CN113260623A - 锰催化剂及其在酮的氢化作用中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包括在以下各项的存在下将酮氢化的方法：(i)碱，(ii)氢气，和(iii)包括带电或中性的式(I)配合物的催化剂，其中Mn是锰原子或处于氧化态(I)至(VII)的锰离子；R1和R2各自独立地是任选地取代的C4‑8单环芳基部分或C3‑7单环杂芳基部分；‑Fc‑表示二茂铁(双(η5‑环戊二烯基)铁)部分，其通过两个环戊二烯基部分中一个的相邻碳原子共价键合，并且可以任选地在任一环戊二烯基环中被进一步取代；‑Z‑是式‑(CH2)1‑6‑的亚烷基连接基团，该亚烷基的氢原子中的一个或多个可以独立地被取代；‑Nx是任选地取代的含氮杂芳基部分，条件是R1、R2和‑Nx中的至少一个被供电子基团取代一次或多次；并且L1‑L3构成一个、两个或三个配体，其中，当式(I)配合物带电时，催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子以平衡配合物的电荷。
Description
技术领域
本发明涉及以下领域：锰化合物和催化剂，以及它们在催化氢化中的用途，特别是在将酮催化为醇的锰催化氢化方法中的用途。有利地，在酮是前手性的情况下，可以实现其不对称还原。
背景技术
将酮还原为醇是有机化学中的一种基本转换，并且是多种工业产品(包括药物和精细化学品)的合成中不可缺少的部分。
典型的非均相氢化预催化剂包括雷尼镍(Raney nickel)和亚铬酸铜，其需要苛刻的反应条件。与此相比，S Werkmeister等人(Org.Process Res.Dev.，18，289-302(2014))综述的均相催化的使用通常被认为使得能够使用较低的反应温度和氢压，得到更大的选择性。
使用分子氢对酮进行的催化氢化通常使用贵的过渡金属催化剂(例如，基于钯或钌的催化剂)来实现。用于将酮还原为醇(特别是在具有立体化学控制的情况下)的钌催化剂的发展(其在2001年被授予诺贝尔化学奖)是一种可以商业规模应用的成熟技术。这些催化剂包括具有两种双齿配体即二膦和二胺的钌(参见Noyori，R.；Ohkuma，T.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，40)。基于三齿配体的酮还原催化剂，包含三个与钌或铱金属中心接触的供体，所述供体通常为磷和两个氮(参见：Diaz-Valenzuela，M.B.；Phillips，S.D.；France，M.B.；Gunn，M.E.；Clarke，M.L.Chem.Eur.J.2009，15，1227)，或者磷、氮和氧。
J.Yu等人(参见Chem.Eur.J.，23，970-975(2017)和Org.Lett.，19，690-693(2017))描述了一系列包含二茂铁系氨基-膦-醇(f-Amphol)配体或二茂铁系氨基-膦-醇(f-Ampha)配体的铱系催化剂用于简单酮的不对称氢化从而以高对映选择性和转化率得到相应手性醇的用途。
贵的过渡金属的使用增加导致其丰度降低并且成本增加。基于它们的更丰富且更廉价的第一行同类物(例如铁和锰)的备选氢化催化剂是有利的。
D.Wang等人(在Catalysts Communications，105，31-36(2018)中)描述了以2-丙醇作为还原剂将酮还原，其是使用基于作为金属前体的五羰基溴化锰和作为配体的乙二胺的原位产生的催化体系实现的。
A.Zirakzadeh等人(在ChemCatChem.，9，1744-1748(2017)中)描述了[Mn(PNP’)(Br)(CO)2]和[Mn(PNP’)(H)(CO)2](含有具有平面手性二茂铁和手性脂族单元的三齿配体)型锰配合物用于酮使用二氢的对映选择性转移氢化的用途。类似地，M.Garbe等人(Angew.Chem.Int.Ed.，56，11237-11241(2017))描述了手性锰PNP钳形配体在使用分子氢的多种前手性酮的不对称氢化中的用途。
M B Widegren，G J Harkness，AMZ Slawin，D B Cordes和M L Clarke(Angew.Chem.Int.Ed.，56，5825-5828(2017))描述了基于手性P，N，N配体的锰配合物的氢化催化剂在酯的氢化和前手性酮的对映选择性氢化中的用途。
已经包括在本说明书中的对文件、行为、材料、装置、制品等的任何时论不应被视为承认任何或所有这些事项形成现有技术基础的一部分或者是与本公开相关的领域中的公知常识，因为其存在于本申请各权利要求的优先权日之前。
发明内容
本发明人已经发现，本文中描述的其中P、N、N配体被至少一个供电子基团取代的锰系催化剂与类似的未取代配合物相比是出人意料且明显更有效的用于酮氢化的催化剂。具体地，本文中描述的配合物反应性更强，与它们的未取代类似物相比以更快的速度进行酮氢化。这导致需要较低的催化剂负载量。
此外，本发明人已经发现，与它们的未取代类似物相比，本文中描述的锰系催化剂容易溶解在各种溶剂中，包括工业青睐的环境友好经济溶剂(例如，乙醇)。这使得在当使用本发明的化合物工作时要使用的溶剂的选择方面具有更大的灵活性。
因此，从第一方面来看，本发明提供了一种方法，所述方法包括在以下各项的存在下将酮氢化：(i)碱，(ii)氢气，和(iii)包括带电或中性的式(I)配合物的催化剂：
其中：
Mn是锰原子或处于氧化态(I)至(VII)的锰离子；
R1和R2各自独立地是C4-8单环芳基部分或C3-7单环杂芳基部分，其任选地被第一供电子基团取代一次或多次；
-Fc-表示二茂铁(双(η5-环戊二烯基)铁)部分，其通过两个环戊二烯基部分中一个的相邻碳原子共价键合，并且可以任选地在任一环戊二烯基环中进一步被选自由以下各项组成的组中的取代基取代一次或多次：卤素、脂族C1-6烃基、三卤甲基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基、羧酸根、磺酸根、磷酸根、氰基、硫基、甲酰基、酯、酰基、硫代酰基、脲基和磺酰胺基；
-Z-是式-(CH2)1-6-的亚烷基连接基团，其中所述亚烷基的氢原子中的一个或多个可以独立地被烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基取代；
-Nx是含氮杂芳基部分，其任选地被第二供电子基团取代一次或多次，条件是R1、R2和-Nx中的至少一个分别被所述第一供电子基团和/或第二供电子基团取代一次或多次；并且
L1-L3构成一个、两个或三个配体，其中L1-L3中的每个独立地表示单齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3中的一个表示单齿的中性或阴离子配体，并且L1-L3中的另两个一起表示双齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3一起表示三齿的中性或阴离子配体，
其中，当式(I)配合物带电时，催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子以平衡配合物的电荷。
从第二方面来看，本发明提供了一种催化剂，所述催化剂包括第一方面中所限定的带电或中性的式(I)配合物，其中-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。
从第三方面来看，本发明提供了一种化合物，所述化合物包括第一方面中所限定的带电或中性的式(I)的配合物，其中-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。
本发明的另外的方面和实施方案由以下对本发明的详细论述将会变得明显。
具体实施方式
在本说明书全文中，词语“包括(comprise)”或变体比如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”将会被理解为意味着包含所述要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组，但是不排除任何其他要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组。
术语“约”(特别是关于给定量)旨在涵盖±5％的偏差。例如，47.5和94.5都旨在落入被陈述为约50至约90的范围内。
根据本发明的方法，特定的催化剂用于催化在碱存在下的酮的氢化。本文中的表述“用于催化”表示催化剂用于以化学计量不足的量(相对于正在进行氢化的酮底物)促进使用分子氢(H2)的氢化反应，即催化剂以相对于酮来说低于1摩尔当量(100mol％)的量存在。
表述“用于催化”不要求酮所接触的催化剂是实际的催化物质，而仅要求使用催化剂以促进氢化反应。因此，催化剂(被限定为关于本发明的实施的催化剂)可以是所谓的预催化剂，所述预催化剂可以在氢化反应的过程期间转化为实际的催化物质。
关于本发明的方法可以使用的催化剂可以例如通过以下方式制备：将锰盐和一种或多种适合于形成包括式(I)的配合物的催化剂的另外的配体在其中实施本发明的氢化的同一反应容器中混合。这是原位制备方法的一个实例。备选地，催化剂可以通过首先形成可以任选地分离的可分离配合物来非原位制备，然后用作本发明的方法中的催化剂。因此，这类非原位制备的催化剂可以被认为是明确定义的，术语“明确定义的”在本文中表示(如在本领域中惯用的)已经分离使得其易于表征(即定义)和分析(例如确定其结构和纯度)的化合物。与此相比，未明确定义的催化剂是没有与制备该催化剂时存在的介质(例如反应介质)分离的情况下制备的催化剂，例如原位制备的催化剂。
相对于酮底物的摩尔量，根据本发明可以使用的催化剂的典型化学计量不足的量将会在约0.00005mol％至约10mol％的范围内，例如约0.0001mol％至约5mol％，通常为约0.0001mol％至约2mol％，一般为约0.0005mol％至约1mol％。要理解的是，更大量的催化剂通常将会加速(即更大程度地促进)氢化反应，并且氢化反应因此可以通过根据技术人员的正常能力调整所使用的催化剂的量(以及本文所述的氢化反应的其他特征，例如反应介质中的酮的浓度)来进行常规优化。
关于本发明，除非具体上下文明确给出相反指示，否则适用以下定义，所述定义被认为是确认本领域技术人员的一般理解。在未明确定义本文中使用的特定官能团的含义的情况下，意图是这样的术语同样应被理解为如本领域普通技术人员将会理解的那样，通常如国际纯粹与应用化学联合会有机化学部(the Organic Chemical Division of theInternational Union of Pure and Applied Chemistry)的名称为“基于结构的有机化合物和反应性中间体的分类名称词汇表(Glossary of class names of organic compoundsand reactive intermediates based on structure)”(Pure&Appl.Chem.，67(8/9)，1307-1375(1995))的出版物所证明的。
术语单环在本文中用来定义具有单个原子环的体系，例如吡啶基、苯基或环己基。
芳基表示形式上通过从芳族部分(与术语芳烃同义使用，表示单环或多环的芳族烃)提取一个氢原子而形成的一价基团。类似地，杂芳基表示形式上通过从杂芳基部分(与术语杂芳烃同义使用，表示单环或多环的杂芳族烃)提取一个氢原子而形成的一价基团。
除非上下文明确有相反指示，否则芳基基团一般是单环基团，例如苯基，尽管术语芳基也涵盖双环芳基基团比如萘基和三环芳基基团比如菲基和蒽基。在没有明确的相反指示的情况下，本文中提到芳族基团应类似地进行解释，即解释为表示单环芳族基团。
如本领域技术人员已知的，杂芳族部分形式上来源于通过用一个或多个(通常为一个或两个)杂原子(一般为O、N或S)取代一个或多个碳原子连同与其相连的任何氢原子的芳族部分。说明性的杂芳族部分包括吡啶、呋喃、吡咯和嘧啶。杂芳族环的另外的实例包括哒嗪(其中两个氮原子在芳族6元环中相邻)；吡嗪(其中两个氮在6元芳族环中1，4设置)；嘧啶(其中两个氮原子在6元芳族环中1，3设置)；或1，3，5-三嗪(其中三个氮原子在6元芳族环中1，3，5设置)。
除非上下文明确有相反指示，否则杂芳基基团一般是单环基团，例如吡啶基，尽管术语杂芳基也涵盖双环杂芳基基团，例如，比如吲哚基。在没有明确的相反指示的情况下，本文中提到杂芳族基团应类似地进行解释，即解释为表示单环杂芳族基团。
术语供电子基团在本领域中是众所周知的，并且在本文中用来指向体系中提供电子密度的原子或官能团。在本文所述的配合物中，体系是共轭π体系，并且通过共振或诱导效应提供电子，从而使π体系更亲核。能够向这样的体系中提供电子的任何基团都在供电子基团的定义内。
第一供电子基团和第二供电子基团可以是选自由氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基和酰胺基组成的组中的取代基的任一种或组合。
C1-6烃基意指包含氢原子和1至6个碳原子的脂族或芳族基团。在脂族基团的情况下，烃基可以是直链或支链的，和/或包含一个或多个不饱和位点(例如一个或多个碳碳双键或三键)。例如，C1-6烃基部分可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基部分。备选地或另外地，烃基部分可以是环状的，或者它们的结构中的一部分可以是环状的。例如，环戊基甲基和环戊烯基甲基都是脂族C6烃基的实例。
通常但不是必需地，本文所述的烃基部分是饱和的且脂族的，即是直链的和/或支链的，是环状的，或者在直链或支链构造内包括一个或多个环状部分。
“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，典型为氯化物、溴化物或碘化物。同样，卤素表示氟、氯、溴或碘，典型为氯、溴或碘。
通常但不是必需地，三卤甲基表示三氟甲基。
