CN113304323A - 一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多孔聚醚醚酮‑羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用。所述方法为：将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀，得到混合粉末；然后将所述混合粉末填充至泡沫铝中并通过振动器进行振动以使得所述混合粉末填充在所述泡沫铝的孔隙中，得到复合泡沫铝；将所述复合泡沫铝置于热压模具中进行热压，得到聚醚醚酮‑羟基磷灰石‑泡沫铝复合材料；对所述聚醚醚酮‑羟基磷灰石‑泡沫铝复合材料进行切割并采用碱溶液进行碱清洗以去除泡沫铝，得到多孔聚醚醚酮‑羟基磷灰石复合材料。本发明方法制得的多孔聚醚醚酮‑羟基磷灰石复合材料中的孔隙(连续贯穿多孔结构)和HA提供了连接的网状结构和骨细胞生长和体液传递的生物活性。

Description

一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物材料制备技术领域，尤其涉及一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
作为一种新兴的热塑性工程材料，聚醚醚酮(PEEK)具有许多优异的性能，如弹性模量与皮质骨相对接近、耐高温、化学稳定性、耐化学腐蚀等。这些特性对于固定义齿和可活动局部义齿，以及骨科种植体、椎间融合器和颅骨成型术的材料的广泛应用非常有意义。
然而，由于其稳定的化学结构和相对较低的表面能，PEEK具有疏水表面，这使得其骨整合和生物活性较差。这表明PEEK基生物医学复合材料在这一领域面临着巨大的挑战，而提高其生物活性的研究正在迅速发展。一个潜在的策略是生产二元复合材料，其中的填料(生物颗粒)的添加可以提高生物活性。增强PEEK骨结合的基础研究方法主要集中在生物活性材料的添加上，如钛、β-磷酸三钙、硅酸钙粉、羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、纳米氟羟基磷灰石和三维碳纤维编织。Jung等人研究了延展性钛金属与PEEK塑料的共混物的体外生物相容性；结果表明，Ti在细胞附着、增殖和分化方面改善了体外生物相容性(参见：H.D.Jung,H.S.Park,M.H.Kang,Y.Li,H.E.Kim,Y.H.Koh,Y.Estrin,Reinforcement ofpolyetheretherketone polymer with titanium for improved mechanical propertiesand in vitro biocompatibility,J Biomed Mater Res B.104(1)(2016)141-148.)。Petrovic等研究了β-TCP填充的PEEK对体外成骨细胞增殖的影响，该研究证实了纯PEEK的无毒性质(参见：L.Petrovic,D.Pohle,H.Münstedt,T.Rechtenwald,K.A.Schlegel,S.Rupprecht,Effect of βTCP filled polyetheretherketone on osteoblast cellproliferation in vitro,J Biomed Sci.13(1)(2006)41-46.)。Kim等人研究了硅酸钙粉体(CSP)填充PEEK对骨整合的影响；结果显示它有可能与活骨结合。在这些生物材料中，HA(羟基磷灰石)-作为人体硬组织的主要无机成分，具有良好的骨传导性，并能刺激新骨的生长(参见：I.Y.Kim,A.Sugino,K.Kikuta,C.Ohtsuki,S.B.Cho,Bioactive compositesconsisting of PEEK and calcium silicate powders,J Biomater Appl.24(2)(2009)105-118.)。
羟基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)是人类和动物骨骼的主要无机成分。具有良好的生物相容性和生物活性，是理想的人体骨骼替代材料。它被植入人体后，对组织没有刺激或排斥作用，并能与骨骼形成强烈的化学键。n-HA(纳米羟基磷灰石)的存在，被认为是一个极好的提高生物活性和成骨的活性的来源，能够促进成骨细胞和软骨细胞中的细胞外基质蛋白的表达，刺激成骨细胞前体细胞的分化，从而促进骨的形成。因此，将HA加入到PEEK中被认为是改善PEEK种植体界面骨整合的有效途径。
中国专利申请CN102058906A公开了一种纳米颗粒增强聚醚醚酮人工关节材料与制备方法，该专利申请制得的纳米颗粒/PEEK复合材料中的纳米颗粒填充量低，耐磨性、硬度和润湿性都得到改善。中国专利申请CN110152068A公开了一种聚醚醚酮/纳米羟基磷灰石复合材料及其制备方法，该专利申请通过球磨预混结合双螺杆挤出的复合改性工艺，使得纳米羟基磷灰石均匀分散在聚醚醚酮中，解决了由于纳米羟基磷灰石的团聚效应造成应力集中并最终导致复合材料力学性能降低的技术难题，在提升生物活性的同时进一步提高了聚醚醚酮/纳米羟基磷灰石复合材料的力学性能。虽然，上述专利申请制得的聚醚醚酮/纳米羟基磷灰石复合材料由于生物纳米颗粒的添加在一定程度上能够提高活性，但其并不存在连续贯穿的多孔，开孔孔隙率低，这不利于体液的流动和营养物质的运输，上述专利申请制得的聚醚醚酮/纳米羟基磷灰石复合材料有待进一步提高。
