的人类数据，用于危害识别。
4.根据权利要求3所述的毒理学数据筛选方法，其特征在于：MOA与人类有相关性的动物试验数据相关性较高，优先用于风险评估或危害识别，与人类可能有相关性的动物试验数据有一定相关性，用于风险评估或危害识别。
5.根据权利要求4所述的毒理学数据筛选方法，其特征在于：如果不足以建立动物MOA，则可靠性高且实验方法为动物体内试验的数据有一定相关性，用于危害识别。
6.根据权利要求5所述的毒理学数据筛选方法，其特征在于：MOA与人类有相关性的体外试验数据相关性较高，优先用于危害识别；MOA与人类可能有相关性的体外试验数据有一定相关性，用于危害识别。
7.一种毒理学数据筛选装置，其特征在于：包括：至少一个处理器；以及，与所述至少一个处理器通信连接的存储器；其中，所述存储器存储有可被所述至少一个处理器执行的指令，所述指令被所述至少一个处理器执行，以使所述至少一个处理器能够执行如权利要求1至6中任一所述的毒理学数据筛选方法的步骤。
8.一种计算机可读存储介质，存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时实现如权利要求1至6中任一所述的毒理学数据筛选方法的步骤。
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