CN113282009B - 帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，该系统包括皮层‑基底核‑丘脑神经回路模拟单元、信号处理单元、闭环调控单元和测试管理单元，可用于闭环DBS治疗方案的评估与检测。皮层‑基底核‑丘脑神经回路模拟单元用来模拟真实脑区的电生理信号，信号处理单元对电生理信号进行放大、去除伪迹以及滤波处理，提高了反馈神经信号的信号质量；闭环调控单元利用嵌入式闭环算法对处理后的电生理信号进行分析并根据分析结果实时调整刺激参数。本发明测试系统为后续DBS研究提供了在实验室条件下能够复现真实环境的方法，降低了实验成本，推动了闭环刺激走向临床应用的进程。

Description

帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统

技术领域

本发明涉及闭环深部脑刺激系统，具体涉及皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元及应用该模拟单元的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种高发病率的神经系统退行性疾病，主要临床表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势步态异常等运动障碍，严重影响了病人的正常生活，给家庭和社会带来了沉重的负担。深部脑刺激(DBS)作为一种神经调节技术，凭借其微创性、可调节性以及可逆性的特点，已成为PD的重要治疗手段，其治疗效果依赖于刺激参数。然而，由于其固有的开环特性，DBS参数不能根据神经系统本身的动态进行自动调整，当前DBS参数都是由具有丰富临床经验的医师每3-12个月间歇性调整，而在就诊期间保持不变。长时间的高频刺激，被认为会导致脑组织的永久性破坏，且降低刺激输入的响应效果。因此，开发可根据患者病情及个性化差异实时调节参数的闭环DBS装置成为当前研究重点。

在人体上进行实验面临着成本高，风险大以及伦理限制等问题，设计开发基于模型的闭环DBS实验系统是一种可行的方案。然而现有的闭环DBS刺激方案都是基于生理模型的计算机仿真，难以模拟刺激伪迹、临床刺激应用中的信号传输延时、环境噪声以及刺激伪迹等现实因素，因此与临床应用相比还有一定差距。

发明内容

为针对上述问题，本发明提供了一种皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元及应用该模拟单元的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统。该测试系统利用FPGA搭建虚拟的皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元，通过连接数模转换模块与硬件电路产生PD状态下的连续的可模拟大脑中相应核团或脑区的电生理信号；并基于此模型使用者可以设计不同控制策略，基于评估结果可以通过嵌入式闭环算法实时调节深部电刺激参数，实时闭环控制过程的参数配置以及控制算法的设计可以通过用户操作界面完成，同时测试管理单元中的状态参数监控部分可以实时观测神经网络的动态特性，为帕金森病的研究提供了一个可视化在环测试研究平台。该模拟单元能够模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号，该生理信号与真实脑电信号相符，使模拟更准确。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是一种帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，该系统包括皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元、信号处理单元、闭环调控单元和测试管理单元；

所述的皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元能模拟大脑中相应核团或脑区的电生理信号，该电生理信号的电压强度与真实脑电信号相符；

所述的信号处理单元与皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元相连接，对皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元生成的电生理信号进行放大、去除伪迹以及滤波处理；

所述的闭环调控单元通过根据电生理信号进行分析的结果实时调整刺激参数；

所述的测试管理单元，用于测试系统配置，便于用户实时观测刺激前后信号波形。

所述的皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元包含皮层-基底核-丘脑神经回路生理模型、数模转换模块、模数转换模块、幅值衰减模块以及类脑环境。所述的皮层-基底核-丘脑神经回路生理模型由VHDL语言编程实现，并编译下载到FPGA芯片中；

数模转换模块将神经回路模型产生的数字信号转换为模拟信号；

幅值衰减模块将数模转换模块输出的模拟信号降压处理，以模拟毫伏甚至微伏级别的微弱的真实神经信号；

模数转换模块将闭环调控单元产生的刺激信号转化数字信号并加在对应脑区；

类脑环境的溶液成分为生理盐水溶液,让皮层-基底核-丘脑神经回路生理模型生成的神经信号可以模拟大脑内部伪迹、噪声等情况，生理盐水溶液的制备过程是：1)在一升的蒸馏水中溶解9克NaCl，使用精准电子秤称取，保证精确性。2)缓慢搅拌溶液约十分钟，使NaCl充分溶解。3)将溶液煮沸约15分钟，最后使溶液达到室温。