提高PEEK的生物活性(骨整合性)的另一种方法是进行表面处理，将PEEK及其复合材料处理为整体多孔和表面多孔。Evans等研究了表面多孔PEEK的骨整合；结果表明，SP-PEEK(表面多孔聚醚醚酮)可以提供更好的骨整合，同时保持结构完整性的承重骨科应用(参见：N.T.Evans,F.B.Torstrick,C.S.D.Lee,K.M.Dupont,D.L.Safranski,...K.Gall,High-strength,surface-porous polyether-ether-ketone for load-bearingorthopedic implants,Acta Biomater.13(2015)159-167.和N.T.Evans,F.B.Torstrick,D.L.Safranski,R.E.Guldberg,K.Gall,Local deformation behavior of surfaceporous polyether-ether-ketone,J Mech Behav Biomed.65(2017)522-532.)。但这种通过方法只能增加PEEK材料的比表面积，进而增加材料的骨整合，而PEEK是生物惰性材料，经这种方法处理的PEEK材料人存在骨诱导(成骨细胞分化)能力不足的问题。
虽然，目前改善PEEK骨整合性(生物活性)的方法主要是表面处理(表面多孔/完全多孔)或者是添加生物颗粒，但现有技术中并未见同时添加有生物颗粒和具有贯穿多孔结构的PEEK复合材料的相关报道。因此，非常有必要提供一种新型的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料及其制备方法。本发明方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料中的孔隙(连续贯穿多孔结构)和HA提供了连接的网状结构和骨细胞生长和体液传递的生物活性。
本发明在第一方面提供了一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、粉末填充：将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀，得到混合粉末；然后将所述混合粉末填充至泡沫铝中并通过振动器进行振动以使得所述混合粉末填充在所述泡沫铝的孔隙中，得到复合泡沫铝；
S2、热压：将所述复合泡沫铝置于热压模具中进行热压，得到聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料；所述热压依次包括升温阶段、保温阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
升温阶段：采用无压力直线升温的方式进行升温，目标温度为360～400℃，升温速率为2～3℃/min；
保温阶段：保温温度为360～400℃，保温时间为50～75min；所述保温阶段依次包括第一加压阶段、第一降压阶段、第二加压阶段、第二降压阶段和第三加压阶段；所述第一加压阶段的热压压力为0.4～0.6MPa，所述第一降压阶段和所述第二降压阶段的热压压力均降为0MPa，所述第二加压阶段和所述第三加压阶段的热压压力为1.5～2.5MPa；进行所述第一加压阶段、所述第一降压阶段、所述第二加压阶段、所述第二降压阶段和所述第三加压阶段的时间为10～15min；
降温阶段：降温阶段的热压压力为1.5～2.5MPa，目标温度为室温，降温速率为0.5～0.6℃/min；
S3、碱清洗：对所述聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料进行切割并采用碱溶液进行碱清洗以去除泡沫铝，得到多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料。
优选地，在步骤S3之后，还包括将得到的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料依次在丙酮、无水乙醇和去离子水中进行超声清洗之后再进行干燥的步骤。
优选地，在步骤S1中，在将所述混合粉末填充至泡沫铝中之前，还包括将所述混合粉末在150～180℃的强制对流烘箱中进行干燥的步骤。
优选地，在步骤S1中，采用行星球磨机将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀；其中，球粉重量比设置为3:1，转速设置为250～300转/分，正转时间设置为10分钟，反转时间设置为10分钟，间歇时间设置为5分钟，总时间设置为240分钟。
优选地，在步骤S1中，采用的所述泡沫铝的孔隙率为60～70％，平均孔径为400～600μm。
优选地，在步骤S1中，通过振动器进行振动的频率为4～6Hz，进行振动的时间为3000～4000s。
优选地，在步骤S3中，所述碱溶液为氢氧化钠碱溶液，所述氢氧化钠碱溶液的浓度为3～4mol/L；和/或在步骤S3中，在室温下采用碱溶液进行所述碱清洗，进行所述碱清洗的时间为3～6h。
优选地，得到的所述多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的孔径为16～300μm，和/或开孔孔隙率为30～40％。
本发明在第二方面提供了本发明在第一方面所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料。
本发明在第三方面提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料作为骨科植入材料的应用。
本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：
(1)相比现有技术中通过添加生物颗粒或者表面处理改善PEEK生物活性，本发明的创新点在于利用新型的工艺(粉末混合-热压-碱清洗的方法)同时实现了生物颗粒(HA)的添加和完全连续贯穿多孔结构，本发明中的生物颗粒HA的添加能起到骨诱导的作用，有利于提高PEEK复合材料骨诱导(成骨细胞分化)能力，而本发明中的连续贯穿多孔结构中贯穿的孔通道又有利于体液的流动和营养物质的运输，有利于进一步提高生物活性；本发明制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料同时添加有生物颗粒又具有连续贯穿多孔结构，相比现有技术，能够实现超高的生物活性。