氨基在本文中意指式-N(R4)2的基团，其中每个R4独立地表示氢或C1-6烃基或杂芳基，或者两个R4部分一起形成亚烷基亚基(diradical)，由此与胺的氮原子一起形成环(形成例如吡咯烷基)，所述亚烷基亚基在形式上来源于从中提取两个氢原子、典型从端碳原子提取两个氢原子的烷烃。在R4不是氢的情况下(包括其中两个R4部分一起形成亚烷基亚基的实施方案)，其碳原子中的一个或多个可以任选地被取代一次或多次。在其中两个R4部分一起形成亚烷基亚基并且R4的一个或多个碳原子任选地被取代一次或多次的情况下，这可以形成例如吗啉基。R4的碳原子可以任选地被独立地选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基取代一次或多次：卤代、C1-6烃基、三卤甲基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基、羧酸根、磺酸根、磷酸根、氰基、硫基、甲酰基、酯、酰基、硫代酰基、脲基和磺酰胺基，更典型地，任选的取代基选自由以下各项组成的组：卤代、C1-6烃基、三卤甲基、芳基和杂芳基。
典型地，本文中的氨基表示-N(R4)2，其中每个R4独立地表示C1-6烃基或氢。通常，氨基表示简单的二烷基氨基或单烷基-部分(例如，二烷基氨基部分二甲基氨基(-N(CH3)2)，或二叔丁基氨基((-N(C(CH3)3)2))。
本文中提到氨基还应被理解为在其范围内涵盖得自包含这些氨基基团的化合物的胺的季铵化或质子化衍生物。后者的实例可以被理解为盐，比如盐酸盐。
烷氧基(与烷基氧基同义)和烷硫基部分分别具有式-OR5和-SR5，其中R5是饱和的脂族烃基基团，典型为C1-6烷基或C3-6环烷基基团，其任选地被选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、芳基和杂芳基。
羧酸根、磺酸根和磷酸根在本文中分别意指-CO2 -、-SO3 -和-PO4 2-官能团，所述官能团可以是它们的质子化形式。
甲酰基是指式-C(H)O的基团。
酯是指包含-OC(＝O)-部分的官能团。
酰基是指式-C(O)R5的官能团，其中R5如上文所定义。类似地，硫代酰基表示式-C(O)R5的官能团，再一次地，其中R5如上文所定义。
脲基是指式-NHCOR5或式-CONHR5的官能团，其中R5如上文所定义。类似地，磺酰胺基表示式-NHSO2R5或式-SO2NHR5的官能团，其中R5如上文所定义。
术语酰胺基在本文中用来定义式-NHCOR5的官能团，其中R5如上文所定义。
在配体被陈述为单齿的情况下，其能够通过一个供体位点进行配位(即与锰中心配位)。在配体是双齿的情况下，其能够通过两个离散的供体位点进行配位。
如本文所述，根据本发明使用的催化剂的特征在于包括式(I)的配合物。在下文中详细讨论该配合物的性质。
尽管(不希望受理论束缚)构成催化氢化反应的起点的催化物质可以是包含处于氧化态(I)的锰离子的催化物质，但是在过渡金属催化的领域中众所周知的是，初始预催化剂可以带有处于各种氧化态的过渡金属中心。可以在对反应进行催化的过程期间，通过过渡金属(此处为锰)原子或离子的适当氧化或还原，即通过锰中心的任何必需的氧化或还原，将所述预催化剂转化为催化活性物顾。锰原子或离子的适当氧化或还原可以例如利用合适的还原剂或氧化剂或者反应性配体来实现。
V Vasilenko等人(Angew.Chem.Int.Ed.，56，8393-8397(2017))关于酮的硼氢化以及X Ma等人(ACS Omega，2，4688-4692(2017))关于芳基酮的硅氢化描述了锰(II)预催化剂的使用的两个实例，其中锰以氧化态(II)(与活性催化物质的氧化态不同)存在。
此外，众所周知的是，锰(0)物质比如Mn2(CO)10经过氧化成为所需的Mn物质。实际上，Nguyen等人报告了利用氨基配体进行这样的氧化以制备还原催化剂(ACS Catal.，7，2022-2032(2017))。
尽管不必采用更高氧化态的Mn前体，但是将高氧化态锰(例如在氧化试剂的情况下)还原为Mn(II)是众所周知的。甚至简单醇盐都可以将较高价态的金属盐还原为所需的低价态物质，参见JH Docherty等人(Nature Chemistry，9，595-600(2017))。因此，利用适当的还原剂，可以预期处于＞(II)的氧化态的含锰化合物与本发明结合使用。
因此，式(I)的配合物可以包含锰原子或处于氧化态(I)至(VII)的锰离子，一般为锰离子，通常为处于氧化态(I)或(II)的锰离子，并且最通常为处于氧化态(I)的锰离子。
尽管根据本发明，本发明人发现了可商购获得的锰(I)盐溴五羰基锰(I)(Mn Mn(CO)5Br)的使用方便，但是要理解的是，也可以使用其他可商购获得的(例如锰(0)羰基(Mn2(CO)10))或容易得到的锰化合物来制备在本发明的方法中使用的配合物。
根据式(I)的配合物的结构明显的，R1和R2是在式(I)的配合物内的式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的三齿配体内的膦部分的取代基。本领域技术人员要理解的是，通常在这类配体内尤其是在这类膦基部分的R1和R2取代基内存在明显变化的可能性。它们的常规变化，例如通过在这类膦基部分的磷原子周围的空间体积变化和/或对所述磷原子的电子影响产生的变化使得本领域技术人员能够针对任何给定反应优化在包含这类配体的催化剂和配合物中的这类配体。
例如，R1和R2配体可以是脂族或芳族(或杂芳族)，可能有显著取代，而不破坏包含这些部分的催化剂在它们作为氢化催化剂的作用中的功能。此外，存在各种各样的可商购获得的或以其他方式容易得到的可以由其制备含R1和R2的配体的含磷试剂。仍进一步地，在本领域中已经证明了以下两者：可以制出各种相关配体，以及在催化氢化反应的情况下可以使用包含所述配体(包括本文中的式(I)中所限定的式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的二茂铁系PNN三齿配体)的配合物。例如，H Nie等人(Tetrahedron：Asymmetry.，24，1567-1571(2013)和Organometallics，33，2109-2114(2014))描述了在这类配体的末端二苯基膦基部分内的苯基基团的取代变化，例如具有各种烷基取代。
当构造二苯基膦基取代的二茂铁时，Nie等人描述了通过选择性锂化将二苯基膦基部分邻位引入到与在本文中所限定的式(I)的配合物内的式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的三齿配体内的-C(CH3)N-片段对应的取代基，然后用各种氯代二芳基膦处理。鉴于技术人员可获得的种类繁多的类似亲电性氯代膦，制备在磷原子上具有其他取代基(例如任选地取代的脂族、杂芳基以及其他芳基R1和R2部分)的相关配体，例如以使得能够得到含二烷基膦基的配体(比如含二乙基膦基和二叔丁基膦基的配体)，完全在技术人员的常规能力内。
如以下实验部分中详述的，本发明人已经通过在乙酸酐与2-甲基吡啶基胺(2-氨基甲基吡啶)存在下的N，N-二甲基-1-乙基氨基取代的二茂铁的反应合成了式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的配体，其中ZNx是2-吡啶基甲基。本发明人还已经通过在硼氢化钠存在下的1-乙基氨基取代的二茂铁与4-二甲基氨基-2-甲酰基吡啶之间的反应合成了式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的配体，其中ZNx是4-二甲基氨基吡啶-2-基甲基。此外，作为说明式(I)的配合物的易得性的一个实例，本发明人注意到，可商购获得由Solvias AG(瑞士)以商品名PFA销售的备选地替代的二茂铁使得容易通过将不同的可商购获得的二茂铁替换为本文中描述了其使用的(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(DMA)乙基]二茂铁或((R)-1-[(S)-1-(二甲基氨基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁)来合成备选的式R1(R2)PFcC(CH3)N(H)ZNx的R1和R2取代的配体。
具体地，可由Solvias商购获得以下二茂铁(其中DMA表示二甲基氨基)：
·(S)-1-[(R)-1-(DMA)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁；
·(R)-1-[(S)-1-(DMA)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁；
·(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(DMA)乙基]二茂铁；
·(S)-1-(二呋喃基膦基)-2-[(R)-1-(DMA)乙基]二茂铁；
·(R)-1-(二呋喃基膦基)-2-[(S)-1-(DMA)乙基]二茂铁；
·(S)-1-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦基]-2-[(R)-1-(DMA)乙基]二茂铁；
·(R)-1-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦基]-2-[(S)-1-(DMA)乙基]二茂铁；
·(S)-1-(二环己基膦基)-2-[(R)-1-(DMA)乙基]二茂铁；以及
·(R)-1-(二环己基膦基)-2-[(S)-1-(DMA)乙基]二茂铁。
它们可以被用于提供根据本发明使用的配合物，其中式(I)配合物的R1R2P-Fc-CH(Me)-NH-部分是：
·(S)-1-[(R)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁；
·(R)-1-[(S)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁；
·(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(S)-1-(二呋喃基膦基)-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(R)-1-(二呋喃基膦基)-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(S)-1-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(R)-1-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁；
·(S)-1-(二环己基膦基)-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁；或
·(R)-1-(二环己基膦基)-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁，
即，其中在本文所述的式R1(R2)PFc-CH(Me)-N(H)ZNx的三齿配体内，二甲基氨基(DMA)部分被NH部分替代。
本文中通过使用手性催化剂来举例说明本发明，因为这种非外消旋形式的催化剂可商购获得。本文所述的氢化可以产生或者可以不产生新的立体异构源中心，这取决于所采用的酮底物是否是前手性的。如果所采用的酮是前手性的，并且期望控制旋光醇产物的对映体过量，则有利的是使用非外消旋形式的配体来制备非外消旋的式(I)的配合物。备选地，如果旋光醇产物的对映体过量无关紧要，或者如果所采用的酮不是前手性的，则在式(I)的配合物的制备中使用手性配体的对映体的混合物没有优点或缺点。
术语前手性定义在单个去对称步骤中能够变为手性的非手性化合物。如本文中使用的，前手性酮是经过氢化形成旋光醇的酮。换言之，前手性酮是任何式R6(CO)R7的酮，其中R6和R7在化学方面是不同的。
尽管宽范围的R1和R2均可通过合成得到并且可用于根据本发明的氢化，但是根据本发明的具体实施方案，R1和R2各自独立地是任选地取代的C4-6单环芳基或C3-5单环杂芳基部分，例如任选地取代的苯基或呋喃基部分。R1和R2的苯基或呋喃基并且特别是苯基部分以及其他C4-6单环芳基或C3-5单环杂芳基可能性可以独立地是未取代的，或者被第一供电子基团取代一次或多次。
根据具体的实施方案，第一供电子基团是选自由以下各项组成的组的取代基中的任一种或组合：氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基。典型地，第一供电子基团是选自由以下各项组成的组中的任一种或组合：C1-6烷基和C1-6烷氧基取代基。C1-6烷基通常选自由以下各项组成的组中的任一种：甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且C1-6烷氧基通常选自由以下各项组成的组中的任一种：甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
优选地，第一供电子基团是组合，即R1和R2任选地被第一供电子基团的组合取代两次以上。通常，R1和R2任选地被甲基和甲氧基基团取代两次以上。通常，当R1和R2是任选取代的苯基部分时，它们独立地任选在对位(C4位)被C1-6烷氧基基团取代，并且在间位(一个或多个C3位)被C1-6烷基基团取代。
根据具体的实施方案，可以独立地构成R1和R2的部分是4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基或苯基。根据这些和其他R1和R2部分，R1和R2通常都将会相同的部分，但不是必需是相同的部分。
