CN113336929A - 一种可降解光交联三嵌段共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子材料合成技术领域，公开了一种可降解光交联三嵌段共聚物及其制备方法与应用。该可降解光交联三嵌段共聚物的化学结构式如式(Ⅰ)所示；式(Ⅰ)中：3≤X≤22；10≤m+n≤200；m、n、X为正整数。该三嵌段共聚物的制备方法，包括如下步骤：将聚富马酸丙二醇酯与三亚甲基碳酸酯混合，反应，得到共聚物。本发明提供的可降解光交联三嵌段共聚物可精准预测与合成，最终优化可得到不同工艺参数下对应的分子结构关系，并与性能关系进行耦合，从而使上述三者间模块化，可以制备仿生的生物弹性体，用于组织修复、柔性器件等领域。

Description

一种可降解光交联三嵌段共聚物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于高分子材料合成技术领域，具体涉及一种可降解光交联三嵌段共聚物及其制备方法与应用。
背景技术
人体内的许多组织和器官比如神经、心血管、肺以及膀胱等都是具有良好弹性，同时处于持续的力学刺激的环境中。正是在这样的背景下，具有良好生物相容性和可降解性，能在一定程度上模拟上述天然组织的力学性质的生物弹性体应运而生，并在过去十几年得到了显著的关注和迅猛的发展。这些生物弹性体能够将周围的力学刺激传递给新生组织，能够从循环反复的形变中恢复，适用于细胞的动态体外培养和植入到人体动态的力学环境中，植入后不会对周围的组织产生力学损伤。正是由于这诸多特点，生物弹性体已经迅速成为组织工程中一类重要的生物材料，同时在其它相关的生物医学领域也得到了应用。
聚酯类生物弹性体分为热塑性和热固性两种类型。热塑性弹性体为两相聚合物，具有微观相分离结构，易于加工成形，并且能够通过热加工来塑形，但由于其组成中存在晶体化结构，降解速度较慢，且不易长久保持固定的形状。热固性弹性体虽然熔融加工不易成形，但降解速率较快且均匀，在长时间内能保持较高的形态率，因此可以通过实验目的来选择不同类型的聚酯类生物弹性体。热塑性聚酯类生物弹性体近年来的研究热点集中在线性聚酯生物材料，如聚乙交酯，聚丙交酯及其共聚物等，由于其优异的生物相容性和力学性能，在硬组织工程修复，药物运载释放，外科缝合器材等方面已得到广泛的应用。然而随着软组织工程修复的不断发展，迫切需要一种聚酯生物材料既有良好的韧性及弹性，又要保持足够的机械强度，同时在修复过程中支架材料的力学性能与周围机体组织相匹配，为了满足这一需要，新型网络交联型聚酯生物材料开始获得学者们的关注。聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)是一种橡胶状的无定形聚合物，其玻璃化转变温度约为-20℃，因此该材料在室温以及体温下呈弹性体行为，并且其降解产物呈中性，体内不会产生炎症反应，目前已经被研究应用于制备软组织工程支架，特别是神经、心脏以及血管等组织所需的可降解生物弹性体多孔支架。因此，基于PTMC，开发新型、具有优良生物相容性及可控降解性能的网络交联型生物弹性体是十分重要且必要的。国内外已有一些基于PTMC所制备的可交联型聚酯弹性体：首先由多元醇引发三亚甲基碳酸酯(TMC)进行开环聚合，从而精确制备不同分子量的PTMC，随后利用聚合物分子链端羟基与甲基丙烯酰氯/甲基丙烯酸酐反应以制备可交联型PTMC。
聚富马酸丙二醇酯(PPF)是一种线性不饱和聚酯，可以通过富马酸双键进行自交联。PPF可通过简单的酯键水解而降解。尽管人们对PPF基材料的应用进行了大量的探索，但这种材料仍有许多重要的局限性：每个重复单元中的丙二醇只提供一个自由旋转的碳碳键导致交联后的PPF具有较高的刚性。专利文献CN112175191A公开了：将PPF与PTMC一步酯交换缩聚反应成功合成了一种多嵌段共聚物PPF-co-PTMC，该产物性能可通过调控两组分比例而进行大范围调控。然而，由于酯交换反应的不可控因素，最终得到的多嵌段共聚物PPF-co-PTMC分子结构可控性不高，其分子量与分子链组成分布无法预测与合成，导致使用材料分子结构不够明确，性能可控性不足。
发明内容
本发明的第一方面的目的，在于提供一种可降解光交联三嵌段共聚物。
本发明的第二方面的目的，在于提供本发明第一方面的可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法。