(2)本发明采用粉末混合-热压-碱清洗的方法，设计并制备了一种新型的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料(记作P-PEEK-HA复合材料)；本发明方法在制备过程中没有新的晶相形成，PEEK和HA的晶体结构没有改变，并且样品表面没有检测到Al和Na元素的痕迹，本发明制得的P-PEEK-HA复合材料没有被污染。
(3)本发明制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的孔径范围主要为16.68μm～250.64μm，还存在5nm以上(5～50nm)的纳米介孔，实现了多级微纳米孔径的分布，形成有多级微纳尺度连通的网状结构(包括微米级的连通网状结构和纳米级的介孔结构)，因此，本发明中的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料为多级材料；在本发明中，所述多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的微米级连接网状结构有利于组织的平稳生长和营养物质的转运，而纳米介孔存在的纳米级结构有利于通过负载控制生长因子的释放促进细胞在体内的粘附和分化；多级材料(即多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料)植入体内后，组织生长在多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的间隙中，有利于增加材料与人体组织之间的结合强度；一些优选的实施方案制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的开孔孔隙率可高达34.115±1.953％，闭孔孔隙率较低低至(0.368±0.022％)，而开孔孔隙率是细胞比较喜欢的，这有利于体液的流动和营养物质的运输，闭孔孔隙率则是不受细胞欢迎的。P-PEEK-HA中的孔隙和HA提供了连接的网状结构和骨细胞生长和体液传递的生物活性，这种P-PEEK-HA有望成为骨科植入物的候选材料。
附图说明
图1是本发明方法的制备过程图。
图2是本发明实施例1进行热压过程时的温度和压力随时间的变化趋势图。图中：Fabrication Temperature表示制备温度；Cooling Rate表示降温速率(冷却速率)；Forming Pressure表示成型压力。
图3是本发明实施例1制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的傅立叶变换红外光谱图(FTIR)和X射线衍射图(XRD)。图中，(a)为傅立叶变换红外光谱图；(b)为X射线衍射图。
图4是本发明实施例1制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的原子力显微镜图(AFM图)。图中，(a)为多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料表面的三维表面形貌图；(b)为多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料侧面的三维表面形貌图；(c)为多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料侧面的三维表面形貌图的等距视图(等距视图用于方便区分表面和侧面)；(d)为多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的量化粗糙度(平均值±标准差)的结果；其中，surface表示表面；side face表示侧面；Roughness表示粗糙度；Ra表示算术平均粗糙度；Rq表示均方根粗糙度。
图5是本发明实施例1制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的原始压汞数据曲线图。图中，图(a)为累计孔体积与进汞的压力关系曲线图；图(b)为间断孔体积与进汞的压力的关系曲线图；图(c)为对数微分入侵体积与此时检测出的孔径(实时孔径)的关系曲线图，入侵体积就是注入的汞的体积；图(d)为微分入侵体积与此时检测出的孔径(实时孔径)的关系曲线图。
图6本发明实施例1制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的断口扫描电镜图(SEM图)。图中，(a)表示放大倍数为×30；(b)表示放大倍数为×300；(c)表示放大倍数为×3000；(d)表示放大倍数为×30000；其中，“tensile fracture”表示拉伸断面，“interpentrating pore”表示相互贯穿的孔，“micrometer scale pore”表示微米级孔，“hundred-nanometer roughness”表示百纳米级的粗糙度。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明在第一方面提供了一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的制备方法，例如，如图1所示，所述方法包括如下步骤：
S1、粉末填充(也记作粉末灌装)：将聚醚醚酮粉(PEEK粉)和羟基磷灰石粉(HA粉)分散均匀例如采用行星球磨机分散均匀，得到混合粉末(也记作PEEK-HA粉)；然后将所述混合粉末(所述混合粉末的熔点为340℃左右)填充至泡沫铝中并通过振动器进行振动以使得所述混合粉末填充在所述泡沫铝的孔隙中，得到复合泡沫铝；在本发明中，所述聚醚醚酮粉优选为平均粒径为50～100μm的聚醚醚酮粉，所述羟基磷灰石粉优选为平均粒径为10～30nm的羟基磷灰石粉；在本发明中，所述泡沫铝的尺寸例如可以为100mm(长)×100mm(宽)×4mm(高)，孔隙率例如可以为60～70％，平均孔径例如可以为400～600μm；在本发明中，所述混合粉末中含有的所述羟基磷灰石粉的质量百分含量例如可以为10～30％(例如10％、15％、20％、25％或30％)优选为20％。在本发明中，更优选为所述混合粉末中含有的所述羟基磷灰石粉的质量百分含量为20％，如此可以很好地平衡最终制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的力学和生物学性能。