类似于通过合成得到各种R1和R2部分的灵活性，技术人员可得到包含各种各样的Fc部分的式(I)的配合物，其中相关试剂都可商购获得(参见上文关于可由Solvias商购获得的试剂的内容)，而且所述Fc部分可以使用本领域技术人员熟知的方法并入到式(I)的配合物内。在这方面，TDAppleton等人(J.Organomet.Chem.，279(1-2)，5-21(1985))描述了二茂铁的环戊二烯环的容易官能化。
根据本发明的具体实施方案，除了Fc部分在其环戊二烯基环之一的那些碳原子处的固有取代(其将Fc与式(I)配合物的其余部分连接)以外，二茂铁部分Fc的任一环戊二烯基环中的一个或多个碳原子可以被一个或多个卤素和/或C1-6烷基取代基取代。然而，根据本发明的仍更具体的实施方案，式(I)内的Fc部分的环戊二烯基环均未被取代(除了通过二茂铁的与所述式(I)的配合物的其余部分的连接点的固有取代以外)。
技术人员容易获得在式(I)的配合物内的与Fc部分相邻的CH(Me)部分，这是因为可商购获得本领域中被称为Ugi胺(N，N-二甲基-1-二茂铁基乙胺)，其可以以任一对映体的形式获得。
可以使用例如H Nie等人(参见上文)所述的方法，通过选择如上所述的适当的氯代膦(chlorophosphine)使N，N-二甲基-1-二茂铁基乙胺反应，以得到相应的2-膦基衍生物(其可以包含本文所述的R1和R2部分)。还如HNie等人(参见上文)所述以及如本文所述，然后可以将所得2-膦基衍生物的N，N-二甲基氨基部分转换为相应的未取代氨基部分，之后利用适当的含Nx的醛(其中Nx如本文所定义)进行还原胺化，以使得能够得到本文所述的式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体。
备选地，如本文所述，可以使未取代氨基部分与式Nx-Z-NH2的胺反应(其中Nx和Z如本文中所定义)，以得到式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体。要理解的是，醛或式Nx-Z-NH2的胺的变化将使得能够得到式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体的-Z-Nx末端的变化。更通常地，技术人员意容易得到各种各样的式R1(R2)PFc-CH(Me)-LG的化合物，其中LG是离去基团，比如乙酸根或NMe2。然后可以通过本文所述的方法将它们转化为式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体。因此，在技术人员的正常能力内容易得到式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体。
仍进一步地，参考HU Blaser等人(Topics in Catalysis，19(1)，3-16(2002))可以了解另外的用于将结构不同的一系列取代基结合到二茂铁中的方式和策略，该文献提供了对技术人员有帮助的其他教导，特别是在式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体的CH(Me)-NH-Z-Nx部分的变化方面。
在式(I)的配合物中，-Z-是式-(CH2)1-6-的亚烷基连接基团，其中亚烷基的氢原子中的一个或多个可以独立地被烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基取代。得到这类连接基团的变化可以例如通过使如上所述的式R1(R2)PFc-CH(Me)-LG的化合物(例如其中LG＝NMe2)与具有Z基团的不同伯胺反应来实现，所述Z基团不同于如在2-甲基吡啶基胺中存在的亚甲基(-CH2-)。(类似地，要理解的是，得到不同的Nx基团可以另外地(除了改变所述Z基团以外的方式)或备选地通过使式R1(R2)PFc-CH(Me)-LG的化合物与具有除在2-甲基吡啶基胺中存在的2-吡啶基以外的Nx基团的不同伯胺反应来实现)。
通过C-J Hou和X-P Hu(Org.Lett.，18，5592-5595(2016))的教导可以了解一种备选的改变式(I)的配合物中的-Z-基团的策略，其中作者描述了式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体，其中-Z-部分可以是取代的亚甲基连接基团(例如，通过甲磺酸1-(2-吡啶基)乙酯与式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH2的化合物的反应(由此提供甲基取代的亚甲基连接基团-Z-))；或者通过将多种2-酰基吡啶与相同的式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH2的化合物缩合，然后将所得席夫碱氢化(由此提供一系列取代的亚甲基连接基团-Z-，其中取代基对应于式2-PyC(＝O)R的2-酰基吡啶中的R基团)。(类似地，要理解的是，得到与2-吡啶基不同的Nx基团可以另外地(除了改变所述Z基团以外的方式)或备选地通过使式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH2的化合物与甲磺酸1-(2-吡啶基)乙酯和具有除2-吡啶基以外的Nx基团的2-酰基吡啶的衍生物反应来实现)。
根据本发明的具体实施方案，-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基。根据本发明的具体实施方案，-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是任选地被C1-6烷基和/或卤素取代一次或多次的苯基或C1-6烷基取代基。根据其他实施方案，-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是任选地被C1-6烷基和/或卤素取代一次或多次的苯基或甲基。
通常(但不是必需，这鉴于本文中关于取代的式-Z-的亚烷基连接基团的可获得性的讨论考虑)，-Z-是未取代的。例如，-Z-可以具有式-(CH2)-或-(CH2)2-，通常为-(CH2)-。
以上已经描述了可以改变在式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体内的Nx部分的多种方式。然而，此外，可以注意，W Wu等人(Org.Lett.，18，2938-2941(2016))说明了另一种策略，该策略通过使式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH2的伯胺与各种取代的氯甲基
唑反应来构造这类配体，其中-Z-是亚甲基，并且Nx是取代的
唑基。将会容易理解，根据这一的合成策略，-Z-和Nx部分均可以改变。
通过本文中的讨论，将会理解的是，对式(I)的配合物中的含氮杂芳基部分-Nx的构造没有特别限制。尽管如此，-Nx的氮原子在杂芳基环内，所述杂芳基环任选地被第二供电子基团取代一次或多次。根据具体的实施方案，第二供电子基团是选自由以下各项组成的组的取代基中的任一种或组合：氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基和酰胺基。通常，第二供电子基团是选自由氨基和C1-6烷基组成的组中的任一种或组合。根据具体的实施方案，第二供电子基团是氨基，通常为被两个C1-6烷基取代基取代的叔氨基(-N(C1-6烷基)2)。典型地，叔氨基被选自由以下各项组成的组中的两个相同的C1-6烷基取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。通常，叔氨基是二甲基氨基。
根据一些实施方案，包括Nx的杂环基环是任选地取代的吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、
唑基、异
唑基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、哒嗪基、三唑基、三嗪基、咪唑烷基或
二唑基环，例如吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、
唑基、异
唑基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、哒嗪基或三唑基环；和/或单环杂芳基环。根据具体的实施方案，包括Nx的杂环基环是任选地取代的吡啶基环，例如任选地被氨基取代基取代一次或多次的吡啶基环，其在与吡啶基环的氮原子相邻的碳原子处被Z取代。典型地，Nx是在4位被供电子基团取代并且在与吡啶基环的氮原子相邻的碳原子处被Z取代的吡啶基环。根据仍更具体的实施方案，-Nx是4-二甲基氨基吡啶-2-基或2-吡啶基。
R1、R2和-Nx中的至少一个分别被第一供电子基团和/或第二供电子基团取代一次或多次。如果R1和R2中的至少一个被一个或多个第一供电子基团取代，则-Nx可以是未取代的。如果-Nx被一个或多个第二供电子基团取代，则R1和/或R2可以是未取代的。有时，R1和R2被第一供电子基团取代一次或多次。有时，R1和R2被第一供电子基团取代一次或多次，并且-Nx被第二供电子基团取代一次或多次。
在式(I)的配合物内，除了式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的三齿配体，配合物还包含配体L1-L3。这些可以构成一个、两个或三个配体，这取决于它们中的一个是双齿配体还是三齿配体：L1-L3中的每个均独立地可以表示单齿的中性或阴离子配体；L1-L3中的一个可以表示单齿的中性或阴离子配体，并且L1-L3中的另两个一起表示双齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3一起可以表示三齿的中性或阴离子配体。
L1-L3配体的性质对本发明没有特别的意义：可以使用任何方便的中性或阴离子配体，其可以是单齿的、双齿的或三齿的，通常为单齿的或双齿的。配体L1-L3可以例如选自由以下各项组成的组：(i)选自由以下各项组成的组中的中性配体：一氧化碳、一氧化氮、胺、醚、硫醚、亚砜、腈例如乙腈、异氰例如异氰甲烷(methyl isocyanide)、基于磷(III)或磷(V)的含磷配体和水；以及(ii)选自由以下各项组成的组中的阴离子配体：卤离子，醇盐，羧酸、磺酸和磷酸的阴离子，酰胺基配体，硫醇盐，磷化物，氰化物，硫氰酸根，异硫氰酸根和烯醇离子，例如乙酰丙酮根。在L1-L3一起表示三齿配体的情况下，其通常是中性的，但不是必需是中性的。中性三齿配体的一个实例是二甘醇二甲醚。
根据本发明的具体实施方案，L1-L3构成选自中性单齿配体中的三个配体。根据这些和其他实施方案，L1-L3可以相同。例如，L1-L3可以构成三个一氧化碳配体。
在式(I)的配合物带电的情况下，催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子以平衡配合物的电荷，即，得自由锰中心Mn与一个或多个配体L1-L3和R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx形成的配合物的电荷。关于一个或多个配体L1-L3，任何这类另外的抗衡离子的性质对本发明的工作没有特别的意义。在所述配体存在的情况下，它们可以例如选自由以下各项组成的组：卤离子、四芳基硼酸根、SbF6 -、SbCl6 -、AsF6 -、BF4 -、PF6 -、ClO4 -和CF3SO3 -，任选地其中所述四芳基硼酸根配体选自由以下各项组成的组：[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-、[B{3，5-(CH3)2C6H3}4]-、[B(C6F5)4]-和[B(C6H5)4]-，例如其中四芳基硼酸根配体是[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-，其被称为四(3，5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BARF))。
根据本发明的具体实施方案，配合物具有单个正电荷(例如得自作为处于氧化态(I)的锰离子的锰中心和作为三个中性单齿配体例如三个一氧化碳配体的配体L1-L3)，并且催化剂还包含一个卤离子或四芳基硼酸根抗衡阴离子。根据这类催化剂的仍更具体的实施方案，抗衡阴离子是溴离子或BARF。通常，抗衡离子是卤离子，一般为溴离子。
将会认识到，式(I)的配合物表现出手性，这既是由于与Fc部分相邻的立体异构源中心(其携带在式(I)的化合物内所示的甲基基团)，又是由于式(I)的配合物的来源于Fc部分的两个环戊二烯基环之一的其余部分的1，2-连接的平面手性。然而，如还已经提到的，如果不需要控制通过氢化提供的旋光醇的对映体过量，则要理解的是，本发明可以使用包括式(I)的配合物的任何立体异构体(例如对映体或非对映体)的混合物(例如包含所述立体异构体的对映体配合物和催化剂的外消旋混合物)的催化剂进行操作。
例如，根据本发明的具体实施方案，催化剂具有具有下式中的一种：
然而，催化剂同样可以是各对映体对的混合物，例如外消旋混合物，或者包括式(I)的配合物的其他催化剂的混合物。
在具体实施方案中，-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。通常，-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2被第一供电子基团取代一次或多次。技术人员知晓，R1和R2不必被相同的第一供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2各自可以被第一供电子基团的组合取代一次或多次。类似的，技术人员知晓，-Nx可以被第二供电子基团的组合取代一次或多次。
通常，催化剂具有下式中的一种：