本发明的第三方面的目的，在于提供本发明第一方面的可降解光交联三嵌段共聚物在生物医学材料中的应用。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种可降解光交联三嵌段共聚物，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003070940090000021
式(Ⅰ)中：3≤X≤22；10≤m+n≤200；m、n、X为正整数。
优选地，式(Ⅰ)中：10≤m+n≤200。
本发明的第二方面，提供第一方面的可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法，将聚富马酸丙二醇酯与三亚甲基碳酸酯混合，反应，得到共聚物。
优选地，所述聚富马酸丙二醇酯与三亚甲基碳酸酯的摩尔比为1：(10～200)；进一步为1：(30～200)；更进一步为1：(30～100)。
优选地，所述聚富马酸丙二醇酯为干燥的聚富马酸丙二醇酯。
优选地，所述三亚甲基碳酸酯为干燥的三亚甲基碳酸酯。
优选地，所述干燥的聚富马酸丙二醇酯与干燥的三亚甲基碳酸酯通过真空干燥得到。
优选地，所述真空干燥的条件为：在40～60℃、真空度<-0.1MPa下干燥10～14h。
优选地，所述反应在催化剂、阻聚剂存在下进行。
优选地，所述催化剂为辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡中的至少一种；进一步为辛酸亚锡。
优选地，所述催化剂与三亚甲基碳酸酯的质量比为1：(500～2500)；进一步为7：(1000～3500)。
优选地，所述阻聚剂为对苯二酚和苯醌中的至少一种；更优选为对苯二酚。
优选地，所述阻聚剂与三亚甲基碳酸酯的质量比为1：(500～2500)；进一步为1：(500～2000)。
优选地，所述无水甲苯与三亚甲基碳酸酯的体积质量(mL/g)比为1：(5～20)；进一步为1：(10～15)。
优选地，所述反应的条件为无水条件下、120～140℃反应48～96h；进一步为无水条件下、120～130℃反应60～72h。
优选地，所述无水条件通过加无水甲苯，抽真空获得。
优选地，所述反应之后还包括如下步骤：加入有机溶剂，然后加入沉淀剂沉淀，干燥。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种；进一步为二氯甲烷。
优选地，所述沉淀剂为石油醚、乙醚、甲醇和乙醇中的至少一种；进一步为石油醚。
优选地，所述聚富马酸丙二醇酯的制备方法，将富马酸酯、丙二醇混合，进行第一步反应，得到富马酸二(羟丙基)酯；然后进行第二步反应，得到聚富马酸丙二醇酯。
优选地，所述富马酸酯和丙二醇的摩尔比为1：(2～4)；进一步为1：(2.5～3.5)。
优选地，所述所述富马酸酯为富马酸二乙酯和富马酸二甲酯中的至少一种；进一步为富马酸二乙酯。
优选地，所述丙二醇为1,3-丙二醇和1,2-丙二醇中的至少一种；进一步为1,2-丙二醇。
优选地，所述第一步反应在催化剂和阻聚剂存在下进行。
优选地，所述催化剂为无水氯化锌和无水氯化铝中的至少一种；进一步为无水氯化锌。
优选地，所述催化剂与富马酸酯的摩尔比为1：(50～200)；进一步为1：(100～150)。
优选地，所述阻聚剂为对苯二酚和苯醌中的至少一种；进一步为对苯二酚。
优选地，所述阻聚剂与富马酸酯的摩尔比为1：(200～1000)；进一步为1：(400～600)。
优选地，所述第一步反应的条件为在惰性气体保护下90～110℃搅拌反应0.3～1h，然后升温至140～160℃反应6～10h；进一步为在惰性气体保护下90～100℃搅拌反应0.5～1h，然后升温至140～150℃反应7～10h。
优选地，所述搅拌的转速为200～400rpm。
优选地，所述惰性气体的流速为3～5气泡每秒。
优选地，所述第二步反应的条件为真空下90～110℃反应0.5～1.5h，然后升温至140～160℃反应0.5～7h；进一步为真空下90～100℃反应0.5～1h，然后升温至140～150℃反应1～4h。
本发明的第三方面，提供第一方面的可降解光交联三嵌段共聚物在生物医学材料中的应用。
所述生物医学材料包括组织工程材料、生物医用器件、医疗器械。
本发明的有益效果是：
本发明提供的可降解光交联三嵌段共聚物可精准预测与合成，最终优化可得到不同工艺参数下对应的分子结构关系，并与性能关系进行耦合，从而使上述三者间模块化，可以制备各种高度仿生的生物弹性体，用于组织修复、柔性器件等领域。
