CN113302287A - 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于造血干细胞和祖细胞移植，以及用于准备患者接受这种疗法的组合物和方法，如患有多种遗传代谢障碍的患者。

Description

用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的方法
相关应用
本申请要求2019年6月13日提交的美国申请号62/860,866和2018年10月31日提交的美国申请号62/753,865的优先权，这些申请的全部内容通过引用在此并入。
技术领域
本公开内容涉及用于造血干细胞和祖细胞移植，以及用于准备患者接受这种疗法的组合物和方法，例如，所述患者患有多种疾病，如遗传性代谢障碍。
背景技术
尽管在医学领域取得了进步，但仍然需要治疗造血系统的病变，如特定血细胞的疾病、代谢障碍、癌症和自身免疫性疾病等。虽然造血干细胞具有显著的治疗潜能，但阻碍其在临床中应用的一个限制因素是与调理患者输注的造血干细胞群相关的困难。目前需要用于施用这种疗法的组合物和方法。
发明概述
在一些方面中，本公开内容提供了用于扩增造血干细胞或祖细胞群的组合物和方法。
在一些方面中，本公开内容提供了用于造血干细胞或祖细胞移植的组合物和方法，例如，用于治疗各种遗传性代谢障碍，如本文所述的那些。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低了患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低了患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：i)用调理方案调理患者；和ii)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：i)在用扩增的脐带血(例如，MGTA-456)移植前、移植中或移植后向患者施用预防剂；和ii)使用扩增的脐带血(例如，MGTA-456)向患者移植；其中所述预防剂抑制患者体内抗体的产生。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：i)用调理方案调理患者；和ii)使用扩增的脐带血(例如，MGTA-456)向患者移植；其中调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
在一些方面中，本公开内容提供了一种对进行造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的方法，所述方法包括用调理方案调理患者。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法)，所述方法包括向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))，其中患者先前已经用调理方案进行了调理。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法)，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开内容提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，其中调理方案包括a1)施用白消安(Bu)；a2)施用环磷酰胺(Cy)；和a3)施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，其中调理方案包括a1)在施用环磷酰胺之前和施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)之前施用白消安(Bu)(ATG)；a2)在施用白消安(Bu)之后施用环磷酰胺(Cy)，同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和a3)在施用白消安(Bu)之后施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)，同时施用环磷酰胺(Cy)；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，其中调理方案包括a1)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天施用白消安(Bu)；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，其中所述调理方案包括a1)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天连续4天以一定剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在74-82mg*小时/升的范围内；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，其中所述调理方案包括a1)以一定剂量施用白消安(Bu)，其中在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天，通过稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量连续4天保持在770-850ng/mL的范围内；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法)，所述方法包括：(a)离体扩增包含不超过1x108个CD34+细胞的造血干细胞或祖细胞群(例如，CD34+细胞)；和(b)将扩增的造血干细胞或祖细胞群或其后代输注到患者体内。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，对有需要的患者进行造血干细胞或祖细胞移植治疗)，所述方法包括向患者输注已经离体扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中所述群在扩增之前包含不超过1x108个CD34+细胞。
在一些方面中，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗或预防病症(例如，干细胞障碍)的方法，所述方法包括向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))，其中患者先前已经用调理方案进行了调理。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗或预防病症(例如，干细胞障碍)的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了一种治疗患者(例如，人类患者)的干细胞障碍的方法，所述方法包括根据任何前述方面或实施方案的方法对患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理的患者相比，在患者中预防了自身免疫性血细胞减少症或降低了自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理的患者相比，所述患者的自身免疫性血细胞减少症得到预防，或者自身免疫性血细胞减少症的严重程度得到降低。
在一些方面中，本公开内容提供了调理方案和造血干细胞或祖细胞群的组合，用于在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症的风险，其中患者在施用造血干细胞或祖细胞群之前用调理方案进行调理。
在一些方面中，本发明提供了用于在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案和扩增脐带血的组合，其中患者在施用扩增的脐带血之前用调理方案进行调理，并且其中调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
在一些方面中，本发明提供了用于对患者施用的造血干细胞或祖细胞群，其中在施用造血干细胞或祖细胞群之前，用调理方案对患者进行调理。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，用调理方案对其进行调理。
在一些方面中，本发明提供了一种用于在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案(例如，预防剂)，其中所述调理方案(例如，预防剂)在向患者移植扩增的脐带血之前、期间或之后给予患者；并且其中调理方案(例如，预防剂)抑制患者体内抗体的产生。
在一些方面中，本发明提供了一种用于对进行造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的调理方案。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中造血干细胞或祖细胞群已经离体扩增，其中扩增前该该群包含不超过1×108个CD34+细胞。
在一些方面中，本公开内容提供了用于治疗患者干细胞障碍的造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开内容提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含多个造血干细胞或祖细胞和包装说明书，所述包装说明书指示使用者执行上述任何方面或实施方案的方法。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与这里描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，但是合适的方法和材料在下面描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用方式并入本文。本文引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。在化学结构和本文公开的化合物名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
从以下详细描述和权利要求中，本公开内容的其他特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
本文提供了用于向患者，例如患有本文所述的一种或多种干细胞障碍的人类患者施用造血干细胞移植疗法的组合物和方法。使用本文所述的组合物和方法，可以向患者施用一种或多种调理剂，例如一种或多种非清髓调理剂，以便耗尽患者体内干细胞生态位(niche)中的内源性造血干细胞或祖细胞群。然后可以将造血干细胞或祖细胞群输注给患者，然后造血干细胞或祖细胞可以迁移到非清髓性调理方案部分腾出的干细胞生态位中。因此，本文提供了治疗各种血液疾病的方法，因为输注到患者体内的造血干细胞和祖细胞可以继续繁殖一个或多个造血谱系，从而补充患者体内的缺乏或缺陷细胞群。
以下各节更详细地描述了可用于在准备造血干细胞移植时对患者进行调理的组合物和方法，以及用于进行造血干细胞或祖细胞移植的组合物和方法。
定义
如本文所用，术语“约”是指高于或低于所述值10％以内的值。例如，术语“约5nM”表示从4.5nM到5.5nM的范围。
如本文所用，术语“烷化剂”或“烷化抗肿瘤剂”是指将烷基(CnH2n+1)连接到DNA上的烷化剂。在一些实施方案中，烷基在嘌呤环的第7个氮原子处连接到DNA的鸟嘌呤碱基上。
如本文所用，术语“嘌呤类似物”是指模拟代谢嘌呤结构的抗代谢物。示例性嘌呤类似物包括但不限于硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫嘌呤(例如，硫鸟嘌呤)、氟达拉滨(Flu)、喷司他丁、甲氨蝶呤和克拉屈滨(2-CDA)。
如本文所用，术语“嵌合体”是指一种状态，其中来自供体的一种或多种细胞存在于受体或宿主中并在受体或宿主中起作用，例如接受或已经接受本文所述造血干细胞或祖细胞移植治疗的患者。显示“嵌合体”的受体组织可以仅包含供体细胞(完全嵌合体)，或者其可以同时包含供体细胞和宿主细胞(混合嵌合体)。“嵌合体”如本文所用可指瞬时或稳定嵌合体。在一些实施方案中，混合嵌合体可以是MHC或人类白细胞抗原匹配的混合嵌合体。在某些实施方案中，混合嵌合体可以是MHC或人类白细胞抗原不匹配的混合嵌合体。
如本文所用，术语“调理(condition)”和“调理(conditioning)”是指患者准备接受含有造血干细胞的移植的过程。这种方法促进了造血干细胞移植的植入(例如，从在调理程序和随后的造血干细胞移植后从患者分离的血液样品中活的造血干细胞数量的持续增加推断。根据本文所述的方法，可以通过对患者施用非清髓性调理方案，例如通过能够结合造血干细胞表达的抗原的抗体或其抗原结合片段，来对患者进行造血干细胞移植治疗的调理。如本文所述，抗体可以与细胞毒素共价缀合，从而形成药物-抗体缀合物。向需要造血干细胞移植治疗的患者施用能够追恶化一种或多种造血干细胞或祖细胞抗原的抗体、其抗原结合片段或药物-抗体缀合物，可以促进造血干细胞移植物的植入，例如，通过选择性地耗尽内源性造血干细胞，从而产生由外源性造血干细胞移植物填补的空缺。
如本文所用，术语“保守突变”、“保守取代”或“保守氨基酸取代”是指用一个或多个氨基酸取代一个或多个不同的氨基酸，这些氨基酸表现出相似的物理化学性质，如极性、静电荷和空间体积。下表A总结了20种天然氨基酸的这些性质。
表A：天然存在的氨基酸的代表性物理化学性质
Figure BDA0003128310230000081
Figure BDA0003128310230000082
基于A3中的体积：50-100为小，100-150为居中，150-200为大，＞200为大体积
从该表中可以意识到的是，保守氨基酸家族包括，例如，(i)G、A、V、L、I、P和M；(ii)D和E；(iii)C、S和T；(iv)H、K和R；(v)N和Q；和(vi)F、Y、和W。因此，保守突变或取代是指用一个氨基酸取代同一氨基酸家族的一个成员(例如，用丝氨酸取代苏氨酸或用赖氨酸取代精氨酸)。
本文所用的，“CRU(竞争性再植单位)”是指长期移植干细胞的指标的单位，可在体内移植后检测。
如本文所使用的，术语“可比方法”指的是与被比较的方法(例如，本文公开的方法)具有可比(例如，相同)参数和/或步骤的方法。在一些实施方案中，“可比方法”是这样一种方法，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过不包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的全部的调理方案来调理患者。在一些实施方案中，“可比方法”是这样一种方法，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对患者进行调理。在一些实施方案中，“可比方法”是这样一种方法，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如。rATG)的调理方案对患者进行调理。
如本文所用，术语“供体”是指受试者，如哺乳动物受试者(例如，人类受试者)，在将细胞或其后代给予受体之前，从其分离出一种或多种细胞。一种或多种细胞可以是例如造血干细胞或祖细胞群。
如本文所用，术语“内源性”描述一种物质，如分子、细胞、组织或器官(例如，造血干细胞或造血谱系细胞，如巨核细胞、血小板、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞)，其在特定生物体如人类患者中天然存在。
如本文所用，术语“移植潜能”是用于指造血干和祖细胞再植组织的能力，无论这种细胞是自然循环的还是由移植提供的。该术语包括围绕或导致植入的所有事件，如在目标组织内的细胞组织归巢和细胞定植。植入效率或植入率可以使用本领域技术人员已知的任何临床可接受的参数来评估或量化，并且可以包括例如竞争性再植单位(CRU)的评估；在干细胞已经定居、定居或被移植的组织中导入或表达标记；或者通过评估受试者通过疾病进展、造血干细胞和祖细胞的存活或受体的存活的进展。移植也可以通过测量移植后外周血中的白细胞计数来确定。在一些实施方案中，移植的一个非限制性实例是连续3天获得大于或等于0.5×10-9个/升的绝对中性粒细胞计数。移植也可以通过测量骨髓抽吸样品中供体细胞对骨髓细胞的回收率来评估。
如本文所用，术语“外源性”描述一种物质，如分子、细胞、组织或器官(例如，造血干细胞或造血谱系细胞，如巨核细胞、血小板、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞)，其不是在特定生物体如人类患者中天然发现的。外源性物质包括从外部来源提供给生物体或从中提取的培养物的物质。
如本文所用，术语“造血祖细胞”包括能够分化成几种造血系统细胞类型的多能细胞，包括但不限于粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、B细胞和T细胞等。造血祖细胞属于造血细胞谱系，通常不会自我更新。造血祖细胞可以通过例如细胞表面抗原的表达模式来鉴定，包括具有以下免疫表型的细胞：Lin-+Flk2-CD34+。造血祖细胞包括短期造血干细胞、多能祖细胞、普通骨髓祖细胞、粒细胞-单核细胞祖细胞和巨核细胞-红细胞祖细胞。造血祖细胞的存在可以在功能上确定，例如，通过检测集落形成单位细胞，例如，在完整的甲基纤维素测定中，或者通过使用本文所述和本领域已知的流式细胞术和细胞分选测定法检测细胞表面标记来确定表型。
如本文所用，术语“造血干细胞”(“HSC”)是指具有自我更新和分化为包含不同谱系的成熟血细胞的能力的未成熟血细胞，所述谱系包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、血小板(例如，巨核细胞、血小板生成巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)。这样的细胞可以包括CD34+细胞。CD34+细胞是表达CD34细胞表面标记的未成熟细胞。在人类中，CD34+细胞被认为包括具有上述干细胞和细胞特性的细胞亚群，而在小鼠中，HSC是CD34-。此外，HSC也指长期再植HSC(LT-HSC)和短期再植HSC(ST-HSC)。基于功能潜能和细胞表面标记表达，LT-HSC和ST-HSC是有区别的。例如，人类HSC是CD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+和lin-(对于包括CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235A在内的成熟谱系标记为阴性)。在小鼠中，骨髓LT-HSC为CD34-、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、CD48-和lin-(对于包括Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra在内的成熟谱系标记为阴性)，而ST-HSC为CD34+、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+和lin-(对于包括Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra在内的成熟谱系标记为阴性)。此外，在稳态条件下，ST-HSC比LT-HSC更少静止，更易增殖。然而，LT-HSC具有更大的自我更新潜能(即，其在整个成年期存活，并且可以通过连续的受体连续移植)，而ST-HSC具有有限的自我更新(即，其仅存活有限的时间，并且不具有连续移植潜能)。这些HSC中的任何一种都可以在本文所述的方法中使用。ST-HSC特别有用，因为其是高度增殖的，因此可以更快地产生分化的后代。
如本文所用，术语“造血干细胞功能潜能”指造血干细胞的功能特性，包括1)多潜能性(指分化成多种不同血液谱系的能力，包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、血小板(例如，巨核细胞、血小板生成巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)，2)自我更新(指造血干细胞产生子细胞的能力，子细胞具有与母细胞相同的潜能，并且这种能力可以在个体的一生中反复出现而不会衰竭)，以及3)造血干细胞或其后代被重新引入移植受体的能力，在移植受体中，其回到造血干细胞的位置并重新建立生产性和持续的造血。
如本文所用，术语“主要组织相容性复合物抗原”(“MHC”，在人类的上下文中也称为“人类白细胞抗原”)是指在细胞表面表达的赋予细胞独特抗原特性的蛋白质。MHC/人类白细胞抗原是靶分子，其被T细胞和NK细胞识别为来源于与免疫效应细胞相同的造血干细胞来源(“自身”)或来源于造血重建细胞的另一来源(“非自身”)。人类白细胞抗原主要分为两类：I类HLA和II类HLA。I类HLA抗原(在人类中为A、B和C)使每个细胞可识别为“自身”，而II类HLA抗原(在人类中为DR、DP和DQ)参与淋巴细胞和抗原呈递细胞之间的反应。两者都与移植器官的排斥有关。HLA基因系统的一个重要方面是其多态性。每个基因，I类MHC(A，B，C)和II类MHC(DP，DQ，DR)都存在不同的等位基因。例如，两个不相关的个体可能分别携带I类HLA-B、基因B5和Bw41。等位基因产物在α和/或β结构域的一个或多个氨基酸上不同。使用表达I类和II类分子的白细胞，使用大量特定抗体或核酸试剂来对个体的HLA单倍型进行分类。通常用于HLA分型的基因是六种I类和II类MHC蛋白，每种有两个等位基因HLA-A；HLA-B和HLA-DR。HLA基因聚集在染色体位置6p21上的一个“超级基因座”中，该基因座编码六个经典的移植HLA基因和至少132个蛋白编码基因，这些基因在免疫系统的调节以及一些其他基本的分子和细胞过程中具有重要作用。完整的基因座大约有3.6Mb，至少有224个基因座。这种簇的一个影响是“单倍型”，即存在于单个染色体上的一组等位基因，从一个亲本遗传而来，倾向于作为一个群体遗传。从每一个亲本遗传来的一组等位基因形成一个单倍型，其中一些等位基因倾向于结合在一起。识别患者的单倍型有助于预测找到匹配供体的概率，并有助于制定搜索策略，因为一些等位基因和单倍型比其他等位基因和单倍型更常见，其在不同的人种和民族群体中以不同的频率分布。
如本文所用，术语“HLA匹配”是指供体-受体配对，其中供体和受体之间没有HLA不匹配，如供体向需要造血干细胞移植疗法的受体提供造血干细胞移植物。HLA匹配(即，所有6个等位基因都匹配)的供体-受体对具有降低的移植排斥风险，因为内源性T细胞和NK细胞不太可能将进入的移植物识别为外来物，因此不太可能对移植物产生免疫反应。
如本文所用，术语“HLA错配”是指供体-受体对，其中至少一种HLA，特别是关于HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-DR，在供体和受体之间是错配的，如供体向需要造血干细胞移植治疗的受体提供造血干细胞移植物。在一些实施方案中，一种单倍型匹配，另一种不匹配。与HLA匹配的供体-受体对相比，HLA不匹配的供体-受体对可能具有更高的移植排斥风险，因为在HLA不匹配的供体-受体对的情况下，内源性T细胞和NK细胞更有可能将进入的移植物识别为外来物，因此这种T细胞和NK细胞更有可能对移植物产生免疫反应。
如本文所用，术语“芳香基烃受体(AHR)调节剂”是指引起或促进由AHR受体介导的一种或多种过程、机制、效应、反应、功能、活性或途径的定性或定量变化、改变或修饰的试剂。由AHR调节剂(如本文所述的AHR的抑制剂或非组成型激动剂)介导的这种变化可指AHR活性或功能的降低或增加，如AHR组成型活性的降低、抑制或转移。
“AHR拮抗剂”是指AHR抑制剂，其在特异性结合AHR多肽或编码AHR的多核苷酸时本身不会引发生物反应，但是阻断或抑制激动剂介导的或配体介导的反应，即AHR拮抗剂可以结合但不激活AHR多肽或编码AHR的多核苷酸，并且该结合破坏相互作用，取代AHR激动剂，和/或抑制AHR激动剂的功能。因此，如本文所用，当结合到AHR时，AHR拮抗剂不作为AHR活性的诱导剂，即其作为纯AHR抑制剂。
如本文所用，“需要”造血干细胞移植的患者包括在一种或多种血细胞类型中表现出缺陷或不足的患者，以及患有干细胞障碍、自身免疫性疾病、癌症或本文所述的其他病变的患者。造血干细胞通常表现出1)多种潜能，因此可以分化成多种不同的血液谱系，包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、血小板(例如，巨核细胞、血小板生成巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)，2)自我更新，可以将造血干细胞给予一种或多种造血谱系细胞类型有缺陷或不足的患者，以便在体内重建有缺陷或不足的细胞群。例如，患者可能患有癌症，并且该缺陷可能是由于施用化疗剂或选择性地或非特异性地耗尽癌细胞群的其他药物而引起的。此外或可选地，患者可能患有血红蛋白病(例如，非恶性血红蛋白病)，如镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血和维斯科特-奥尔德里奇综合征。受试者可能患有腺苷脱氨酶重度联合免疫缺陷(ADASCID)、HIV/AIDS、异染性脑白质营养不良、戴蒙德-布莱克凡贫血和施瓦希曼-戴蒙德综合征。受试者可能患有或受到遗传性血液疾病(例如，镰状细胞性贫血)或自身免疫性疾病的影响。此外或可选地，受试者可能患有或受到恶性肿瘤的影响，如神经母细胞瘤或血液学癌症。例如，受试者可能患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，受试者患有急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫性疾病，例如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、1型糖尿病或本文所述的另一种自身免疫性疾病。在一些实施方案中，受试者需要嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法。在一些实施方案中，受试者患有或以其他方式受到代谢储存障碍的影响。受试者可能患有或以其他方式受到选自糖原贮积病、粘膜多糖病、戈谢病、赫尔病、鞘脂病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良、大脑肾上腺脑白质营养不良或任何其他可受益于本文公开的治疗和疗法的疾病或病症的影响，包括但不限于重度联合免疫缺陷、维斯科特-奥尔德里奇综合征、高免疫球蛋白M(IgM)综合征、切迪亚克-东氏病、遗传性淋巴组织细胞增生症、骨硬化症、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、幼年类风湿性关节炎以及"Bone Marrow Transplantation forNon-Malignant Disease,"ASHE ducation Book,1:319-338(2000)中描述的那些疾病活病症，其公开内容通过引用整体结合于此，因为其涉及可以通过施用造血干细胞移植疗法来治疗的患者病变。此外或可选地，“需要”造血干细胞移植的患者可以是患有或未患有上述疾病之一，但仍表现出造血谱系中一种或多种内源性细胞类型水平降低(例如，与其他健康受试者相比)的患者，所述一种或多种内源性细胞类型例如巨核细胞、血小板、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。本领域技术人员可以容易地确定相对于其他健康受试者，一种或多种前述细胞类型或其他血细胞类型的水平是否降低，例如，通过流式细胞术和荧光激活细胞分选(FACS)方法，以及本领域公知的其他程序。
如本文所用，术语“动员(mobilize”)”和“动员(mobilization)”是指造血干细胞或祖细胞群从干细胞生态位(如受试者的骨髓)释放到外周血循环中的过程。造血干细胞和祖细胞的动员可以通过例如评估从受试者分离的外周血样品中造血干细胞或祖细胞的数量或浓度来监测。例如，在对受试者施用造血干细胞或祖细胞动员方案后，可从受试者取出外周血样品，随后可评估外周血样品中造血干细胞或祖细胞的数量或浓度。动员方案可以包括，例如，CXCR4拮抗剂，例如本文所述的CXCR4拮抗剂(例如，普乐沙福或其变体)，和CXCR2激动剂，例如本文所述的CXCR2激动剂(例如，Gro-β或其变体，例如Gro-β的截短，例如Gro-βT)。施用动员方案后从受试者分离的外周血样品中造血干细胞或祖细胞的数量或浓度可以与施用动员方案前从受试者分离的外周血样品中造血干细胞或祖细胞的数量或浓度进行比较。在给予动员方案后，观察到受试者外周血中造血干细胞或祖细胞的数量或浓度增加，表明受试者对动员方案有反应，并且造血干细胞和祖细胞已经从一个或多个干细胞生态位(如骨髓)释放到外周血循环中。
如本文所用，术语“非清髓性”是指基本上不消除宿主来源的所有造血细胞的调理方案。
如本文所用，术语“样品”是指取自受试者的样本(例如，血液、血液成分(例如，血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、组织(例如，胎盘或皮肤)、胰液、绒毛膜样本和细胞)。
如本文所用，短语“干细胞障碍”广义上指可通过将造血干细胞或祖细胞群植入或移植到患者体内的靶组织中来治疗或治愈的任何疾病、障碍或病症。例如，I型糖尿病以及各种其他疾病已被证明可以通过造血干细胞移植治愈。通过向患者输注造血干细胞或祖细胞可以治疗的疾病包括镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血、维斯科特-奥尔德里奇综合征、ADASCID、HIV/AIDS、异染性脑白质营养不良、Diamond-Blckfan贫血和Schwachman-Diamond综合征。如本文所述，可通过造血干细胞和祖细胞移植治疗的其他疾病包括血液疾病(如镰状细胞性贫血)和自身免疫性疾病，如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以使用造血干细胞和祖细胞移植疗法治疗的其他疾病包括癌症，例如本文所述的癌症。干细胞障碍包括恶性肿瘤，如神经母细胞瘤或血液学癌症，如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。例如，癌症可以是急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。使用造血干细胞或祖细胞移植疗法可治疗的其他疾病包括骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，患者患有或以其他方式受到代谢储存障碍的影响。例如，患者可能患有或以其他方式受到选自糖原贮积病、粘多糖病、戈谢氏病、赫尔氏病、鞘脂病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或脑肾上腺脑白质营养不良的代谢障碍或任何其他可受益于本文公开的治疗和疗法的疾病或障碍，包括但不限于严重联合免疫缺陷、维斯科特-奥尔德里奇综合征、高免疫球蛋白M(IgM)综合征、切迪亚克-东氏病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化症、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、幼年类风湿性关节炎以及"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease,"ASHE ducation Book,1:319-338(2000)中描述的那些疾病活病症，其公开内容通过引用整体结合于此，因为其涉及可以通过施用造血干细胞移植疗法来治疗的患者病变。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指接受本文所述特定疾病或病症治疗的生物体，例如人。例如，需要造血干细胞移植的患者，如人类患者，可以接受包括造血干细胞群的治疗，以治疗干细胞障碍，如本文所述的癌症、自身免疫性疾病或代谢疾病。
如本文所用，术语“转染”是指通常用于将外源DNA导入原核或真核宿主细胞的多种技术中的任何一种，例如电穿孔、脂转染、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗，其中的目的是防止或减缓(减轻)不希望的生理变化或障碍，或促进被治疗患者的有益表型。有益的或期望的临床结果包括，但不限于，在造血干细胞或祖细胞移植治疗后，促进外源性造血细胞在患者体内的植入。额外的有益结果包括在向患者施用外源性造血干细胞或祖细胞移植物后，需要造血干细胞或祖细胞移植的患者的细胞计数或造血干细胞的相对浓度增加。本文所述治疗的有益结果还可包括在随后的造血干细胞移植治疗后，一种或多种造血谱系细胞的细胞计数或相对浓度的增加，所述造血谱系细胞例如巨核细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞。额外的有益结果可包括减少致病细胞群的数量，如癌细胞群或自身免疫细胞群。
如本文所用，术语“变体”和“衍生物”可互换使用，是指本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的天然存在的、合成的和半合成的类似物。本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的变体或衍生物可保留或改善原始材料的生物活性。
如本文所用，术语“载体”包括核酸载体，例如质粒、DNA载体、质粒、RNA载体、病毒或其他合适的复制子。本文所述的表达载体可以包含多核苷酸序列以及例如用于蛋白质表达和/或将这些多核苷酸序列整合到哺乳动物细胞基因组中的额外序列元件。某些可用于表达肽和蛋白质的载体，如本文所述的载体，包括含有调控序列的质粒，如启动子和增强子区域，其指导基因转录。用于表达本文所述肽和蛋白质的其他有用载体包含多核苷酸序列，所述多核苷酸序列可提高这些基因的翻译速率或改善由基因转录产生的mRNA的稳定性或核输出。这些序列元件可以包括例如5’和3’非翻译区和聚腺苷酸化信号位点，以便指导表达载体上携带的基因的有效转录。本文所述的表达载体还可以包含编码用于选择含有这种载体的细胞的标记的多核苷酸。合适的标记的实例包括编码抗生素抗性的基因，如氨苄青霉素、氯霉素、卡那霉素和诺尔丝菌素。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链烷基，例如在链中具有1至20个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。
如本文所用，术语“亚烷基”是指直链或支链二价烷基。二价位置可以在烷基链中相同或不同的原子上。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指直链或支链烷基，其链中具有例如1至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“杂亚烷基”是指直链或支链二价杂烷基。二价位置可以在杂烷基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“烯基”是指直链或支链烯基，例如在链中具有2至20个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、叔丁基、己烯基等。
如本文所用，术语“亚烯基”是指直链或支链二价烯基。二价位置可以在链烯基链内相同或不同的原子上。亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基等。
如本文所用，术语“杂烯基”是指直链或支链烯基，其链中具有例如2至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“杂亚烯基”是指直链或支链二价杂烯基。二价位置可以在杂亚烯基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“炔基”是指直链或支链炔基，例如在链中具有2至20个碳原子。炔基的实例包括炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，术语“亚炔基”是指直链或支链二价炔基。二价位置可以在炔基链内相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“杂炔基”是指直链或支链炔基，其在链中具有例如2至20个碳原子，并且在链中还含有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫等)。
如本文所用，术语“杂亚炔基”是指直链或支链二价杂亚炔基。二价位置可以在杂亚炔基链中相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和且具有例如3至12个碳环原子的单环或稠合、桥连或螺多环结构。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.0]己烷等。
如本文所用，术语“环亚烷基”是指二价环烷基。二价位置可以在环结构中相同或不同的原子上。亚环烷基的实例包括亚环丙基、环丁基、亚环戊基、亚环己基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和的单环或稠合、桥连或螺环多环结构，并且每个环结构具有例如3至12个选自碳原子和选自例如氮、氧和硫等杂原子的环原子。环结构可以在碳、氮或硫环成员上包含例如一个或多个氧代基团。
如本文所用，术语“杂环亚烷基”是指二价杂环烷基。二价位置可以在环结构中相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“芳基”是指包含例如6至19个碳原子的单环或多环芳环体系。芳基包括但不限于苯基、芴基、萘基等。二价位置可以是一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。二价位置可以在相同或不同的原子上。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环杂芳族基团，或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳基包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基
如本文所用，术语“杂亚芳基”是指二价杂芳基。二价位置可以在相同或不同的原子上。二价位置可以是一个或多个杂原子。
除非受到单个取代基的定义的限制，否则前述化学部分，例如“烷基”、“亚烷基”、“杂烷基”、“杂亚烷基”、“烯基”、“亚烯基”、“杂烯基”、“杂烯基”、“炔基”、“亚炔基”、“杂炔基”、“杂亚炔基”、“环烷基”、“环亚烷基”、“杂环烷基”、“杂环亚烷基”、“芳基”、“亚芳基”、“杂芳基”和“杂亚芳基”基团可以任选被取代。如本文所用，术语“任选取代的”是指含有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)取代基的化合物或部分，如化合物或部分的化合价或其位点所允许的，例如选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基等。取代可以包括其中相邻取代基经历了环闭合的情况，例如邻位官能取代基的环闭合，以形成例如内酰胺、内酯、环酸酐、缩醛、半缩醛、硫缩醛、氨基醇和半缩醛，例如通过环闭合形成，以提供保护基团。
如本文所用，术语“任选取代的”是指化合价允许时可具有一个或多个化学取代基的化学部分，如C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、磺酰基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。任选取代的化学部分可以包含例如经历了环闭合的相邻取代基，例如邻位功能取代基的环闭合，从而形成例如内酰胺、内酯、环酸酐、缩醛、硫缩醛或例如通过环闭合形成的氨基醇，以便产生保护基团。
根据本申请，本文所述的任何芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基可以是任何芳族基团。
如本文所用，术语“卤素(hal)”、“卤素(halo)”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所述，本申请的化合物和化合物中存在的部分可以任选地被一个或多个取代基取代，如上文一般性说明的，或者如本申请的特定类别、亚类和种类所例示的。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指给定结构中的氢基团被特定取代基取代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可以被选自特定基团的一个以上取代基取代时，该取代基可以在每个位置相同或不同。术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的链烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和本文所用的任何其他任选取代的基团是指通过用取代基独立取代其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代或未被取代的基团，包括但不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12烯基、-C(O)-C2-C12烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)-NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。
在没有指定任何给定取代基的数目的情况下，可以存在一个或多个取代基。例如，“卤素取代的C1-4烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物包括E和Z几何异构体。同样，含羰基化合物的所有互变异构形式也包括在内。
应当理解，本文提供的化合物可以包含手性中心。这种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或者可以是立体异构或非对映体混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物，给予其(R)形式的化合物等同于给予其(S)形式的化合物。
本文所述的化合物包括但不限于上述化合物，以及其任何异构体，例如非对映异构体和对映异构体，以及其盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂化物和多晶型物，以及上述化合物的外消旋混合物和纯异构体。
本公开内容的方法
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对患者进行调理的可比方法相比，该方法预防或降低了患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些实施方案中，可比方法的调理方案包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和rATG。