如上文已经提到的，关于本发明可用的催化剂可以例如通过以下方式制备：将合适的锰盐(其可以包含或者可以不包含一个或多个配体L1-L3)和一种或多种适合于形成包括式(I)的配合物的催化剂的另外的配体(例如式R1(R2)PFc-CH(Me)-NH-Z-Nx的配体)在进行本发明的氢化的同一反应容器中混合。备选地，如上文简述的，任选地明确定义的催化剂可以非原位制备。在本领域普通技术人员的能力内容易使用本文的教导(包括参考实验部分和技术人员知晓的现有技术，包括本文中所引导的那些)来制备这类催化剂。
本领域技术人员将会容易理解，如果需要的话，可以使用本文中的式(I)的催化剂的公认固定方法来产生非均相催化剂，例如通过吸收到合适的固体载体上或与这样的载体反应形成共价结合的配体或催化剂。
本发明的方法的特征涉及使用碱。通常，碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、碳酸氢锂和叔胺。
本发明人已经发现，本文所述的锰系催化剂的使用使得能够在各种温度用各种溶剂进行酮的氢化，而不需要使用非常强的碱(特别是金属醇盐，比如甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾)。在本文公开的氢化方法中可以采用的较弱的碱(例如，碳酸钾)一般更便宜，更容易使用并且环境友好。
根据本发明的一些实施方案，碱选自由以下各项组成的组：锂、铍、钠、镁、钾、钙或铯的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物或碳酸氢盐(即这六种金属的这四种盐之一)或者它们的混合物，例如选自由以下各项组成的组：锂、钠、镁、钾、钙或铯的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物或碳酸氢盐或者它们的混合物。根据本发明的更具体的实施方案(即根据第一方面和第二方面这两者)，碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢锂。
根据本发明的具体实施方案，碱的共轭酸的pKa为10.3至14。这类pKa包括例如碳酸氢盐。
技术人员将会认识到，通过利用金属碳酸氢盐这类碱的氢化将酮广泛转化为醇可以通过对反应方案的常规改变，例如通过提高这类碱的浓度、催化剂负载量、氢压、温度、反应持续时间或这些改变的任意组合来增加。
根据本发明的仍更具体的实施方案，碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂和氢氧化钙，例如选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸铯。
根据本发明的其他实施方案，根据这些氢化方法使用的碱可以是叔胺，典型为式N(C1-6烷基)3的叔胺，其中各烷基不一定需要相同。可以使用的叔胺的实例包括三乙胺、N，N-二甲基胺和N，N-而异丙基乙胺(也被称为Hünig碱)。
根据一些实施方案，本发明提供了一种方法，所述方法包括以下步骤：在以下各项的存在下将酮氢化：(i)碱，所述碱是锂、铍、钠、镁、钾、钙或铯的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物或碳酸氢盐，或者叔胺，例如以上限定的式N(C1-6烷基)3的叔胺，(ii)氢气，以及(iii)包括如关于本发明的第一方面以及在本文中别处所限定的带电或中性的式(I)配合物的催化剂。
根据本发明的具体实施方案，碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢锂，例如其中碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂和氢氧化钙，并且根据具体的实施方案，其中碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸铯。
作为氢化反应的典型的本发明的方法在氢气的存在下在压力下进行。通常，进行反应的压力在约1巴(100kPa)至约100巴(10,000kPa)的范围内，例如20巴(2,000kPa)至约80巴(8,000kPa)，尽管有时更高或更低的压力可能是方便的。
反应在任何可以适合于反应底物(即酮)的便利溶剂中进行。在某些实施方案中，可以在不存在溶剂的情况下方便地进行氢化。可以潜在地使用有机化学中的任何常见溶剂。
如上文已经提到的，本发明人已经发现，与其未取代的类似物不同，本文所述的锰系化合物容易溶解在各种溶剂中，这使得在当使用本发明的化合物工作时要使用的溶剂的选择方面具有更大的灵活性。
在本发明中使用的典型的溶剂包括：简单醇，比如C1-10烃基醇，通常为饱和的脂族C2-8醇，例如，乙醇、异丙醇和叔丁醇；多元醇，比如乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇和甘油；醚，例如四氢呋喃(THF)、1，4-二
烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚；脂族和芳族烃溶剂，例如C5-12烷烃、苯、甲苯和二甲苯，以及卤化(典型地，卤化)烃溶剂，例如二氯甲烷和氯苯，或它们的混合物，特别是醇例如乙醇或异丙醇与烃溶剂比如己烷、二甲苯(同分异构体混合物)或甲苯的混合物。根据具体的实施方案，在本发明中不使用甲醇作为溶剂。
然而，便利地，本发明的氢化反应一般可以在单独的C1-10烃基醇、特别是在乙醇或异丙醇中进行(即其中仅有的溶剂是醇，或者存在最少(例如低于5体积％，更典型地低于2体积％)的污染物与其他液体例如水)。因此，根据本发明的一些实施方案，用于反应的溶剂是异丙醇。根据其他实施方案，溶剂是乙醇。
要理解的是，在本领域普通技术人员的正常能力范围内可以改变任何给定氢化反应的精确条件。因此，催化剂的浓度和氢压典型可以在已经讨论的范围内变化。可以使用的操作温度一般从约-20℃至约200℃、通常从约10℃至约120℃、例如从约30℃至约110℃、典型地从约30至约80℃变化；并且反应持续时间可以从约5分钟至约36小时、例如从约1小时至约24小时或从约2小时至约18小时变化。
可以使用的碱的合适量同样可以由技术人员确定。本发明的优点之一是多种所述碱的成本明显低于金属醇盐的成本。另一个优点是本文所述的碱对水的选择性大幅降低。因此，与金属醇盐相比，关于本发明的碱的更大量的使用问题更小。相对于酮反应物，使用的碱的合适量的实例可以从约0.1mol％至约1000mol％、例如从约1mol％至约100mol％、例如从约2mol％至约50mol％变化。然而，有时使用更大量的碱(例如高达2000mol％或更多)可以是方便的或有利的。也可以使用多于一种碱的组合。
如上所述，本发明部分地以在各种温度使用各种溶剂进行酮的氢化的能力为前提。因此，由此可以作为根据本发明的氢化反应的底物的酮没有特别限制。然而，典型地，酮官能度连接至一个或多个烃基部分(为了避免疑义，可以根据本发明的范围进行氢化的酮包括环酮(例如环己酮))，所述烃基部分任选地包含氨基或卤素官能度。根据具体的实施方案，酮官能团所连接的烃基部分不包含不饱和脂族部分，尽管除了一个或多个饱和脂族部分以外，它们还可以包含芳族或杂芳族部分。
根据本发明的具体实施方案，酮是前手性的。当根据本发明将前手性酮氢化时，得到旋光醇。这类醇的对映体过量可以通过使用非外消旋形式的本文所公开的催化剂来控制。在本发明的一些实施方案中，通过本发明的方法提供对映体过量(e.e.)为约40％至约100％、约50％至约90％、约60％至约90％、约50％至约80％或约60％至约80％的旋光醇。通常，对映体过量为约50％至约90％。
从第二方面来看，本发明提供了一种催化剂，所述催化剂包括第一方面中所限定的带电或中性的式(I)配合物，其中-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。
从第三方面来看，本发明提供了一种化合物，所述化合物包括第一方面中所限定的带电或中性的式(I)配合物，其中-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。
为了避免疑义，与本发明的第一方面的式(I)相关的实施方案也与本发明的第二方面和第三方面的式(I)相关。例如，在第二方面和第三方面的一些实施方案中，-Nx是被第二供电子基团取代一次或多次的吡啶基环，并且R1和R2各自是任选地被第一供电子基团取代一次或多次的苯基部分，条件是R1和R2中的至少一个被第一供电子基团取代一次或多次。
在本发明的第二方面和第三方面的具体实施方案中，-Nx被第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2被第一供电子基团取代一次或多次。例如，-Nx可以是被第二供电子基团取代一次或多次的吡啶基环，并且R1和R2可以各自是被第一供电子基团取代一次或多次的苯基部分。
本发明的第二方面和第三方面的催化剂和化合物的任何溶剂合物在本发明的范围内。技术人意知晓用于形成溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的合适工艺。式(I)的催化剂和化合物的非晶形式和结晶形式也在本发明的范围内。此外，包含与一种或多种赋形剂组合在一起的式(I)的催化剂和化合物(任选地作为溶剂合物)的组合物在本发明的范围内。
本文所述的每一个专利和非专利文献通过引用以其整体结合于此，如同每个文献的完整内容整体记载在本文中一样。
在以下条款中进一步描述本发明的各个方面和实施方案：
1.一种方法，所述方法包括在以下各项的存在下将酮氢化：(i)碱，(ii)氢气，和(iii)包括带电或中性的式(I)配合物的催化剂：
其中：
Mn是锰原子或处于氧化态(I)至(VII)的锰离子；
R1和R2各自独立地是C4-8单环芳基部分或C3-7单环杂芳基部分，其任选地被第一供电子基团取代一次或多次；
-Fc-表示二茂铁(双(η5-环戊二烯基)铁)部分，其通过两个环戊二烯基部分中的一个的相邻碳原子共价键合，并且可以任选地在任一环戊二烯基环中进一步被选自由以下各项组成的组中的取代基取代一次或多次：卤素、脂族C1-6烃基、三卤甲基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基、羧酸根、磺酸根、磷酸根、氰基、硫基、甲酰基、酯、酰基、硫代酰基、脲基和磺酰胺基；
-Z-是式-(CH2)1-6-的亚烷基连接基团，其中所述亚烷基的氢原子中的一个或多个可以独立地被烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基取代；
-Nx是含氮杂芳基部分，其任选地被第二供电子基团取代一次或多次，条件是R1、R2和-Nx中的至少一个分别被所述第一供电子基团和/或第二供电子基团取代一次或多次；并且
L1-L3构成一个、两个或三个配体，其中L1-L3中的每一个独立地表示单齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3中的一个表示单齿的中性或阴离子配体，并且L1-L3中的另两个一起表示双齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3一起表示三齿的中性或阴离子配体，
其中，当式(I)的配合物带电时，催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子以平衡配合物的电荷。
2.条款1所述的方法，其中所述碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、甲醇钠和叔胺。
3.条款1或条款2所述的方法，其中所述碱的共轭酸的pKa为6.3至14。
4.条款3所述的方法，其中所述碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂和氢氧化钙。
5.条款4所述的方法，其中所述碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸铯。
6.条款1至5中任一项所述的方法，其中Mn是处于氧化态(I)或(II)的锰离子。
7.条款1至5中任一项所述的方法，其中所述锰离子处于氧化态(I)。
8.条款1至7中任一项所述的方法，其中R1和R2各自独立地是任选地取代的C4-6单环芳基部分或C3-5单环杂芳基部分。
9.条款8所述的方法，其中R1和R2各自是任选取代的苯基部分，或呋喃基部分。
10.条款1至9中任一项所述的方法，其中所述第一供电子基团是选自由C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的任一种或组合。
11.条款10所述的方法，其中所述C1-6烷基选自由以下各项组成的组中的任一种：甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
12.条款10或11所述的方法，其中所述C1-6烷氧基选自由以下各项组成的组中的任一种：甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
13.条款1至12中任一项所述的方法，其中R1和R2相同。
14.条款1至7中任一项所述的方法，其中R1和R2均为4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基或苯基。
15.条款1至14中任一项所述的方法，其中，除了所述二茂铁的与所述式(I)的配合物的其余部分的连接点以外，所述二茂铁部分的任意环戊二烯基环中的一个或多个碳原子独立地任选地被卤素或C1-6烷基取代基取代。
16.条款1至15中任一项所述的方法，其中除了通过所述二茂铁的与所述式(I)的配合物的其余部分的连接点以外，所述二茂铁部分的环戊二烯基均未被取代。
17.条款1至16中任一项所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基。