类脑环境通过3D打印技术1:1按照人体解剖学结构复刻人体大脑以及各核团位置形状，各核团模块之间采用带小洞的树脂板隔开，整个环境用生理盐水填充，以模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号采集环境。将刺激电极放置在STN核团区域，传输信号电极和两个采集电极放置在产生所要观察电生理信号的核团区域，两个采集电极距刺激电极应尽量保持一致。

本申请的模拟单元充分考虑了大脑的实际环境，能够获得包含刺激伪迹的大脑生理信号，更加真实。刺激电极、传输信号电极与两个采集电极IN1\IN2均采用铜电极。

其中，所述的信号处理单元包括信号采集模块、信号放大模块，滤波模块。

所述的信号采集模块采用刺激与采集不同步模式，通过闭环调控单元的刺激器嵌入式芯片控制，嵌入式芯片可以采用单片机实现，保证施加DBS脉冲时停止采集(高电平)，无刺激脉冲时开始采集，易分离信号伪迹。临床上脑内刺激的部位与记录神经元放电活动的部位相距很近，刺激伪迹与神经信号的幅值相差10²-10³的数量级，因此记录得到的信号会被严重的刺激伪迹覆盖，刺激期内神经元放电活动的变化不易观察，本申请将刺激和采集设为不同步模式，高电平为刺激，将开关关闭，加了DBS突然变化，刺激后有伪迹趋于平缓，在溶液中扩散，实现信号的有效采集。

所述的信号放大模块包括差分放大器、跟随放大器两部分。差分放大器将两路采集信号同时传输给差分放大器，以去除神经信号中的刺激伪迹，人体运动，磁场干扰等共模干扰，在实现去除共模干扰的同时实现对信号的一级放大；所述的跟随放大器包括电压跟随器和同相放大器，处理后的信号通过电压跟随器来提高输入阻抗防止信号损耗，电压跟随器的输出作为同相放大器的输入，匹配需要放大的倍数使神经信号以达到适合模数转换的水平，有利于数据传输。所述的滤波模块通过一个带通滤波器实现，所述的带通滤波器由一阶高通滤波器和二阶有源低通滤波器组成，有效滤除放大后神经信号截止频率之外的干扰谐波。

其中，所述的闭环调控单元包括软件伪迹滤除、帕金森状态解码模块、嵌入式闭环算法和刺激信号生成模块。所述的帕金森状态解码模块通过特征提取算法获取可表征帕金森状态的反馈变量，反馈变量包括局部场电位频谱信号，神经元放电速率信号以及可用卡尔曼滤波器估计得到的神经元突触电导等；所述的嵌入式闭环算法模块输入为反馈变量，输出为刺激信号参数。闭环算法模块集成开关控制、比例积分微分控制、自适应控制、预测控制、最优控制和神经网络控制算法，并且提供可编程接口用于自定义控制算法；所述的刺激信号生成模块用于生成脉冲波、方波、正弦波、三角波和锯齿波等规则波形以及非规则波形的单向和双向电流刺激信号。

其中，所述的测试管理单元为用户操作界面，主要包括模型参数配置、状态参数监控、控制参数配置三部分。所述的模型参数包括各核团神经元个数、核团间耦合强度以及突触电流值等；所述的状态参数主要包括帕金森状态解码模块获取可表征帕金森状态的反馈变量；控制参数有嵌入式闭环算法的选择、各闭环算法参数设置以及用于自定义控制算法的可编程接口。

本发明还保护一种皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元，包含神经回路生理模型、数模转换模块、模数转换模块、幅值衰减模块以及类脑环境：

所述的神经回路生理模型包括运动感觉皮层、基底核以及丘脑核团模型，所述的基底核包括相互连接的底丘脑核、苍白球外侧、苍白球内侧和纹状体；

所述的数模转换模块将神经回路生理模型产生的数字信号转换为模拟信号；

所述的模数转换模块将闭环调控单元产生的刺激信号转化数字信号并加在对应脑区；

所述的幅值衰减模块将数模转换模块输出的模拟信号降压处理，以模拟毫伏甚至微伏级别的微弱的真实神经信号；

所述的类脑环境的溶液成分为生理盐水溶液；

刺激信号和衰减后的模拟信号均通过相应电极施加到类脑环境中，以模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号采集环境。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明系统为神经系统闭环控制提供了一种有效方法和接近临床的实验环境，主要优点为以硬件技术构建虚拟神经系统来模拟大脑核团的运行状态，能支持反复进行DBS相关的研究和实验验证闭环方式的有效性，并可以提供更快的实现和更低的成本。与现有闭环控制技术相比，所设计的硬件仿真模型可近似模拟真实大脑中相应核团或脑区的电生理信号，为闭环DBS控制技术的临床应用提供了统一的实验平台。