在一些方面中，本发明提供了一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中，与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低了患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
在一些实施方案中，可比方法的调理方案包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和rATG。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：i)用调理方案调理患者；和ii)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了一种对造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的方法，所述方法包括用调理方案调理患者。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法)，所述方法包括向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))，其中患者先前已经用调理方案进行了调理。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法)，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了与本文所述的组合物和方法结合使用的调理方案或药剂，包括清除患者骨髓的调理。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理的患者相比，在患者中预防了自身免疫性血细胞减少症或降低了自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理的患者相比，所述患者的自身免疫性血细胞减少症得到预防，或者自身免疫性血细胞减少症的严重程度得到降低。
在一些方面中，本公开内容提供了调理方案和造血干细胞或祖细胞群的组合，用于预防或降低有需要的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险，其中患者在用造血干细胞或祖细胞群施用之前用调理方案进行调理。
在一些方面中，本发明提供了用于预防或降低有需要的患者自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案和扩增的脐带血的组合，其中患者在施用扩增的脐带血之前用调理方案进行调理，并且其中调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
在一些方面中，本发明提供了用于对患者施用的造血干细胞或祖细胞群，其中在施用造血干细胞或祖细胞群之前，用调理方案对患者进行调理。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，用调理方案对其进行调理。
在一些方面中，本发明提供了一种用于预防或降低有需要的患者的自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案(例如，预防剂)，其中所述调理方案(例如，预防剂)在向患者移植扩增的脐带血之前、期间或之后给予患者；并且其中调理方案(例如，预防剂)抑制患者体内抗体的产生。
在一些方面中，本发明提供了一种用于对造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备调理方案。
在一些方面中，本发明提供了用于向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中造血干细胞或祖细胞群已经过离体扩增，其中扩增前该该群包含不超过1x108个CD34+细胞。
在一些方面中，本公开内容提供了用于治疗患者干细胞障碍的造血干细胞或祖细胞群。
在一些实施方案中，调理方案包括向患者施用辐射和/或化学物质或预防剂，以清除骨髓。
在一些实施方案中，调理方案是清髓的。
在一些实施方案中，调理方案包括预防剂。
在一些实施方案中，在移植前、移植中或移植后，用扩增的脐带血向患者施用预防剂，以预防或降低自身免疫性血细胞减少症的风险。预防剂是抑制抗体产生的药剂，例如抗CD20抗体如美罗华(通用名：利妥昔单抗)。在一些实施方案中，利妥昔单抗与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用，使得患者具有一些抗体来抵御感染，同时预防剂防止患者产生患者自身的抗体。
在一些实施方案中，患者使用非白消安加氟达拉滨(BuFlu)的调理方案进行调理(即，不包含白消安和氟达拉滨)。不希望受到任何理论的束缚，据信BuFlu可能无法充分清除患者的B细胞，因此可能需要更强的清髓调理方案来充分清除B细胞，以防止或减少自身免疫性血细胞减少症的风险。在一些实施方案中，调理方案可以包括白消安加环磷酰胺(BuCy)。
在一些实施方案中，在移植后，相对于未接受调理方案调理的患者，患者自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。
与本文所述的组合物和方法结合使用的调理剂可以包括抗体及其抗原结合片段，例如结合B细胞上的一种或多种抗原并促进B细胞死亡的那些。此类抗体及其抗原结合片段可以与毒素缀合或单独施用。
与本文所述的组合物和方法结合使用的清髓调理剂包括选择性靶向标记物并促进免疫毒素向靶组织的一种或多种细胞(例如，受试者骨髓组织中的B细胞)的细胞内递送的那些。通过选择性地靶向表达选定标记的细胞，调理剂可以对这些靶向细胞发挥其细胞毒性作用，同时保留、最小化并在某些情况下消除对非靶向细胞和组织的不利影响。
在一些方面中，本公开涉及一种预防或降低有需要的患者的自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：i)在移植前、移植中或移植后用扩增的脐带血施用预防剂；和ii)移植具有扩增脐带血的患者；其中所述预防剂抑制患者体内抗体的产生。
在一些实施方案中，扩增的脐带血已经用芳香基烃受体拮抗剂扩增。
在一些实施方案中，预防剂是抗CD20抗体。
在一些实施方案中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。
在一些实施方案中，预防剂与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用。
在一些方面中，本公开涉及一种预防或降低有需要的患者的自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：I)用调理方案调理患者；和ii)移植具有扩增脐带血的患者；其中调理方案不是白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
在一些实施方案中，扩增的脐带血已经用芳香基烃受体拮抗剂扩增。
在一些实施方案中，调理方案包括白消安加环磷酰胺(BuCy)。
在一些实施方案中，调理方案基本上清除了患者的B细胞。
在一些实施方案中，扩增的脐带血是MGTA-456。
在一些实施方案中，患者可以是任何年龄。在某些实施方案中，患者可以是17岁或更小。在某些实施方案中，患者可以是15岁或更小。在一些实施方案中，患者可以是2岁或更小。在一些实施方案中，患者可能至少6个月大。在一些实施方案中，患者可以在6个月至2岁之间。在一些实施方案中，患者的年龄可以在0个月到72个月之间、0个月到60个月之间、0个月到48个月之间、0个月到36个月之间、0个月到24个月之间、0个月到12个月之间、0个月到8个月之间、0个月到6个月之间、0个月到4个月之间、1个月至72个月、1个月至60个月、1个月至48个月、1个月至36个月、1个月至24个月、1个月至12个月、1个月至6个月或1个月至4个月。
在一些实施方案中，患者患有遗传性代谢障碍。
在一些实施方案中，遗传性代谢障碍是赫尔勒病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或大脑肾上腺脑白质营养不良。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开涉及一种对造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的方法，所述方法包括用调理方案调理患者。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些实施方案中，调理方案包括向患者施用辐射和/或预防剂。
在一些实施方案中，调理方案在干细胞或祖细胞群输注之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，调理方案在输注造血干细胞或祖细胞群之前施用。
在一些实施方案中，预防剂是抗CD20抗体。
在一些实施方案中，预防剂是利妥昔单抗。
在一些实施方案中，调理方案包括施用一种或多种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括施用一种或多种烷化剂，包括但不限于氮芥类(例如，环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司丁、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达布司汀)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、烷基磺酸盐(例如，白消安)等。
在一些实施方案中，调理方案包括施用烷化剂环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用烷化剂白消安。
在一些实施方案中，调理方案包括施用两种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、顺序或交替施用两种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括顺序施用两种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括施用环磷酰胺和白消安(BuCy)。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、依次或交替施用环磷酰胺和白消安。
在一些实施方案中，调理方案包括依次施用环磷酰胺和白消安。
在一些实施方案中，调理方案包括在施用环磷酰胺之前施用白消安。
在一些实施方案中，调理方案不包括施用嘌呤类似物。
在一些实施方案中，调理方案不包括施用氟达拉滨(Flu)。
在一些实施方案中，调理方案不包括施用白消安和氟达拉滨(BuFlu)。
在一些实施方案中，调理方案不包括同时、依次或交替施用白消安和氟达拉滨(BuFlu)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗白细胞球蛋白。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗白细胞球蛋白，包括但不限于多克隆和单克隆抗白细胞球蛋白，例如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗T淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和针对明确定义的T淋巴细胞亚群的抗体。在一些实施方案中，抗白细胞球蛋白可以包含抗CD52抗体(例如，阿仑单抗(Campath))。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。如本文所用，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是指抗人T细胞的抗体(例如，马、兔或猪衍生的抗体)的输注。在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是在美国获得临床使用许可的两种抗胸腺细胞球蛋白(ATG)试剂之一，包括
Figure BDA0003128310230000271
(抗胸腺细胞球蛋白(兔)、兔ATG、rATG；Sanofi/Genzyme)和/或
Figure BDA0003128310230000272
(淋巴细胞免疫球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白[马]、马ATG、eATG；Pfizer)。在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白是猪ATG(pATG)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(马)(即，Atgam)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和一种或多种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、依次或交替施用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和一种或多种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和两种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、依次或交替施用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和两种烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括在抗胸腺细胞球蛋白(ATG)之前施用第一烷化剂和与抗胸腺细胞球蛋白(ATG)同时施用第二烷化剂。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)和环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、依次或交替施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)和环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，调理方案包括同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)和环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)和白消安(Bu)。
在一些实施方案中，调理方案包括依次施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)和白消安(Bu)。
在一些实施方案中，调理方案包括在施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)之前施用白消安(Bu)。
在一些实施方案中，调理方案包括施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)、白消安(Bu)和环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，调理方案包括同时、依次或交替施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)、白消安和环磷酰胺(BuCyATG)。
在一些实施方案中，调理方案包括在施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)之前施用白消安(Bu)，并在施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(即，胸腺细胞球蛋白，ATG)的同时施用环磷酰胺(Cy)。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，该调理方案包括a1)施用白消安(Bu)；a2)施用环磷酰胺(Cy)；和a3)施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，该调理方案包括a1)在施用环磷酰胺之前和施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)之前施用白消安(Bu)；a2)在施用白消安(Bu)之后施用环磷酰胺(Cy)，同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和a3)在施用白消安(Bu)之后并与施用环磷酰胺(Cy)同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些实施方案中，白消安(Bu)通过静脉施用。
在一些实施方案中，以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在74-82mg*hr/L的范围内。
在一些实施方案中，以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在78mg*hr/L的范围内。
在一些实施方案中，以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(CSS)测量的血浆暴露量维持在770-850ng/mL的范围内。
在一些实施方案中，以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(CSS)测量的血浆暴露量维持在约810ng/mL。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以总共4个剂量施用。
在一些实施方案中，白消安(Bu)每天总共施用4次。
在一些实施方案中，白消安(Bu)在每剂约3小时的时间段内以每天一次的总共4剂施用。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以总共4个剂量每天施用一次，初始剂量在约80mg/m2至约120mg/m2的范围内。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以总共16个剂量施用。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以总共16个剂量施用，每6小时施用一次。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以总共16个剂量施用，每6小时施用一次，每次施用约2小时。
在一些实施方案中，白消安(Bu)以约0.6至约1.2mg/kg的剂量每6小时一次共16次施用。在一些实施方案中，白消安(Bu)约每6小时以总共16个剂量施用，初始剂量为约1mg/kg。
在一些实施方案中，白消安(Bu)连续施用约4天。
在一些实施方案中，在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天施用白消安。
在一些实施方案中，环磷酰胺(Cy)通过静脉施用。
在一些实施方案中，环磷酰胺(Cy)以约50至约60mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，环磷酰胺(Cy)以约50mg/kg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，在每剂约1小时的时间内施用约50mg/kg/天的环磷酰胺(Cy)。
在一些实施方案中，环磷酰胺(Cy)连续施用约4天。
在一些实施方案中，在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天施用环磷酰胺。
在一些实施方案中，第一剂环磷酰胺(Cy)在最后一剂白消安(Bu)后至少24小时施用。
在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)通过静脉施用。
在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约1.5至约5mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约2.5mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约7.5至约10mg/kg的总剂量施用。在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约10mg/kg的总剂量施用。
在一些实施方案中，在约2小时至约10小时的时间段内施用约2.5mg/kg/天的抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)。
在一些实施方案中，每天施用约2.5mg/kg/天的抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)的时间周期为每剂量约6小时。
在一些实施方案中，抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)连续施用约4天。
在一些实施方案中，在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，该调理方案包括a1)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天施用白消安(Bu)；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，所述调理方案包括a1)以一定剂量施用白消安(Bu)，其中在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天，通过累积AUC测量的血浆暴露量连续4天保持在74-82mg*hr/L的范围内；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些方面中，本公开涉及一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者，所述调理方案包括a1)以一定剂量施用白消安(Bu)，其中在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天将稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量维持在770-850ng/mL的范围内；a2)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和a3)在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和b)在第0天向患者输注造血干细胞或祖细胞群。
在一些实施方案中，在移植后，相对于在移植前给予包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者，患者自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。例如，在一些实施方案中，在移植后，相对于在移植前给予包含白消安、氟达拉滨和ATG(例如，rATG)的调理方案的患者，患者自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。
在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者相比，施用包含白消安和环磷酰胺的调理方案的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。例如，在一些实施方案中，在移植后，相对于施用包含白消安、氟达拉滨和ATG(例如，rATG)的调理方案的患者，施用包含白消安和环磷酰胺的调理方案的患者的自身免疫性血细胞症减少的风险被预防或降低。
在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和兔ATG的调理方案的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安、氟达拉滨和ATG(例如，rATG)的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和兔ATG的调理方案的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和马ATG的调理方案的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安、氟达拉滨和ATG(例如，rATG)的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和马ATG的调理方案的患者的自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。
在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安、环磷酰胺和马ATG的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和兔ATG的调理方案的患者自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。在一些实施方案中，在移植后，与施用包含白消安、环磷酰胺和马ATG的调理方案的患者相比，施用包含白消安、环磷酰胺和兔ATG的调理方案的患者自身免疫性血细胞减少症的风险被预防或降低。
在一些实施方案中，在移植时，在向患者输注造血干细胞或祖细胞群后至少2天、至少5天、至少10天、至少20天、至少25天、至少50天、至少75天、至少100天、至少125天、至少150天、至少175天、至少200天、至少250天、至少300天或至少350天，相对于在移植前给予包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者，患者的造血干细胞或祖细胞群被预防或减少。
在一些实施方案中，患者患有遗传性代谢障碍。
在一些实施方案中，遗传性代谢障碍是赫尔勒病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或大脑肾上腺脑白质营养不良。
在一些实施方案中，在将造血干细胞或祖细胞输注到患者体内后，造血干细胞或祖细胞或其后代在2天或更多天(例如，约2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或更多天)后保持造血干细胞功能潜能。
在一些实施方案中，造血干细胞或祖细胞或其后代定位于造血组织和/或在将造血干细胞或祖细胞输注到患者体内后重建造血。
在一些实施方案中，当输注到患者体内时，造血干细胞或祖细胞引起选自巨核细胞、血小板、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的细胞群的恢复。
在一些实施方案中，调理方案包括向患者施用辐射和/或预防剂。
在一些实施方案中，调理方案在干细胞或祖细胞群输注之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，预防剂是抗CD20抗体。
在一些实施方案中，预防剂是利妥昔单抗。
在一些实施方案中，预防剂与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用。
在一些实施方案中，调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
在一些实施方案中，调理方案包括白消安加环磷酰胺(BuCy)。
在一些实施方案中，调理方案基本上清除了患者的B细胞。
在一些实施方案中，调理方案清除患者的至少50％的B细胞、患者的至少60％的B细胞、患者的至少70％的B细胞、患者的至少75％的B细胞、患者的至少80％的B细胞、患者的至少85％的B细胞、患者的至少90％的B细胞、患者的至少95％的B细胞或患者的至少98％的B细胞
在一些实施方案中，患者为2岁或更小。
在一些实施方案中，该方法还包括在施用白消安(Bu)之前、期间或之后施用针对癫痫发作的预防剂。
在一些实施方案中，抗癫痫的预防剂是左乙拉西坦(Keppra)。
在一些实施方案中，抗癫痫发作的第一剂预防剂在施用第一剂白消安(Bu)之前至少约12-24小时施用，抗癫痫发作的最后一剂预防剂在施用最后一剂白消安(Bu)之后至少约24小时施用。
在一些实施方案中，该方法进一步包括在施用环磷酰胺之前、期间或之后施用化疗佐剂。
在一些实施方案中，化疗佐剂是美司那(Mesnex)。
在一些实施方案中，化疗佐剂在施用环磷酰胺的过程中施用。
在一些实施方案中，在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天，在施用环磷酰胺期间施用化疗佐剂。
在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用免疫抑制方案。
在一些实施方案中，免疫抑制方案包括施用至少一种免疫抑制剂。
在一些实施方案中，免疫抑制剂在调理方案之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，免疫抑制剂在调理方案期间和之后施用。
在一些实施方案中，免疫抑制剂是霉酚酸酯(MMF，CellCept)、环孢菌素A(CsA)和/或其盐或前药。
在一些实施方案中，免疫抑制剂是霉酚酸酯(MMF)。
在一些实施方案中，免疫抑制剂是环孢菌素A(CsA)。
在一些实施方案中，免疫抑制方案包括施用霉酚酸酯(MMF)和环孢菌素A(CsA)。
在一些实施方案中，免疫抑制方案包括在向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第3天开始施用霉酚酸酯(MMF)和环孢菌素A(CsA)。
在一些实施方案中，环孢菌素A以血清谷值水平维持在约200-400ng/mL范围内的剂量施用。
在一些实施方案中，在输注造血干细胞或祖细胞群后，施用环孢菌素A至少200天。
在一些实施方案中，霉酚酸酯(MMF)通过静脉内或口服施用。
在一些实施方案中，在输注造血干细胞或祖细胞群后，霉酚酸酯(MMF)每天施用约3次，持续至少40天。
在一些实施方案中，霉酚酸酯(MMF)以约300mg/kg/天至约3000mg/kg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，该方法还包括在输注造血干细胞或祖细胞群之前、期间或之后施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
在一些实施方案中，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在输注造血干细胞或祖细胞群后施用。
在一些实施方案中，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在输注造血干细胞或祖细胞群后的+1天开始施用。
在一些实施方案中，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在输注造血干细胞或祖细胞群后的+1天开始施用，直到至少连续2天中性粒细胞绝对计数(ANC)大于或等于约2,500个/μL。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法)，所述方法包括：(a)离体扩增包含不超过1×108个CD34+细胞的造血干细胞或祖细胞(例如，CD34+细胞)群；和(b)将扩增的造血干细胞或祖细胞群或其后代输注至患者体内。
在一些方面中，本公开内容提供了一种方法(例如，对有需要的患者进行造血干细胞或祖细胞移植治疗)，所述方法包括向患者输注已经离体扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中该群在扩增之前包含不超过1x108个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过9x107个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过8x107个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过7x107个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过6x107个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过5x107个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过9x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过8x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过7x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过6x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过5x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，在扩增之前，该群包含不超过1x106个CD34+细胞。
在一些实施方案中，扩增步骤包括将造血干细胞或祖细胞(例如，CD34+细胞)群与芳香基烃受体拮抗剂(例如，SR-1、化合物2、式(IV)表示的化合物或式(V)表示的化合物)接触。
在一些实施方案中，在输注到患者体内之前，从供体中动员和分离造血干细胞或祖细胞。
在一些实施方案中，供体是人。
在一些实施方案中，通过将造血干细胞或祖细胞与动员量的CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂接触来动员造血干细胞或祖细胞。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是普乐沙福或BL-8040。
在一些实施方案中，CXCR2激动剂是Gro-β、Gro-βT或其变体。
在一些方面中，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗或预防疾病(例如，干细胞障碍)的方法，所述方法包括向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))，其中患者先前已经用调理方案进行了调理。
在一些方面中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗或预防疾病(例如，干细胞障碍)的方法，所述方法包括：a)用调理方案调理患者；和b)向患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群(例如，扩增的脐带血(例如，MGTA-456))。
在一些方面中，本公开内容提供了一种治疗患者(例如，人类患者)的干细胞障碍的方法，所述方法包括根据任何前述方面或实施方案的方法对患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法。
在一些实施方案中，干细胞障碍是血红蛋白病病症。血红蛋白病可以是例如镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血或维斯科特-奥尔德里奇综合征。
在一些实施方案中，干细胞障碍是骨髓增生异常病症。在一些实施方案中，干细胞障碍是免疫缺陷病，例如先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷，例如人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征。
在一些实施方案中，干细胞障碍是代谢障碍，例如糖原贮积病、粘多糖病、戈谢病、赫尔勒病、鞘脂病、异染性脑白质营养不良(MLD)、球状细胞脑白质营养不良(GLD，也称为克拉贝病)或大脑肾上腺脑白质营养不良(cALD)。
在一些实施方案中，干细胞障碍是遗传代谢障碍。遗传性代谢障碍的非限制性实例包括赫勒病、异染性脑白质营养不良(MLD)、球状细胞脑白质营养不良(GLD，也称为克拉贝病)和大脑肾上腺脑白质营养不良(cALD)。
在一些实施方案中，干细胞障碍是癌症，例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或神经母细胞瘤。例如，癌症可以是血液系统癌症。在一些实施方案中，癌症是髓样白血病、急性淋巴样白血病、慢性髓样白血病、慢性淋巴样白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，干细胞障碍是腺苷脱氨酶缺乏和重度联合免疫缺陷、高免疫球蛋白M综合征、切迪亚克-东氏病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化症、成骨不全症、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症或幼年类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，干细胞障碍是自身免疫性病症，例如多发性硬化、人类系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、治疗银屑病、1型糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、普秃、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性卵巢炎、Balo病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、查加斯病、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、克罗恩病、瘢痕性类天疱疮、乳糜泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、Degos病、盘状红斑狼疮、自主神经功能障碍、子宫内膜异位症、原发性混合冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、古德帕斯托综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病、间质性膀胱炎、幼年关节炎、川崎氏病、扁平苔藓、莱姆病、梅尼埃病、混合性结缔组织病、重症肌无力、神经性肌强直、视阵挛性肌阵挛综合征、视神经炎、Ord氏甲状腺炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、多肌炎和皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、结节性多动脉炎、多发性胼胝体征、多发性肌球蛋白血症、多发性肌病、Reiter综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳肉芽肿。
在一些实施方案中，造血干细胞对于患者来说是自体的。例如，可以从供体中取出自体造血干细胞，随后将这些细胞给予(例如，输注到)患者体内，以使一种或多种造血谱系的细胞类型重新繁殖。
在一些实施方案中，造血干细胞对于患者来说是同种异体的。例如，可以从供体中取出同种异体造血干细胞，例如与患者的HLA匹配的供体，例如患者的近亲。在一些实施方案中，同种异体造血干细胞相对于患者是HLA不匹配的。在从供体中取出同种异体造血干细胞后，可以随后将这些细胞给予(例如，输注给)患者，以便使一种或多种造血谱系的细胞类型重新繁殖。
在一些实施方案中，造血干细胞或祖细胞或其后代在将造血干细胞或祖细胞输注到患者体内后的两天或多天后，保持造血干细胞的功能潜能。在一些实施方案中，造血干细胞或祖细胞或其后代定位于造血组织和/或在将造血干细胞或祖细胞输注到患者体内后重建造血。例如，在输注到患者体内时，造血干细胞或祖细胞可引起选自巨核细胞、血小板、血小板、红细胞、肥大细胞、髓母细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的细胞群的恢复。
干细胞
在一些实施方案中，用所述组合物和方法修饰(例如，扩增)其群体的干细胞能够在接触芳烃受体拮抗剂时扩增。在一些实施方案中，干细胞是基因修饰的干细胞。在一些实施方案中，干细胞不是基因修饰的干细胞。
在一些实施方案中，干细胞是胚胎干细胞或成体干细胞。在一些实施方案中，干细胞是全能干细胞、专能干细胞、多能干细胞、寡能干细胞或单能干细胞。在一些实施方案中，干细胞是组织特异性干细胞。
在一些实施方案中，干细胞是造血干细胞、肠干细胞、成骨干细胞、间充质干细胞(即，肺间充质干细胞、骨髓来源的间充质基质细胞或骨髓基质细胞)、神经干细胞(即，神经元多巴胺能干细胞或运动神经元干细胞)、上皮干细胞(即，肺上皮干细胞、乳腺上皮干细胞、血管上皮干细胞或肠上皮干细胞)、心肌细胞祖干细胞、皮肤干细胞(即，表皮干细胞或滤泡干细胞(毛囊干细胞))、骨骼肌干细胞、脂肪干细胞、肝干细胞、诱导多能干细胞、脐带干细胞、羊水干细胞、角膜缘干细胞、牙髓干细胞、胎盘干细胞、成肌细胞、内皮祖细胞、脱落牙齿衍生干细胞或毛囊干细胞。
在一些实施方案中，干细胞是造血干细胞。
在一些实施方案中，干细胞是原代干细胞。例如，从骨髓、脂肪组织或血液中获得的干细胞。在一些实施方案中，干细胞是培养的干细胞。
在一些实施方案中，干细胞是CD34+细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD90+细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD45RA-细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD34+CD90+细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD34+CD45RA-细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD90+CD45RA-细胞。在一些实施方案中，干细胞是CD34+CD90+CD45RA-细胞。
在一些实施方案中，造血干细胞从骨髓中提取，动员到外周血中，然后通过单采收集，或者从脐带血单位中分离。
在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+CD45RA-造血干细胞。
在一些实施方案中，与通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理的可比方法相比，该方法降低了患者自身免疫性血细胞减少症的风险。例如，在一些实施方案中，与通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理的可比方法相比，该方法降低了患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些实施方案中，该方法将患者自身免疫性血细胞减少症的风险降低约1％或更多、约2％或更多、约3％或更多、约4％或更多、约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多或约99％或更多。