18.条款17所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是任选地被C1-6烷基和/或卤素取代一次或多次的苯基或C1-6烷基取代基。
19.条款18所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-、-(CHR3)-或-(CH2)2-，其中R3是任选地被C1-6烷基和/或卤素取代一次或多次的苯基或甲基。
20.条款1至19中任一项所述的方法，其中-Z-是未取代的。
21.条款20所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-或-(CH2)2-。
22.条款21所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-。
23.条款1至7中任一项所述的方法，其中所述配合物的R1R2P-Fc-CH(Me)-NH-组分是1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[1-(HN)乙基]二茂铁、1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[1-(HN)乙基]二茂铁或1-[1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁。
24.条款23所述的方法，其中所述配合物的R1R2P-Fc-CH(Me)-NH-组分是：(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁、(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁或它们的混合物；(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁、(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁或它们的混合物；(S)-1-[(R)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(R)-1-[(S)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁或它们的混合物。
25.条款1至24中任一项所述的方法，其中所述第二供电子基团是选自由氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基和酰胺基组成的组中的任一种或组合。
26.条款25所述的方法，其中所述第二供电子基团是选自由氨基和C1-6烷基组成的组中的任一种或组合。
27.条款26所述的方法，其中所述第二供电子基团是氨基。
28.条款27所述的方法，其中所述氨基是被两个C1-6烷基取代基取代的叔氨基。
29.条款28所述的方法，其中所述两个C1-6烷基取代基相同，并且选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
30.条款1至29中任一项所述的方法，其中-Nx是任选地取代的吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、
唑基、异
唑基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、哒嗪基、三唑基、三嗪基、咪唑烷基或
二唑基环。
31.条款30所述的方法，其中-Nx是任选地取代的吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、
唑基、异
唑基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、哒嗪基或三唑基。
32.条款31所述的方法，其中-Nx是任选地取代的单环杂芳基环。
33.条款1至32中任一项所述的方法，其中-Nx是任选地取代的吡啶基环。
34.条款33所述的方法，其中-Nx是吡啶基环，所述吡啶基环任选地在4位上被叔氨基取代。
35.条款34所述的方法，其中Nx是4-二甲基氨基吡啶基环或吡啶基环，其在与所述吡啶基环的环氮原子相邻的碳原子处被Z取代。
36.条款35所述的方法，其中-Nx是4-二甲基氨基吡啶-2-基或2-吡啶基。
37.条款1至36中任一项所述的方法，其中所述一个、两个或三个配体L1-L3各自选自由以下各项组成的组：(i)选自由以下各项组成的组中的中性配体：一氧化碳、一氧化氮、胺、醚、硫醚、亚砜、腈(RCN)、异氰(RNC)、基于磷(III)或磷(V)的含磷配体和水；以及(ii)选自由以下各项组成的组中的阴离子配体：卤离子，醇盐，羧酸、磺酸和磷酸的阴离子，酰胺基配体，硫醇盐，磷化物，氰化物，硫氰酸根，异硫氰酸根和烯醇离子。
38.条款37所述的方法，其中L1-L3构成三个选自中性单齿配体的配体。
39.条款38所述的方法，其中L1-L3中的每个都相同。
40.条款39所述的方法，其中L1-L3中的每个都是一氧化碳。
41.条款1至40中任一项所述的方法，其中，当所述催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子时，所述另外的抗衡离子选自由以下各项组成的组：卤离子、四芳基硼酸根、SbF6 -、SbCl6 -、AsF6 -、BF4 -、PF6 -、ClO4 -和CF3SO3 -。
42.条款41所述的方法，其中，所述另外的抗衡离子选自由以下各项组成的组：卤离子、SbF6 -、SbCl6 -、AsF6 -、BF4 -、PF6 -、ClO4 -、CF3SO3 -、[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-、[B{3，5-(CH3)2C6H3}4]-、[B(C6F5)4]-和[B(C6H5)4]-。
43.条款42所述的方法，其中所述配合物具有单个正电荷，并且所述催化剂还包含一个卤离子或四芳基硼酸根抗衡阴离子。
44.条款43所述的方法，其中所述抗衡阴离子是溴离子或[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-。
45.条款41至44中任一项所述的方法，其中所述抗衡离子是卤离子。
46.条款1至5中任一项所述的方法，其中所述催化剂具有以下式中的任一种：
47.条款1至46中任一项所述的方法，其中-Nx被所述第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被所述第一供电子基团取代一次或多次。
48.条款1至47中任一项所述的方法，其中-Nx被所述第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2被所述第一供电子基团取代一次或多次。
49.条款1至5中任一项所述的方法，其中所述催化剂具有以下式中的任一种：
50.条款46或条款49所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
51.条款1至50中任一项所述的方法，其中所述酮是前手性的。
52.条款51所述的方法，其中通过所述氢化提供对映体过量为约40％至约100％、约50％至约90％、约60％至约90％、约50％至约80％或约60％至约80％的旋光醇。
53.条款52所述的方法，其中所述对映体过量为约50至约90％。
54.一种催化剂，所述催化剂包括条款47至50的任一项中所限定的带电或中性的式(I)的配合物。
54.一种化合物，所述化合物包括条款47至50的任一项中所限定的带电或中性的式(I)的配合物。
以下非限制性实施例更充分地举例说明了本发明的实施方案。
(Rc，Sp)-N-2-甲基吡啶基-1-[2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-膦]-二茂铁基乙胺(1)的合成
将(Rc，Sp)-N，N-二甲基-1-[2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦]-二茂铁基乙胺(1.0g，1.79mmol，1.0当量)加入到经脱气的乙酸酐(5mL)中，并且在室温搅拌16h。使用甲苯在真空中除去挥发物以共沸除去残留的乙酸酐。将粗制物溶解在经脱气的干燥甲醇(10mL)中，并且加入2-氨基甲基吡啶(0.37mL，3.59mmol，2.0当量)。将混合物回流4h，然后冷却至室温，并且在真空中除去挥发物。将粗制物加入到经脱气的二氯甲烷(10mL)和经脱气的饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。将有机层插管导入到含有硫酸镁的Schlenk烧瓶中。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取两次，将每个层都插管导入到如上所述的相同Schlenk烧瓶中。将合并的干燥有机层使用安装有滤纸的插管过滤至圆底烧瓶中，并且蒸发至干燥。将粗制物通过使用二氯甲烷/甲醇(9/1)的柱色谱纯化，得到为黄色泡沫的目标化合物(0.84g，1.35mmol，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H，br d，J＝4.8Hz，CArH)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz，CArH)，7.22(1H，s，CArH)，7.21(1H，s，CArH)，7.02(1H，t，J＝6.7Hz，CArH)，6.92(1H，s，CArH)，6.90(1H，s，CArH)，6.59(1H，d，J＝7.8Hz，CArH)，4.54(1H，m，Fc-H)，4.32(1H，m，Fc-H)，4.23(1H，m，-CH-)，4.06(5H，s，Fc-H)，3.83(1H，s，Fc-H)，3.77(3H，m，-OCH3)，3.62(2H，br s，PyCH2N-)，3.57(3H，s，-OCH3)，2.31(6H，s，-CH3)，2.09(6H，s，-CH3)，1.58(3H，br s，CHCH3，与水峰重叠)；
31p{1H}-NMR(CDCl3)δ：-27.3ppm；
HRMS：(ES+)[C36H42FeN2O2P]+的计算值：621.2328；测定值：621.2316；
溴化[(Rc，Sp)-N-2-甲基吡啶基-1-(-2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-膦基)二茂铁基乙胺]-κN1-κN2-κP-三羰基锰(I)(2)的合成
在氩气氛下，将(Rc，Sp)-N-2-甲基吡啶基-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)-二茂铁基乙胺(205mg，0.33mmol，1.02当量)和溴五羰基锰(I)(89mg，0.32mmol，1.0当量)在室温在经脱气的环己烷(10mL)中搅拌。将混合物回流16h，在此时间下形成橙色浆料。将混合物冷却至室温，用正戊烷(20mL)稀释，过滤，用正戊烷(2x 20mL)洗涤，并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物(200mg，0.26mmol，82％)。分析显示环己烷的存在。
1H-NMR(DCM-d2)δ：8.60(1H，br d，J＝4.8Hz，CArH)，7.65(1H，s，CArH)，7.62(1H，s，CArH)，7.33(1H，t，J＝6.9Hz，CArH)，6.79(2H，m，CArH)，6.29(1H，s，CArH)，6.28(1H，s，CArH)，5.58(1H，m，-CH-)，4.87(1H，s，NH)，4.62(1H，s，Fc－H)，4.48(1H，s，Fc-H)，4.35(1H，s，Fc-H)，4.11(1H，m，PyCH2NH-)，3.85(5H，s，Fc-H)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.68(1H，m，PyCH2NH)，3.54(3H，s，-OCH3)，2.40(6H，s，-CH3)，1.96(6H，s，-CH3)，1.70(3H，br d，J＝7.0Hz，CHCH3)，1.44(环己烷)；
13C{1H}-NMR(CDCl3)δ：159.71(CAr)，158.96(CAr)，156.65(CAr)，152.87(CAr)，135.80(CAr)，135.02(CAr)，134.91(d，JPC＝11.3Hz，CAr)，134.20(CAr)，133.82(CAr)，131.26(CAr)，130.93(d，JPC＝10.2Hz，CAr)，130.33(d，JPC＝11.3Hz，CAr)，129.93(d，JPC＝10.1Hz，CAr)，122.31(CAr)，119.16(CAr)，91.40(d，JPC＝19.3Hz，Fc-Cipso-P)，73.27(d，JPC＝28.9Hz，CFc)，72.84(CFc)，70.58(CFc)，69.84(CFc)，59.70(OCH3)，59.32(OCH3)，56.48(Fc-CH(CH3)-N)，59.27(CFc)，48.66(PyCH2)，26.93(环己烷)，20.43(Fc-CH(CH3)-N)，16.14(Ar-CH3)，15.54(Ar-CH3)；
31P-{1H}-MR(DCM-d2)δ：+86.8(s)；
IR(ATR)：2927.9(w)，1924.9(s)，1845.9(s)，1473.6(m)，1217.1(w)，1111.0(m)，1008.8(m)，771.5(w)，615.3(m)cm-；
HRMS：(ES+)：[C39H41FeMnN2O3P]+的预期值：759.1478，测定值：759.1462：
2在酮氢化中的使用
一般酮氢化程序