S2、热压：将所述复合泡沫铝置于热压模具中进行热压，得到聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料；在本发明中，例如将所述复合泡沫铝置于热压模具中后放入设定好温度和压力程序的热压机上进行所述热压；所述热压包括升温阶段、保温阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
升温阶段：采用无压力直线升温(加热)的方式进行升温，目标温度为360～400℃(例如360℃、370℃、380℃、390℃或400℃)优选为380℃，升温速率为2～3℃/min(例如2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3℃/min)，在本发明中，优选为升温阶段的目标温度为380℃即优选为保温阶段的制备温度为380℃，如此可以很好的保证材料的流动性和材料性质不削弱；在本发明中，所述升温阶段，未达到目标温度(制备温度)之前，热压方式为无压力直线加热的方式，如此可以有效防止泡沫铝被压碎，使得熔化后的PEEK-HA粉可以充分的填入所述泡沫铝的孔隙中；在PEEK-HA粉完全熔化后，流动的粘性液体更充分的填入所述泡沫铝的孔隙中与泡沫铝接触；保温阶段：保温温度(也记作制备温度)为360～400℃(例如360℃、370℃、380℃、390℃或400℃)优选为380℃，保温时间为50～75min(例如50、55、60、65、70或75min)；所述保温阶段依次包括第一加压阶段、第一降压阶段、第二加压阶段、第二降压阶段和第三加压阶段；所述第一加压阶段的热压压力为0.4～0.6MPa(例如0.4、0.45、0.5、0.55或0.6MPa)优选为0.5MPa，所述第一降压阶段和所述第二降压阶段的热压压力均降为0MPa，所述第二加压阶段和所述第三加压阶段的热压压力为1.5～2.5MPa(例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5MPa)优选为2MPa；进行所述第一加压阶段、所述第一降压阶段、所述第二加压阶段、所述第二降压阶段和所述第三加压阶段的时间为10～15min(例如10、11、12、13、14或15min)，在保温阶段包括的所述五个阶段进行的时间可以相同或者不相同，只要各个阶段的时间控制在10～15min范围内即可；在本发明中，在所述保温阶段的第一加压阶段施加0.4～0.6MPa的压力，可以使得熔化后的PEEK-HA粉与泡沫铝充分接触；所述保温阶段的第一降压阶段为排气阶段，能够消除材料内部的残余应力和热压过程中产生的各种气体；然后进行所述保温阶段的第二加压阶段，所述第二加压阶段的热压压力为1.5～2.5MPa，能够使得熔化后的PEEK-HA粉更充分地与泡沫铝接触填充在所述泡沫铝的孔隙中；所述保温阶段的第二降压阶段是为了减少最终制得的P-PEEK-HA复合材料的闭孔气孔，再次消除残余应力；在所述保温阶段的第三加压阶段以及后续的降温阶段均保持热压压力为1.5～2.5MPa，如此可以使得PEEK-HA在泡沫铝周围成核结晶，直至完全凝固，得到聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料；在本发明中，所述保温阶段的保温时间为50～75min可以使得材料充分熔化；降温阶段：降温阶段的热压压力为1.5～2.5MPa(例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5MPa)优选为2MPa，目标温度为室温(例如室温25℃)，降温速率为0.5～0.6℃/min(例如0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59或0.6℃/min)优选为0.55℃/min；在本发明中，降温速率为0.5～0.6℃/min，可以很好地避免残余应力产生，避免对最终制的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的性能造成不利的影响。
S3、碱清洗(也即碱处理)：对所述聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料进行切割并采用碱溶液进行碱清洗以去除泡沫铝，得到多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料(也记作P-PEEK-HA复合材料)；在本发明中，例如将所述聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料切割成特定尺寸10mm(长)×10mm(宽)×4mm(高)的样条，然后采用碱溶液对所述样条进行碱清洗以去除泡沫铝，形成具有多级微纳尺度连通的网状结构的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料，最后将多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料分别在丙酮、无水乙醇、去离子水中超声清洗30分钟，80℃烘干过夜。