本发明通过选用生物相容性优异的可交联链端聚富马酸丙二醇酯(PPF)作为大分子引发剂，成功引发小分子单体三亚甲基碳酸酯(TMC)开环聚合，从而精准合成具有特定分子结构的可降解光交联三嵌段共聚物PTMC-PPF-PTMC：通过控制活性中心即引发剂与小分子单体摩尔比即可以精准控制最终产物分子结构；PPF作为分子链中心可赋予产品机械强度以及交联能力，而PTMC链段提供柔顺性，该嵌段聚合物可通过各自的酯基进行水解从而确保了可降解性；此外，得到的新型可降解光交联三嵌段共聚物可经紫外光引发交联，并且交联后制品的物理的物理化学性能可以通过改变引发剂PPF的分子量以及投料时TMC与PPF摩尔比(即最终两部分质量比)来调节。
附图说明
图1是实施例中可降解光交联三嵌段共聚物(PTMC-PPF-PTMC)的合成示意图。
图2是实施例5合成的PPF及PTMC-PPF-PTMC的凝胶色谱图。
图3是实施例1合成的PPF及PTMC-PPF-PTMC的红外分析图。
图4是实施例1合成的PPF及PTMC-PPF-PTMC的的1H核磁分析图。
图5是实施例1、2、5、6合成的PTMC-PPF-PTMC的流变曲线分析结果图：图中，1、2、5、6分别表示实施例1、2、5、6合成的PTMC-PPF-PTMC交联后薄片的应力应变曲线。
图6是实施例1、2、5、6合成的PTMC-PPF-PTMC交联后薄片的应力应变曲线图：图中，1、2、5、6分别表示实施例1、2、5、6合成的PTMC-PPF-PTMC交联后薄片的应力应变曲线。
图7是实施例1、2、5、6合成的PTMC-PPF-PTMC交联后的薄片的静态水接触角原子力显微镜测试图：其中，A是实施例1合成的PTMC-PPF-PTMC交联后的薄片的静态水接触角原子力显微镜测试图；B是实施例2合成的PTMC-PPF-PTMC交联后的薄片的静态水接触角原子力显微镜测试图；C是实施例5合成的PTMC-PPF-PTMC交联后的薄片的静态水接触角原子力显微镜测试图；D是实施例6合成的PTMC-PPF-PTMC交联后的薄片的静态水接触角原子力显微镜测试图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
本实施例中所使用的三亚甲基碳酸酯(TMC)购自山东岱罡生物科技有限公司，其它材料、试剂等，如无特别说明，均购自Sigma-Aldrich。
实施例1可降解光交联三嵌段共聚物(PTMC-PPF-PTMC)的制备
一种可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法，其合成过程如图1所示，包括如下步骤：
1)聚富马酸丙二醇酯(PPF)的合成：将富马酸二乙酯(50g，0.29mol，diethylfumarate)与1,2-丙二醇(65.97g，0.87mol，1,2-propandiol)依次加入三口烧瓶内，在氮气氛围下(流速：3～5气泡每秒)150rpm搅拌20min,随后加入氯化锌(0.39g，2.77×10-3mol，ZnCl2)和对苯二酚(0.064g，5.89×10-4mol)混合；在100℃搅拌300rpm下反应30min后升温至150℃下反应7h后降温至100℃(第一步反应)，得到富马酸二(羟丙基)酯(bis(hydroxypropyl)fumarate)；加真空，在100℃下反应1h后升温至150℃反应1h(第二步反应)，得到PPF。
2)可降解光交联三嵌段共聚物(PTMC-PPF-PTMC)的合成：分别将TMC单体(数均分子量102)与PPF(数均分子量630)置于真空烘箱中在50℃、真空度<-0.1MPa下烘干12h，在红外灯照射下取TMC单体(50g，0.49mol)与PPF(10.29g，1.63×10-2mol)依次加入至聚合瓶内，并加入辛酸亚锡(Sn(Oct)2)(0.035g，质量为三亚甲基碳酸酯的0.07％)、对苯二酚(0.025g，质量为三亚甲基碳酸酯的0.05％)与无水甲苯(5mL，无水甲苯与三亚甲基碳酸酯的质量体积比为1：10)；密封聚合瓶后抽真空2天除去甲苯与水，随后置于130℃油浴锅内反应3天，聚合瓶淬冷后加入100mL二氯甲烷溶解，接着在1L石油醚中沉淀，重复三次沉淀，真空抽干，得到可降解光交联三嵌段共聚物(PTMC-PPF-PTMC)。
实施例2～8可降解光交联三嵌段共聚物的制备
实施例2～8中可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法与实施例1相同，区别仅在于PPF合成反应时间(即富马酸二(羟丙基)酯加真空并且升温后的缩聚时间)、TMC与PPF投料比(即TMC与PPF的摩尔比：nTMC/nPPF)，具体如表1所示。