在一些实施方案中，与通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理的可比方法相比，该方法防止了患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
在一些实施方案中，与通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理的可比方法相比，该方法预防了患者的自身免疫性血细胞减少症。
在一些实施方案中，与通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理的可比方法相比，该方法降低了患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
在一些实施方案中，该方法将患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度降低约1％或更多、约2％或更多、约3％或更多、约4％或更多、约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多或约99％或更多。
在一些实施方案中，在该可比较的方法中，在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案对患者进行调理。
在一些实施方案中，在该可比较的方法中，在通过实施例2中所述的调理方案接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，对患者进行调理。
在一些实施方案中，除了通过包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理之外，该可比方法与该方法基本相同。
在一些实施方案中，除了通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前对患者进行调理之外，该可比方法与该方法基本相同。
基因修饰的造血干细胞和祖细胞
与本文所述的组合物和方法结合使用的造血干细胞和祖细胞包括那些已被基因修饰的细胞，例如那些已被改变以表达治疗性转基因的细胞。造血干细胞和祖细胞基因修饰的组合物和方法将在以下章节中描述。
本文所述的组合物和方法提供了用于破坏目的基因和用于促进造血干细胞和祖细胞群中靶基因表达以及用于扩增这些细胞的策略。例如，造血干细胞群可以根据本文所述的方法扩增，并且可以进行基因修饰，例如，以显示改变的基因表达模式。或者，可以用造血干细胞富集细胞群，或者可以将造血干细胞群保持在多能状态，并且可以使用本领域已知的已建立的基因组编辑技术进一步修饰细胞例如，可以使用基因组编辑程序来促进外源基因的表达或抑制造血干细胞内内源基因的表达。根据本文所述的方法，造血干细胞群可以扩增、富集或维持在多能状态，随后进行基因修饰以表达所需的靶基因，或者这些细胞群可以首先进行基因修饰，然后扩增、富集或维持在多能状态。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法，通过与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂接触并随后进行基因修饰，使造血干细胞的群体(例如，多个)扩增、富集或保持在多能状态，从而表达所需的靶基因并基本上保持造血干细胞的可移植性。在一些实施方案中，根据本文所述的方法，通过与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂接触，并在足以诱导细胞周期的时间段内经受调理，扩增、富集或维持造血干细胞的群体(例如，多个)处于多能状态，随后进行基因修饰，以表达所需的靶基因并基本上维持造血干细胞的可移植性。在一些实施方案中，足以诱导细胞循环的条件可以包括使造血干细胞与一种或多种细胞因子接触，所述细胞因子的量足以诱导细胞循环。细胞因子的非限制性实例包括SCF、IL6、TPO、FLT3L及其组合。也可以使用其他试剂或方法来诱导细胞循环。
在一些实施方案中，足以诱导细胞循环的时间段可以是至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天或至少约5天。在一些实施方案中，足以诱导细胞循环的时间为约1至约5天、约1至约4天、约2至约4天、约1至约3天或约2至约3天。在一些实施方案中，足以诱导细胞循环的时间段可以根据细胞谱系而变化。
在一些实施方案中，造血干细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触不影响细胞循环。有利的是，主动循环细胞可以比非循环细胞更容易被基因修饰以表达期望的靶基因。此外，在一些实施方案中，使造血干细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触不会阻止干细胞进入细胞周期，并且允许干细胞保持为干细胞(例如，包括分裂以便在数量上繁殖而基本上不分化)，相对于不与芳香基烃受体拮抗剂接触的细胞(例如，造血干细胞)，延迟分化并延长植入潜能。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法，通过与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂接触至少一段足以诱导细胞周期的时间，扩增、富集或维持造血干细胞的群体(例如，多个)，随后进行基因修饰以表达所需的靶基因，从而导致相对于可比方法的改进的基因修饰，其中群体，例如，在随后进行基因修饰之前，在足以诱导细胞循环的时间内，多个造血干细胞不与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂接触。
在一些实施方案中，造血干细胞群被扩增、富集，或者根据本文所述的方法，通过与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂在足以诱导细胞周期的时间段内接触，并随后进行基因修饰，以表达所需的靶基因，从而相对于其中造血干细胞群在足以诱导细胞周期的时间段内不与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂接触，然后进行基因修饰的可比方法，保持在多能状态。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法，通过与本文所述的芳香基烃受体拮抗剂在足以诱导基本上所有造血干细胞的细胞循环的时间内接触，造血干细胞被扩增、富集或保持在多能状态。
在一些实施方案中，造血干细胞的群体(例如，多个)在被基因修饰后被扩增。例如，造血干细胞可以在基因修饰后在芳香基烃受体拮抗剂的存在下扩增。可以进行基因修饰的造血干细胞的扩增，例如，增加造血干细胞移植物中可移植的基因修饰细胞的数量。已经建立了多种方法将靶基因导入细胞(例如，哺乳动物细胞，如小鼠或人细胞)的基因组中，以促进这些基因的表达。
编码靶基因的多核苷酸
可用于促进造血干细胞中靶基因表达的平台的一个实例是通过将编码靶基因的多核苷酸整合到细胞的核基因组中。已经开发了多种技术将外源基因导入真核生物基因组。一种这样的技术包括将靶基因插入载体，如病毒载体。与本文所述的组合物和方法一起使用的载体可以通过多种方法引入细胞，包括转化、转染、直接摄取、射弹轰击(projectilebombardment)和将载体包封在脂质体中。转染或转化细胞的合适方法的实例包括磷酸钙沉淀、电穿孔、显微注射、感染、脂转染和直接摄取。这些方法在例如Green等，MolecularCloning:A Laboratory Manual，第四版，Cold Spring Harbor University Press,NewYork(2014)；和Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York(2015)有更详细的描述，其中每一篇的公开内容通过引用结合于此。
外源基因也可以通过使用含有细胞膜磷脂目标基因的载体导入哺乳动物细胞。例如，载体可以通过将载体分子连接到VSV-G蛋白(一种对所有细胞膜磷脂具有亲和性的病毒蛋白)而靶向细胞膜细胞外表面上的磷脂。包含VSV-G蛋白的病毒载体在例如US5,512,421和US5,670,354中有更详细的描述，每篇文献的公开内容通过引用结合于此。
哺乳动物RNA聚合酶对编码靶基因的多核苷酸的识别和结合是基因表达发生的重要分子事件。因此，可以在多核苷酸中包括对转录因子表现出高亲和性的序列元件，所述转录因子募集RNA聚合酶并促进转录复合物在转录初始位点的组装。这样的序列元件包括，例如，哺乳动物启动子，其序列可以被特定的转录初始因子和最终的RNA聚合酶识别和结合。或者，来源于病毒基因组的启动子可用于哺乳动物细胞中靶基因的稳定表达。可用于促进哺乳动物表达这些酶的功能性病毒启动子的实例包括腺病毒晚期启动子、痘苗病毒7.5K启动子、SV40启动子、巨细胞病毒启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子、艾滋病毒LTR启动子、莫洛尼病毒启动子、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)启动子、劳斯肉瘤病毒(RSV)启动子和巨细胞病毒(CMV)启动子。其他病毒启动子包括来自猿猴病毒40的SV40晚期启动子、杆状病毒多面体增强子/启动子元件、单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)启动子和来自花椰菜花叶病毒的35S启动子。适用于本文所述组合物和方法的噬菌体启动子包括但不限于US5,547,892中描述的大肠杆菌T7和T3噬菌体启动子、S.typhimurium噬菌体SP6启动子、B.subtilis SP01噬菌体和B.subtilis噬菌体
Figure BDA0003128310230000431
启动子，以及N4噬菌体和K11噬菌体启动子，其公开内容通过引用结合于此。
在将编码靶基因的多核苷酸导入细胞基因组(例如，造血干细胞的核基因组)后，可以通过本领域已知的方法诱导该多核苷酸的转录。例如，可以通过将哺乳动物细胞暴露于外部化学试剂，如调节转录因子和/或RNA聚合酶与哺乳动物启动子结合从而调控基因表达的试剂，来诱导表达。化学试剂可用于促进RNA聚合酶和/或转录因子与哺乳动物启动子的结合，例如，通过去除已经结合启动子的阻遏蛋白。或者，化学试剂可用于增强哺乳动物启动子对RNA聚合酶和/或转录因子的亲和性，使得位于启动子下游的基因的转录速率在化学试剂的存在下增加。通过上述机制增强多核苷酸转录的化学试剂的实例包括四环素和多西环素。这些试剂是可商购的(Life Technologies,Carlsbad,CA)，可根据既定的方案对哺乳动物细胞进行施用，以促进基因表达。
可包含在用于本文所述组合物和方法的多核苷酸中的其他DNA序列元件包括增强子序列。增强子代表另一类调控元件，其诱导包含目标基因的多核苷酸的构象变化，使得DNA采用有利于转录因子和RNA聚合酶在转录初始位点结合的三维取向。因此，用于本文所述组合物和方法的多核苷酸包括编码靶基因的多核苷酸，并且还包括哺乳动物增强子序列。许多增强子序列现在已知来自哺乳动物基因，实例包括来自编码哺乳动物珠蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、甲胎蛋白和胰岛素的基因的增强子。与本文所述的组合物和方法一起使用的增强子还包括那些来源于能够感染真核细胞的病毒的遗传物质的增强子。实例包括复制原点晚期侧的SV40增强子(bp100-270)、巨细胞病毒早期启动子增强子、复制原点晚期侧的多瘤增强子和腺病毒增强子。Yaniv等，Nature 297:17(1982)公开了诱导真核基因转录激活的其他增强子序列，其公开内容通过引用结合于此。增强子可以剪接到含有编码靶基因的多核苷酸的载体中，例如，在该基因的5’或3’位。在优选的方向上，增强子位于启动子的5’侧，而启动子又位于编码靶基因的多核苷酸的5’侧。
除了促进高转录和翻译速率之外，外源基因在造血干细胞中的稳定表达可以通过将包含该基因的多核苷酸整合到细胞的核DNA中来实现。已经开发了多种载体，用于将编码外源蛋白的多核苷酸递送和整合到哺乳动物细胞的核DNA中。表达载体的实例公开在例如WO94/11026中，其公开内容通过引用结合于此。用于本文所述组合物和方法的表达载体包含编码靶基因的多核苷酸序列，以及例如用于表达这些酶和/或将这些多核苷酸序列整合到哺乳动物细胞基因组中的附加序列元件。可用于表达靶基因的某些载体包括质粒，其含有调控序列，如启动子和增强子区域，其指导基因转录。用于表达靶基因的其他有用载体包含多核苷酸序列，其增强这些基因的翻译速率或改善由基因转录产生的mRNA的稳定性或核输出。这些序列元件通常在RNA转录本中编码增强这些分子的核输出、胞质半衰期和核糖体亲和性的特征，例如5’和3’非翻译区、内部核糖体进入位点(IRES)和多聚腺苷酸化信号位点，以便指导表达载体上携带的基因的有效转录。示例性的表达载体还可以包含编码用于选择含有这种载体的细胞的标记的多核苷酸。适宜标记物的非限制性实例包括编码抗生素抗性的基因，如氨苄青霉素、氯霉素、卡那霉素或诺尔丝菌素。
表达目标基因的载体
病毒基因组提供了丰富的载体来源，可用于将外源基因有效地传递到哺乳动物细胞中。病毒基因组是基因传递的特别有用的载体，因为包含在这种基因组中的多核苷酸通常通过广义或专门的转导被整合到哺乳动物细胞的核基因组中。这些过程作为自然病毒复制周期的一部分发生，通常不需要添加蛋白或试剂来诱导基因整合。病毒载体的实例包括逆转录病毒、腺病毒(例如，Ad5、Ad26、Ad34、Ad35和Ad48)、细小病毒(例如，腺相关病毒)、冠状病毒、负链RNA病毒，如正粘病毒(例如，流感病毒)、弹状病毒(例如，狂犬病毒和水泡性口炎病毒)、副粘病毒(例如，麻疹和仙台病毒)、正链RNA病毒，如小核糖核酸病毒和甲病毒，以及双链DNA病毒，包括疱疹病毒(例如，1型和2型单纯疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒)和痘病毒(例如，牛痘、改良型安卡拉牛痘(MVA)、禽痘和金丝雀痘)。例如，其他病毒包括诺沃克病毒、披膜病毒、黄病毒、呼肠孤病毒、乳多空病毒、肝DNA病毒和肝炎病毒。逆转录病毒的实例包括：禽白血病-肉瘤、哺乳动物C型、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV群、慢病毒、泡沫病毒(Coffin,J.M.,Retroviridae:The viruses and their replication,InFundamental Virology，第三版，B.N.Fields等，编著，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,1996，其公开内容通过引用结合于此)。病毒载体的其他实例包括小鼠白血病病毒、小鼠肉瘤病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒、牛白血病病毒、猫白血病病毒、猫肉瘤病毒、禽白血病病毒、人T细胞白血病病毒、狒狒内源性病毒、吉本猿白血病病毒、梅森辉瑞猴病毒、猿猴免疫缺陷病毒、猿猴肉瘤病毒、劳斯肉瘤病毒和慢病毒。载体的其他实例在例如US 5,801,030中有所描述，其公开内容通过引用结合于此。
其他转染方法
可用于将多核苷酸如DNA或RNA(例如，mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA、化学修饰的RNA)导入哺乳动物细胞的其他技术在本领域中是众所周知的。例如，电穿孔可以通过施加静电电位来透化哺乳动物细胞。以这种方式受到外部电场作用的哺乳动物细胞，如造血干细胞，随后倾向于摄取外源核酸。哺乳动物细胞的电穿孔在例如Chu等，Nucleic AcidsResearch 15:1311(1987)中有详细描述，其公开内容通过引用结合于此。一种类似的技术，核转染TM技术，利用外加电场刺激外源多核苷酸更新进入真核细胞的细胞核。例如，Distler等，Experimental Dermatology 14:315(2005)以及US 2010/0317114中详细描述了核感染和用于执行该技术的方案，其每一者的公开内容通过引用结合于此。
用于转染造血干细胞的其他技术包括挤压-穿孔法。这种技术诱导细胞的快速机械变形，以刺激外源DNA通过膜孔的吸收，膜孔是响应施加的应力而形成的。该技术的优点在于，不需要载体来将核酸递送到细胞中，如造血干细胞。挤压穿孔在例如Sharei等，Journal of Visualized Experiments 81:e50980(2013),中有详细描述，其公开内容通过引用结合于此。
脂质体(Lipofection)是另一种用于转染造血干细胞的技术。这种方法包括将核酸装载到脂质体中，脂质体通常向脂质体外部呈现阳离子官能团，例如季铵或质子化胺。由于细胞膜的阴离子性质，这促进了脂质体和细胞之间的静电相互作用，最终导致外源核酸的摄取，例如通过脂质体与细胞膜的直接融合或通过复合物的内吞作用。脂质体在例如US7,442,386中有详细描述，该专利的公开内容通过引用结合于此。利用离子与细胞膜的相互作用来促进外源核酸吸收的类似技术包括将细胞与阳离子聚合物-核酸复合物接触。与多核苷酸结合以赋予有利于与细胞膜相互作用的正电荷的阳离子分子包括活化的树枝状大分子(例如，在Dennig,Topicsin Current Chemistry 228:227(2003)中描述，其公开内容通过引用结合于此)和二乙氨基乙基(DEAE)-葡聚糖，其作为转染剂的用途在例如Gulick等，Current Protocols in Molecular Biology 40:I:9.2:9.2.1(1997)中有详细描述，其公开内容通过引用结合于此。磁珠是另一种可用于以温和有效的方式转染造血干细胞的工具，因为这种方法利用外加磁场来引导核酸的摄取。该技术在例如US 2010/0227406中有详细描述，其公开内容通过引用结合于此。
诱导造血干细胞摄取外源核酸的另一个有用工具是激光转染，这是一种涉及将细胞暴露于特定波长的电磁辐射的技术，以便温和地渗透细胞并允许多核苷酸穿透细胞膜。该技术在例如Rhodes等，Methods in Cell Biology 82:309(2007)中有详细描述，其公开内容通过引用结合于此。
微囊代表另一种潜在的载体，可以根据本文所述的方法用于修饰造血干细胞的基因组。例如，通过糖蛋白VSV-G与例如基因组修饰蛋白(如核酸酶)的共过表达诱导的微囊可用于有效地将蛋白质递送到细胞中，所述细胞随后催化内源多核苷酸序列的位点特异性切割，从而制备细胞基因组以共价结合目标多核苷酸，如基因或调节序列。例如，在Quinn等，Genetic Modification of Target Cells by Direct Delivery of Active Protein[摘要]，Methylation changes in early embryonic genes in cancer[摘要]，Proceedingsof the 18th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy；2015年5月13日，摘要编号122中详细描述了这种囊泡(也称为Gesicles)用于真核细胞基因修饰的用途。
利用基因编辑技术调节基因表达
除了病毒载体，还开发了多种其他工具，可用于将外源基因整合到造血干细胞中。一种可用于将编码靶基因的多核苷酸导入造血干细胞的方法包括使用转座子。转座子是编码转座酶的多核苷酸，包含一个多核苷酸序列或目标基因，侧翼是5’和3’切除位点。一旦转座子被导入细胞，转座酶基因的表达就开始了，并产生活性酶，将目的基因从转座子上切割下来。这种活性是由转座酶对转座子切除位点的位点特异性识别介导的。在某些情况下，这些切除位点可以是末端重复或反向末端重复。一旦从转座子上切下，目标基因可以通过转座酶催化切割细胞核基因组中存在的类似切除位点而整合到哺乳动物细胞的基因组中。这使得目标基因可以在互补的切除位点插入被切割的核DNA，随后将目标基因连接到哺乳动物细胞基因组DNA的磷酸二酯键的共价连接完成了导入过程。在某些情况下，转座子可以是反转座子，使得编码目标基因的基因首先转录成RNA产物，然后在导入哺乳动物细胞基因组之前反转录成DNA。转座子系统包括piggybac转座子(在例如WO2010/085699中详细描述)和睡美人转座子(在例如US2005/0112764中详细描述)，其各自的公开内容通过引用结合于此。
另一个用于将靶基因破坏和整合到造血干细胞基因组中的有用工具是成簇规则间隔短回文重复序列(CRISPR)/Cas系统，该系统最初是作为细菌和古细菌抵抗病毒感染的适应性防御机制进化而来的。CRISPR/Cas系统包括质粒DNA中的回文重复序列和相关的Cas9核酸酶。这种脱氧核糖核酸和蛋白质的集合通过首先将外源脱氧核糖核酸导入CRISPR基因座来指导靶序列的位点特异性脱氧核糖核酸切割。包含这些外源序列和CRISPR基因座的重复间隔元件的多核苷酸依次在宿主细胞中转录，以产生向导RNA，该向导RNA随后可以退火到靶序列并将Cas9核酸酶定位到该位点。以这种方式，高度位点特异性的cas9介导的DNA切割可以在外源多核苷酸中产生，因为使cas9与靶DNA分子非常接近的相互作用是由RNA：DNA杂交控制的。因此，理论上可以设计一个CRISPR/Cas系统来切割任何所关注的目标DNA分子。该技术已被用于编辑真核细胞基因组(Hwang等，Nature Biotechnology 31:227(2013)，其公开内容在此引入作为参考)，并且可以用作位点特异性编辑造血干细胞基因组的有效手段，以便在导入编码靶基因的基因之前切割DNA。CRISPR/Cas调节基因表达的用途已在例如US8,697,359中描述，其公开内容通过引用结合于此。
CRISPR/Cas系统可用于在目标DNA序列中产生一个或多个双链断裂，然后通过同源重组或非同源末端连接(NHEJ)DNA修复途径进行修复。Cas9酶与特异于靶DNA的向导RNA(gRNA)一起，可以被提供给细胞以诱导一个或多个双链突变。Cas9酶可以作为蛋白、与向导RNA复合的核糖核蛋白或编码Cas9蛋白的RNA或DNA提供，然后细胞使用其来合成Cas9蛋白。gRNA可以在嵌合核糖核酸中同时包含转录核糖核酸和转录核糖核酸序列。可选地，或者另外地，gRNA可以包括结合Cas9蛋白的支架区，和互补碱基配对区，有时也称为间隔区，其将gRNACas9蛋白复合物靶向特定的DNA序列。在一些情况下，互补碱基配对区域的长度可以是大约20个核苷酸，并且与紧邻原间隔基相邻基序(例如，PAM基序)的靶DNA序列互补。在某些情况下，PAM包含NGG、NGA或NAG的序列。gRNA互补碱基配对区与目标DNA序列杂交，并将gRNACas9蛋白复合物导向目标序列，Cas9核酸内切酶结构域随后在目标序列内切割，产生可能在PAM上游3-4个核苷酸的双链断裂。因此，通过改变互补碱基配对区域，几乎任何DNA序列都可以作为产生双链断裂的目标。选择合适的互补碱基配对区域的方法对本领域技术人员来说是已知的。例如，可以选择gRNA来最小化靶DNA序列中gRNA脱靶结合位点的数量。在某些情况下，修饰的Cas9基因组编辑系统可用于，例如，增加DNA靶向特异性。修饰的Cas9基因组编辑系统的一个实例包括分裂的Cas9系统，如二聚体Cas9-Fok1基因组编辑系统。
CRISPR/Cas9基因组编辑系统产生的双链断裂可以通过非同源末端连接途径(NHEJ)修复，该途径将双链断裂的末端连接在一起。NHEJ可以导致双链断裂位点周围或附近的脱氧核糖核酸缺失。或者，由CRISPR/Cas9基因组编辑系统产生的双链断裂可以通过同源定向修复来修复，也称为同源重组(HR)修复途径。在HR途径中，双链断裂通过在两个相似或相同的DNA分子之间交换序列来修复。因此，HR修复途径可用于将外源DNA序列引入基因组。在使用HR途径进行基因组编辑时，DNA模板与Cas9和gRNA一起被提供给细胞。在某些情况下，模板可以包含通过基因组编辑引入基因组的外源序列，其侧翼是同源臂，同源臂包含Cas9诱导的双链断裂位点两侧的DNA序列。这些同源臂可以是例如约50或1000个核苷酸，或者在其他情况下长度可达几千个碱基或更长。模板可以是线性DNA，或者是环状DNA如质粒，或者可以使用病毒载体或其他递送方式来提供。模板DNA可以包含双链或单链DNA。将模板DNA、gRNA和Cas9蛋白递送至细胞以实现所需基因组编辑的所有方式都被认为在本发明的范围内。
本公开内容的基于CRISPR/Cas9和HR的基因组编辑系统不仅提供了将外源DNA序列引入目标基因组或DNA序列的方法，还提供了校正基因突变的平台。突变序列的改变或校正形式，例如将一个或多个点突变改变回野生型共有序列、插入缺失序列或删除插入序列的序列，可以作为模板序列提供给细胞，并且该模板序列被细胞用于通过HR途径固定CRISPR/Cas9诱导的双链断裂。例如，在患有一种或多种导致突变的疾病的患者中，可以从体内取出造血干细胞和/或祖细胞，例如患者的造血干细胞和/或祖细胞。然后突变可以通过CRISPR/Cas9和HR介导的基因组编辑在一个或多个这些造血干细胞和/或祖细胞的基因组中进行校正，用本公开内容的方法扩增校正的造血干细胞和/或祖细胞，然后将编辑的细胞群输注回患者体内，从而提供该基因的野生型形式的来源，并治疗该患者由该基因的一个或多个突变引起的疾病。可导致遗传病的突变不仅包括点突变，还包括插入、缺失和倒位。这些突变可以在蛋白编码序列中，并影响蛋白的氨基酸序列，或者其可以在非编码序列中，例如非翻译区、启动子、基因表达所需的顺式调控元件、剪接所需的序列或DNA结构所需的序列。通过本公开内容的CRISPR/Cas9介导的基因组编辑方法，所有突变都是潜在可编辑的。在某些情况下，患者可以被调节以消除或减少携带基因突变形式的天然造血干细胞和/或祖细胞，从而富集外源提供的基因组编辑的造血干细胞和/或祖细胞。自体和同种异体基因组编辑的造血干细胞和/或祖细胞均可用于治疗本公开内容的患者的遗传病。
除了CRISPR/Cas9系统之外，在造血干细胞和/或祖细胞中导入目标基因之前，通过位点特异性切割基因组DNA来破坏靶DNA的替代方法包括使用锌指核酸酶(ZFN)和转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)。与CRISPR/Cas系统不同，这些酶不包含定位于特定靶序列的向导多核苷酸。相反，靶特异性由这些酶内的DNA结合结构域控制。ZFN和TALEN在基因组编辑应用中的使用被描述，例如，在Urnov等，Nature Reviews Genetics 11:636(2010)；和Joung等，Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49(2013)中，两者的公开内容通过引用结合于此。与CRISPR/Cas9基因组编辑系统一样，TALEN或ZFN引入的双链断裂也可以通过HR途径修复，并且该途径可以用于引入外源DNA序列或修复DNA中的突变。
可用于破坏编码靶基因的多核苷酸或将多核苷酸导入造血干细胞基因组的其他基因组编辑技术包括使用ARCUSTM大范围核酸酶，其可被合理设计以位点特异性切割基因组DNA。考虑到已经为这些酶建立的确定的结构-活性关系，使用这些酶将编码靶基因的基因导入哺乳动物细胞的基因组是有利的。单链大范围核酸酶可以在某些氨基酸位置被修饰，以产生在所需位置选择性切割DNA的核酸酶，从而能够将靶基因位点特异性导入造血干细胞的核DNA中。这些单链核酸酶已经在例如US8,021,867和US8,445,251中进行了广泛描述，两者的公开内容通过引用结合于此。
扩增造血干细胞的方法
在一些方面中，本公开内容涉及一种离体生产扩增的造血干细胞群的方法，所述方法包括使造血干细胞群与足以生产扩增的造血干细胞群的量的上述任何一个方面或实施方案的化合物接触。
在一些方面中，本公开内容涉及离体用造血干细胞富集细胞群的方法，所述方法包括将造血干细胞群与上述方面或实施方案中任一者的化合物接触，接触量足以产生富集造血干细胞的细胞群。
在一些方面中，本公开内容涉及一种离体维持造血干细胞群的造血干细胞功能潜能两天或更多天的方法，所述方法包括将第一造血干细胞群与上述方面或实施方案中任一者的化合物接触，其中所述第一造血干细胞群在两天或更多天后表现出的造血干细胞功能潜能大于在与所述第一造血干细胞群相同的条件和相同的时间下培养但不与所述化合物接触的对照造血干细胞群。
在一些实施方案中，所述扩增造血干细胞的方法包括(a)提供包含造血干细胞的初始细胞群，和(b)在存在上述方面或实施方案中任一者的AHR拮抗剂化合物的情况下离体培养所述初始细胞群。
包含造血干细胞的初始细胞群将由本领域技术人员根据预期用途进行选择。本领域已经描述了包含造血干细胞的各种细胞来源，包括骨髓、外周血、新生儿脐带血、胎盘或其他来源，例如肝脏，特别是胎肝。
可以首先对细胞群进行富集或纯化步骤，包括基于特定细胞标记的细胞阴性和/或阳性选择，以提供初始细胞群。基于特定细胞标记物分离所述初始细胞群的方法可以使用荧光活化细胞分选(FACS)技术，也称为流式细胞术或固体或不溶性底物，其上结合有与特定细胞表面标记物相互作用的抗体或配体。例如，细胞可以与含有抗体的固体基材(例如，珠柱、烧瓶、磁性颗粒)接触，并除去任何未结合的细胞。当使用包含磁性或顺磁性小珠的固体基材时，结合到小珠上的细胞可以容易地通过磁性分离器分离。
在一些实施方案中，所述初始细胞群富含所需的细胞标记表型(例如，CD34+、CD133+、CD90+)或基于染料如罗丹明、Hoechst或醛脱氢酶活性的流出。在一些实施方案中，所述初始细胞群富含CD34+细胞。在CD34+细胞中富集血细胞群的方法包括由MiltenyiBiotec(CD34+直接分离试剂盒，Miltenyi Biotec,Bergisch,Gladbach,Germany)或由Baxter(Isolex3000)商业化的试剂盒。
在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+CD45RA-造血干细胞。
在一些实施方案中，造血干细胞是哺乳动物细胞，例如人类细胞。在一些实施方案中，人细胞是CD34+细胞，如CD34+细胞是CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+或CD34+CD90+CD45RA-细胞。
在一些实施方案中，造血干细胞从人脐带血、动员的人外周血或人骨髓中获得。例如，造血干细胞可以是刚从人体中分离出来的，也可以是预先冷冻保存的。
单次分娩的脐带血量通常不足以治疗成人或较大的儿童。使用本发明化合物或能够下调芳香基烃受体和/或芳香基烃受体途径下游效应子的活性和/或表达的试剂的扩增方法的一个优点是，其能够仅从一个脐带血单位产生足够量的造血干细胞。
因此，在一些实施方案中，初始细胞群来源于已经富含CD34+细胞的新生儿脐带血细胞。在一些实施方案中，所述初始细胞群来自一个或两个脐带血单位。
在一些实施方案中，初始细胞群来源于富含CD34+细胞的人动员外周血细胞。在一些实施方案中，所述初始细胞群来源于仅从一名患者分离的人动员外周血细胞。
所述富含CD34+细胞的初始细胞群可以优选包含至少约50％的CD34+细胞，在一些实施方案中，超过约90％的CD34+细胞，并且可以包含105至109个之间的有核细胞。
初始细胞群可直接用于扩增或冷冻和储存以备日后使用。
用于造血干细胞扩增的初始细胞群的培养条件将根据初始细胞群、期望的最终细胞数和期望的最终造血干细胞比例而变化。
在一些实施方案中，培养条件包括使用造血干细胞扩增领域中通常已知的其他细胞因子和生长因子。这些细胞因子和生长因子包括但不限于IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、FIT3-L、血小板生成素(TPO)、红细胞生成素及其类似物。如本文所用，“类似物”包括细胞因子和生长因子的任何结构变体，其具有与天然存在的形式相同的生物活性，包括但不限于与天然存在的形式或细胞因子受体激动剂如针对TPO受体的激动剂抗体相比具有增强或降低的生物活性的变体(例如，专利公开WO2007/145227等中详述的VB22Bsc(Fv)2)。选择细胞因子和生长因子的组合来扩增HSC和祖细胞，同时限制终末分化细胞的产生。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子和生长因子选自SCF、Flt3-L和TPO。在一些实施方案中，至少在无血清培养基中，在适于HSC扩增的条件下使用TPO。在一些实施方案中，IL6、SCF、Flt3-L和TPO的混合物与本发明的化合物结合用于扩增造血干细胞的方法中。
HSC的扩增可以在基础培养基中进行，基础培养基可以补充细胞因子和生长因子的混合物。基础培养基通常包含氨基酸、碳源、维生素、血清蛋白(例如，白蛋白)、无机盐、二价阳离子、缓冲液和任何其他适合用于HSC扩增的要素。适用于扩增HSC方法的这种基础培养基的实例包括但不限于：
Figure BDA0003128310230000521
SFEM-无血清扩增培养基(Stem CellTechnologies,Vancouver,Canada)、
Figure BDA0003128310230000522
H3000-特定培养基(Stem CellTechnologies,Vancouver,Canada)、
Figure BDA0003128310230000531
SCGM(CellGenix,Freiburg Germany)、
Figure BDA0003128310230000532
-34SFM(Invitrogen)。
在一些实施方案中，在所述初始细胞群的扩增方法中，在适于HSC扩增的浓度下施用本公开内容的化合物。在一些实施方案中，所述化合物或AHR调节剂以包含在1pM和100μM之间的浓度施用，例如在10pM和10μM之间，或在100pM和1μM之间。
在一些实施方案中，初始细胞群基本上由来自一个或两个脐带血单位的富含CD34+的细胞组成，细胞在约3天至约90天的造血干细胞扩增条件下生长，例如在7天至2天之间和/或直到获得所示倍数扩增和特征细胞群。在一些实施方案中，细胞在HSC扩增不超过21天、14天或7天的条件下生长。
在一些实施方案中，在足以达到至少105、106、107、108或109个细胞的CD34+细胞的绝对数量的时间内培养初始细胞群。在一些实施方案中，在足以使CD34+细胞扩增10至50000倍的时间内培养所述初始细胞群，例如扩增100至10000倍，例如扩增50至1000倍。
在扩增方法后获得的细胞群可以不经进一步纯化而使用，或者可以进行进一步纯化或选择步骤。
然后可以洗涤细胞群以除去本公开内容的化合物和/或细胞培养物的任何其他成分，并将其重悬在合适的细胞悬浮介质中用于短期使用或长期储存介质中，例如适于冷冻保存的介质。
在一些实施方案中，造血干细胞或祖细胞在输注给患者之前离体扩增。
在一些实施方案中，通过将造血干细胞或祖细胞与至少一种选自芳香基烃受体拮抗剂、烟酰胺、UM729和UM171的试剂接触，在输注到患者体内之前离体扩增造血干细胞或祖细胞。
在一些实施方案中，扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群选自MGTA-456、奥米比塞(NiCord)和ECT-001。
在一些实施方案中，扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群是MGTA-456。
在一些实施方案中，造血干细胞或祖细胞通过将造血干细胞或祖细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触而离体扩增。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是SR-1。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是化合物2。
芳香基烃受体拮抗剂
在输注到患者体内之前，造血和祖细胞可以离体扩增，例如，通过用芳香基烃受体拮抗剂治疗。与本文所述的组合物和方法结合使用的芳烃受体拮抗剂包括美国专利号9,580,426中所述的那些，其公开内容通过引用整体结合于此。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(I)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000541
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L选自-NR5a(CH2)2-3、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(OH)-和-NR5aCH(CH3)CH2-；其中R5a和R5b独立地选自氢和C1-4烷基；
R1选自噻吩基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和噻唑基；例如，其中R1的噻吩基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻唑基可任选地被1-3个独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R8a、-S(O)0-2R8a、-C(O)OR8a和-C(O)NR8aR8b的基团取代；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自-S(O)2NR6aR6b、-NR6aC(O)R6b-、-NR6aC(O)NR6bR6c、苯基、1H-吡咯并吡啶-3-基、1H-吡咯并吡啶-5-基、1H-吲哚基噻吩基、吡啶基、1H-1、2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基；其中R6a、R6b和R6c独立地选自氢和C1-4烷基；和R2的苯基、1H-吡咯并吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2、3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、甲基、甲氧基、氨基、-O(CH2)2NR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-OS(O)2NR7aR7b、-NR7aS(O)2R7b和-NR7aS(O)2R7b的基团取代；其中R7a和R7b独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基和联苯；和
R4选自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷基-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基和苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代)-6,9,12-三噁唑-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中所述烷基、环丙基、环己基、2-(2-氧杂吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基可以任选地被1-3个独立地选自羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基的基团取代。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是下式(1)表示的SR-1，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
Figure BDA0003128310230000551
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是下式(2)表示的化合物2，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
Figure BDA0003128310230000552
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是下式(2-ent)表示的化合物2-ent，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
Figure BDA0003128310230000561
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是下式(2-rac)表示的化合物2-rac，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
Figure BDA0003128310230000562
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000563
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L是选自以下的接头：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、-NR7a(CR8aR8b)nNR7a-、-NR7a(CR8aR8b)nO-、-NR7a(CR8aR8b)nS-、-O(CR8aR8b)nNR7a-、-O(CR8aR8b)nO-、-O(CR8aR8b)nS-、-S(CR8aR8b)nNR7a-、-S(CR8aR8b)nO-、-S(CR8aR8b)nS-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，并且每个n独立地是2至6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
如本文中用于描述接头(在式(IV)、(V)等中用“L”表示)，符号“-(接头)-”(其中“接头”用化学符号表示，如NR7a(CR8aR8b)n、O(CR8aR8b)n、C(O)(CR8aR8b)n、C(S)(CR8aR8b)n、S(O)0-2(CR8aR8b)n、(CR8aR8b)n、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n、NR7aC(S)(CR8aR8b)n、OC(O)(CR8aR8b)n、OC(S)(CR8aR8b)n、C(O)NR7a(CR8aR8b)n、C(S)NR7a(CR8aR8b)n、C(O)O(CR8aR8b)n、C(S)O(CR8aR8b)n、S(O)2NR7a(CR8aR8b)n、NR7aS(O)2(CR8aR8b)n和NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n)表示左边的连字符代表与咪唑并吡啶或咪唑并吡嗪环系统上指定位置的共价键，而右边的连字符代表与R1的共价键。