将酮(1.0当量)、锰催化剂(0.001当量)、碳酸钾(0.05当量)和1-甲基萘(～50μL，内标物)加入到含有搅拌珠的微波小瓶中。将小瓶密封并排空，并且用氩气重新填充。将这重复两次。加入经脱气的乙醇(3.0mL)，并且在氩气气氛下将小瓶隔膜用2x18G针刺穿并放入不锈钢高压釜中。将容器用氢气(50巴)加压，并且排气至大气。将这重复两次。使用氢气将压力设置为50巴，并且将高压釜密封并放入预热的油浴(50℃)中。将搅拌设定为1200rpm，并且使反应进行16h。在反应后，将容器冷却至室温，并且排气至大气，通过1H-NMR分析反应，并且使用内标物(1-甲基萘)估算转化率。将反应混合物蒸发至干燥，并且如以下详述地将粗产物通过柱色谱纯化。
1-苯基-1-丙醇
将产物通过先使用己烷以及使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为浅黄色油状物的产物。使用281mg(2.095mmol)的苯丙酮，分离出250mg(1.84mmol)的标题化合物(88％收率)；
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.28(5H，m，Ph-H)，4.62(1H，t，J＝6.7Hz，Ph-CH(OH)-)181(2H，m，-CH 2CH3)0.95(3H，t，J＝6.1Hz，-CH 3)：
13C-{1H}-NMR(DEPT)(CDCl3)δ：144.59((C Ar-CH(OH))，128.42(CAr)，127.52(CAr)，125.99(CAr)，76.05(-CH(OH)-)，31.91(-CH2)，10.18(-CH3)；
HRMS(EI+)：[C10H12O]的计算值：136.0888，测定值：136.0881；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(95/5)流动相的Chiralcel OD-H柱进行手性分析，ee：76％(S)
(S)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用二氯甲烷/甲醇(95/5)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。300mg的2’，6’-二氯-3’-氟苯乙酮(1.45mmol)得到242mg产物(1.16mmol)(80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(1H，m，Ar-H)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz，Ar-H)，5.60(1H，q，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，1.67(3H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：158.27(Ar-C)，156.29(Ar-C)，140.51(Ar-C)，129.16((CH(OH)-CAr)，115.78(Ar-C)，115.60(Ar-C)，68.44(-CH(OH)-)，21.38(-CH3)；
HRMS(EI+)：[C8H7Cl2FO]的计算值：207.9858(100％)/209.9828；测定值：207.9868/209.9845；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。tR(S，主要)：17.4min；tR(R，次要)：18.2min，ee＝82(S)％
(S)-1-(4-氯苯基)-1-丙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。275mg的4’-氯苯丙酮(1.30mmol，1当量)得到220mg产物(1.34mmol，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.28(4H，m，CAr H)，4.61(1H，t，J＝6.9Hz，Ar-CH(OH)CH2CH3)，1.78(2H，m，Ar-CH(OH)CH 2CH 3)，0.98(3H，t，J＝7.8Hz，-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：143.00(Cl-CAr)，133.09(CAr)，128.52(CAr)，127.36(CAr)，75.10(-CH(OH)-)，31.97(-CH2-)，10.00(-CH3)；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(99/1)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。ee＝80％(S)
1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇
将产物通过柱色谱纯化，先使用己烷然后使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为流动相，得到油状物的产物。NMR分析显示向产物的转化率为96％。使用262mg(1.70mmol)的4’-甲氧基苯丙酮，分离出190mg(1.21mmol)的产物(71％收率)；
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(2H，d，J＝8.6Hz，CArH)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz，CArH)，4.57(1H，t，J＝6.7Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，3.83(3H，s，-OCH 3)，1.95-1.39(2H，m，-CH 2-)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz，Ar-CH(OH)CH2CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：159.00(MeO-CAr)，136.75((CH(OH)-CAr)，127.22(CAr)，113.78(CAr)，75.69(-OCH3)55.30(-CH(OH)-)，31.79(-CH2-)，10.25(-CH3)；
HRMS(EI+)：[C10H14O2]的计算值：166.0990(100％)；测定值：166.0994(100％)；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(96/4)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。ee＝70％(S)
2-甲基-1-苯基-1-丙醇
将产物通过先使用己烷然后使用二氯甲烷/甲醇(95/5)的柱色谱纯化，得到浅黄色油状物的产物。使用250mg(1.69mmol)的异丁酰苯，分离出228mg(1.52mmol)的标题化合物(90％收率)；
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H，m，Ph-H)，4.38(1H，d，J＝7.6Hz，Ph-CH(OH)-)，2.24(2H，m，-CH-(CH3)2和-OH)，1.92(1H，m，-CH-(CH 2)4-)，1.03(3H，d，J＝6.7Hz，-CH-(CH 3)2)，0.82(3H，d，J＝6.7Hz，-CH-(CH 3)2)；
13C-{1H}-NMR(CDCl3)δ：143.65((C Ar-CH(OH))，128.19(Ar-C)，127.42(Ar-C)，126.59(Ar-C)，80.05(-CH(OH)-)，35.27(-CH(CH3)2)，19.02(-CH(CH3)2)，18.29(-CH(CH3)2)；
HRMS(EI+)：[C10H14O]的计算值：150.105，测定值：150.104；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的Chiralcel OD-H柱进行手性分析，tR(S，次要)：25.0min；tR(R，主要)：29.8min，ee：90％(S)
(Rc，Sp)-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)-二茂铁基乙胺L-酒石酸盐(3)的合成
将(Rc，Sp)-N，N-二甲基-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)-二茂铁基乙胺(6.3g，11.3mmol)在室温在经脱气的乙酸酐(30mL)中搅拌16h。通过蒸发去除挥发物，并且将粗制乙酸盐溶解在甲醇(60mL)和THF(60mL)的经脱气混合物中。加入氢氧化铵水溶液(30重量％，60mL)，并且将混合物加热至60℃达2h，然后冷却至室温，并且在真空中去除所有挥发物。将粗制混合物用经脱气的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)处理，并且用经脱气的二氯甲烷(3x 60mL)萃取。将有机萃取物在氩气气氛下插管导入到含有硫酸镁的Schlenck烧瓶中。将合并的萃取物使用安装有滤纸的插管导入过滤到烧瓶中，并且去除溶剂。将粗制物溶解在经脱气的乙醇(60mL)中，并且加入L-酒石酸(1.44g，9.6mmol，0.85当量)。将混合物在氩气气氛下加热至回流，并且蒸馏至一半体积，冷却至室温，并且通过加入二乙醚(200mL)沉淀出产物盐。通过过滤的分离和用二乙醚的洗涤得到为黄色固体的标题化合物(6.0g，8.8mmol，78％收率)。
1H-NMR(MeOD)δ：7.29(1H，s，CArH)，7.27(1H，s，CArH)，6.87(1H，s，CArH)，6.86(1H，s，CArH)，4.97(7H，br s，H2O，-OH，-NH2，CO2H)，4.69(1H，s，Fc-H)，4.56(2H，br s，-CH-和Fc-H)，4.43(2H，m，HO2C(CH)2CO2H)，4.12(1H，m，Fc-H)，4.05(5H，s，Fc-H)，3.77(3H，s，-OCH3)，3.71(3H，s，-OCH3)，2.32(6H，s，-CH3)，2.20(6H，s，-CH3)，1.79(3H，br d，J＝8.1Hz，CHCH3)；
13C{1H}-NMR(CDCl3)δ：158.33(s，CAr)，157.40(s，CAr)，135.41(s，CAr)，135.23(s，CAr)，134.06(d，JPC＝5.9Hz，CAr)，132.68(s，CAr)，132.53(s，CAr)，131.46(d，JPC＝5.8Hz，CAr)，131.02(d，JPC＝7.3Hz，CAr)，130.07(d，JPC＝9.7Hz，CAr)，91.02(d，JPC＝26.8Hz，Fc-Cipso-P)，76.3(d，JPC＝11.3Hz，CFc)，72.80(CFc)，72.37(HO2C(CHOH)2CO2H)，70.05(CFc)，69.77(CFc)，69.19(CFc)，58.83(-OCH3)，57.83(-OCH3)，46.30(d，JPC＝9.7Hz，Fc-CH(CH3)-N)，19.15(Fc-CH(CH3)-N)，14.88(Ar-CH3)；
31P{1H}-NMR(CDCl3)δ：-28.7(s)；
IR(ATR，cm-1)：2927.9(m)，2358.9(w)，2160.3(m)，2019.5(w)，1473.6(m)，1273.0(m)，1217.1(s)，1109.1(s)，1072.4(s)，1010.7(s)，817.8(m)，678.9(m)，607.6(m)；
HRMS：(ES+)[C30H37FeNO2P]+的计算值：530.1906；测定值：530.1890；
4-(二甲基氨基)吡啶-2-甲醛(4)的合成
在惰性气氛下，将2-二甲基氨基乙醇(1.7mL，17.0mmol，2.1当量)溶解在正己烷(20mL)中，并且冷却至-10℃。将正丁基锂(1.6M，20mL，32mmol，3.9当量)缓慢地加入到冷溶液中。将所得澄清无色溶液在-10℃搅拌30分钟，然后加入固体形式的4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.2mmol，1.0当量)。将黄色浆料在-10℃搅拌2h，然后冷却至-78℃，并且加入在THF(15mL)中的二甲基甲酰胺(1mL，12.9mmol，1.6当量)。在1h后加入1M盐酸水溶液(50mL)，并且使混合物升温至室温，并且分层。发现水层的pH为1，并且将水层用二乙醚(3x 50mL)萃取。放弃有机萃取。使用固体碳酸氢钠将pH调节为7，并且将混合物再次用二乙醚(3x 50mL)萃取。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得到为浅褐色的标题化合物(0.65g，4.3mmol，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.01(1H，s，-CHO)，8.40(1H，d，J＝6.0Hz，CArH)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz，CArH)，6.68(1H，dd，J＝6.0/2.8Hz，CArH)，6.10(1H，d，J＝2.1Hz，CArH)，3.09(6H，s，-N(CH 3)2)；
13C-{1H}-NMR(CDCl3)δ：194.59(-CHO)，154.70(CAr)，152.95(CAr)，150.05(CAr)，109.87(CAr)，104.37(CAr)，39.24(-N(CH3)2).