同时，与传统的生理实验相比，避免了在人体或动物身上做实验将面临的伦理限制以及成本高，周期长等问题；此外，测试管理系统提供了简易的用户操作界面，可以实现模型参数、控制参数配置等实验设备的特性状态参数设定，同时状态参数监控模块可以实时观测神经网络的动态特性，并对所测生理信号进行定量分析，为帕金森病的研究提供了更好的可视化实验研究平台。

本发明测试系统实现了硬件在环测试，硬件在环测试实验是将模型用硬件设备实现，在实验室条件下能够复现实际的工作环境和过程的实验方法，能对大规模复杂脑网络进行实时数字仿真和精确模拟，大大提高仿真的效率与性能，比单纯的数字仿真能够更加贴合实际情况。测试系统为DBS的研究提供接近临床的实验环境，能支持反复进行DBS相关的研究和实验验证闭环方式的有效性，与传统的测试设备相比，硬件在环技术可以大大缩短DBS装置的开发周期，节约成本，推动了闭环刺激走向临床应用的进程。

附图说明

图1为帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统结构示意图；

图2为皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元结构示意图；

图3为信号处理单元结构示意图；

图4为本发明硬件电路结构示意图；

图5为闭环调控单元结构示意图；

图6为测试管理单元用户操作界面示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统做进一步详细说明。

帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，参考附图1，该系统包括：皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元、信号处理单元、闭环调控单元和测试管理单元。其设计思想是首先利用FPGA构建皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元，通过连接数模转换模块、硬件电路产生PD状态下的连续的可模拟大脑中相应核团或脑区的电生理信号；之后通过信号处理单元对电生理信号进行放大、去除伪迹以及滤波处理；在闭环调控单元中为神经回路模型设计不同控制策略，对电生理信号进行分析，并根据分析结果实时调整刺激参数；通过测试管理单元，配置测试系统参数并实时观测刺激前后信号波形，实现对皮层-基底核-丘脑回路的实时闭环控制。

进一步的，参考附图2，所述的皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元包含神经回路生理模型、数模转换模块、模数转换模块、幅值衰减模块以及类脑环境。所述的神经回路生理模型包括运动感觉皮层、基底核以及丘脑核团模型，所述的基底核包括相互连接的底丘脑核、苍白球外侧、苍白球内侧和纹状体。所述的数模转换模块DAC将神经回路生理模型产生的数字信号转换为模拟信号；所述的模数转换模块ADC将闭环调控单元产生的刺激信号转化数字信号施加在生理模型上，生理模型产生神经信号，给到数模转换模块DAC，再给到幅值衰减模块，最后施加在类脑环境中的对应脑区；

所述的幅值衰减模块将数模转换模块输出的模拟信号降压处理，以模拟毫伏甚至微伏级别的微弱的真实神经信号，模拟的真实神经信号作用到类脑环境中。所述的类脑环境的溶液成分为生理盐水溶液。刺激信号和皮层-基底核-丘脑模型产生的神经信号分别通过刺激电极和传输信号电极施加到类脑环境中，以模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号采集环境。

进一步的，参考附图3，所述的信号处理单元具有信号放大，滤波以及硬件伪迹滤除功能。信号放大模块包括差分放大器、跟随放大器两部分。将两路采集信号同时传输给差分放大器，以去除神经信号中的刺激伪迹，人体运动，磁场干扰等共模干扰，差分放大器主要是用来伪迹滤除，同时实现了信号放大，差分放大器在实现去除共模干扰的同时实现对信号的一级放大；所述的跟随放大器包括电压跟随器和同相放大器，处理后的信号通过电压跟随器来提高输入阻抗防止信号损耗，电压跟随器的输出作为同相放大器的输入，匹配需要放大的倍数使神经信号以达到适合模数转换的水平，有利于数据传输。滤波模块通过一个带通滤波器实现，所述的带通滤波器由一阶高通滤波器和二阶有源低通滤波器组成，有效滤除放大后神经信号截止频率之外的干扰谐波。

进一步的，参考附图4，本发明硬件电路的连接示意图如图所示。(a)(b)(c)分别为差分放大器、跟随放大器以及带通滤波器，这三者组成信号处理单元，对采集的神经信号进行处理，输出经过AD转换以数字形式输入单片机。所述的差分放大器由INA128芯片和滑动变阻器电阻R₁组成，滑动变阻器电阻R₁接在INA128芯片的同向和反相输入上，输入为两路采集信号，输出为去除共模干扰信号，同时实现对信号的一级放大，放大倍数为：