在一些实施方案中，R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3，例如，具有1-3个独立选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基的取代基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基，例如，具有1至3个独立选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b的取代基。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，例如，具有1至3个独立选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b的取代基。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，R1选自以下：
Figure BDA0003128310230000591
Figure BDA0003128310230000592
在一些实施方案中，R1选自以下：
Figure BDA0003128310230000593
在一些实施方案中，R1选自以下：苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，L选自以下：-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
在一些实施方案中，L选自以下：-NH(CH2)2-和-O(CH2)2-。
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R3选自以下：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自以下：苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选被，例如，具有1-3个独立选自氰基、羟基，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代，其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自以下：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基任选地被例如1-3个独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代。
在一些实施方案中、R3选自以下：噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的以下：
Figure BDA0003128310230000601
在一些实施方案中，R3是吡啶-3-基，其中吡啶-3-基任选在C5处被取代，例如被选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代。
在一些实施方案中，吡啶-3-基在C5处被选自乙氧羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自以下：
Figure BDA0003128310230000602
在一些实施方案中，R3是咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选被例如选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是苯并[b]噻吩-3-基，其中苯并[b]噻吩-3-基任选被例如选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选被例如选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是异喹啉-4-基，其中异喹啉-4-基任选被例如选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂环己烷-3)-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被例如1-3个独立地选自羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中、R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲-丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬基-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-1-羟基丙-2-基
在一些实施方案中，R5是(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5是(R)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000611
和
Figure BDA0003128310230000621
其中n是1-6的整数，m是0-6的整数，p是0-5的整数，并且每个R独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基，-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a-和C(O)NR12aR12b，其中R12a和R12b各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000622
在一些实施方案中，R5是(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-4-甲氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-4-乙氧基丁-2-基。
在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-a)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000631
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L是选自以下的接头：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，并且每个n独立地是从2到6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9B和R9c各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基(例如，R1可以选自苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被例如1-3个独立地选自氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基的取代基取代、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b的取代基取代，其中R10a和R10b各自独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自以下：任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基。
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，Ar是吡啶基-3-基，其中吡啶基-3-基在C5上任选地被例如选自乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基的取代基取代。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是式(IV-b)的化合物
Figure BDA0003128310230000641
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中，R10a和R10b各自独立地选自于由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自以下：任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，A选自以下：苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，A选自以下：苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-c)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000651
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自以下的任选取代的环系统：噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，B是吡啶基-3-基，其中吡啶基-3-基在C5上任选地被例如选自以下的取代基取代：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-d)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000661
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自以下的任选取代的环系统：噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-e)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000671
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-丁基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选以下：氢、任选取代的芳基，、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自下列的任选取代的环系统：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000681
其中n为1至6的整数，m是从0至6的整数，p是从0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基，氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b是各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000682
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-f)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000691
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
每个Z是独立地选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1羟基丙烷-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬烷-2-基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000692
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000701
在一些实施方案中，R5为(ii)；
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁烷-2-基、(S)-4-甲氧基丁烷-2-基、(R)-4-甲氧基丁烷-2-基、4-乙氧基丁烷-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊基-2-基、(S)-5-甲氧基戊基-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，每个Z是独立地选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-g)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000702
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
Z是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙烷-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬烷-2-基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000711
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12A和R12B各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000712
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁烷-2-基、(S)-4-甲氧基丁烷-2-基、(R)-4-甲氧基丁烷-2-基、4-乙氧基丁烷-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊基-2-基、(S)-5-甲氧基戊基-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-h)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000721
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000722
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000731
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-i)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000732
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V是各自独立地选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000741
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R是独立地选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基，-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000742
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-j)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000751
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V是各自独立地选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000752
和
Figure BDA0003128310230000761
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R是独立地选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000762
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV-k)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000763
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V是各自独立地选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000771
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000772
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是化合物(3)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)、化合物(7)、化合物(8)、化合物(9)、化合物(10)、化合物(11)、化合物(12)、化合物(13)、化合物(25)、化合物(27)或化合物(28)
Figure BDA0003128310230000781
Figure BDA0003128310230000791
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000792
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L是选自以下的接头：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、-NR7a(CR8aR8b)nNR7a-、-NR7a(CR8aR8b)nO-、-NR7a(CR8aR8b))nS-、-O(CR8aR8b)nNR7a-、-O(CR8aR8b)nO-、-O(CR8aR8b)nS-、-S(CR8aR8b)nNR7a-、-S(CR8aR8b)nO-、-S(CR8aR8b)nS-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基，并且每个n独立地为2至6的整数。
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9B、和R9c各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基，-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b；其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c和-OC(S)CR9aR9bR9c。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2、3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地例如被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-丁基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选地例如被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b。
在一些实施方案中，R1选自以下：苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，R1选自以下：
Figure BDA0003128310230000811
在一些实施方案中，R1选自以下：
Figure BDA0003128310230000812
在一些实施方案中，R1选自以下：苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，L选自以下：-NR7a(CR8aR8b)n-和-O(CR8aR8b)n-。
在一些实施方案中，L选自以下：-NH(CH2)2-和-O(CH2)2-。
在一些实施方案中，R3选自以下：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自以下：苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基、噻唑基，其中苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选地例如被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，并且其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自以下：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基任选地例如被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自以下：噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选地例如被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3选自任选地被以下取代：
Figure BDA0003128310230000831
在一些实施方案中，R3是吡啶-3-基，其中吡啶-3-基在C5处任选地被例如选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素，、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，吡啶-3-基在C5被选自以下的取代基取代：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，R3选自以下：
Figure BDA0003128310230000832
在一些实施方案中，R3是咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，其中咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基任选地被例如选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3是苯并[b]噻吩-3-基，其中苯并[b]噻吩-3-基任选地被例如选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3是1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基，其中1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基任选地被例如选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R3是异喹啉-4-基，其中异喹啉-4-基任选地被例如选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁-2-基、氧杂-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲-丁基、1-羟基丙-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬基-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-1-羟基丙烷-2-基。
在一些实施方案中，R5为(R)-1-羟基丙烷-2-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5为(R)-仲丁基。
在一些实施方案中，R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)。
Figure BDA0003128310230000841
其中n是1至6的整数，m是从0至6的整数，p是从0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000842
Figure BDA0003128310230000851
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁烷-2-基、(S)-4-甲氧基丁烷-2-基、(R)-4-甲氧基丁烷-2-基、4-乙氧基丁烷-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊基-2-基、(S)-5-甲氧基戊基-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-4-甲氧基丁烷-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-4-甲氧基丁烷-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-5-甲氧基戊-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-5-甲氧基戊基-2-基。
在一些实施方案中，R5是(S)-4-乙氧基丁烷-2-基。
在一些实施方案中，R5是(R)-4-乙氧基丁烷-2-基。
在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-a)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000852
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L是选自以下的接头：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基，且每个n独立地为2至6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9B、和R9c各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基(例如，R1可以选自以下：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被例如1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基)；
Ar选自以下：任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，Ar是吡啶基-3-基，其中吡啶基-3-基在C5上任选地被例如选自以下的取代基取代：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-b)表示的化合物。
Figure BDA0003128310230000871
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的-C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
Ar选自以下：任选取代的单环芳基和杂芳基，如任选取代的噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，A选自以下：苯基、苯酚-4-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基。
在一些实施方案中，A选自以下：苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-c)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000881
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自以下的任选取代的环系统：噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，B是吡啶基-3-基，其中吡啶基-3-基在C5上任选地被例如选自以下的取代基取代：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-d)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000891
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基，其中苯基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑啉基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基，或1H-吲唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自以下的任选取代的环系统：噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基和噻唑基，其中噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、吡啶基、1H-咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1H-吡咯基或噻唑基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-e)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000901
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自以下的任选取代的环系统：苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，其中苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-丁基、2-氧代咪唑啉-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b和-NR10aS(O)2R10b，其中R10a和R10b各自独立地选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
B是选自下列的任选取代的环系统：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基，其中噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、异喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000911
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基，羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000912
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-f)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000921
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
每个Z独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙烷-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬烷-2-基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000922
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000923
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁烷-2-基、(S)-4-甲氧基丁烷-2-基、(R)-4-甲氧基丁烷-2-基、4-乙氧基丁烷-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊基-2-基、(S)-5-甲氧基戊基-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，每个Z独立地是选自以下的取代基：乙氧基羰基、甲氧基、氰基、甲基、甲基磺酰基、氟、氯、三氟甲基、乙炔基和环丙基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-g)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000931
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
Z是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基组成；和
R5选自异丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、异丁基、环己基、仲丁基、(S)-仲丁基、(R)-仲丁基、1-羟基丙烷-2-基、(S)-1-羟基丙-2-基、(R)-1-羟基丙-2-基和壬烷-2-基，或R5选自以下：(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000932
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000941
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁烷-2-基、(S)-4-甲氧基丁烷-2-基、(R)-4-甲氧基丁烷-2-基、4-乙氧基丁烷-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊基-2-基、(S)-5-甲氧基戊基-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-h)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000942
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000951
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000952
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-i)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000961
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地为选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000962
和
Figure BDA0003128310230000971
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000972
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-j)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000973
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000981
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230000982
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是由式(V-k)表示的化合物
Figure BDA0003128310230000991
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是选自苯酚-4-基和1H-吲哚-3-基的任选取代的环系统；
q是0到4的整数；
r为0或1；
W和V各自独立地是选自以下的取代基：C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11b，其中R11a和R11b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基；和
R5选自以下：C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷基-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基，其中C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、环己基、环丙基、2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、二苯甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷基和卤素取代的C1-4烷基，或R5选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)
Figure BDA0003128310230000992
Figure BDA0003128310230001001
其中n是1至6的整数，m是0至6的整数，p是0至5的整数，并且每个R独立地选自以下：氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a和-C(O)NR12aR12b，并且其中R12a和R12b各自独立地选自以下：氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下：
Figure BDA0003128310230001002
在一些实施方案中，R5为(ii)。
在一些实施方案中，R5选自以下：4-甲氧基丁-2-基、(S)-4-甲氧基丁-2-基、(R)-4-甲氧基丁-2-基、4-乙氧基丁-2-基、(S)-4-乙氧基丁-2-基、(R)-4-乙氧基丁-2-基、5-甲氧基戊-2-基、(S)-5-甲氧基戊-2-基、(R)-5-甲氧基戊-2-基、5-乙氧基戊-2-基、(S)-5-乙氧基戊-2-基、(R)-5-乙氧基戊-2-基、6-甲氧基己-2-基、(S)-6-甲氧基己-2-基、(R)-6-甲氧基己-2-基、6-乙氧基己-2-基、(S)-6-乙氧基己-2-基和(R)-6-乙氧基己-2-基。
在一些实施方案中，芳香基烃受体拮抗剂是化合物(14)、化合物(15)、化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)、化合物(20)、化合物(21)、化合物(22)、化合物(23)、化合物(24)、化合物(26)、化合物(29)或化合物(30)
Figure BDA0003128310230001003
Figure BDA0003128310230001011
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
CXCR4拮抗剂
与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性CXCR4拮抗剂是由式(I)表示的化合物
Z-接头-Z'(I)
或其药学上可接受的盐，其中Z为：
(i)含有9至32个环成员的环状多胺，其中2至8个环成员是彼此间隔2个或更多个碳原子的氮原子；或者
(ii)由式(IA)表示的胺
Figure BDA0003128310230001021
其中A包含含有至少一个氮原子的单环或双环稠合环系统，并且B是H或1至20个原子的取代基；
并且其中Z’为：
(i)含有9至32个环成员的环状多胺，其中2至8个环成员是彼此间隔2个或更多个碳原子的氮原子；
(ii)由式(IB)表示的胺
Figure BDA0003128310230001022
其中A’包含含有至少一个氮原子的单环或双环稠合环系统，且B’是H或1至20个原子的取代基；或者
(iii)由式(IC)表示的取代基
–N(R)–(CR2)n–X (IC)
其中每个R独立地为H或C1-C6烷基，n为1或2，且X为芳基或杂芳基或硫醇；
其中所述接头是键，任选被取代的亚烷基(例如，任选取代的C1-C6亚烷基)、任选取代的杂亚烷基(例如，任选取代的C1-C6杂亚烷基)、任选取代的亚烯基(例如，任选取代的C2-C6亚烯基)、任选取代的杂亚烯基(例如，任选取代的C2-C6杂亚烯基)、任选取代的亚炔基(例如，任选取代的C2-C6亚炔基)、任选取代的杂亚炔基(例如，任选取代的C2-C6杂亚炔基)、任选取代的环亚烷基、任选取代的杂环亚烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基。
在一些实施方案中，Z和Z’可各自独立地为含有9至32个环成员的环状多胺，其中2至8为彼此间隔2个或更多个碳原子的氮原子。在一些实施方案中，Z和Z’是相同的取代基。例如，Z可以是包含10至24个环成员的环状多胺。在一些实施方案中，Z可以是包含14个环成员的环状多胺。在一些实施方案中，Z包含4个氮原子。在一些实施方案中，Z为1,4,8,11-四偶氮环十四烷。
在一些实施方案中，接头由式(ID)表示
Figure BDA0003128310230001031
其中环D为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和
X和Y各自独立地是任选取代的亚烷基(例如，任选取代的C1-C6亚烷基)、任选取代的杂亚烷基(例如，任选取代的C1-C6杂亚烷基)、任选取代的亚烯基(例如，任选取代的C2-C6亚烯基)、任选取代的杂亚烯基(例如，任选取代的C2-C6杂亚烯基)、任选取代的亚炔基(例如，任选取代的C2-C6亚炔基)或任选取代的杂亚炔基(例如，任选取代的C2-C6杂亚炔基)。
作为实例，接头可以由式(IE)表示
Figure BDA0003128310230001032
其中环D为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和
X和Y各自独立地为任选取代的亚烷基(例如，任选取代的C1-C6亚烷基)、任选取代的杂亚烷基(例如，任选取代的C1-C6杂亚烷基)、任选取代的C2-C6亚烯基(例如，任选地取代的C2-C6亚烯基)、任选取代的杂亚烯基(例如，任选取代的C2-C6杂亚烯基)、任选取代的亚炔基(例如，任选取代的C2-C6亚炔基)或任选取代的杂亚炔基(例如，任选取代的C2-C6杂亚炔基)。在一些实施方案中，X和Y各自独立地为任选取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，X和Y是相同的取代基。在一些实施方案中，X和Y可以各自为亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正丁烯基、正戊烯基或正己烯基。在一些实施方案中，X和Y各自为亚甲基。