表1实施例2～8中可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法与实施例1的区别
PPF合成反应时间 n<sub>TMC</sub>/n<sub>PPF</sub>
实施例2 1h 100
实施例3 1h 150
实施例4 1h 200
实施例5 4h 30
实施例6 4h 75
实施例7 4h 150
实施例8 4h 200
效果实施例
1)分别取实施例1、2、5、6所合成的共聚物1.5g溶于500μL二氯甲烷，并加入75μL的苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(BAPO)/二氯甲烷溶液(300mg/1.5mL)，将均匀的混合物转移至约0.5mm厚的硅胶模具中，上下由两块玻璃板(2.1mm厚)夹紧，随后将其放置在紫外光(365nm)照射20分钟(距离灯头约7cm)，交联后的薄片待冷却至室温后取出，然后从薄片上切出不同尺寸与形状的样品用于实验表征。
2)取1)中合成的薄片称重(Wo)浸泡于20mL丙酮中，两天后真空抽干并称重(Wd)，每组三个平行样，以此计算不同工艺下合成的三嵌段共聚物的凝胶分数，公式为：
凝胶分数＝(Wo-Wd)/Wo*100％。
结果如表2所示：实施例1、2、5、6所合成的共聚物的凝胶分数均在85％以上，尤其实施例2、5、6所合成的共聚物的凝胶分数接近均在92％以上，表明实施例1、2、5、6所合成的共聚物交联后交联网络的完善性。
表2实施例1、2、5、6所合成的共聚物的凝胶分数
实施例 凝胶分数
1 86.0％±3.2％
2 92.3％±3.6％
5 94.3％±0.4％
6 96.4％±3.4％
3)取2)中薄片(Wd)浸泡于10mL二氯甲烷中，两天后取出擦拭表面溶剂并称重(Ww)，每组三个平行样，以此计算不同工艺下合成的嵌段共聚物的溶胀率，公式为：
溶胀率＝(Ww-Wd)/Wd*100％。
结果如表3所示：实施例1、2、5、6所合成的共聚物的溶胀率具有一定的差异性，溶胀率反应交联网络的交联密度：溶胀率越高，交联密度越低；表明实施例1、2、5、6所合成的共聚物交联后的交联密度具有一定差异性。
表3实施例1、2、5、6所合成的共聚物的溶胀率
实施例 溶胀率
1 62.6％±3.8％
2 70.8％±0.1％
5 55.3％±0.7％
6 60.1％±0.2％
4)分别取实施例1～8合成的PPF及PTMC-PPF-PTMC溶于色谱纯四氢呋喃(3mg/mL)进行凝胶色谱分析表征，结果如表4及图2所示：四组实施例分子量均符合开环聚合预期分子量，曲线呈单峰分布，增加单体/引发剂配比，分子量显著上升，其多分散系数相比熔融缩聚法所得PDI(参照专利文献CN112175191A得到的聚合物，其PDI为1.97～4.03)较窄，表明开环聚合制备该三嵌段共聚物的分子量以及分子量分布的可控性。
表4实施例1、2、5、6所合成的共聚物的分子量表征
Figure BDA0003070940090000071
5)取实施例1合成的PPF及PTMC-PPF-PTMC溶于四氢呋喃(20mg/mL)中，然后加入溴化钾研磨压片，进行傅里叶红外分析表征，结果如图3所示：在PPF和三嵌段共聚物PTMC-PPF-PTMC的FTIR谱中，特征峰均一一对应(羟基：3440cm-1处，亚甲基：2940cm-1处，羰基：1720cm-1处，碳碳双键：1645cm-1处亚甲基剪切与不对称弯曲：1455cm-1处)，说明了该嵌段共聚物的成功合成。
6)分别取10mg实施例1合成的PPF与PTMC-PPF-PTMC溶于0.6mL氘代氯仿中，然后进行1H NMR谱表征，结果如图4所示：所有的化学位移都较好地归属于聚合物主干上相应的质子：其中，PPF1 h的1H NMR谱中峰位置可归因于甲基、丙基亚甲基、亚甲基以及烯烃质子；此外，在PPF1 h的1H NMR谱中，有5个以1.25，1.30，3.72，4.10和5.11ppm为中心的额外化学位移，这些化学位移是由于基于丙二醇的不同酰化反应，相邻于两种不同类型链端的不同质子(标记为b′，c′，d′或b″，c″，d″)所致；将其作为引发剂引发TMC开环后这些化学位移均消失，表明PPF分子链的端羟基成功引发TMC开环并且分子链生长为三嵌段聚合物。