相比现有技术中通过添加生物颗粒或者表面处理改善PEEK生物活性，本发明的创新点在于利用新型的工艺(粉末混合-热压-碱清洗的方法)同时实现了生物颗粒(HA)的添加和连续贯穿的多孔结构，本发明中的生物颗粒HA的添加能起到骨诱导的作用，有利于提高PEEK复合材料骨诱导(成骨细胞分化)能力，而本发明中的连续贯穿多孔结构中贯穿的孔通道又有利于体液的流动和营养物质的运输，有利于进一步提高生物活性；本发明制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料同时添加有生物颗粒又具有连续贯穿多孔结构，相比现有技术，能够实现超高的生物活性。
本发明采用粉末混合-热压-碱清洗的方法，设计并制备了一种新型的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料(记作P-PEEK-HA复合材料)；本发明方法在制备过程中没有新的晶相形成，PEEK和HA的晶体结构没有改变，并且样品表面没有检测到Al和Na元素的痕迹，本发明制得的P-PEEK-HA复合材料没有被污染。本发明制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的孔径范围主要为16.68～250.64μm，还存在5nm以上(5～50nm)的纳米介孔；在本发明中，所述多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的微米级连接网状结构有利于组织的平稳生长和营养物质的转运，而纳米介孔存在的纳米级结构有利于通过负载控制生长因子的释放促进细胞在体内的粘附和分化；多级材料植入体内后，组织生长在多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的间隙中，有利于增加材料与人体组织之间的结合强度；一些优选的实施方案制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的开孔孔隙率可高达34.115±1.953％，闭孔孔隙率较低低至(0.368±0.022％)，而开孔孔隙率是细胞比较喜欢的，这有利于体液的流动和营养物质的运输，闭孔孔隙率则是不受细胞欢迎的。P-PEEK-HA中的孔隙和HA提供了连接的网状结构和骨细胞生长和体液传递的生物活性，这种P-PEEK-HA有望成为骨科植入物的候选材料。在本发明中，开孔孔隙率主要由碱处理腐蚀的泡沫铝组成，具有较高的连通性；闭孔孔隙率主要是由于热压过程中残留的空气造成的。
根据一些优选的实施方式，在步骤S3之后，还包括将得到的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料依次在丙酮、无水乙醇和去离子水中进行超声清洗之后再进行干燥的步骤。
根据一些优选的实施方式，在步骤S1中，在将所述混合粉末填充至泡沫铝中之前，还包括将所述混合粉末在150～180℃(例如150℃、160℃、170℃或180℃)的强制对流烘箱中进行干燥的步骤，如此可以去除所述混合粉末中含有的多余的水分。
根据一些优选的实施方式，在步骤S1中，采用行星球磨机将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀；其中，球粉重量比(球磨比)设置为3:1，转速设置为250～300转/分，正转时间设置为10分钟，反转时间设置为10分钟，间歇时间设置为5分钟，总时间设置为240分钟。
根据一些优选的实施方式，在步骤S1中，填充有所述混合粉末前采用的所述泡沫铝的孔隙率(总孔隙率)为60～70％，平均孔径为400～600μm。本发明对所述泡沫铝的孔隙率没有特别的要求，但更优选为所述泡沫铝的孔隙率为60～70％，如此有利于所述混合粉末的填充。
根据一些优选的实施方式，在步骤S1中，通过振动器进行振动的频率为4～6Hz(例如4、4.5、5、5.5或6Hz)优选为5Hz，进行振动的时间为3000～4000s(例如3000、3200、3400、3600、3800或4000s)优选为3600s，如此可以确保所述混合粉末在所述泡沫铝的孔隙中充分填充。
根据一些优选的实施方式，在步骤S3中，所述碱溶液为氢氧化钠碱溶液，所述氢氧化钠碱溶液的浓度为3～4mol/L(例如3、3.5或4mol/L)优选为4mol/L；和/或在步骤S3中，在室温下采用碱溶液进行所述碱清洗(碱清洗)，进行所述碱清洗的时间为3～6h(例如3、4、5或6h)优选为4h。在本发明中，优选在室温下采用浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液进行所述碱清洗4h；在本发明中，将经切割后的所述聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料直接置于氢氧化钠碱溶液中3～6h即可完成所述碱清洗。
根据一些优选的实施方式，得到的所述多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的孔径为16μm～300μm，和/或开孔孔隙率为30～40％。
本发明在第二方面提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料。
本发明在第三方面提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料作为骨科植入材料的应用。
下文将通过举例的方式对本发明进行进一步的说明，但是本发明的保护范围不限于这些实施例。
实施例1
采用一种新型粉末填充-热压-碱清洗方法制备P-PEEK-HA复合材料，制备过程如图1所示，具体过程如下。