接头可以是例如1,3-亚苯基、2,6-吡啶、3,5-吡啶、2,5-噻吩、4,4′-(2,2′-联嘧啶)、2,9-(1,10-菲咯啉)等。在一些实施方案中，接头是1,4-亚苯基-双-(亚甲基)。
与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR4拮抗剂包括由式(II)1,1'-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷表示的普乐沙福(在本文中也称为“AMD3100”和“Mozibil”)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003128310230001041
可以与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的CXCR4拮抗剂包括普乐沙福的变体，例如美国专利号5,583,131中描述的化合物，该专利的公开内容因与CXCR4拮抗剂有关而通过引用并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：1,1'-[1,3-亚苯基双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷的双锌或双铜配合物；1,1'-[3,3'-联亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；11,11'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,7,11-四氮杂环十四烷；1,11'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1，4,7,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2,6-吡啶-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1-[3,5-吡啶-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2,5-噻吩-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[4,4'-(2,2'-联吡啶)-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2,9-(1,10-菲咯啉)-双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,3-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,7,10-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1,4,7,10-四氮杂环十四烷；1'-[5-硝基-1,3-亚苯基双(亚甲基)]双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1',1'-[2,4,5,6-四氯-1,3-亚苯基(亚甲基)]双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2,3,5,6-四氟-1,4-亚苯基双(亚甲基)]双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,4-萘-双-(亚甲基)]双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[1,3-亚苯基双-(亚甲基)]双-1,5,9-三氮杂环十二烷；1,1'-[1,4-亚苯基-双-(亚甲基)]-1,5,9-三氮杂环十二烷；1,1'-[2,5-二甲基-1,4-亚苯基双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2,5-二氯-1,4-亚苯基双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1,1'-[2-溴-1,4-亚苯基双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷和1,1'-[6-苯基-2,4-吡啶双-(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是在US 2006/0035829中描述的化合物，其公开内容通过引用并入本文，因为其涉及CXCR4拮抗剂。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：3,7,11,17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷-1(17),13,15-三烯；4,7,10,17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷-1(17),13,15-三烯；1,4,7,10-四氮杂环十四烷；1,4,7-三氮杂环十四烷；和4,7,10-三氮杂双环(13.3.1)十七烷-1(17),13,15-三烯。
CXCR4拮抗剂可以是在WO2001/044229中描述的化合物，该文献的公开内容由于与CXCR4拮抗剂有关而以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：N-[4-(11-氟-1,4,7-三氮杂环十四烷基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(11,11-二氟-1,4,7-三氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(1,4,7-三氮杂环十四烷-2-基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[12-(5-氧杂-1,9-二氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(11-氧杂-1,4,7-三氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(11-硫杂-1,4,7-三氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(11-硫代氧-1,4,7-三氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-(11-磺基-1,4,7-三氮杂环十四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶和N-[4-(3-羧基-1,4,7-三氮杂环十四烷基)-1,4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶。
可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的CXCR4拮抗剂包括WO2000/002870中所述的化合物，该文献的公开内容因其与CXCR4拮抗剂有关而通过引用并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双-(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-N-甲基-2-(氨基甲基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-4-(氨基甲基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-3-(氨基甲基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-(2-氨基甲基-5-甲基)吡嗪；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨乙基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)噻吩；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)硫醇；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-氨基苄胺；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-4-氨基苄胺；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-4-(氨基乙基)咪唑；N-[1,4,8,11-四氮杂环四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-苄胺；N-[4-(1,4,7-三氮杂环四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[7-(4,7,10,17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[7-(4,7,10-三氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[1-(1-(1,4,7-三氮杂环四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-[4,7,10,17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯基]-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[4-[4,7,10-三氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯基]-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-[1,4,8,11-四氮杂环十四癸基-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-嘌呤；1-[1,4,8,11-四氮杂环十四癸基-1,4-苯撑(亚甲基)]-4-苯基哌嗪；N-[4-(1,7-二氮杂环四癸基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶和N-[7-(4,10-二氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯基)-1,4-亚苯基双(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是选自以下的化合物：1-[2,6-二甲氧基吡啶-4-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1-[2-氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1-[2,6-二甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1-[2-甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1-[2,6-二氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；1-[2-氯吡啶-5-基(亚甲基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；和7-[4-甲基苯基(亚甲基)]-4,7,10,17-四氮杂双环[13.3.1]庚烯-1(17),13,15-三烯。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是美国专利号5,698,546中描述的化合物，该专利的公开内容因其与CXCR4拮抗剂有关而通过引用并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：7,7'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3,7,11,17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯；7,7'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双[15-氯-3,7,11,17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯]；7,7'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双[15-甲氧基-3,7,11,17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷-1(17),13,15-三烯]；7,7'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3,7,11,17-四氮杂双环[13.3.1]-十七烷基-13,16-三烯-15-酮；7,7'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4,7,10,17-四氮杂双环[13.3.1]-十七烷-1(17),13,15-三烯；8,8'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4,8,12,19-四氮杂双环[15.3.1]十九碳-1(19),15,17-三烯；6,6'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3,6,9,15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯；6,6'-[1,3-亚苯基-双(亚甲基)]双-3,6,9,15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯和17,17'-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3,6,14,17,23,24-六氮杂三环[17.3.1.18,12]二十四碳-1(23),8,10,12(24),19,21-己烯。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是美国专利号5,021,409中描述的化合物，该专利的公开内容因其与CXCR4拮抗剂有关而通过引用并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：2,2'-联环素、6,6'-联环素、2,2'-联环素；3,3'-(双-1,5,9,13-四氮杂环十六烷)；3,3'-(双-1,5,8,11,14-五氮杂环十六烷)；亚甲基(或聚亚甲基)二-1-N-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；3,3'-双-1,5,9,13-四氮杂环十六烷；3,3'-双-1,5,8,11,14-五氮杂环十六烷；5,5'-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；2,5'-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；2,6'-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；11,11'-(1,2-乙二基)双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；11,11'-(1,2-丙二基)双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；11,11'-(1,2-丁二基)双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；11,11'-(1,2-戊二基)双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷和11,11'-(1,2-己二基)双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是在WO2000/056729中描述的化合物，该专利的公开内容因其与CXCR4拮抗剂有关而通过引用并入本文。在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂可以是选自以下的化合物：N-(2-吡啶基甲基)-N'-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基-7-基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N'-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N'-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N'-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯基-5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N,N'-双(2-吡啶基甲基)-N'-(2-苯基-5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-5-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-5-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-4-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-喹啉基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-(2-萘基)氨基乙基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[(S)-(2-乙酰氨基-3-苯基)丙基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[(S)-(2-乙酰氨基-3-苯基)丙基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[3-((2-萘基甲基)氨基)丙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(S)-吡咯烷基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(R)-吡咯烷基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[3-吡唑基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-吡咯基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-噻吩基甲基]-N′-(5,6,7,8-四脱水-8-喹啉亚烷基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-噻唑基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-呋喃基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[((苯基甲基)氨基]乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-氨基乙基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-3-吡咯烷基-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-4-哌啶基-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[((苯基)氨基]乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1-乙基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(7-甲氧基-3,4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6-甲氧基-3,4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-羟基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(8-羟基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-氟-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(8-氟-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-7-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-7-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(异丁基氨基)乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-胍基乙基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[双-[(-(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(苯基脲基)乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[[[N”-(正丁基)羧酰胺基]甲基]-N'-((5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-(羧酰胺甲基)-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-[((N”-苯基)羧酰胺基甲基]-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(羧甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-(苯甲基)-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N'-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N'-((5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺(氢溴酸盐)；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[((1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯并噁唑基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(反式-2-氨基环己基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-苯乙基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(3-苯基丙基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N′-(反式-2-氨基环戊基)-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-甘氨酰胺；N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺；N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬酰胺；N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-吡嗪酰胺；N-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺；N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺；N-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-苯甲酰胺；N-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-吡啶啉酰胺；N′-苄基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]对苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-脲；N′-苯基-N-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-脲；N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基]-4-[[((2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-8-喹诺醇基)-4-[[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺；N,N'-双(2-吡啶基甲基)-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N′-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N′-(6，7-二氢-5H-环戊[细菌吡啶-7-基)-1,4-苯二甲胺；N,N'-双(2-吡啶基甲基)-N'-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N′-[((5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)甲基]-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N′[((6,7-二氢-5H-环戊[细菌吡啶基-7-基)甲基]-1,4-苯二甲胺]；N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N'-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N′-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)苯二甲胺；N-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1,3-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N-[N″-对甲苯磺酰基苯丙氨酰基)-4-哌啶基]-1,3-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰基]-4-哌啶基]-1,3-苯二甲胺；N-[(2-羟苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(1-甲基-2-羧酰胺基)乙基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(4-苄氧基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(噻吩-2-基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[细菌吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)丙基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1-(苯基)乙基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(3,4-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚基[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-苄基-3-羧甲基-4-哌啶基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(3,4-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(3-吡啶基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶基-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)羧酰胺基]乙基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(1,5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-苯基-3,5-二甲基吡唑啉-4-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[H-咪唑-4-基甲基]-N，N′-双(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(3-氰基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(3-氰基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(1,4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N″-苯基-N″-甲基脲基)-4-哌啶基]-1,4-苯二甲胺；N,N′-双(2-吡啶基甲基)-N-[N″-对甲苯磺酰基苯丙氨酰基)-4-哌啶基]-1,4-苯二甲胺；N-[1-(3-吡啶甲酰胺基)-4-哌啶基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(环丙基甲酰胺基)-4-哌啶基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(1-苯基环丙基羧酰胺基)-4-哌啶基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-(1,4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺基]-4-哌啶基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-甲酰胺基)-4-哌啶基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2-羟基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(3-吡啶基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[2-(N”-吗啉代甲基)-1-环戊基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[[(1-苯基-3-(N”-吗啉代)]丙基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(异丙基)-4-哌啶基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-(乙氧基羰基)-4-哌啶基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[((1-甲基-3-吡唑基)丙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-甲基-2-(N”,N”-二乙基羧酰胺基)乙基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[(1-甲基-2-苯基磺酰基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2-氯-4,5-亚甲基二氧苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-甲基-2-[N”-(4-氯苯基)羧酰胺基]乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-乙酰氧基吲哚-3-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷a[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(3-喹啉基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-[(8-羟基)-2-喹啉基甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚基[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-喹啉基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶基-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-(3-喹啉基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶基-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(2-噻唑基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶基-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(4-吡啶基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶基-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(5-苄氧基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N,N′-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[[((4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1,5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基甲基]-N,N'-双(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-[(1-乙酰-2-(R)-脯氨酰基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1-[2-乙酰氨基苯甲酰基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚基[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[(N”-乙酰基色氨酸)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(N”-苯甲酰基戊基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(4-二甲基氨基苯基))甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-(4-吡啶基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(1-甲基苯并噁唑-2-基甲基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-丁基-4-p哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1-苯甲酰基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[(1-甲基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,3-苯二甲胺；N-[1-(苄基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N′-(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[(2-苯基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N'-(2-吡啶基甲基)-1,4-苯二甲胺；N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,4-苯二甲胺；N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,3-苯二甲胺；N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,3-苯二甲胺；N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1,3-苯二甲胺；N-(苄氧乙基)-N'-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,3-苯二甲胺；N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,3-苯二甲胺；N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N′-(2-吡啶基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢-8-喹啉基)-1,3-苯二甲胺；1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍；N-(2-吡啶基甲基)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,4-苯二甲胺；1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪；1-[[3-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]哌嗪；反式和顺式-1-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3,5-哌啶二胺；N,N′-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]双-4-(2-嘧啶基)哌嗪；1-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺；2-(2-吡啶基)-5-[[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉；1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3,4-二氨基吡咯烷；1-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3,4-二乙酰基氨基吡咯烷；8-[[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2,5,8-三氮杂-3-氧杂双环[4.3.0]壬烷；和8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2,5,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷。
可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的CXCR4拮抗剂包括在WO2001/085196、WO1999/050461、WO2001/094420和WO2003/090512中描述的那些，将其各自的公开内容并入本文。在本文中通过引用作为参考，因为其涉及抑制CXCR4活性或表达的化合物。
在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是肽。例如，在一些实施方案中，CXCR4拮抗剂是BL-8040，其IUPAC名称为(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26,29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-双(4-羟基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-壬二酸-9,23-双(3-脲基丙基)三十氢-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮杂环三十二烷-12-甲酰胺，具有以下结构：
Figure BDA0003128310230001151
CXCR2激动剂
Gro-β、Gro-βT及其变体
可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性CXCR2激动剂是Gro-β及其变体。Gro-β(也称为生长调节蛋白β、趋化因子(C-X-C基序)配体2(CXCL2)和巨噬细胞炎性蛋白2-α(MIP2-α))是一种能够动员造血干细胞和祖细胞的细胞因子，例如，通过刺激外周中性粒细胞释放蛋白酶，特别是MMP9。不受机制的限制，MMP9可以通过刺激蛋白的降解，如干细胞因子、其相应的受体CD117和CXCL12，诱导造血干细胞和祖细胞从干细胞生态位(如骨髓)动员到循环外周血，所有这些通常维持固定在骨髓中的造血干细胞和祖细胞。