图4中两个采集电极的采集信号IN1、IN2分别连接在同向输入和反相输入上。

跟随放大器包含电压跟随器和同相放大器两部分，电压跟随器由AD8606芯片和R₂组成，作为差分放大器的缓冲，提高后级的输入阻抗，避免信号损耗，同相放大器采用芯片AD8606和电阻R₃、R₄，使信号的幅值能够匹配传输需求，放大倍数为：

电压跟随器的AD8606芯片的正相输入接差分放大器的输出，电压跟随器的AD8606芯片的输出接电阻R₂的一端和电压跟随器的AD8606芯片的反相输入；电阻R₂的另一端接同相放大器的芯片AD8606的正相输入，其反相输入接电阻R₃的一端和电阻R₄的一端，电阻R₄的另一端接同相放大器的芯片AD8606的输出。

带通滤波器使用两片AD8606芯片，一片AD8606芯片跟电容C₁、电阻R₅和R₆构成一阶高通滤波器，一片AD8606芯片跟电阻R₇、电容C₂和C₃构成二阶有源低通滤波器，有效滤除放大后神经信号截止频率之外的干扰谐波，滤波频段为1Hz-10kHz。两者截止频率分别为：

带通滤波器的输出连接刺激器的输入端，刺激器(参见图4中的(d))由一个单片机芯片、两个AD8606芯片和电阻R₉-R₁₃以及R_L组成的压控恒流电路实现，嵌入式输出刺激为电压信号，但由于不同对象不同时刻人脑组织的阻抗不同，为了施加精确的刺激，采用压控恒流电路来将电压刺激信号转变为电流刺激信号。电路中V1为嵌入式输出的电压刺激信号，V0为基准电压，图中电阻R₉接数字电路的输出，电阻R₁₁连接数字电路的基准电压。所需要的电流信号由施加在负载阻抗R_L两端的电压确定，只受电压控制，不受电阻影响，若将V0取值为V1峰峰值得中间值，将得到双极性的电流信号。上述的差分放大器、跟随放大器、带通滤波器及压控恒流电路构成模拟电路，刺激器中的单片机用于产生刺激信号，为数字电路。此外，为了避免数字部分的噪声影响模拟电路，在模拟电路中使用了两个并联的旁路电容器电路作为隔离电路(参见图4中(e))，减少数字电路和模拟电路正负极之间的隔离的干扰，模拟端接地和数字接地通过电阻R8连接。C₄和C₆为100nF的电容器用于去耦电源走线，C₅和C₇为470μF的电容器是用于保持模拟电路稳定性的储能和平滑电容器。图中R3、C3、R5的另一端均接地端。

进一步的，参考附图5，所述的闭环调控单元包括软件伪迹滤除、帕金森状态解码模块、嵌入式闭环算法和刺激信号生成模块。所述的帕金森状态解码模块通过特征提取算法获取可表征帕金森状态的反馈变量，反馈变量包括局部场电位频谱信号，神经元放电速率信号以及可用卡尔曼滤波器估计得到的神经元突触电导等；所述的嵌入式闭环算法模块输入为反馈变量，输出为刺激信号参数。闭环算法模块集成开关控制、比例积分微分控制、自适应控制、预测控制、最优控制和神经网络控制算法，并且提供可编程接口用于自定义控制算法；所述的刺激信号生成模块用于生成脉冲波、方波、正弦波、三角波和锯齿波等规则波形以及非规则波形的单向和双向电流刺激信号。

进一步的，参考附图6，所述的测试管理单元用户操作界面，主要包括模型参数配置、状态参数监控、控制参数配置三部分。所述的模型参数和控制参数配置可以实现通过计算机用户操作界面配置实验设备的各种特性状态，控制参数设置包括控制算法选择框、反馈变量设置框、控制器参数设置框；模型参数设置包括神经元个数设置、神经元结构设置和耦合强度设置等；所述的状态参数监控可以实时观测神经网络的动态特性，并对所测生理信号进行定量分析，为帕金森病的研究提供了更好的可视化实验研究平台。

本发明未述及之处适用于现有技术。

Claims (4)

1.一种帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，其特征在于：该系统包括皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元、信号处理单元、闭环调控单元和测试管理单元；

所述的皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元能模拟大脑中相应核团或脑区的电生理信号，该电生理信号的电压强度与真实脑电信号相符；

所述的信号处理单元与皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元相连接，对皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元生成的电生理信号进行放大、去除伪迹以及滤波处理；