(1)粉末填充(粉末灌装)：PEEK粉(平均颗粒粒径：75μm；玻璃化温度(Tg)：153.40℃；熔融温度(Tm)：347.55℃)和HA粉(平均粒径：20nm，纯度≥99.0％)。采用行星球磨机(中国长沙，密特仪器设备有限公司生产的型号为YXQM的行星球磨机)将所述PEEK粉和HA粉分散均匀，得到均匀的混合粉末，所述混合粉末中含有的HA粉的质量百分含量为20wt％；在采用行星球磨机将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀时，球粉重量比设置为3:1，转速设置为250转/分，正转时间设置为10分钟，反转时间设置为10分钟，间歇时间设置为5分钟，总时间设置为240分钟。在采用行星球磨机将PEEK粉和HA粉的混合物均匀分散后，在170℃的强制对流烘箱中干燥12小时，以除去多余的水分。将均质的混合粉末倒入(填充入)泡沫铝中(尺寸：100mm×100mm×4mm，孔隙率：65％，平均孔径：500μm)。使用振动器(中国常州鑫瑞仪器厂生产的型号的HY-5B的振动器)进行振动，使用振动器进行振动的频率为5Hz，时间为3600s，以确保均匀的混合粉末在泡沫铝的孔隙中充分填充，得到复合泡沫铝。
(2)热压：将所述复合泡沫铝置于热压模具中后放入设定好温度和压力程序的热压机上进行所述热压；所述热压依次包括升温阶段、保温阶段和降温阶段，热压包括的各阶段的参数的控制以及温度和压力随时间的变化趋势如图2所示。制备温度为380℃，成型压力为2MPa，降温阶段的目标温度为室温(25℃)，降温速率为0.55℃/min。为了防止泡沫铝被压碎，在未达到制备温度前的升温阶段，热压方式为无压力直线加热。在PEEK-HA粉完全熔化后，流动的粘性液体与泡沫铝接触。在保温阶段中，所述保温温度为380℃，所述保温阶段依次包括第一加压阶段、第一降压阶段、第二加压阶段、第二降压阶段和第三加压阶段(保温阶段包括的各个阶段进行的时间均是10min)，在所述第一加压阶段对热压模具施加0.5MPa的压力，使PEEK-HA与泡沫铝充分接触，排出空气；第一降压阶段(也记作第一降压阶段)为排气阶段，将热压过程中的压力降为0MPa，以消除材料内部的残余应力和热压过程中产生的各种气体；第二加压阶段对热压模具施加2.0MPa的压力，使PEEK-HA更充分地与泡沫铝接触；第二降压阶段即为进入降温阶段前的第二个降压阶段，将热压过程中的压力降为0MPa，以减少最终制得的P-PEEK-HA复合材料的闭孔气孔，再次消除残余应力。在保温阶段中的第三加压阶段和降温阶段对所述热压模具均施加2.0MPa的压力，以使得PEEK-HA在泡沫铝周围成核结晶，直至完全凝固，得到聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料。
(3)碱清洗：将步骤(2)得到的聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料试样切割成特定尺寸(10mm(长)×10mm(宽)×4mm(高))的样条，然后采用碱溶液对所述样条进行碱清洗(采用浓度为4mol/L氢氧化钠碱溶液在室温下进行碱清洗4h)以去除泡沫铝，形成具有多级微纳尺度连通的网状结构的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料，最后将多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料分别在丙酮、无水乙醇、去离子水中超声清洗30分钟，80℃烘干过夜，得到多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料(P-PEEK-HA复合材料)。
本实施例对得到的P-PEEK-HA复合材料进行了测试，测试方法如下：
①利用傅里叶变换红外光谱(Nicolet is50,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)对P-PEEK-HA复合材料的官能团进行了鉴定。光谱记录范围为4000～400cm-1，波数精度为0.005cm-1。
②用X射线衍射(XRD)对P-PEEK-HA复合材料的晶相进行了检测和比较。使用铜靶作为辐射源
Figure BDA0003092536750000142
在40千伏。衍射角(2θ)设置为5°和60°增量，步长为4°minute-1。通过将获得的样品衍射图案与国际衍射中心数据库和粉末衍射标准联合委员会数据库(ICDD-JCPDS)的标准卡进行比较来鉴定相。
③通过原子力显微镜(AFM)(型号：Dimension Fastscan,Bruker,Germany)记录了P-PEEK-HA复合材料在样品表面和侧面的三维表面形貌和粗糙度。扫描完成后，利用内置软件(Nanoscope Analysis 1.5)重建表面三维形貌，并对粗糙度进行量化。每个阶段的六个样本被测量，以提供一个平均和标准偏差。
④采用压汞法(AutoPore Iv 9510,Micromeritics Instrμment Corporation,USA)评估多孔层的形态。简言之，由于汞对材料的疏水性，汞进去孔径需要额外的压力，因此，孔隙直径d和比表面积Sw可以由d＝4σcosα/p和
Figure BDA0003092536750000141
确定，σ,α和p分别代表汞的表面张力、汞对PEEK-HA试样的渗透角和施加的附加压力，Vmax、dV、M分别代表最大注入的汞体积、X轴增量、P-PEEK-HA的质量。
⑤为确定P-PEEK-HA复合材料的断口，用10nm厚的Au涂层(LEICA EM SCD 050)溅射样品，并在30×、300×、3000×和30000×放大倍率下使用日立新一代冷场发射SEM(SU8010)进行扫描电镜(SEM)表征。
在本实施例中，测得得到多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的傅立叶变换红外光谱图(FTIR)和X射线衍射图(XRD)如图3所示；P-PEEK-HA复合材料的FTIR谱图如图3(a)所示，在图3(a)中，1652cm-1处的强峰来源于芳香C＝O羰基伸缩振动，1597cm-1和1490cm-1处的谱带为苯的面内振动带，1224cm-1处的谱带为C-O-C的伸缩振动，838cm-1和766cm-1处C-H振动的两个波段属于苯的面外弯曲振动吸收的分裂波段，其中838cm-1为对取代芳环，这些都是PEEK的特征峰。PO4 3-基团在1031cm-1、601cm-1和563cm-1处的振动谱带分别对应反对称伸缩振动、非对称变角振动和对称变角振动，证实了PO4 3-基团的存在。此外，在3571cm-1附近的吸收峰可以归因于羟基的伸缩振动，也可以证明HA的存在。样品的光谱中没有氢氧化钙、磷酸钙等杂质的特征峰，与纯HA、PEEK的参考模型基本一致。这表明本实施例制得的P-PEEK-HA复合材料没有形成新的相，结构也没有改变。