除了Gro-β之外，可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性CXCR2激动剂是Gro-β的截短形式，例如那些在Gro-β的N末端缺失1至8个氨基酸的激动剂(例如，以1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸或8个氨基酸的N末端缺失为特征的肽)。在一些实施方案中，可与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR2激动剂包括Gro-βT，其特征在于从Gro-β的N末端缺失前四个氨基酸。Gro-β和Gro-βT在例如美国专利号6,080,398中有所描述，其公开内容通过引用整体结合于此。
此外，可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性CXCR2激动剂是Gro-β的变体，其含有天冬氨酸残基来代替SEQ ID NO:1位置69的天冬酰胺残基。这种肽在本文中称为Gro-βN69D。类似地，可与本文所述的组合物和方法一起使用的CXCR2激动剂包括Gro-βT的变体，其含有天冬氨酸残基来代替SEQ ID NO:2位置65的天冬酰胺残基。这种肽在本文中称为Gro-βTN65DT。Gro-βN69D和Gro-βTn65D在例如美国专利号6,447,766中有所描述。
Gro-β、Gro-βT、Gro-βN69D和Gro-βTN65D的氨基酸序列列于下表B。
表B：Gro-β的氨基酸序列及其选择性变体
Figure BDA0003128310230001161
Figure BDA0003128310230001171
可与本文所述的组合物和方法结合使用的其他CXCR2激动剂包括Gro-β的其他变体，例如相对于Gro-β具有一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失的肽。在一些实施方案中，可与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR2激动剂包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少85％同一性的肽(例如，与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的肽)。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或多个保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:1。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列通过不超过20个、不超过15个、不超过10个、不超过5个或不超过1个非保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:1。
与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR2激动剂的其他实例是Gro-βT的变体，例如相对于Gro-βT具有一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失的肽。在一些实施方式中，CXCR2激动剂可以是与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少85％同一性的肽(例如，与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的肽)。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或多个保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列通过不超过20个、不超过15个、不超过10个、不超过5个或不超过1个非保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:2。
与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR2激动剂的其他实例是Gro-βN69D的变体，例如相对于Gro-βN69D具有一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失的肽。在一些实施方案中，CXCR2激动剂可以是与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少85％同一性的肽(例如，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的肽)。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或多个保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:3。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列通过不超过20个、不超过15个、不超过10个、不超过5个或不超过1个非保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:3。
与本文所述的组合物和方法结合使用的CXCR2激动剂的其他实例是Gro-βTN65D的变体，例如相对于Gro-βTN65D具有一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失的肽。在一些实施方案中，CXCR2激动剂可以是与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85％同一性的肽(例如，与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％序列同一性的肽)。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或多个保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，CXCR2激动剂的氨基酸序列通过不超过20个、不超过15个、不超过10个、不超过5个或不超过1个非保守性氨基酸取代不同于SEQ ID NO:4。
激动性抗CXCR2抗体及其抗原结合片段
在一些实施方案中，CXCR2激动剂是结合CXCR2并激活CXCR2信号转导的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，CXCR激动剂可以是抗体或其抗原结合片段，其结合CXCR上与Gro-β相同的表位或其变体或截短物，例如Gro-βT，如通过例如竞争性CXCR结合试验评估的。在一些实施方案中，CXCR2激动剂是抗体或其抗原结合片段，其与Gro-β或其变体或截短物如Gro-βT竞争结合CXCR2。
在上述任一方面的一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段选自单克隆抗体或其抗原结合片段、多克隆抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、双特异性抗体或其抗原结合片段、双可变免疫球蛋白结构域、单链Fv分子(scFv)、双体、三体、纳米体、抗体样蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)2。在一些实施方案中，抗体具有选自IgG、IgA、IgM、IgD和IgE的同种型。
合成CXCR2激动剂
本文所述的肽CXCR2激动剂，例如Gro-β，Gro-βT及其变体，可以例如使用固相肽合成技术合成制备。用于进行固相肽合成的系统和过程包括那些在本领域中已知的，并且已被描述，例如，在美国专利号9169287；9,388,212；9,206,222；6,028,172；和5,233,044等中，每个专利的公开内容均通过引用并入本文，因为其涉及在固体支持物上合成肽的方案和技术。固相肽合成是将氨基酸残基添加到已固定在固相支持物上的肽上的过程，固相支持物例如是聚合树脂(例如，亲水性树脂，如含有聚乙二醇的树脂，或疏水性树脂，如聚乙烯基树脂)。
肽，例如在氨基、羟基、硫醇和羧基取代基上包含保护基的那些，可以与固体支持物结合，使得该肽有效地固定在固体支持物上。例如，肽可以通过其C末端结合到固相支持物，从而将肽固定用于随后在树脂-液体界面中的反应。
将氨基酸残基添加至固定的肽的过程可包括将脱保护试剂暴露于固定的肽以从至少一部分的固定的肽中去除至少一部分保护基。脱保护试剂暴露步骤可以被配置为例如使得保留侧链保护基，同时去除N-末端保护基。例如，示例性的氨基保护基包含芴基甲氧基羰基(Fmoc)取代基。可以将含有强碱性物质(例如，哌啶)的去保护剂(例如，在适当的有机溶剂中的哌啶溶液，例如二甲基甲酰胺(DMF))暴露于固定的肽，以使Fmoc保护基至少从固定肽的一部分。适用于保护氨基取代基的其他保护基包括，例如，叔丁氧羰基(Boc)部分。可以将包含强酸(例如，三氟乙酸(TFA))的脱保护剂暴露于含有Boc保护的氨基取代基的固定化肽，以便通过离子化过程除去Boc保护基。以此方式，可以在特定位点，例如在固定的肽的一个或多个侧链或在N-或C-末端，对肽进行保护和脱保护，从而在这些位置中的一个或多个上区域选择性地附加化学功能。例如，这可用于衍生固定化肽的侧链，或用于合成肽，例如从C端至N端。
向固定的肽上添加氨基酸残基的过程可以包括，例如，将保护的活化氨基酸暴露于固定的肽上，使得至少一部分活化的氨基酸与固定的肽结合形成新结合的氨基酸残基，例如，可以使肽暴露于与肽的脱保护的N-末端反应的活化氨基酸，从而使肽链延长一个氨基酸。通过使氨基酸与增强氨基酸主链羰基碳的亲电性的试剂反应，可以活化氨基酸以与脱保护的肽反应。例如，鏻盐和脲盐可以在叔碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA)和三乙胺(TEA)等)存在下，将受保护的氨基酸转化为活化物质(例如，BOP、PyBOP、HBTU、和TBTU都生成HOBt酯)。可以使用其他试剂来帮助防止在存在碱的情况下可能引起的外消旋作用。这些试剂包括碳二亚胺(例如，DCC或WSCDI)以及添加的辅助亲核试剂(例如，1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-氮杂苯并三唑(HOAt)或HOSu)或其衍生物。可以用来防止外消旋作用的另一种试剂是TBTU。由于与该试剂相关的外消旋化程度低，因此也可以使用氯甲酸异丁酯，添加或不添加辅助亲核试剂的混合酸酐法以及叠氮化物法。这些类型的化合物还可以提高碳二亚胺介导的偶联速率，并防止Asn和Gln残基脱水。典型的附加试剂还包括碱，如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或N-甲基吗啉(NMM)。这些试剂例如在美国专利号8,546,350中有详细描述，其公开内容整体并入本文。
在水溶液中Gro-β和Gro-βT的重组表达和折叠过程中，特定的C端天冬酰胺残基(Gro-β内的Asn69和Gro-βT内的Asn65)易于脱酰胺。该过程实现了天冬酰胺残基向天冬氨酸的转化。不希望受到任何理论的束缚，Gro-β和Gro-βT的化学合成可以克服这一问题，例如，通过提供减少这种天冬酰胺残基暴露于亲核溶剂的条件。当例如使用例如上述固相肽合成技术合成(即化学合成)制备时，可以与组合物和方法结合使用的合成Gro-β，Gro-βT及其变体相对于这些肽的脱酰胺基形式，本文描述的“肽”可具有例如至少约95％的纯度(即，包含少于5％的相应脱酰胺的肽)。例如，可以与本文所述的组合物和方法结合使用的合成Gro-β、Gro-βT及其变体相对于这些肽的脱酰胺化形式(例如，SEQ ID NO:1的Asn69脱酰胺形式或SEQ ID NO:2的Asn65脱酰胺形式)可以具有约95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.99％或更高的纯度。例如，合成的Gro-β、Gro-βT及其变体相对于这些肽的脱酰胺基化形式(例如，SEQ IDNO:1的Asn69脱酰胺基化形式或SEQ ID NO:2的Asn65脱酰胺基化形式)可以具有约95％至约99.99％的纯度，如约95％至约99.99％的纯度、约96％至约99.99％、约97％至约99.99％、约98％至约99.99％、约99％至约99.99％、约99.9％至约99.99％、约95％至约99.5％、96％至约99.5％、约95％至约99％或约97％至约99％的纯度。
通过扩增方法和治疗组合物获得的具有扩增的造血干细胞的细胞群
在一些方面中，本公开内容涉及一种组合物，其包含造血干细胞群，其中所述造血干细胞或其祖细胞已经接触与上述方面或实施方案的任一项所述的化合物，从而扩增造血干细胞或其祖细胞。
在一些方面中，本公开内容提供了具有可通过上述扩增方法获得或获得的扩增的造血干细胞的细胞群。在一些实施方案中，将这样的细胞群重悬于适于给予哺乳动物宿主的药学上可接受的介质中，从而提供治疗组合物。
本公开内容中定义的化合物能够使HSC例如仅从一个或两个脐带血单位扩增，从而定量地和定性地提供适合于在有需要的人类患者中有效短期和长期移植的细胞群。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗组合物，其包含具有扩增的HSC的细胞群，所述HSC衍生自不超过一个或两个脐带血单位。在一些实施方案中，本公开涉及包含至少约105个、至少约106个、至少约107个、至少约108个或至少约109个细胞的细胞总量的治疗组合物，其中总细胞的约20％至约100％，例如在约43％至约80％之间是CD34+细胞。在某些实施方案中，所述组合物包含20-100％，例如总细胞的43-80％为CD34+CD90+CD45RA-。
在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD90+CD45RA-造血干细胞。在一些实施方案中，造血干细胞是CD34+CD90+CD45RA-造血干细胞。
在一些实施方案中，治疗组合物的造血干细胞是哺乳动物细胞，例如人细胞。在一些实施方案中，人细胞是CD34+细胞，如CD34+细胞是CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+或CD34+CD90+CD45RA-细胞。
在一些实施方案中，治疗组合物的造血干细胞获自人脐带血、动员的人外周血或人骨髓。造血干细胞可以例如是从人中新鲜分离的，或者可以预先冷冻保存。
治疗方法
如本文所述，可以将造血干细胞移植疗法施用于需要治疗的受试者，以填充或再植一种或多种血细胞类型，例如在患有干细胞障碍的患者中缺乏或有缺陷的血细胞谱系。造血干细胞和祖细胞显示出多重潜能，因此可以分化成多种不同的血液谱系，包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网状细胞、红细胞)，血小板(例如，巨核细胞、血小板生产巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞，破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)。造血干细胞还具有自我更新的能力，因此可以产生与母细胞具有同等潜能的子细胞，并且还具有将其重新引入移植受体的能力，然后其进入造血干细胞生态位和重新建立生产性和持续的造血功能。因此，造血干细胞和祖细胞代表了有用的治疗方式，用于治疗多种疾病，其中患者在造血谱系的细胞类型上缺乏或有缺陷。缺乏或有缺陷可能是由于例如施用化学治疗剂而导致的造血系统内源性细胞的耗竭所致(例如，在患有癌症的患者的情况下，如本文所述的血液癌症)。所述缺乏或有缺陷可能由于例如内源性造血细胞群的耗竭而引起，内源性造血细胞群的耗竭是由于与自身抗原(例如，在患有自身免疫性病症的患者的情况下，如本文所述的自身免疫性病症)交叉反应的自身反应性免疫细胞(如T淋巴细胞或B淋巴细胞)的活化所致。另外地或可替代地，细胞活性的缺乏或有缺陷可以由酶的异常表达引起(例如，在患有各种代谢性疾病的患者的情况下，如本文所述的代谢性疾病)。
因此，可以向造血谱系的一种或多种细胞类型缺乏或有缺陷的患者施用造血干细胞，以便在体内重建缺乏或有缺陷的细胞群，从而治疗与内源性血细胞群的有缺陷或耗竭有关的病变。造血干细胞和祖细胞可用于治疗例如非恶性血红蛋白病(例如，选自镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血和维斯科特-奥尔德里奇综合征的血红蛋白病)。在这些情况下，例如，可以向供体施用CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂，如被鉴定为响应于此类治疗可能显示出从干细胞生态位(如骨髓)将造血干细胞和祖细胞群释放到循环外周血的供体。然后可将如此动员的造血干细胞和祖细胞从供体中抽出并施用于患者，其中所述细胞可归巢于造血干细胞生态位并重新构成在患者中有缺陷或缺乏的细胞群。
动员到受试者的外周血中的造血干细胞或祖细胞可通过任何合适的技术从受试者中抽出(例如，收获或收集)。例如，造血干细胞或祖细胞可以通过抽血抽出。在一些实施方案中，可使用单采血液分离术收获(即，收集)如本文中所设想的动员至受试者的外周血的造血干细胞或祖细胞。在一些实施方案中，单采血液分离术可用于用动员的造血干细胞或祖细胞富集供体的血液。
如果本发明的扩增的造血干细胞组合物的剂量减轻了疾病的体征或症状，则认为已获得治疗益处。疾病的体征或症状可包括与疾病相关的一种或多种生物标志物，或疾病的一种或多种临床症状。
例如，施用扩增的造血干细胞组合物可导致在患有该疾病的个体中升高的生物标志物的降低，或升高在患有该疾病的个体中降低的生物标志物的水平。另外地或替代地，造血干细胞和祖细胞可用于治疗免疫缺陷，例如先天性免疫缺陷。另外地或可替代地，本文所述的组合物和方法可用于治疗获得性免疫缺陷(例如，选自HIV和AIDS的获得性免疫缺陷)。在这些情况下，例如，可以向供体施用CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂，如被鉴定为响应于此类治疗可能显示出从干细胞生态位(如骨髓)将造血干细胞和祖细胞群释放到循环外周血的供体。然后，可将如此动员的造血干细胞和祖细胞从供体中抽并施用于患者，在这里，这些细胞可归巢于造血干细胞生态位，并重新组成在患者中受损或缺乏的免疫细胞群(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞或其他免疫细胞)。
造血干细胞和祖细胞也可用于治疗代谢性疾病(例如，选自以下的代谢性疾病：糖原贮积病、粘多糖贮积症、戈谢氏病、Hurle病、鞘脂沉积症、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良和脑肾上腺脑白质营养不良)。在这些情况下，例如，可以向供体施用CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂，如被鉴定为响应于此类治疗可能显示出从干细胞生态位(如骨髓)将造血干细胞和祖细胞群释放到循环外周血的供体。然后可将如此动员的造血干细胞和祖细胞从供体中抽出并施用于患者，其中所述细胞可归巢于造血干细胞生态位并重新构成在患者中受损或缺乏的造血细胞群。
另外地或可替代地，造血干细胞或祖细胞可用于治疗恶性或增生性疾病，例如血液癌症或骨髓增生性疾病。在癌症治疗的情况下，例如，可以向供体施用CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂，如被鉴定为响应于此类治疗可能显示出从干细胞生态位(如骨髓)将造血干细胞和祖细胞群释放到循环外周血的供体。然后可将如此动员的造血干细胞和祖细胞从供体中抽出并施用于患者，其中所述细胞可归巢于造血干细胞生态位并重新构成在患者中受损或缺乏的细胞群，例如作为由于向患者施用一种或多种化学治疗剂而受损或缺乏的造血细胞群。在一些实施方案中，可以将造血干细胞或祖细胞注入患者体内，以再植在消灭癌细胞期间，例如在全身化学疗法期间耗尽的细胞群。可以根据本文所述的组合物和方法通过施用造血干细胞和祖细胞进行治疗的示例性血液学癌症是急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及其他癌性疾病，包括神经母细胞瘤。
可以通过向患者施用造血干细胞和祖细胞来治疗的其他疾病包括但不限于腺苷脱氨酶缺乏症和重度联合免疫缺陷、高免疫球蛋白M综合征、Chediak-Higashi疾病、遗传性淋巴组织细胞增生症、骨质疏松症、成骨不全症、贮积病、重度地中海贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和青少年类风湿性关节炎。
另外，给予造血干细胞和祖细胞可用于治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，在输注到患者中后，移植的造血干细胞和祖细胞可归巢于干细胞生态位(例如骨髓)，并建立有效的造血功能。继而，这可以重新构建在自身免疫细胞消除过程中耗尽的细胞群，这可能是由于自身反应性淋巴细胞(例如，自身反应性T淋巴细胞和/或自身反应性B淋巴细胞)的活性而发生的。可以通过向患者施用造血干细胞和祖细胞来治疗的自身免疫性疾病包括但不限于银屑病、银屑病关节炎、1型糖尿病(1型糖尿病)、类风湿关节炎(RA)，人系统性狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、淋巴细胞性结肠炎、急性弥漫性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生氏病、普秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性淋巴组织增生综合症(ALPS)、自身免疫性卵巢炎、巴洛病、白塞氏病、大疱性天疱疮、心肌病、恰加斯氏病、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、克罗恩病、瘢痕性天疱疮、乳糜泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、Degos病、盘状狼疮、自主神经失调、子宫内膜异位症、原发性混合性冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、Goodpasture综合征、Grave病、Guillain-Barre综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病、间质性膀胱炎、青少年关节炎、川崎病、扁平苔藓、莱姆病、梅尼埃病、混合性结缔组织病(MCTD)、重症肌无力、神经性肌强直、视乳头肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性软骨炎、多肌炎和皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、结节性多发性动脉炎、多腺综合征、风湿性多肌痛、原发性无丙种球蛋白血症、雷诺现象、赖特氏综合症、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、外阴痛(“外阴前庭炎”)和韦格纳氏肉芽肿病。
造血干细胞移植疗法还可用于治疗神经系统疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、淀粉样变性病、与AIDS相关的痴呆症、脑炎、中风、头部外伤、癫痫、情绪障碍和痴呆。如本文所述，造血干细胞在移植到患者中后可迁移至中枢神经系统并分化成例如小胶质细胞，从而在患有神经系统病症的患者中重新构建可能遭受损伤或有缺陷的细胞群。在这些情况下，例如，可以将造血干细胞群施用于患有神经系统病症的患者，其中这些细胞可以归巢至中枢神经系统(如患者的大脑)，并且重构在患者中受损或有缺陷的造血干细胞(例如，小胶质细胞)群。
供体和患者的选择
在一些实施方案中，患者是供体。在这种情况下，可以将抽出的造血干细胞或祖细胞回输到患者体内，以使这些细胞随后可以归巢到造血组织中并建立有效的造血功能，从而填充或再植患者中有缺陷或缺乏的一系列细胞(例如，巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、成肌细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞、和B淋巴细胞)。在这种情况下，移植的造血干细胞或祖细胞最不可能发生移植排斥，因为输入的细胞来自患者，并表达与患者表达的相同的HLA I类和II类抗原。
或者，患者和供体可以是不同的。在一些实施方案中，患者和供体是相关的，并且可以例如是HLA匹配的。如本文所述，HLA匹配的供体-受体对降低了移植排斥的风险，因为移植受体内的内源性T细胞和NK细胞不太可能将输入的造血干细胞或祖细胞移植物识别为外来的，因此较少可能会引发针对移植的免疫反应。示例性HLA匹配的供体-受体对是遗传相关的供体和受体，例如家族性供体-受体对(例如，同胞供体-受体对)。
在一些实施方案中，患者和供体是HLA不匹配的，这发生在供体和受体之间至少一种HLA抗原，特别是针对HLA-A、HLA-B和HLA-DR是不匹配的。为了降低移植排斥的可能性，例如，一种单倍型可以在供体和受体之间匹配，而另一种可能不匹配。
造血干细胞或祖细胞的施用和剂量
本文所述的造血干细胞和祖细胞可以通过一种或多种施用途径施用给患有本文所述的疾病、病况或病症的受试者，如哺乳动物受试者(例如，人类受试者)。例如，本文所述的造血干细胞可以通过静脉内输注施用于受试者。造血干细胞可以任何合适的剂量施用。剂量的非限制性实例包括约1x105个CD34+细胞/kg受体至约1x107个CD34+细胞/kg受体(例如，约2x105个CD34+细胞/kg至约9x106个CD34+细胞/kg、约3x105个CD34+细胞/kg至约8x106个CD34+细胞/kg、约4x105个CD34+细胞/kg至约7x106个CD34+细胞/kg、约5x105个CD34+细胞/kg至约6x106个CD34+细胞/kg、约5x105个CD34+细胞/kg至约1x107个CD34+细胞/kg、约6x105个CD34+细胞/kg至约1x107CD34+个细胞/kg、从约7x105个CD34+细胞/kg至约1x107个CD34+细胞/kg、从约8x105CD34+个细胞/kg至约1x107个CD34+细胞/kg、从约9x105个CD34+细胞/kg至约1x107个CD34+细胞/kg或约1x106个CD34+细胞/kg至约1x107个CD34+细胞/kg等)。
本文所述的造血干细胞或祖细胞和药物组合物可以一种或多种剂量施用于受试者。当施用多剂时，可在初始剂量后一天或多天、数周、数月或数年提供后续剂量治疗遗传性代谢障碍的方法——用于在脑中移植小胶质细胞的扩增的CD90+干细胞的施用
如本文所述，可以将造血干细胞移植疗法施用于需要治疗的受试者，以填充或再植一种或多种血细胞类型，例如在患有干细胞障碍的患者中缺乏或有缺陷的血细胞谱系。造血干细胞和祖细胞显示出多潜能，因此可以分化成多种不同的血液谱系，在一些实施方案中为小胶质细胞。
在一些实施方案中，可以使用交叉校正完成造血干细胞移植疗法或遗传性代谢障碍的造血干细胞移植(Wynn,R.“Stem Cell Transplantation in Inherited MetabolicDisorders”Hematology 2011,pp.285-291)。交叉校正涉及在患者或宿主组织中植入扩增的HSC，其中植入的细胞分泌缺陷酶，然后所述缺陷酶被患者体内缺乏该酶的细胞吸收。
在一些实施方案中，待治疗的遗传性代谢障碍选自赫尔勒氏综合征(赫尔勒氏病)、粘多糖障碍(例如，Maroteaux Lamy综合征)、溶酶体贮积症和过氧化物酶体障碍(例如，X连锁的肾上腺脑白质营养不良)、糖原贮积病、粘多糖贮积症、粘脂糖症II、戈谢氏病、鞘脂沉积病、异染性脑白质营养不良、球形细胞样脑白质病和脑肾上腺脑白质营养不良。
在某些实施方案中，使用本公开的CXCR2激动剂和/或CXCR4拮抗剂来动员患者或健康供体中的HSC。CXCR4拮抗剂可以是普乐沙福或其变体，CXCR2激动剂可以是Gro-β或其变体，例如截短的Gro-β，例如Gro-βT。然后从受试者外周血中分离出动员的HSC血液样本。分离HSC的方法对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。或者，可以在健康个体中使用本公开内容的CXCR2激动剂和/或CXCR4拮抗剂来动员HSC，所述健康个体(1)没有遗传性代谢障碍，并且(2)是确实患有所述遗传性代谢障碍的受试者的相容供体。可以从动员后收集的所述健康个体的血液样品中分离HSC，然后可以使用本公开内容的扩增方法扩增HSC，并将扩增的细胞移植至患有遗传性代谢障碍的受试者中。
已经发现，与新鲜细胞或在细胞因子存在下培养的细胞相比，用本公开内容的方法制备的HSC导致更多的小胶质细胞植入。这是由于在扩增的细胞群中存在更多的CD90+细胞。
本文公开的用于治疗有需要的受试者的遗传性代谢障碍的方法包括向有需要的受试者施用扩增的造血干细胞群。在一些实施方案中，给予受试者的扩增的造血干细胞的数量等于或大于实现治疗获益所需的造血干细胞的数量。在一些实施方案中，给予受试者的扩增的造血干细胞的数量大于实现治疗获益所需的造血干细胞的数量。在一些实施方案中，所达到的治疗效果与施用的扩增造血干细胞的数量成正比。
如果本发明的扩增的造血干细胞组合物的剂量减轻了疾病的体征或症状，则认为已获得治疗获益。疾病的体征或症状可包括与疾病相关的一种或多种生物标志物，或疾病的一种或多种临床症状。
例如，施用扩增的造血干细胞组合物可导致在患有该疾病的个体中升高的生物标志物的减少，或升高在患有该疾病的个体中降低的生物标志物的水平。
例如，施用本公开的扩增的造血干细胞组合物可以升高在患有代谢障碍的个体中降低的酶的水平。生物标志物水平的这种变化可能是部分的，或者生物标志物的水平可能恢复到健康个体中通常可见的水平。
在一些实施方案中，当疾病是例如具有神经系统组分的遗传性代谢障碍时，扩增的造血干细胞组合物可以部分或完全减轻遗传性代谢障碍的一种或多种临床症状。可以通过施用本发明的扩增的造血干细胞组合物来影响的示例性但非限制性症状包括共济失调、肌张力障碍、运动、障碍、癫痫病和周围神经病。
在某些情况下，具有神经系统组分的遗传性代谢障碍的体征或症状包括心理体征或症状。例如，该疾病的体征或症状可以包括急性精神病、幻觉、抑郁综合征、其他症状或症状的组合。评估与具有神经系统组分的代谢障碍有关的心理症状或症状的方法是本领域普通技术人员公知的。
遗传性代谢障碍的发作可能是成人或儿童。
遗传性代谢障碍可能导致神经系统退化。
减轻疾病的体征或症状可以包括减慢神经变性的速度或疾病的进展的速度。
减轻疾病的体征或症状可包括逆转神经变性或逆转疾病的进展。神经变性的典型症状包括记忆丧失、冷漠、焦虑、激动、失去抑制力和情绪变化。评价神经变性及其进展的方法是本领域普通技术人员公知的。例如，在患有赫尔勒氏综合征的患者中，由于α-L-艾杜糖苷酶缺乏，因而乙酰肝素和硫酸皮肤素积累。更好地清除这些积累底物的治疗将更好地纠正潜在的疾病。
示范性实施方式
实施方案1：一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：向所述患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低所述患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
实施方案2：一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：向所述患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中，与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低所述患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
实施方案3：一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
i)用调理方案调理所述患者；和
ii)向所述患者施用造血干细胞或祖细胞群。
实施方案4：一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
i)用调理方案调理所述患者；和
ii)向所述患者移植扩增的脐带血；其中所述调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
实施方案5：一种方法，其包括向患者施用造血干细胞或祖细胞群，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理。
实施方案6：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案7：一种方法，其包括：
a)用调理方案调理所述患者；和
b)向所述患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群。
实施方案8：一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
在使用扩增的脐带血移植前、移植过程中或移植后施用预防剂；和
向所述患者移植扩增的脐带血；
其中所述预防剂抑制在所述患者体内抗体的产生。
实施方案9：一种在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
用调理方案调理所述患者；和
向所述患者移植扩增的脐带血；
其中所述调理方案不是白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
实施方案10：一种向需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案11：一种对进行造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的方法，所述方法包括用调理方案调理所述患者。
实施方案12：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案13：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)施用白消安(Bu)；
(a2)施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案14：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在施用环磷酰胺之前和施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)之前施用白消安(Bu)(ATG)；
(a2)在施用白消安(Bu)之后施用环磷酰胺(Cy)，同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(a3)在施用白消安(Bu)之后施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)，同时施用环磷酰胺(Cy)；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案15：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天施用白消安(Bu)；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案16：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案所述调理患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天以一定剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在74-82mg*hr/L的范围内；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在所述向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案17：一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天以一定剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量维持在770-850ng/mL的范围内；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在所述向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
实施方案18：根据前述实施方案中任一项的方法，向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)离体扩增包含不超过1×108个CD34+细胞的CD34+细胞群；和
(b)向所述患者输注在(a)中扩增的造血干细胞或祖细胞或其后代。
实施方案19：根据前述实施方案中任一项的方法，向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向所述患者输注已经离体扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中所述群在扩增之前包含不超过1×108个CD34+细胞。
实施方案20：一种治疗患者干细胞障碍的方法，所述方法包括根据前述权利要求中任一项的方法对所述患者进行造血干细胞或祖细胞移植疗法。
实施方案21：用于向有需要的患者施用扩增造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低所述患者自身免疫性血细胞减少症的风险。
实施方案22：用于向有需要的患者施用扩增造血干细胞或祖细胞移植疗法的扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对患者进行调理；
其中，与在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法预防或降低所述患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
实施方案23：用于在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症的风险的调理方案和造血干细胞或祖细胞群的组合，其中在施用造血干细胞或祖细胞群之前使用调理方案对患者进行调理。
实施方案24：用于在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案和扩增的脐带血的组合，其中患者在施用扩增的脐带血之前用调理方案进行调理，并且其中调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
实施方案25：用于向患者施用的造血干细胞或祖细胞群，其中在施用造血干细胞或祖细胞群之前用调理方案对患者进行调理。
实施方案26：用于向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中在将造血干细胞或祖细胞群输注到患者体内之前用调理方案进行调理。
实施方案27：用于在有需要的患者中预防或降低自身免疫性血细胞减少症风险的调理方案(例如，预防剂)，其中在用扩增的脐带血移植患者之前、期间或之后向患者施用调理方案(例如，预防剂)；并且其中调理方案(例如，预防剂)抑制患者体内抗体的产生。
实施方案28：用于对造血干细胞或祖细胞移植的患者进行准备的调理方案。
实施方案29：用于向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的造血干细胞或祖细胞群，其中所述造血干细胞或祖细胞群已经离体扩增，其中所述群在扩增之前包含不超过1x108个CD34+细胞。
实施方案30：用于治疗患者的干细胞障碍的造血干细胞或祖细胞群。
实施方案31：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述扩增的脐带血已经用芳香基烃受体拮抗剂扩增。
实施方案32：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包含预防剂。
实施方案33：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述预防剂是抗CD20抗体。
实施方案34：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中抗CD20抗体是利妥昔单抗。
实施方案35：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述预防剂与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用。
实施方案36：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中用芳香基烃受体拮抗剂使扩增的脐带血扩增。
实施方案37：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案是白消安加环磷酰胺(BuCy)。
实施方案38：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案基本上清除了患者的B细胞。
实施方案39：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中扩增的脐带血是MGTA-456。
实施方案40：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述患者为2岁或更小。
实施方案41：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述患者患有遗传性代谢障碍。
实施方案42：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中遗传性代谢障碍是赫尔勒病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或大脑肾上腺脑白质营养不良。
实施方案43：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括向患者施用辐射和/或预防剂。
实施方案44：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案在输注干细胞或祖细胞群之前、期间或之后施用。
实施方案45：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在输注造血干细胞或祖细胞群之前施用所述调理方案。