所述的闭环调控单元包括刺激器，通过根据电生理信号进行分析的结果实时调整刺激参数；

所述的测试管理单元，用于测试系统配置，便于用户实时观测刺激前后信号波形；

所述皮层-基底核-丘脑神经回路模拟单元，包含神经回路生理模型、数模转换模块、模数转换模块、幅值衰减模块以及类脑环境：

所述的神经回路生理模型包括运动感觉皮层、基底核以及丘脑核团模型，所述的基底核包括相互连接的底丘脑核、苍白球外侧、苍白球内侧和纹状体；

所述的数模转换模块将神经回路生理模型产生的数字信号转换为模拟信号；

所述的模数转换模块将闭环调控单元产生的刺激信号转化数字信号并加在对应脑区；

所述的幅值衰减模块将数模转换模块输出的模拟信号降压处理，以模拟毫伏甚至微伏级别的微弱的真实神经信号；

所述的类脑环境的溶液成分为生理盐水溶液；

刺激信号和衰减后的模拟信号均通过相应电极施加到类脑环境中，以模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号采集环境；

信号处理单元包括信号采集模块、信号放大模块、滤波模块；所述的信号采集模块采用刺激与采集不同步模式，通过刺激器中的单片机芯片控制，保证施加DBS脉冲时停止采集，无刺激脉冲时开始采集，易分离信号伪迹；

所述的信号放大模块包括差分放大器、跟随放大器两部分；将两路采集信号同时传输给差分放大器，以去除神经信号中的刺激伪迹、人体运动、磁场干扰等共模干扰，差分放大器在实现去除共模干扰的同时实现对信号的一级放大；所述的跟随放大器包括电压跟随器和同相放大器，处理后的信号通过电压跟随器来提高输入阻抗防止信号损耗，电压跟随器的输出作为同相放大器的输入，匹配需要放大的倍数使神经信号以达到适合模数转换的水平；

所述的滤波模块通过一个带通滤波器实现，所述的带通滤波器由一阶高通滤波器和二阶有源低通滤波器组成，有效滤除放大后神经信号截止频率之外的干扰谐波；

所述的差分放大器由INA128芯片和滑动变阻器电阻R₁组成，滑动变阻器电阻R₁接在INA128芯片的同向和反相输入上，输入为两路采集信号，输出为去除共模干扰信号；

电压跟随器由AD8606芯片和电阻R₂组成，作为差分放大器的缓冲，同相放大器采用芯片AD8606和电阻R₃、R₄，使信号的幅值能够匹配传输需求；

电压跟随器的AD8606芯片的正相输入接差分放大器的输出，电压跟随器的AD8606芯片的输出接电阻R₂的一端和电压跟随器的AD8606芯片的反相输入；电阻R₂的另一端接同相放大器的芯片AD8606的正相输入，其反相输入接电阻R₃的一端和电阻R₄的一端，电阻R₄的另一端接同相放大器的芯片AD8606的输出。

2.如权利要求1所述的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，其特征在于，所述类脑环境通过3D打印技术1:1按照人体解剖学结构复刻人体大脑以及各核团位置形状，各核团模块之间采用带小洞的树脂板隔开，整个环境用生理盐水填充，以模拟包含刺激伪迹的大脑生理信号采集环境；将刺激电极放置在STN核团区域，传输信号电极和两个采集电极放置在产生所要观察电生理信号的核团区域，两个采集电极距刺激电极的距离保持一致；

刺激信号通过刺激电极施加到填充生理盐水的类脑环境中，模拟信号通过传输信号电极施加到类脑环境中。

3.如权利要求1所述的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，其特征在于，闭环调控单元包括软件伪迹滤除、帕金森状态解码模块、嵌入式闭环算法模块和刺激信号生成模块；

所述的帕金森状态解码模块通过特征提取算法获取能表征帕金森状态的反馈变量，反馈变量包括局部场电位频谱信号，神经元放电速率信号以及用卡尔曼滤波器估计得到的神经元突触电导；

所述的嵌入式闭环算法模块输入为反馈变量，输出为刺激信号参数；嵌入式闭环算法模块集成开关控制、比例积分微分控制、自适应控制、预测控制、最优控制和神经网络控制算法，并且提供可编程接口用于自定义控制算法；

所述的刺激信号生成模块用于生成脉冲波、方波、正弦波、三角波和锯齿波等规则波形以及非规则波形的单向和双向电流刺激信号。

4.如权利要求1所述的帕金森闭环神经调控硬件在环测试系统，其特征在于，测试管理单元为用户操作界面，主要包括模型参数配置、状态参数监控、控制参数配置三部分。

Images