(Rc，Sp)-N-[4-(二甲基氨基)吡啶-2-甲基]-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)二茂铁基乙胺L-酒石酸盐(5)的合成
将(Rc，Sp)-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)二茂铁基乙胺(2.1g，4.0mmol，1.0当量)用4-(二甲基氨基)吡啶-2-甲醛(0.60g，4.0mmol，1.0当量)处理，并且在室温在经脱气的干燥甲醇(20mL)中搅拌2h。加入硼氢化钠(303mg，8.0mmol，2.0当量)，并且将所得混合物在室温在惰性气氛下再搅拌2h。在真空中去除挥发物，并且将粗制物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并且用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将萃取物插管导入到含有硫酸镁的Schlenk烧瓶中。将干燥的合并的有机萃取物使用安装有滤纸的插管过滤，并且浓缩，得到(Rc，Sp)-N-[4-(二甲基氨基)吡啶-2-甲基]-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦)-二茂铁基乙胺(2.6g，3.92mmol，98％)，为橙色泡沫。将200mg(0.30mmol，1.0当量)根据先前描述(参见化合物3的合成)用在异丙醇(5mL)中的45mg(0.30mmol，1.0当量)的L-酒石酸处理，得到为黄色固体的标题化合物(147mg，0.18mmol，60％)。
1H-MR(MeOD)δ：7.81(1H，br s，Py-H)，7.25(1H，s，CArH)，7.23(1H，s，CArH)，6.91(1H，s，CArH)，6.90(1H，s，CArH)，6.77(1H，br s，Py-H)，6.36(1H，br s，Py-H)，4.94(12H，brs，H2O，-OH，-NH2，CO2H)，4.64(1H，s，Fc-H)，4.48(3H，br s，HO2C(CH)2CO2H和Fc-H)，4.43(1H，br s，-CH(CH3)-)，4.04(5H，s，Fc-H)，4.02(1H，s，Fc-H)，3.76(3H，-OCH3)，3.61(3H，s，-OCH3)，3.53(2H，m，-CH2Py)，3.13(6H，s，-N(CH 3)2)，2.30(6H，s，-CH3)，2.09(6H，s，-CH3)，1.79(3H，br d，J＝7.5Hz，CHCH 3)；
13C{1H}-NMR(MeOD)δ：158.09(s，CAr)，157.24(s，CAr)，151.59(s，CAr)，139.09(s，CAr)，135.25(s，CAr)，135.08(s，CAr)，134.75(d，JPC＝8.6Hz，CAr)，133.0(s，CAr)，132.84(s，CAr)，131.30(d，JPC＝6.6Hz，CAr)，130.81(d，JPC＝6.6Hz，CAr)，130.49(d，JPC＝8.6Hz，CAr)，105.83(CAr)，103.75(s，CAr)，94.64(d，JPC＝26.4Hz，Fc-Cipso-P)，76.06(d，JPC＝8.2Hz，CFc)，72.72(HO2C(CHOH)2CO2H)，71.57(CFc)，69.53(CFc)，69.24(CFc)，69.19(CFc)，58.83(-OCH3)，57.83(-OCH3)，51.74(d，JPC＝10.4Hz，Fc-CH(CH3)-N)，45.79(s，-CH2Py)，38.67(s，-N(CH3)2)，17.70(Fc-CH(CH3)-N)，14.78(Ar-CH3)；
31P-{1H}-NMR(CDCl3)δ：-28.4(s)；
IR(ATR)：2922.2(w)，2358.9(w)，1639.5(m)，1556.6(m)，1473.6(w)，1273.0(w)，1217.1(s)，1111.0(s)，1006.8(s)，817.8(m)，609.5(m)cm-1；
HRMS：(ES+)[C38H47FeN3O2P]+的计算值：664.2750；测定值：664.2733
[(Rc，Sp)-N-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-甲基)-1-(-2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基乙胺]-κN1-κN2-κP-三羰基锰(I)溴化物(6)
在氩气气氛下，将(Rc，Sp)-N-(4-二甲基氨基吡啶-2-甲基)-1-(2-双(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)膦)二茂铁基乙胺(2.4g，3.62mmol，1.02当量)和溴五羰基锰(I)(975mg，3.55mmol，1.0当量)在室温在经脱气的环己烷(50mL)中搅拌。将混合物回流16h，在此时间下形成橙色浆料。将混合物冷却至室温，用正己烷(40mL)稀释，过滤，并用正己烷(20mL)洗涤。将粗制物溶解在二氯甲烷(10mL)中并过滤。加入正己烷(30mL)，并且将所得混合物缓慢地蒸发，直到沉淀出产物。将产物过滤，用正己烷洗涤，并且干燥，得到为黄色固体的标题化合物(2.87g，3.27mmol，92％)。分析显示出无法分离的两种物质。
1H-NMR(DCM-d2)δ(主要)：8.04(1H，br d，J＝7.5Hz，CArH)，7.65(1H，s，CArH)，7.63(1H，s，CArH)，6.33(1H，CArH，与次级峰重叠)，6.01(2H，s，CAr，与次级峰重叠)，5.58(1H，d，J＝6.9Hz，-CH-，与次级峰重叠)，4.84(1H，s，NH)，4.60(1H，s，Fc-H)，4.45(1H，s，Fc-H)，4.33(1H，s，Fc-H)，3.95(1H，m，PyCH2NH-，与次级峰重叠)，3.84(5H，s，Fc-H，与次级峰重叠)，3.80(3H，s，-OCH3，与次级峰重叠)，3.58(1H，m，PyCH2NH，与次级峰重叠)，3.52(3H，s，-OCH3)，2.86(6H，s，-N(CH3)2，与次级峰重叠)2.39(6H，s，-CH3)，1.98(6H，s，-CH3，与次级峰重叠)，1.68(3H，br d，J＝6.9Hz，CHCH 3，与次级峰重叠)；δ(次要)：7.69(1H，s，CArH)，7.67(1H，s，CArH)，7.37(1H，br d，J＝6.2Hz，CArH)6.33(1H，CArH，与主峰重叠)，6.01(2H，s，CAr，与主峰重叠)，5.95(1H，s，CArH)，5.58(1H，d，J＝6.9Hz，-CH-，与主峰重叠)，4.93(1H，s，NH)，4.69(1H，s，Fc－H)，4.57(1H，s，Fc－H)，3.95(1H，m，PyCH2NH-，与主峰重叠)，3.84(5H，s，Fc－H，与主峰重叠)，3.80(3H，s，-OCH3，与主峰重叠)，3.58(4H，m，PyCH2NH和-OCH3，与主峰重叠)，2.86(6H，s，-N(CH3)2，与主峰重叠)2.43(6H，s，-CH3)，1.98(6H，s，-CH3，与主峰重叠)，1.68(3H，br d，J＝6.9Hz，CHCH 3，与主峰重叠)：
13C{1H}-NMR(DCM-d2)δ(主要)：231.84(d，JPC＝22Hz，CO)，230.02(d，JPC＝23.5Hz，CO)，158.37(CAr)，153.95(CAr)，151.64(CAr)，150.48(CAr)，140.70(d，JPC＝34Hz，CAr)，136.85(CAr)，136.43(CAr)，134.25(d，JPC＝10.0Hz，CAr)，130.61(d，JPC＝8.6Hz，CAr)，130.27(CAr)，127.80(CAr)，127.48(d，JPC＝10.1Hz，CAr)，106.90(CAr)，101.93(CAr)，91.87(d，JPC＝18.6Hz，Fc-Cipso-P)，72.70(CFc)，70.66(CFc)，56.69(Py-CH2-N)，48.73(Fc-CH(CH3)-N)，39.22(-N(CH3)2)，20.58(Fc-CH(CH3)-N)；δ(次要)：159.82(CAr)，154.31(CAr)，150.48(CAr)，134.51(d，JPC＝10.6Hz，CAr)，131.47(CAr)，131.16(CAr)，128.83(CAr)，128.10(d，JPC＝8.6Hz，CAr)，127.68(CAr)，107.84(CAr)，102.96(CAr)，92.51(d，JPC＝23.1Hz，Fc-Cipso-P)，73.21(CFc)，71.42(CFc)，70.94(CFc)，70.07(CFc)，58.04(Py-CH2-N)，49.79(Fc-CH(CH3)-N)，39.37(-N(CH3)2)，19.64(Fc-CH(CH3)-N)；
31P-{1H}-NMR(DCM-d2)δ：+89.1(s，主要)，43.6(br s，次要)；
IR(ATR)：2953.0(w)，2918.3(w)，2895.2(w)，2025.3(s)，1942.3(m)，1909.5(s)，1830.5(s)，1616.4(s)，1473.6(m)，1276.9(m)，1219.0(m)，1111.0(s)，1008.8(s)，839.0(s)，617.2(s)cm-1；
HRMS：(ESI正)：[C41H46FeMnN3O5P]+的预期值：802.1900，测定值：802.1889；
6在酮氢化中的使用
一般酮氢化程序
将酮(1.0当量)、锰催化剂(0.001当量)、碳酸钾(0.05当量)和1-甲基萘(～50μL，内标物)加入到含有搅拌珠的微波小瓶中。将小瓶密封并排空，并且用氩气重新填充。将这重复两次。加入经脱气的乙醇(3.0mL)，并且在氩气气氛下将小瓶隔膜用2×18G针刺穿并放入不锈钢高压釜中。将容器用氢气(50巴)加压，并且排气至大气。将这重复两次。使用氢气将压力设置为50巴，并且将高压釜密封并放入预热的油浴(50℃)中，并且将搅拌设定为1200rpm并且使其静置16h。在反应后，将容器冷却至室温，并且排气至大气，通过1H-NMR分析反应，并且使用内标物(1-甲基萘)估算转化率。将反应混合物蒸发至干燥，并且如以下详述地将粗产物通过柱色谱纯化。
对于活性比较实验：设置与上文相同，但是反应时间缩短至2h。
实施例
(S)-1-苯基乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。250mg苯乙酮(2.1mmol)得到250mg产物(98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(4H，m，Ar-H)，7.31(1H，m，Ar-H)，4.93(1H，q，J＝6.2Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，1.53(3H，d，J＝6.2Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：145.80(CAr-CH(OH)-)，128.52(Ar-C)，127.50(Ar－C)，125.39(Ar-C)，70.46(－CH(OH)－)，25.20(－CH3)；
HRMS(EI+)：[C8H10O]的计算值：122.0732；测定值：122.0734；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(90/10)流动相的Chiralcel OD-H柱进行手性分析。tR(S，次要)：12min；tR(R，主要)：14min，e.e.68％
(S)-1-(2-氟苯基)乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。265mg的2’-氟苯乙酮(1.9mmol)得到200mg产物(74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H，td，J＝7.9/1.7Hz CArH)，7.27(1H，m，CArH)，7.18(1H，td，J＝7.5/1.3Hz，CArH)，7.04(1H，m，CArH)，5.23(1H，m，Ph-CH(OH)-CH3)203(1H，d，J＝4.5Hz，-OH)，1.54(3H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：160.9(CAr)，158.51(CAr)，128.82(CAr)，128.74(CAr)，126.65(CAr)，124.30(CAr)，115.10(CAr)，64.60(-CH(OH)-)，24.02(-CH3)；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的ChiralcelOD-H柱进行手性分析；e.e.56％
(S)-1-(2-氯苯基)乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。262mg的2’-氯苯乙酮(1.7mmol)得到238mg产物(90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.33(2H，m，Ar－H)，7.22(1H，t，J＝8.6Hz，Ar－H)，5.31(1H，q，J＝6.6Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，1.51(3H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：143.05(Cl－CAr)，131.63((CH(OH)-CAr)，129.04(Ar-C)，128.41(Ar－C)，127.22(Ar-C)，126.41(Ar－C)，66.97(－CH(OH)-)，23.52(－CH3)；
HRMS(EI+)：[C8H9ClO]的计算值：156.0342(100％)/158.0312(32％)；测定值：156.0345(100％)/158.0313(32％)；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(95/5)流动相的Chiralcel OD－H柱进行手性分析。tR(S，次要)：13min；tR(R，主要)：15min，e.e.56％
(S)-1－(2-甲氧基苯基)乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。289mg的2’-甲氧基苯乙酮(1.9mmol)得到265mg产物(90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.28(1H，m，Ar-H)，6.99(1H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz，Ar-H)，5.12(1H，q，J＝6.5Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，3.89(3H，s，-OCH 3)，1.54(3H，d，J＝6.5Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：156.57(MeO-CAr)，133.37((CH(OH)-CAr)，128.32(Ar-C)，126.12(Ar-C)，120.80(Ar-C)，110.42(Ar-C)，66.62(-OCH3)55.27(-CH(OH)-)，22.83(-CH3)；
HRMS(EI+)：[C9H12O2]的计算值：152.0837(100％)；测定值：152.0836(100％)；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。tR(S，主要)：19.3min；tR(R，次要)：20.4min，e.e.56％
(S)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用二氯甲烷/甲醇(95/5)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。345mg的2’，6’-二氯-3’-氟苯乙酮(1.66mmol)得到278mg产物(80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(1H，m，Ar-H)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz，Ar-H)，5.60(1H，q，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH3)，1.67(3H，d，J＝6.4Hz，Ar-CH(OH)-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：158.27(Ar-C)，156.29(Ar-C)，140.51(Ar-C)，129.16((CH(OH)-CAr)，115.78(Ar-C)，115.60(Ar-C)，68.44(-CH(OH)-)，21.38(-CH3)；