实施方案46：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述预防剂是抗CD20抗体。
实施方案47：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中预防剂是利妥昔单抗。
实施方案48：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括施用一种或多种选自烷化剂和抗白细胞球蛋白的药剂。
实施方案49：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括同时、依次或交替施用至少一种烷化剂和至少一种抗白细胞球蛋白。
实施方案50：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括同时、依次或交替施用第一烷化剂、第二烷化剂和抗白细胞球蛋白。
实施方案51：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中调理方案包括在抗白细胞球蛋白之前施用第一烷化剂和与抗白细胞球蛋白同时施用第二烷化剂。
实施方案52：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述抗白细胞球蛋白是抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。
实施方案53：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中抗胸腺细胞球蛋白是抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)和/或抗胸腺细胞(马)(Atgam)。
实施方案54：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述抗胸腺细胞球蛋白是抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)。
实施方案55：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述烷化剂是白消安(Bu)和/或环磷酰胺(Cy)。
实施方案56：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中烷化剂是白消安(Bu)。
实施方案57：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中第一烷化剂是白消安(Bu)。
实施方案58：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中烷化剂是环磷酰胺(Cy)。
实施方案59：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中第二烷化剂是环磷酰胺(Cy)。
实施方案60：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中第一烷化剂是白消安(Bu)，第二烷化剂是环磷酰胺(Cy)。
实施方案61：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括同时、依次或交替施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)。
实施方案62：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括在抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)之前施用白消安(Bu)和与抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)同时施用环磷酰胺(Cy)。
实施方案63：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中白消安(Bu)是静脉内施用的。
实施方案64：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在74-82mg*hr/L的范围内。
实施方案65：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在约78mg*hr/L。
实施方案66：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量维持在770-850ng/mL的范围内；
实施方案67：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以某一剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量维持在约810ng/mL；
实施方案68：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中白消安(Bu)以总共4剂施用。
实施方案69：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中白消安(Bu)以总共4剂每天施用一次。
实施方案70：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以每剂约3小时的时间段内每天一次以总共4剂施用白消安(Bu)。
实施方案71：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中白消安(Bu)以总共4剂每天一次施用，初始剂量在约80mg/m2至约120mg/m2的范围内。
实施方案72：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以总共16剂施用白消安(Bu)。
实施方案73：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中每6小时以总共16剂施用白消安(Bu)。
实施方案74：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以每剂约2小时的时间段内每6小时以总共16剂施用白消安(Bu)。
实施方案75：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以每6小时总共16剂施用白消安(Bu)，初始剂量为约1mg/kg。
实施方案76：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中将白消安(Bu)施用约连续4天。
实施方案77：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在将造血干细胞或祖细胞群输入患者体内之前，在第-9天至第-6天连续4天施用白消安(Bu)。
实施方案78：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中环磷酰胺(Cy)是静脉内施用的。
实施方案79：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中以约50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)。
实施方案80：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在每剂约1小时的时间段内施用约50mg/kg/天的环磷酰胺(Cy)的日剂量。
实施方案81：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中将环磷酰胺(Cy)连续施用约4天。
实施方案82：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在将造血干细胞或祖细胞群输入患者体内之前，在第-5天至第-2天连续4天施用环磷酰胺(Cy)。
实施方案83：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中第一剂环磷酰胺(Cy)在最后一剂白消安(Bu)之后至少24小时施用。
实施方案84：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)是静脉内施用的。
实施方案85：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约2.5mg/kg/天的剂量施用。
实施方式86：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，人群或组合，其中在约2小时至约10小时的时间段内抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约2.5mg/kg/天的日剂量施用。
实施方案87：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在每剂约6小时的时间段内抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)以约2.5mg/kg/天的日剂量施用。
实施方案88：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)连续施用约4天。
实施方案89：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在将造血干细胞或祖细胞群输入患者体内之前，在第-5天至第-2天连续4天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)。
实施方案90：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在移植后，相对于在移植前施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者，患者的自身免疫性血细胞减少症的风险得到预防或降低。
实施方案91：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在移植后，相对于在移植前施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者，在将造血干细胞或祖细胞群输入患者后至少2天、至少5天、至少10天、至少20天、至少25天、至少50天、至少75天、至少100天、至少125天、至少150天、至少175天、至少200天、至少250天、至少300天或至少350天发生自身免疫性血细胞减少症的风险得到预防或降低。
实施方案92：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述患者患有遗传性代谢障碍。
实施方案93：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述遗传性代谢障碍是赫尔勒病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或大脑肾上腺脑白质营养不良。
实施方案94：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述造血干细胞或祖细胞或其后代在将所述造血干细胞或祖细胞输注至所述患者体内后2天或更长时间后保持造血干细胞功能潜能。
实施方案95：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述造血干细胞或祖细胞或其后代在将所述造血干细胞或祖细胞输注到所述患者体内后定位于造血组织和/或重建造血。
实施方案96：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在输注到所述患者体内后，所述造血干细胞或祖细胞引起选自以下的细胞群的恢复：巨核细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、成髓细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。
实施方案97：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案包括向患者施用辐射和/或预防剂。
实施方案98：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述调理方案在输注干细胞或祖细胞群之前、期间或之后施用。
实施方案99：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述预防剂是抗CD20抗体。
实施方案100：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中预防剂是利妥昔单抗。
实施方案101：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述预防剂与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用。
实施方案102：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中所述调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
实施方案103：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中所述调理方案包含白消安加环磷酰胺(BuCy)。
实施方案104：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中所述调理方案基本上清除了患者的B细胞。
实施方案105：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中所述调理方案清除了患者至少50％的B细胞、患者至少60％的B细胞、患者至少70％的B细胞、患者至少75％的B细胞、患者至少80％的B细胞、患者至少85％的B细胞、患者至少90％的B细胞、患者至少95％的B细胞或患者至少98％的B细胞。
实施方案106：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述患者为2岁或更小。
实施方案107：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其还包括在施用白消安(Bu)之前，期间或之后施用预防癫痫发作的预防剂。
实施方案108：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中预防癫痫发作的预防剂是左乙拉西坦(Keppra)。
实施方案109：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在第一剂白消安之前至少约12-24小时施用第一剂预防癫痫发作的预防剂和施用最后一剂白消安(Bu)之后至少约24小时，施用最后一剂预防癫痫发作的预防剂。
实施方案110：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其还包括在施用环磷酰胺之前，期间或之后施用化疗佐剂。
实施方案111：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中化疗佐剂是美司那(Mesnex)。
实施方案112：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中化学疗法佐剂在环磷酰胺的施用期间施用。
实施方案113：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在将造血干细胞或祖细胞群输入到患者中之前的第-5天至第-2天在环磷酰胺的施用期间施用化疗佐剂。
实施方案114：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其还包括向患者施用免疫抑制方案。
实施方案115：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述免疫抑制方案包括施用至少一种免疫抑制剂。
实施方案116：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在调理方案之前，期间或之后施用免疫抑制剂。
实施方案117：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在调理方案期间和之后施用免疫抑制剂。
实施方案118：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中免疫抑制剂是霉酚酸酯(MMF，CellCept)、环孢菌素A(CsA)和/或其盐或前药。
实施方案119：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中免疫抑制剂是霉酚酸酯(MMF)。
实施方案120：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中免疫抑制剂是环孢霉素A(CsA)。
实施方案121：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中免疫抑制方案包括施用霉酚酸酯(MMF)和环孢霉素A(CsA)。
实施方案122：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在将造血干细胞或祖细胞群输入到患者中之前的第-3天开始包括施用霉酚酸酯(MMF)和环孢霉素A(CsA)的免疫抑制方案。
实施方案123：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中环孢菌素A以血清谷值水平维持在约200-400ng/mL范围内的剂量施用。
实施方案124：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中在输注造血干细胞或祖细胞群之后至少200天施用环孢霉素A(CsA)。
实施方案125：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中霉酚酸酯(MMF)通过静脉内或口服施用。
实施方案126：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在造血干细胞或祖细胞群输注后至少40天每天施用霉酚酸酯(MMF)约三次。
实施方案127：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中霉酚酸酯(MMF)以约300mg/kg/天至约3000mg/kg/天的剂量施用。
实施方案128：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述方法还包括在造血干细胞或祖细胞群输注前，期间或之后施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
实施方案129：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在造血干细胞或祖细胞群输注之后施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
实施方案130：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在造血干细胞或祖细胞群输注之后第+1开始施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
实施方案131：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在造血干细胞或祖细胞群输注之后第+1开始施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，直至至少连续2天绝对中性粒细胞计数(ANC)大于或等于约2,500个/μL。
实施方案132：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在输注到患者体内之前，将造血干细胞或祖细胞进行离体扩增。
实施方案133：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述造血干细胞或祖细胞在输注到所述患者体内之前通过使所述造血干细胞或祖细胞与至少一种选自芳香基烃受体拮抗剂、烟酰胺、UM729和UM171的药剂接触而离体扩增。
实施方案134：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群选自MGTA-456、omidubicel(NiCord)和ECT-001。
实施方案135：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群是MGTA-456。
实施方案136：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述造血干细胞或祖细胞通过将所述造血干细胞或祖细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触而离体扩增。
实施方案137：前述实施方案中任一项的方法，调理方案、群或组合，其中芳香基烃受体拮抗剂是SR-1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案138：前述实施方案中任一项的方法，调理方案、群或组合，其中芳香基烃受体拮抗剂是化合物2或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案139：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中芳香基烃受体拮抗剂是式(IV)表示的化合物
Figure BDA0003128310230001421
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L选自下组：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b每个独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，每个n独立地是2-6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c每个独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
实施方案140：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是化合物(3)
Figure BDA0003128310230001431
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案141：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是化合物(4)
Figure BDA0003128310230001432
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案142：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(5)
Figure BDA0003128310230001441
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案143：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是化合物(6)
Figure BDA0003128310230001442
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案144：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(7)
Figure BDA0003128310230001443
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案145：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(8)
Figure BDA0003128310230001451
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案146：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(9)
Figure BDA0003128310230001452
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案147：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(10)
Figure BDA0003128310230001453
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案148：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(11)
Figure BDA0003128310230001461
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案149：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(12)
Figure BDA0003128310230001462
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案150：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(13)
Figure BDA0003128310230001463
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案151：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(25)
Figure BDA0003128310230001464
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案152：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(27)
Figure BDA0003128310230001471
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案153：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(28)
Figure BDA0003128310230001472
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案154：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(V)
Figure BDA0003128310230001473
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L选自以下：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b每个独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，每个n独立地是2-6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c，其中R9a、R9b和R9c每个独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
实施方案155：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(14)
Figure BDA0003128310230001481
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案156：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(15)
Figure BDA0003128310230001482
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案157：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(16)
Figure BDA0003128310230001491
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案158：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(17)
Figure BDA0003128310230001492
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案159：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(18)
Figure BDA0003128310230001493
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案160：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(19)
Figure BDA0003128310230001501
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案161：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(20)
Figure BDA0003128310230001502
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案162：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(21)
Figure BDA0003128310230001503
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案163：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(22)
Figure BDA0003128310230001511
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案164：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(23)
Figure BDA0003128310230001512
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案165：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(24)
Figure BDA0003128310230001513
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案166：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(26)
Figure BDA0003128310230001514
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案167：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(29)
Figure BDA0003128310230001521
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案168：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述芳香基烃受体拮抗剂为化合物(30)
Figure BDA0003128310230001522
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施方案169：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述群，在扩增之前，包含不超过9×107个CD34+细胞。
实施方案170：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述群，在扩增之前，包含不超过8×107个CD34+细胞。
实施方案171：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述群，在扩增之前，包含不超过7×107个CD34+细胞。
实施方案172：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过6×107个CD34+细胞。
实施方案173：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过5×107个CD34+细胞。
实施方案174：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过9×106个CD34+细胞。
实施方案175：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过8×106个CD34+细胞。
实施方案176：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过7×106个CD34+细胞。
实施方案177：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过6×106个CD34+细胞。
实施方案178：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过5×106个CD34+细胞。
实施方案179：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所所述群，在扩增之前，包含不超过1×106个CD34+细胞。
实施方案180：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述扩增包括使所述CD34+细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触，优选地，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是SR-1、化合物2、由式(IV)表示的化合物或由式(V)表示的化合物。
实施方案181：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中在输注到所述患者之前，从供体中动员和分离所述造血干细胞或祖细胞。
实施方案182：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述供体是人。
实施方案183：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中通过将所述造血干细胞或祖细胞与动员量的CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂接触来动员所述造血干细胞或祖细胞。
实施方案184：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述CXCR4拮抗剂是普乐沙福。
实施方案185：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述CXCR4拮抗剂是BL-8040。
实施方案186：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述CXCR2激动剂是Gro-β、Gro-βT或其变体。
实施方案187：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述患者是人。
实施方案188：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中干细胞障碍是血红蛋白病病症。
实施方案189：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中血红蛋白病疾病选自镰状细胞性贫血、地中海贫血、范科尼贫血、再生障碍性贫血和维斯科特-奥尔德里奇综合症。
实施方案190：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中干细胞障碍是骨髓增生异常。
实施方案191：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中干细胞障碍是免疫缺陷性疾病。
实施方案192：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述免疫缺陷性疾病是先天性免疫缺陷。
实施方案193：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中免疫缺陷性疾病是获得性免疫缺陷。
实施方案194：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中获得性免疫缺陷是人免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合症。
实施方案195：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中干细胞障碍是代谢障碍。
实施方案196：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述代谢障碍选自以下：糖原贮积病、粘多糖病、戈谢氏病、赫尔氏病、鞘脂病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良和脑肾上腺脑白质营养不良。
实施方案197：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中代谢障碍是遗传性代谢障碍。
实施方案198：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中遗传性代谢障碍是赫尔勒病，异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或脑肾上腺脑白质营养不良。
实施方案199：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中干细胞障碍是癌症。
实施方案200：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。
实施方案201：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是血液系统癌症。
实施方案202：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是急性髓性白血病。
实施方案203：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是急性淋巴性白血病。
实施方案204：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是慢性髓性白血病。
实施方案205：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是慢性淋巴性白血病。
实施方案206：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
实施方案207：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方案208：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。
实施方案209：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述干细胞障碍是选自以下的障碍：腺苷脱氨酶缺乏和重度联合免疫缺陷、高免疫球蛋白M综合征、切迪亚克-东氏病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化症、成骨不全症、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和幼年类风湿性关节炎。
实施方案210：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中干细胞障碍是自身免疫性疾病。
实施方案211：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述自身免疫疾病选自以下：多发性硬化、人类系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、治疗银屑病、1型糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、普秃、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性卵巢炎、Balo病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、查加斯病、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、克罗恩病、瘢痕性类天疱疮、乳糜泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、Degos病、盘状红斑狼疮、自主神经功能障碍、子宫内膜异位症、原发性混合冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、古德帕斯托综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病、间质性膀胱炎、幼年关节炎、川崎氏病、扁平苔藓、莱姆病、梅尼埃病、混合性结缔组织病、重症肌无力、神经性肌强直、视阵挛性肌阵挛综合征、视神经炎、Ord氏甲状腺炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、多肌炎和皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、结节性多动脉炎、多发性胼胝体征、多发性肌球蛋白血症、多发性肌病、Reiter综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳肉芽肿。