7)分别取实施例1、2、5、6合成的共聚物1g进行应变1％、25、40、60、80、100℃下的频率扫描(0.5-100rad/s)的流变学测试，随后进行流变主曲线叠加结果如图5所示：所有曲线的储能模量与损耗模量均没有交点，说明在开环聚合130℃下引发中心分子链上的双键未打开，所合成嵌段共聚物分子结构中不存在交联点；此外，固定某一频率，其储能模量随着引发剂分子量或单体/引发剂配比增加而增加，说明了分子链的柔顺性在变弱；即通过控制合成工艺即引发剂分子量与单体/引发剂配比可以调控三嵌段共聚物分子链的柔顺性。
8)取1)中的薄片，分别裁剪成哑铃状样品，并测试表征其力学拉伸性能(预拉力0.05N，拉伸速率1mm/min)，结果如图6所示：拉伸强度与模量随引发剂分子量(PPF分子量)增加而大幅增强，但其断裂伸长率随之降低；固定引发剂(PPF)分子量，拉伸强度与模量则随单体/引发剂配比(nTMC/nPPF)增大而轻微增强，其断裂伸长率则会大幅增加；表明可通过调节合成中间的不同参数(引发剂分子量、单体/引发剂配比)，可以精确调控最终三嵌段共聚物的力学性能，从而仿生人体组织与器官。
9)取1)中的薄片，用原子力显微镜测试表征其表面粗糙度，结果如表5及图7所示：实施例1、2、5、6所合成的共聚物交联后的薄片的表面粗糙度均在10nm以下，表面粗糙度均在10nm以下表面粗糙度随工艺变化(引发剂分子量、单体/引发剂配比(nTMC/nPPF))无显著性差异。
表5实施例1、2、5、6所合成的共聚物交联后薄片的表面粗糙度
Figure BDA0003070940090000081
Figure BDA0003070940090000091
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可降解光交联三嵌段共聚物，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003070940080000011
式(Ⅰ)中：3≤X≤22；10≤m+n≤200；m、n、X为正整数。
2.一种可降解光交联三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：将聚富马酸丙二醇酯与三亚甲基碳酸酯混合，反应，得到共聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述聚富马酸丙二醇酯与三亚甲基碳酸酯的摩尔比为1：(10～200)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述反应在催化剂、阻聚剂存在下进行；
优选地，所述反应的条件为无水条件下、120～140℃反应48～96h；
优选地，所述催化剂为辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡中的至少一种；
优选地，所述阻聚剂为对苯二酚和苯醌中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
所述聚富马酸丙二醇酯的制备方法如下：将富马酸酯、丙二醇混合，进行第一步反应，得到富马酸二(羟丙基)酯；然后进行第二步反应，得到聚富马酸丙二醇酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述富马酸酯和丙二醇的质量比为1：(2～4)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述第二步反应的条件为真空下90～110℃反应0.5～1.5h，然后升温至140～160℃反应0.5～7h；进一步为真空下90～100℃反应0.5～1h，然后升温至140～150℃反应1～5h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述第一步反应在催化剂和阻聚剂存在下进行；
优选地，所述催化剂为无水氯化锌和无水氯化铝中的至少一种；
优选地，所述阻聚剂为对苯二酚和苯醌中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
所述第一步反应的条件为在惰性气体保护下90～110℃搅拌反应0.3～1h，然后升温至140～160℃反应6～10h。
10.权利要求1所述的可降解光交联三嵌段共聚物或权利要求2～9中任一项所述制备方法得到的可降解光交联三嵌段共聚物在生物医学材料中的应用。
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