HRMS(EI+)：[C8H7Cl2FO]的计算值：207.9858(100％)/209.9828；测定值：207.9868/209.9845；
利用使用流量为0.5mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。tR(S，主要)：17.4min；tR(R，次要)：18.2min，e.e.82％
(S)-1-(4-氯苯基)-1-丙醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为无色油状物的产物。229mg的4’-氯苯丙酮(1.36mmol，1当量)得到200mg产物(86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.28(4H，m，CAr H)，4.61(1H，t，J＝6.9Hz，Ar-CH(OH)CH2CH3)，1.78(2H，m，Ar-CH(OH)CH 2CH 3)，0.98(3H，t，J＝7.8Hz，-CH 3)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：143.00(Cl-CAr)，133.09(CAr)，128.52(CAr)，127.36(CAr)，75.10(-CH(OH)-)，31.97(-CH2-)，10.00(-CH3)；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(99/1)流动相的Chiralpak OD-H柱进行手性分析。e.e.86％(S)
(S)-1-苯基-1-环己甲醇
将产物通过使用100％己烷然后使用己烷/乙酸乙酯(1/1)的柱色谱纯化，得到为白色固体的产物。255mg的环己基苯基酮(1.36mmol)得到230mg产物(89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.27(5H，m，Ph-H)，4.39(1H，dd，J＝7.2/2.9Hz，Ph-CH(OH)-C6H11)，2.02(1H，m，-CH 2-)，1.87(1H，m，-CH-)，1.80(1H，m，-CH 2-)，1.66(3H，m，-CH 2-)，1.40(1H，m，-CH 2-)，1.32-0.91(5H，m，-CH 2-)；
13C-{1H}-NMR(DEPT，CDCl3)δ：143.62((C Ar-CH(OH))，128.20(C Ar)，127.43(C Ar)，126.65(C Ar)，79.42(-CH(OH)-)，44.97(-CH(CH2)5)，29.32(-CH2-)，28.85(-CH2-)，26.44(-CH2-)，26.11(-CH2-)，26.03(-CH2-)；
利用使用流量为1.0mL/min的正己烷/异丙醇(98/2)流动相的Chiralcel OD-H柱进行手性分析，tR(S，主要)：12.2min；tR(R，次要)：14.2min，ee：82％
使用氢气吸收测量装置的酮氢化的动力学研究。
将苯乙酮(2.5g，20.81mmol，1.0当量)溶解在乙醇(30mL)中，并且通过将氩气鼓泡通过溶液进行脱气达1h。将催化剂(0.011-0.021mmol，0.0005-0.001当量)和碳酸钾(144mg，1.04mmol，0.05当量)装填到高压釜中。将容器密封，并且用氢气(5巴)加压，并且排气。将这重复两次。通过注射口加入经脱气的乙醇溶液，并且将容器密封，并且用氢气(20巴)加压，并且排气。将这重复两次。将压力设定为2巴，并且将混合物加热至50℃，此时压力升高至20巴，并且开始实验。通过量管中的压力降低来监测气体吸收。在未观察到气体吸收达＞2h后，认为反应完成。将容器冷却至室温，排气，并且将内容物浓缩至干燥并通过1H-NMR分析以确认完全转化。通过将在时间点的气体吸收除以总吸收并乘以100得到转化百分比，将吸收曲线转换为转化率。可以计算底物和产物浓度，由此可以计算转换频率(TOF)。在20％转化率报告TOF以使容器设置的温度影响最小化。
表1：使用6的多种酮的氢化
典型条件：1.9mmol底物，0.0019mmol催化剂，0.10mmol K2CO3，50巴氢气，乙醇(2.7mL)，16h；b：使用手性HPLC确定；括号中的绝对构型。
表1中的数据表明，6以低催化剂负载量(约0.01mol％至约0.1mol％)并且在低温(约50至约60℃)有效地催化多种酮的氢化。表1中例示的所有酮都是前手性的，并且在氢化时形成旋光醇。通过由6催化的氢化制备的旋光醇的对映体过量在约50％至约85％的范围内。
6和比较配合物7在酮氢化中的比较
在表2中比较了6和比较配合物7作为在苯乙酮的氢化中的催化剂的活性。出人意料地，与使用7时相比，在使用6时计算的转换频率(TOF)始终更高(至少3.5倍)。即使在使用更低催化剂负载量的6时也如此(参见条目1和4)。在使用6时的更高的TOF导致在2小时后更高的酮向醇的转化率(与在使用7时的9.4％相比，在使用6时的转化率为56.5％)。
比较配合物7：
表2：6和比较配合物7在苯乙酮的氢化中的催化活性。
a.气体吸收意指附接有气体量管用于测量气体吸收的高压釜的使用，小瓶对应于在50巴H2压力下的不锈钢高压釜中达设定时间段的微波小瓶；b.转换频率(TOF)等于每活性位点每小时的反应分子数量，对于小瓶数据来说，其在2h后计算，对于气体吸收，其对应于20％转化率。
6和比较配合物7的溶解度的比较
在上述实验中，发现催化剂6更容易溶解以用于分析，或者用于制备催化溶液。后一点使实验设置更方便，并且增大可以采用的条件的可能范围。在表3中比较了6和比较配合物7在不同极性的溶剂中的溶解度(在18℃测量)。出人意料地，在所有试验的溶剂中，6的溶解度都大于7的溶解度。6比7更易溶于极性和非极性溶剂这二者。
表3：6和7之间的溶解度比较
| 催化剂 | 溶剂 | 溶解度(g/L) |
| 7 | 乙醇 | 0.6 |
| 7 | 甲苯 | ＜0.4 |
| 7 | MeTHF | 2.7 |
| 6 | 乙醇 | 32 |
| 6 | 甲苯 | 17 |
| 6 | MeTHF | 25 |
方法：以0.1mL等分部分向已知量的预催化剂中加入溶剂，直到在室温通过目视确认看到并评价完全溶解。
Claims (35)
1.一种方法，所述方法包括在以下各项的存在下将酮氢化：(i)碱，(ii)氢气，和(iii)包括带电或中性的式(I)的配合物的催化剂：
其中：
Mn是锰原子或处于氧化态(I)至(VII)的锰离子；
R1和R2各自独立地是C4-8单环芳基部分或C3-7单环杂芳基部分，其任选地被第一供电子基团取代一次或多次；
-Fc-表示二茂铁(双(η5-环戊二烯基)铁)部分，其通过两个环戊二烯基部分中一个的相邻碳原子共价键合，并且可以任选地在任一环戊二烯基环中进一步被选自由以下各项组成的组中的取代基取代一次或多次：卤素、脂族C1-6烃基、三卤甲基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基、羧酸根、磺酸根、磷酸根、氰基、硫基、甲酰基、酯、酰基、硫代酰基、脲基和磺酰胺基；
-Z-是式-(CH2)1-6-的亚烷基连接基团，其中所述亚烷基的氢原子中的一个或多个可以独立地被烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、烷氧基、烷硫基或硫醇取代基取代；
-Nx是含氮杂芳基部分，其任选地被第二供电子基团取代一次或多次，条件是R1、R2和-Nx中的至少一个分别被所述第一供电子基团和/或第二供电子基团取代一次或多次；并且
L1-L3构成一个、两个或三个配体，其中L1-L3中的每一个都独立地表示单齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3中的一个表示单齿的中性或阴离子配体，并且L1-L3中的另两个一起表示双齿的中性或阴离子配体；或者L1-L3一起表示三齿的中性或阴离子配体，
其中，当所述式(I)的配合物带电时，所述催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子以平衡所述配合物的电荷。
2.权利要求1所述的方法，其中所述碱选自由以下各项组成的组：碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、甲醇钠和叔胺。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述碱的共轭酸的pKa为6.3至14。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述锰离子处于氧化态(I)。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R1和R2各自是任选地取代的苯基部分。
6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一供电子基团是选自由C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的任一种或组合。
7.权利要求6所述的方法，其中所述第一供电子基团是选自由C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的组合。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述C1-6烷基选自由以下各项组成的组中的任一种：甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且所述C1-6烷氧基是甲氧基。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1和R2相同。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R1和R2均为4-甲氧基-3，5-二甲基苯基或4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基。
11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中除了通过所述二茂铁的与所述式(I)的配合物的其余部分的连接点以外，所述二茂铁的环戊二烯基均未被取代。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中-Z-具有式-(CH2)-。
13.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述配合物的R1R2P-Fc-CH(Me)-NH-组分是1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[1-(HN)乙基]二茂铁、1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[1-(HN)乙基]二茂铁或1-[1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁。
14.权利要求13所述的方法，其中所述配合物的R1R2P-Fc-CH(Me)-NH-组分是：(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁、(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁或它们的混合物；(S)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[(R)-1-(HN)乙基]二茂铁、(R)-1-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[(S)-1-(HN)乙基]二茂铁或它们的混合物；(S)-1-[(R)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(R)-1-[(S)-1-(HN)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁或它们的混合物。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第二供电子基团是选自由氨基和C1-6烷基组成的组中的任一种或组合。
16.权利要求15所述的方法，其中所述第二供电子基团是氨基。
17.权利要求16所述的方法，其中所述氨基是被两个C1-6烷基取代基取代的叔氨基。
18.权利要求17所述的方法，其中所述两个C1-6烷基取代基相同，并且选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中-Nx是任选地取代的吡啶基环。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中Nx是4-二甲基氨基吡啶基环或是吡啶基环，其在与所述吡啶基环的环氮原子相邻的碳原子处被Z取代。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中-Nx是4-二甲基氨基吡啶-2-基或是2-吡啶基。
22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述一个、两个或三个配体L1-L3中的每一个都选自由以下各项组成的组：(i)选自由以下各项组成的组中的中性配体：一氧化碳、一氧化氮、胺、醚、硫醚、亚砜、腈(RCN)、异氰(RNC)、基于磷(III)或磷(V)的含磷配体和水；以及(ii)选自由以下各项组成的组中的阴离子配体：卤离子，醇盐，羧酸、磺酸和磷酸的阴离子，酰胺基配体，硫醇盐，磷化物，氰化物，硫氰酸根，异硫氰酸根和烯醇离子。
23.权利要求22所述的方法，其中L1-L3构成三个选自中性单齿配体的配体，和/或L1-L3中的每一个都相同。
24.权利要求23所述的方法，其中L1-L3中的每一个都是一氧化碳。
25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中，当所述催化剂包含一种或多种另外的抗衡离子时，所述另外的抗衡离子选自由以下各项组成的组：卤离子、SbF6 -、SbCl6 -、AsF6 -、BF4 -、PF6 -、ClO4 -、CF3SO3 -、[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-、[B{3，5-(CH3)2C6H3}4]-、[B(C6F5)4]-和[B(C6H5)4]-。
26.权利要求25所述的方法，其中所述配合物具有单个正电荷，并且所述催化剂还包含一个溴离子或[B{3，5-(CF3)2C6H3}4]-抗衡阴离子。
27.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述催化剂具有以下式中的任一种：
28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中-Nx被所述第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2中的至少一个被所述第一供电子基团取代一次或多次。
29.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中-Nx被所述第二供电子基团取代一次或多次，并且R1和R2被所述第一供电子基团取代一次或多次。
30.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述催化剂具有以下式中的任一种：
31.权利要求27或30所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
32.权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述酮是前手性的。
33.权利要求32所述的方法，其中通过所述氢化提供对映体过量为约50％至约90％的旋光醇。
34.一种催化剂，所述催化剂包括权利要求28至31中任一项所限定的带电或中性的式(I)的配合物。
35.一种化合物，所述化合物包括权利要求28至31中任一项所限定的带电或中性的式(I)的配合物。
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