P-PEEK-HA复合材料的XRD图谱如图3(b)所示，图3(b)的结果进一步证实HA成功地融入到P-PEEK-HA复合材料中。根据JCPDS卡号码09-0432，通过XRD谱图，得到了P-PEEK-HA复合材料在约2θ处26°、29°、31.9°、33°、34.1°、40°、46.8°、49.6°和53.4°处的衍射峰，以及与HA特征面对应的(002)、(210)、(211)、(112)、(202)、(310)、(222)、(213)和(004)面的衍射峰。同样地，光强在18.9°、20.8°、22.9°处出现2θ峰，分别对应于PEEK材料的(110)、(111)、(200)晶面。此外，除了PEEK和HA本身的固有峰之外，P-PEEK-HA复合材料中没有出现新的峰。这说明在本发明的P-PEEK-HA复合材料的制备过程中，两种材料没有形成新的晶相，晶体结构也没有发生变化；样品表面没有检测到痕量的Al和Na元素，这意味着没有Al、Al2O3和NaOH颗粒的保留，因为这些颗粒在随后的冲洗过程中被彻底清除。这证明了本发明得到的P-PEEK-HA复合材料没有被污染。
了解表面拓扑因素是如何影响骨细胞行为的，这对于在骨组织工程中设计新型生物材料是非常必要的；因此，本发明首先通过AFM确定了P-PEEK-HA复合材料的侧面和表面的形貌，并通过内置软件对粗糙度进行了量化，结果如图4所示；很明显，与样品表面相比，P-PEEK-HA复合材料的侧面形貌更加光滑。P-PEEK-HA复合材料的表面和侧面均表现出百纳米级的粗糙度，表面粗糙度比侧面粗糙度高约20％(见图4(d))，本发明制得的P-PEEK-HA复合材料的侧面和表面的粗糙度都是百纳米级的，这是骨细胞喜欢的环境，有利于成骨细胞分化；这种差异可能是由以下原因造成的：P-PEEK-HA复合材料试样在碱清洗前应先用铣刀处理切割，这样做的目的是使泡沫铝充分暴露，有利于在碱清洗过程中对泡沫铝的腐蚀更加充分；然而，在铣刀处理过程中破坏了P-PEEK-HA复合材料样品的光滑表面，因此P-PEEK-HA复合材料样品表面的粗糙度明显高于侧面。
本实施例制得的P-PEEK-HA样品的原始压汞数据曲线如图5所示。不同压力区间的汞入侵可分为低压下的快速汞入侵、低压下的缓慢汞入侵和高压下的快速汞入侵。曲线的拐点(1-5)代表P-PEEK-HA复合材料各孔隙结构的范围(见图5(a))。在拐点1～3阶段，主要为大孔，主要由碱清洗腐蚀的泡沫铝形成。首先，在孔径为250.64μm的P-PEEK-HA样品中注入汞，汞压为4.94kPa，注入汞体积为0.013mL/g；当孔径为250.64μm～99.57μm时，每克汞的注射体积为0.013～0.1854mL/g，最大注射体积的一半为0.1813mL/g(见图5(a)-图5(c))。在拐点3～4阶段，累积孔隙体积不随压力的升高而增加，能量消耗主要表现为孔隙内壁的压缩；当孔径为0.1512μm时，每克注入汞的体积为0.3479/g，几乎已经达到最大注入体积，此时汞压为8248.467kPa。在拐点4～5阶段，随着压力的增加，孔隙内壁吸收更多的能量，体积进一步被压缩；另一方面，P-PEEK-HA复合材料孔隙内壁的毛细孔和介孔也在高压下注入汞。在第5阶段之后，更小的孔隙在强烈的压力下也被汞充填。
以上分析表明，粉末填充-热压-碱清洗法制备的P-PEEK-HA复合材料的孔径范围主要为16.68μm～250.64μm，本发明中的P-PEEK-HA复合材料的孔径在16.68μm～250.64μm的范围内均匀分布，还存在5nm以上(5～50nm)的纳米介孔，实现了多级微纳米孔径的分布；中间孔隙大小采用体积法计算，即0.1813mL/g时的孔隙大小，中间插值法可以得到99.57μm。
图5(c)和图5(d)分别为对数微分入侵体积与此时检测出的孔径(实时孔径)的关系曲线图、微分入侵体积与此时检测出的孔径(实时孔径)的关系曲线图，可以看出，部分孔隙位于99.57μm附近，说明孔隙大小在16.68μm～250.64μm范围内分布非常均匀；其中，P-PEEK-HA复合材料包括的微米级的连通网状结构有利于组织的顺利生长和营养物质的运输，P-PEEK-HA复合材料包括的纳米级的介孔结构有利于通过负载控制生长因子的释放促进细胞在体内的粘附和分化；本发明中的P-PEEK-HA复合材料植入人体后，有利于组织在材料的缝隙中生长，有利于增加材料与人体组织之间的结合强度。P-PEEK-HA复合材料的孔隙性能如表1所示。开孔孔隙率可达34.115±1.953％，该部分孔隙主要由碱处理腐蚀的泡沫铝组成，具有较高的连通性。P-PEEK-HA复合材料的闭孔孔隙率较低(0.368±0.022％)，这主要是由于热压过程中残留的空气造成的。
P-PEEK-HA试样在放大后的断口形貌的SEM图像如图6所示。如图6(a)所示，试样断口光滑，试样内部随机分布着形状不规则的百微米级孔隙。在较高的放大倍数下(见图6(b)和(c))，可以观察到孔隙内壁不规则突起和孔洞覆盖，可以清楚地显示出明显的粗糙表面和潜在的互联性；在3万倍放大后(图6(d))，样品表面呈鳞状，均匀分布着数百纳米尺度的孔隙。细小的颗粒均匀分布在样品表面，这是n-HA，n-HA(纳米羟基磷灰石)的引入，能够促进成骨细胞和软骨细胞中的细胞外基质蛋白的表达，刺激成骨细胞前体细胞的分化，从而促进骨的形成。图5和图6的结果表明本实施例制得的P-PEEK-HA复合材料的孔隙层结构，有利于细胞迁移、增殖和成骨分化，有助于骨-种植体的成功整合。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于：