实施方案212：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中造血干细胞或祖细胞相对于患者是自体的。
实施方案213：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中造血干细胞或祖细胞相对于患者是同种异体的。
实施方式214：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，群体或组合，其中造血干细胞或祖细胞相对于患者是HLA匹配的。
实施方案215：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，群体或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，所述方法降低了患者自身免疫性血细胞减少症的风险，所述调理方案包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)。例如，在一些实施方案中，其中在可比较的方法中，在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案对所述患者进行调理。
实施方案216：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，群体或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，其中包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案使患者自身免疫性血细胞减少症的风险降低约1％或更多、约2％或更多、约3％或更多、约4％或更多、约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多。
实施方案217：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，群体或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，所述方法阻止患者发生自身免疫性血细胞减少症的风险，所述调理方案包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)。
实施方案218：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，所述方法阻止患者发生自身免疫性血细胞减少症，所述调理方案包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)。
实施方案219：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，所述方法降低了患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度，所述调理方案包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)。
实施方案220：前述实施方式中任一项的方法，调理方案，群体或组合，其中与其中患者在接受扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过调理方案进行调理的类似方法相比，其中包括向患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案使患者自身免疫性血细胞减少症的严重程度降低约1％或更多、约2％或更多、约3％或更多、约4％或更多、约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多。
实施方案221：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中在可比较的方法中，在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案对所述患者进行调理。
实施方案222：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案，群或组合，其中在可比较的方法中，在通过实施例2中所述的调理方案接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，对所述患者进行调理。
实施方案223：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，其中所述可比较的方法基本上与所述方法相同，不同之处在于所述患者在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理。
实施方案224：前述实施方案中任一项所述的方法、调理方案、群或组合，所述可比较的方法基本上与所述方法相同，不同之处在于所述患者在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案进行调理。
实施方案225：一种试剂盒，其包含多个造血干细胞或祖细胞和包装说明书，其中所述包装说明书指导使用者执行前述实施方案中任一项所述的方法。
实施例
实施例1：白消安、环磷酰胺、ATG调理方案
调理方案
给药方案采用白消安(BU)、环磷酰胺(CY)和兔抗胸腺细胞球蛋白(ATG)血清疗法(参见，例如，Bartelink等，(2008)BBMT 14:88-98，Bartelink等，(2009)BBMT 15:231-241，Bartelink等，(2014)BBMT 20:345-353和Prasad等，(2008)Blood 112:2979-2989)。
在第-9天开始调理方案(见下文表1)，并且由下述构成：
BU通过IV施用4天(第-9天至第-6天)。BU给药目标为累积AUC为74-82mg*hr/L，目标为78mg*hr/L(相当于18,050-20,000μM*min/L，目标为19,025μM*min/L)。
(A)患者接受总共4剂(推荐的初始剂量：年龄大于1岁，120mg/m2，年龄小于1岁，80mg/m2)，每日给予一次持续3小时，并调整以达到目标剂量范围。
或者
(B)患者接受总共16剂(推荐初始剂量1mg/kg)，每6小时给予，并调整以维持稳态浓度(CSS)770-850ng/mL，目标为810ng/mL。
左乙拉西坦(Keppra)预防癫痫发作从第一剂BU前一天的负荷剂量开始，一直持续到最后一剂BU后至少24小时。
CY通过IV施用4天(第-5天至第-2天)，以每天50mg/kg的剂量(总剂量200mg/kg)施用。美司那预防是根据机构方案施用的。如果患者的实际体重大于理想体重的125％，则调整CY剂量。CY的首剂开始于BU最后一剂后>24小时。
在第-5天至第-2天，每天以2.5mg/kg/剂经至少6小时施用ATG(兔；胸腺细胞球蛋白-Sanofi/Genzyme)。如果不存在不良反应，则可以根据机构指南提高输注速率。
移植物抗宿主病(GVHD)的预防由环孢素A(CsA)和霉酚酸酯(MMF)组成。调理方案的预用药是根据机构指南进行的。
表1：调理方案和GVHD预防
Figure BDA0003128310230001591
Figure BDA0003128310230001601
缩略语：CY＝环磷酰胺；BU＝白消安；ATG＝抗胸腺细胞球蛋白(胸腺细胞球蛋白)；CsA环孢素；MMF＝霉酚酸酯；G-CSF＝粒细胞集落刺激因子
aBU的目标是达到(A)累积AUC 74-82mg-h/L(18,050-20,000μM-min/L)或(B)770-850ng/mL Css。
b如果第一剂ATG耐受良好，则根据机构指南可以在更短时间内施用后续剂量。
c G-CSF从第+1天开始，一直持续到连续2天ANC≥2,500个/μL。
白消安的给药
白消安给药目标为累积AUC为74-82mg*hr/L，目标为78mg*hr/L(相当于18,050-20,000μM*min/L，目标为19,025μM*min/L)。
(A)每日一次给药：白消安IV给予持续3小时，并调整至维持AUC目标为74-82mg-h/L(4400-4800μM-min/天)。推荐的AUC计算是在血液样本上进行的(给药前，输注结束后15分钟、1hr、3hr、5hr和7hr获得)。当预测的累积AUC落在该范围之外时，调整白消安的剂量。如果可能的话，可以在随后的几天中进行剂量调整后的AUC评价，以用于确认白消安的总暴露量在该范围内。或者，可以根据机构指南(包括使用测试剂量)来计算白消安PK，以达到特定的目标AUC。最初白消安的初始剂量也可以根据机构指南进行计算。
或者
(B)Q6h给药：白消安IV给予持续2小时，并调整至达到稳态770-850ng/mL，目标为810ng/mL。将根据机构方案进行药代动力学(PK)，以维持目标稳态浓度。推荐的PK采样时间为：给药前、60min、115min(结束前5分钟)、150min、3小时、4小时、5小时、6小时(下一次给药之前)。可以根据机构指南来计算白消安PK和最初的初始剂量，以达到指定的目标稳态浓度。
用于AUC/Css转换的计算如下：
AUC(μM*min)/mL*246μg/μM*1L/1000mL＝AUG(mg*min)/mL
AUC(μM*min)/L*246μg/μM*1mg/1000μg*1hr/60min＝AUC(mg*h)/L
AUC(μM*min)/L*246μg/μM*1hr/60min*1000ng/1μg*1L/1000mL/(给药频率)＝Css(ng/mL)
环磷酰胺的给药
施用途径：每日总剂量为D5NS中的1小时IV输注(含5％葡萄糖的生理盐水(0.9％))。患者应在CY之前10小时开始接受额外的3000mL/m2/天适当维持静脉输液，并持续到最后一次施用后24小时为止。根据机构指南，患者还将接受美司那预防。
剂量调整：如果实际体重(ABW)超过针对年龄和性别的理想体重(IBW)的125％，则需要进行剂量调整。剂量应使用调整后的理想体重(AIBW)计算得出，如下所示：
小于60英寸：
IBW＝(ht2x1.65)/1000，其中ht＝cm，IBW＝kg
超过60英寸：
男性IBW＝39.0+[2.27x(ht–60)]，其中ht＝英寸，IBW＝kg
女性IBW＝42.2+[2.27x(ht–60)]，其中ht＝英寸，IBW＝kg
调整后的理想体重公式：
AIBW＝IBW+[(0.25)x(ABW–IBW)
免疫抑制
所有受试者均按照以下研究治疗方案接受免疫抑制方案：
环孢菌素A(CsA)：在第-3天开始。按照机构指南进行调整，以维持目标血清谷水平为200-400ng/mL。如果患者被稳定移植并且没有活动性GVHD，则CsA撤药从第270天开始。在大约10周内，每周剂量减少10％，剂量逐渐减少至零。
霉酚酸酯(MMF)：在第-3天开始，并持续到移植后第+45天或7天，如果没有发现急性GVHD，则以较晚者为准。根据机构指南进行撤药。MMF可以IV或PO施用。对于<50kg的患者，为15mg/kg IV/PO TID和对于超过50kg的患者为1g IV/PO TID。
实施例2：白消安、氟达拉滨、ATG调理方案
调理方案
给药方案采用白消安(BU)、氟达拉滨(FLU)和兔抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。
在第-9天开始调理方案(见下文表2)，并且由下述构成：
ATG(兔；胸腺细胞球蛋白)基于体重和绝对淋巴细胞计数(ALC)根据诺模图在第-9天开始施用，持续6小时(见下文表3)。
FLU以40mg/m2/天IV施用(以恒定速率持续1小时)，进行4天(第-5天至第-2天)，总剂量160mg/m2。注意：对于体重<10kg的儿童，FLU给药1.33mg/kg IV(以恒定速率持续1小时)，进行4天(第-5天至第-2天)，总剂量5.33mg/m2。
在FLU之后，BU通过IV给予，进行4天(第-5天至第-2天)。患者接受4剂BU，目标总BU暴露量为21,000至22,000μM/min/L-1。
GVHD预防由环孢素A(CSA)和甲基强的松龙(MP)组成，并且应按如下方式施用。环孢素A从第-2天开始直到第180天每日给予，剂量为2.5mg/kg IV，对于≥45kg的儿童每12小时一次和对于<45kg的儿童每8小时一次。根据标准做法监测和维持环孢素A的血液谷水平(目标CsA谷水平为200mg/L至400mg/L)。如果患者被稳定移植并且没有活动性GVHD，则CsA从第180天开始减量。在大约10周内，每周剂量减少10％，剂量逐渐减至零。
从第0天开始[(0.5mg/kg静脉内(IV)，每日两次(1.0mg/kg/天)]至第28天施用MP。此时，在第29天至第35天，将剂量逐渐减至0.25mg/kg IV每日两次(0.5mg/kg/天)，随后在第36天至第42天减至0.25mg/kg IV每日一次(0.25mg/kg/天)。中性粒细胞植入后(连续3天的第一天，ANC>0.5×109个中性粒细胞/L)，患者可以使用以下转换转换为口服泼尼松龙/泼尼松：(1.25×IV MP剂量)。
调理方案的预用药应按以下方式施用。左乙拉西坦是根据机构指南对所有患者施用的，以预防BU治疗期间的癫痫发作。在每剂ATG前30分钟施用下述预用药，包括：对乙酰氨基酚(10mg/kg口服；最大剂量500mg)；苯海拉明(1mg/kg IV或PO；最大剂量50mg)和甲基泼尼松龙(1mg/kg IV；最大剂量125mg)。根据机构指南，昂丹司琼在首次输注FLU之前开始连续输注并至少在第1天持续。
MGTA-456输液的预先用药是每个机构对HSC产品输液的标准护理。
表2：调理方案和GVHD预防
Figure BDA0003128310230001631
缩略语：FLU＝氟达拉滨；BU＝白消安；ATG＝抗胸腺细胞球蛋白(胸腺细胞球蛋白)；CsA＝环孢素；MP＝霉酚酸酯；G-CSF＝粒细胞集落刺激因子
a对于<10kg儿童的FLU给药将基于体重，使用1.33mg/kg剂量，每日持续1小时(因此，总剂量是5.33mg/kg)。
b BU的目标将达到总方案暴露量21,000至22,000μM/min/L-1。
c当ANC≤500个/μL时将开始G-CSF，并持续连续2天直至ANC≥2,500个/μL。
d见表3。
e如果第一剂ATG耐受良好，则根据机构指南可以在更短时间内施用后续剂量。
白消安的给药
该方案使用每日一次(每24小时)静脉内BU给药进行调理。
在准备方案中给予共计4剂BU，持续4天(第-5天、第-4天、第-3天和第-2天)。将在前3剂中的每一剂后进行AUC测定(第1剂、第2剂和第3剂给药后AUC1、AUC2和AUC3)。对于这些患者，BU AUC目标总方案为21,000-22,000μM·min·L-1，以优化移植，同时最大程度地降低毒性。每个BU剂量在给药的每一天通过中心静脉管线按照机构标准指南给药持续3小时。在每日FLU施用完成后开始每次BU施用。
所有患者的初始经验性BU剂量(剂量#1)确定如下：
对于体重<12.5kg的患者：初始剂量基于Long-Boyle开放的群体PK模型的公式。
对于体重≥12.5kg且<66kg的患者：根据改编自Bartelink的诺模图确定初始剂量。
对于体重≥66kg的患者：BU初始剂量＝3mg/kg IV。
表3：ATG给药
Figure BDA0003128310230001641
Figure BDA0003128310230001651
Figure BDA0003128310230001661
a受体的体重，以公斤计
b从第-10天或-9天首次ATG给药之前获得的CBC差异确定的绝对淋巴细胞计数(×103个/μL)
c累积剂量是估算值；实际剂量由最后两列确定，即给药次数×每日剂量。
ATG给药(每日剂量和天数)是根据上述表3确定的。例如，对于体重为10kg的儿童，预调理ALC(在首个ATG剂量前第-10天或第-9天测得)为1,000个/uL，ATG给药将为2.3mg/kg/天，持续4天(第-9天、第-8天、第-7天和第-6天)。对于20kg的儿童，预调理绝对淋巴细胞计数(ALC)(在首个ATG剂量前第-10天或第-9天测得)为500个/uL，ATG给药将为1.7mg/kg/天，持续3天(第-9天、第-8天和第-7天)。
所有患者在第-9天都接受第一剂ATG，无论其将要接受多少剂ATG。
对于体重和ALC未达到表3中显示的确切值的患者，则四舍五入到表3中显示的最接近的值。如果患者的体重或ALC处于表3所示的两个值之间的中点，则向上取整至最接近的值。
等效物
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度就如同每个独立出版物或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。
尽管已经结合本发明的特定实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变型、用途或修改。本发明包括在本发明所属技术领域内的已知或惯用实践之内的与本发明的这种偏离，并且可以应用于上文阐述的基本特征，并且落入权利要求的范围内。
其他实施方案在权利要求书之内。

Claims (82)

1.一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
向所述患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对所述患者进行调理；
其中与在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法在所述患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症的风险。
2.一种向有需要的患者施用扩增的造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
向所述患者输注扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、环磷酰胺(Cy)和抗胸腺细胞球蛋白(兔)(rATG)的调理方案对所述患者进行调理；
其中与在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案对所述患者进行调理的可比方法相比，所述方法在所述患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症的严重程度。
3.一种在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
i)用调理方案调理所述患者；和
ii)向所述患者施用造血干细胞或祖细胞群。
4.一种在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
i)用调理方案调理所述患者；和
ii)向所述患者移植扩增的脐带血；其中所述调理方案不包含白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
5.一种方法，其包括向所述患者施用造血干细胞或祖细胞群，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理。
6.一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
7.一种方法，其包括：
a)用调理方案调理所述患者；和
b)向所述患者施用(例如，输注)造血干细胞或祖细胞群。
8.一种在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
在使用扩增的脐带血移植前、移植过程中或移植后施用预防剂；和
向所述患者移植所述扩增的脐带血；
其中所述预防剂抑制在所述患者体内抗体的产生。
9.一种在有需要的患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症风险的方法，所述方法包括：
用调理方案调理所述患者；和
向所述患者移植扩增的脐带血；
其中所述调理方案不是白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
10.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
11.一种使患者准备进行造血干细胞或祖细胞移植的方法，所述方法包括用调理方案调理所述患者。
12.一种向有需要的患者施用造血干细胞移植疗法的方法，其中所述患者先前已经用调理方案进行了调理，所述方法包括向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
13.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)施用白消安(Bu)；
(a2)施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
14.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在施用环磷酰胺之前和施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)之前施用白消安(Bu)(ATG)；
(a2)在施用白消安(Bu)之后，且与施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)同时施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在施用白消安(Bu)之后，且与施用环磷酰胺(Cy)同时施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
15.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-9天至第-6天施用白消安(Bu)；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前的第-5天至第-2天施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
16.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案所述调理患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天以一定剂量施用白消安(Bu)，其中通过累积AUC测量的血浆暴露量维持在74-82mg*hr/L的范围内；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在所述向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
17.一种向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)用调理方案调理所述患者，其中所述调理方案包括
(a1)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-9天至第-6天连续4天以一定剂量施用白消安(Bu)，其中通过稳态浓度(Css)测量的血浆暴露量维持在770-850ng/mL的范围内；
(a2)在向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以50mg/kg/天的剂量施用环磷酰胺(Cy)；和
(a3)在所述向患者输注造血干细胞或祖细胞群之前，在第-5天至第-2天连续4天以2.5mg/kg/天的剂量施用抗胸腺细胞球蛋白(兔)(ATG)；和
(b)在第0天向所述患者输注造血干细胞或祖细胞群。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括：
(a)离体扩增包含不超过1×108个CD34+细胞的CD34+细胞群；和
(b)向所述患者输注在(a)中扩增的造血干细胞或祖细胞或其后代。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法向有需要的患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法的方法，所述方法包括向所述患者输注已经离体扩增的造血干细胞或祖细胞群，其中所述群在扩增之前包含不超过1×108个CD34+细胞。
20.一种治疗患者中的干细胞障碍的方法，所述方法包括根据前述权利要求中任一项的方法对所述患者施用造血干细胞或祖细胞移植疗法。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的脐带血已经用芳香基烃受体拮抗剂扩增。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案包括预防剂。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预防剂是抗CD20抗体。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预防剂与静脉内免疫球蛋白(IVIG)联合施用。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案是白消安加环磷酰胺(BuCy)。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案基本上清除了患者的B细胞。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的脐带血是MGTA-456。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者为2岁龄或更小。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有遗传性代谢障碍。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述遗传性代谢障碍是赫尔勒病、异染性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良或大脑肾上腺脑白质营养不良。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案包括向所述所述患者施用辐射和/或预防剂。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案在输注造血干细胞或祖细胞群之前施用。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案包括施用一种或多种选自烷化剂和抗白细胞球蛋白的药剂。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案包括同时、依次或交替施用至少一种烷化剂和至少一种抗白细胞球蛋白。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案包括同时、依次或交替施用第一烷化剂、第二烷化剂和抗白细胞球蛋白。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗胸腺细胞球蛋白是抗胸腺细胞球蛋白(兔)(胸腺球蛋白，ATG)和/或抗胸腺细胞(马)(Atgam)。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述烷化剂是白消安(Bu)和/或环磷酰胺(Cy)。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在移植后，相对于在移植前施用包含白消安和氟达拉滨(BuFlu)的调理方案的患者，在所述患者中预防自身免疫性血细胞减少症或降低自身免疫性血细胞减少症的风险。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞或其后代在将所述造血干细胞或祖细胞输注至所述患者体内后2天或更长时间后保持造血干细胞功能潜能。
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞或其后代在将所述造血干细胞或祖细胞输注到所述患者体内后定位于造血组织和/或重建造血。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在输注到所述患者体内后，所述造血干细胞或祖细胞引起选自以下的细胞群的恢复：巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、成髓细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调理方案不包括白消安加氟达拉滨(BuFlu)。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者为2岁龄或更小。
45.根据前述权利要求中任一项的所述方法，其进一步包括在施用白消安(Bu)之前、期间或之后施用针对癫痫发作的预防剂。
46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述针对癫痫发作的预防剂是左乙拉西坦(Keppra)。
47.根据前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括在施用环磷酰胺之前、期间或之后施用化疗佐剂。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化疗佐剂是美司那(Mesnex)。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化疗佐剂在施用环磷酰胺的过程中施用。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用免疫抑制方案。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制方案包括施用至少一种免疫抑制剂。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是霉酚酸酯(MMF，CellCept)、环孢菌素A(CsA)和/或其盐或前药。
53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在输注造血干细胞或祖细胞群之前、期间或之后施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞在输注到所述患者体内之前离体扩增。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞在输注到所述患者体内之前通过使所述造血干细胞或祖细胞与至少一种选自芳香基烃受体拮抗剂、烟酰胺、UM729和UM171的药剂接触而离体扩增。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群选自MGTA-456、奥米比塞(NiCord)和ECT-001。
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的脐带血或造血干细胞或祖细胞群是MGTA-456。
58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞通过将所述造血干细胞或祖细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触而离体扩增。
59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是SR-1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是化合物2或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是由式(IV)表示的化合物
Figure FDA0003128310220000081
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L选自下组：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b每个独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，每个n独立地是2-6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，其中R9a、R9b和R9c每个独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自以下：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是由式(V)表示的化合物
Figure FDA0003128310220000091
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
L选自以下：-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-C(O)(CR8aR8b)n-、-C(S)(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、-(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-、-NR7aC(S)(CR8aR8b)n-、-OC(O)(CR8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-和-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-，其中R7a、R7b、R8a和R8b每个独立地选自氢和任选取代的C1-4烷基，每个n独立地是2-6的整数；
R1选自以下：-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c，其中R9a、R9b和R9c每个独立地选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R3选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4选自以下：氢和任选取代的C1-4烷基；
R5选自以下：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；和
R6选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述群在扩增之前包含不超过9x107个CD34+细胞、不超过8x107个CD34+细胞、不超过7x107个CD34+细胞、不超过6x107个CD34+细胞、不超过5x107个CD34+细胞、不超过9x106个CD34+细胞、不超过8x106个CD34+细胞、不超过7x106个CD34+细胞、不超过6x106个CD34+细胞、不超过5x106个CD34+细胞或不超过1x106个CD34+细胞。
64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增包括使所述CD34+细胞与芳香基烃受体拮抗剂接触，优选地，其中所述芳香基烃受体拮抗剂是SR-1、化合物2、由式(IV)表示的化合物或由式(V)表示的化合物。
65.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在输注到所述患者之前，动员和从供体中分离所述造血干细胞或祖细胞。
66.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述供体是人。
67.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过将所述造血干细胞或祖细胞与动员量的CXCR4拮抗剂和/或CXCR2激动剂接触来动员所述造血干细胞或祖细胞。
68.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CXCR4拮抗剂是普乐沙福。
69.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CXCR4拮抗剂是BL-8040。
70.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-β、Gro-βT或其变体。
71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干细胞障碍是血红蛋白病病症。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干细胞障碍是癌症。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干细胞障碍是自身免疫性疾病。
75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞相对于所述患者是自体的。
76.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞相对于患者是同种异体的。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或祖细胞相对于所述患者是HLA匹配的。
78.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在可比较的方法中，在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过包括向所述患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案对所述患者进行调理。
79.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在可比较的方法中，在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前，通过实施例2中所述的调理方案对所述患者进行调理。
80.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述可比较的方法基本上与所述方法相同，不同之处在于所述患者在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向所述患者施用白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu)的调理方案进行调理。
81.在一些实施方案中，所述可比较的方法基本上与所述方法相同，不同之处在于所述患者在接受所述扩增的造血干细胞或祖细胞群之前通过包括向患者施用白消安(Bu)、氟达拉滨(Flu)和ATG(例如，rATG)的调理方案进行调理。
82.一种试剂盒，其包含多个造血干细胞或祖细胞和包装插页，其中所述包装插页指导使用者执行前述权利要求中任一项所述的方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544787B1 (en) * 1996-11-15 2003-04-08 Hadash Medical Research Services And Development Ltd. Non-myeloablative/lymphoablative conditioning regimen to induce patient anti-donor unresponsiveness in stem cell transplantation
WO1999025367A2 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 The General Hospital Corporation Treatment of hematologic disorders
PE20100362A1 (es) * 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
WO2018136606A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Thalia Papayannopoulou Compositions and methods for transplant recipient conditioning

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN E.WAGNER MD等: "Phase 2 Trials with Mgta-456, Single Cord Blood Units（CBU）Expanded with an Aryl Hydrocarbon Receptor(AHR) Antagonist, Demonstrate Uniform Engraftment and Rapid Hematopoietic Recovery in Patients Following Myeloablative or Non-Myeloablative Conditioning", BLOOD, vol. 130 *
KRISTIN M. PAGE等: "Posttransplant Autoimmune Hemolytic Anemia and Other Autoimmune Cytopenias are Increased in Very Young Infants Undergoing Unrelated Donor Umbilical Cord Blood Transplantation", BIOL BLOOD MARROW TRANSPLANT, vol. 14, pages 1108 - 1117, XP085251447, DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.07.006 *
SEOK HWANG-BO等: "Treatment and response of autoimmune cytopenia occurring after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children", BLOOD RESEARCH, vol. 52, no. 2, pages 120 *

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