步骤(2)热压为：将所述复合泡沫铝置于热压模具中后放入设定好温度和压力程序的热压机上进行所述热压；所述热压依次包括升温阶段、保温阶段和降温阶段：升温阶段加热的目标温度为380℃，升温阶段施加的热压压力为2MPa；在保温阶段中，所述保温温度为380℃，保温压力为2MPa，保温时间为50min；在降温阶段，保压降温，保压压力为2MPa，降温速率为1.5℃/min，降温至室温(25℃)。
在进行本实施例的热压过程中，泡沫铝被压碎而破坏，熔化后的PEEK-HA粉无法填充入所述泡沫铝的孔隙中，导致实验失败。
对比例1
选用聚醚醚酮粉末，平均粒度为75μm；填充材料为纳米HA粉末，纯度为99％，平均粒径20nm。
制备PEEK-HA复合材料过程如下：
(1)用孔径为75μm筛子对聚醚醚酮粉末进行筛选；
(2)用硬脂酸偶联剂对纳米HA粉末进行表面修饰；
(3)将质量分数5％的纳米HA粉末与PEEK粉末(HA粉末：PEEK粉末的质量比为5:95)放入球磨罐中，在乙醇溶液下湿混，球磨机转速为200转/分，每次混料过程为顺时针、逆时针各旋转60分钟；
(4)对湿混后粉末再进行10分钟的超声分散，然后干燥箱内干燥；
(5)将混好的粉末倒入模具腔中，每次大约40克，成型压力为15MPa，以10℃/min的升温速率升温至300℃保温40min，然后在模具中保压冷却至100℃，再脱模取样，得到PEEK-HA复合材料。
本对比例制得的PEEK-HA复合材料的开孔孔隙率较小(不足5％)，没有贯穿的多孔结构，其作为骨科植入材料植入时，不利于体液的流动和营养物质的运输。
表1 P-PEEK-HA复合材料的孔隙性能。
Figure BDA0003092536750000191
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、粉末填充：将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀，得到混合粉末；然后将所述混合粉末填充至泡沫铝中并通过振动器进行振动以使得所述混合粉末填充在所述泡沫铝的孔隙中，得到复合泡沫铝；
S2、热压：将所述复合泡沫铝置于热压模具中进行热压，得到聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料；所述热压依次包括升温阶段、保温阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：
升温阶段：采用无压力直线升温的方式进行升温，目标温度为360～400℃，升温速率为2～3℃/min；
保温阶段：保温温度为360～400℃，保温时间为50～75min；所述保温阶段依次包括第一加压阶段、第一降压阶段、第二加压阶段、第二降压阶段和第三加压阶段；所述第一加压阶段的热压压力为0.4～0.6MPa，所述第一降压阶段和所述第二降压阶段的热压压力均降为0MPa，所述第二加压阶段和所述第三加压阶段的热压压力为1.5～2.5MPa；进行所述第一加压阶段、所述第一降压阶段、所述第二加压阶段、所述第二降压阶段和所述第三加压阶段的时间为10～15min；
降温阶段：降温阶段的热压压力为1.5～2.5MPa，目标温度为室温，降温速率为0.5～0.6℃/min；
S3、碱清洗：对所述聚醚醚酮-羟基磷灰石-泡沫铝复合材料进行切割并采用碱溶液进行碱清洗以去除泡沫铝，得到多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S3之后，还包括将得到的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料依次在丙酮、无水乙醇和去离子水中进行超声清洗之后再进行干燥的步骤。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，在将所述混合粉末填充至泡沫铝中之前，还包括将所述混合粉末在150～180℃的强制对流烘箱中进行干燥的步骤。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，采用行星球磨机将聚醚醚酮粉和羟基磷灰石粉分散均匀；
其中，球粉重量比设置为3:1，转速设置为250～300转/分，正转时间设置为10分钟，反转时间设置为10分钟，间歇时间设置为5分钟，总时间设置为240分钟。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：
在步骤S1中，采用的所述泡沫铝的孔隙率为60～70％，平均孔径为400～600μm。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：
在步骤S1中，通过振动器进行振动的频率为4～6Hz，进行振动的时间为3000～4000s。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：
在步骤S3中，所述碱溶液为氢氧化钠碱溶液，所述氢氧化钠碱溶液的浓度为3～4mol/L；和/或
在步骤S3中，在室温下采用碱溶液进行所述碱清洗，进行所述碱清洗的时间为3～6h。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：
得到的所述多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料的孔径为16～300μm，和/或开孔孔隙率为30～40％。
9.由权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料。
10.由权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的多孔聚醚醚酮-羟基磷灰石复合材料作为骨科植入材料的应用。
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