CN113181203A - 巴弗洛霉素a1在制备治疗白内障药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途；所述治疗白内障药物包括巴弗洛霉素A1和药学可接受的辅料。本发明通过实验证明，巴弗洛霉素A1在PIKfyve功能缺失导致的白内障斑马鱼模型中，具有干预或抑制晶状体液泡形成的作用，表明巴弗洛霉素A1对斑马鱼白内障模型的晶状体混浊具有拯救作用。

Description

巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途
技术领域
本发明涉及治疗白内障药物，特别涉及巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途。
背景技术
白内障是世界上居首位的致盲性眼病，严重危害我国人民身体健康。据统计，我国盲人中由白内障而致盲者占41.06％，低视力患者中49.38％为白内障所致。白内障指眼球内的晶状体发生混浊、由透明变成不透明，阻碍光线进入眼内，从而影响视力。早期混浊轻微或范围较小时不影响视力，而后逐渐加重至影响视力甚至失明。白内障引起的视力下降是无法通过配戴眼镜矫正的。白内障按其原因不同分为年龄相关性、并发性、发育性、外伤性、中毒性、代谢障碍性、辐射性和后发性等数种。按发病时间不同分为先天性白内障和后天性白内障两大类。白内障的主要症状是视力减退，临床上初期时可出现视物模糊、眼前固定性黑影及复视等；视力下降明显时甚至仅有光感。
目前，手术治疗为白内障的主要治疗方案，但手术存在眼内炎、角膜内皮失代偿等术后风险，且部分患者可因全身情况不佳不能耐受手术，也存在患者因恐惧拒绝手术治疗而延误病情、甚至失明，还存在不能承担手术费用的患者等情况。因此，研制有效的白内障防治药物具有重要且长远的实际应用价值。
巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1，Baf-A1)是源于灰色链霉菌的一种大环内酯类抗生素，同时也是一种强效的液泡型H+-ATP酶(vacuolar-type H+-ATPase，V-ATPase)的特异性抑制剂，可抑制自噬体和溶酶体结合从而抑制自噬途径。V-ATPase广泛分布于真核生物的高尔基体、分泌颗粒、溶酶体及内体等细胞内膜系统中，Baf-A1通过阻断其中的质子泵活性，起到抑制自噬体和溶酶体之间的融合作用，从而阻止自体吞噬泡的成熟，半抑制浓度在4-400nM范围内。
Baf-A1在内体-溶酶体系统中起到一定作用，其中包括通过阻止内体载体囊泡中间体的形成从而抑制早期到晚期内体的膜运输，通过影响膜电位抑制同型内体融合，以及干扰内体及溶酶体的酸化。在COS-7细胞中，诱导PIKfyve功能障碍引起细胞液泡化，加入Baf-A1后通过抑制内体异常融合，可拯救细胞质的液泡化，使细胞形态恢复正常；甚至于早期使用Baf-A1预处理，可防止早期内体的明显扩张。
而低浓度(1nM)的Baf-A1可有效且特异性地抑制和杀死小儿B细胞急性淋巴细胞白血病细胞。在异种移植小鼠模型中，Baf-A1主要通过多靶向抑制自噬途径的早期和晚期，且抑制线粒体诱导不依赖caspase的细胞凋亡；减弱了细胞保护性自噬、诱导其凋亡，从而延迟白血病的发作，并抑制和杀死白血病原代细胞；还可促进Beclin1-Bcl-2复合物的形成，最终导致自噬被抑制并激活凋亡。在巨噬细胞系统中，Baf-A1还能防止巨噬细胞溶酶体内的胆固醇转运，并且用来区分不同类型的ATPase；通过阻断自噬流抑制巨噬细胞吞噬和促进结肠癌细胞凋亡的发生。
Baf-A1作为已知的自噬抑制剂，在抗肿瘤治疗中得到广泛的应用及认可，还具有抗菌及免疫抑制等其他药理作用。但在眼科的应用中目前尚无任何相关报道。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途。
具体的，所述治疗白内障药物包括巴弗洛霉素A1和药学可接受的辅料。
优选的，所述治疗白内障药物为滴眼液、凝胶剂或结膜下植入剂。
具体的，所述巴弗洛霉素A1的分子式为C35H58O9。
巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1，Baf-A1)是源于灰色链霉菌的一种大环内酯类抗生素，本发明提供了巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途。本发明在已建立的pikfyveΔ8斑马鱼白内障模型的基础上，利用Baf-A1对PIKfyve功能缺失的斑马鱼白内障模型进行晶状体混浊的干预。结果表明在Baf-A1处理过后的pikfyveΔ8斑马鱼晶状体混浊得到明显治疗，相比较二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)组和空白对照组，Baf-A1组的晶状体液泡数量明显减少。统计学分析表明，Baf-A1组和DMSO组之间存在显著差异性，说明Baf-A1对白内障斑马鱼模型的晶状体混浊具有拯救作用。
附图说明
图1(a)为空白对照组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像。
图1(b)为空白对照组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第二次成像图像。
图2(a)为DMSO组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像。
图2(b)为DMSO组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第二次成像图像。
图3(a)为Baf-A1组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像。
图3(b)为Baf-A1组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第二次成像图像。
图4为空白对照组不进行任何处理4.5小时后的晶状体液泡数量定量分析结果。
图5为DMSO组在加入1‰DMSO进行处理前后的晶状体液泡数量定量分析结果。
图6为Baf-A1组在加入1uM Baf-A1进行处理前后的晶状体液泡数量定量分析结果。
图7为DMSO组在加入1‰DMSO进行处理后的和Baf-A1组在加入1uM Baf-A1进行处理后的晶状体液泡数量定量对比分析结果。
具体实施方式
本发明公开了巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当予以改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例
本实施例公开巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途，所述治疗白内障药物可制成滴眼液或凝胶剂或结膜下植入剂或其他剂型；所述治疗白内障药物包括巴弗洛霉素A1和药学可接受的辅料。
本实施例在已建立的pikfyveΔ8斑马鱼模型的基础上，本实施例利用Baf-A1对PIKfyve功能缺失的斑马鱼白内障模型进行晶状体混浊的干预，具体的实验如下：
1.材料：
1.1试剂：
Baf-A1购于美国MedChemExpress公司
DMSO购于美国Sigma-Aldrich公司
低凝胶温度的琼脂糖购于美国Sigma-Aldrich公司
1.2主要试剂的配制：
1uM Baf-A1：在160.6ul DMSO中加入100ug Baf-A1，混匀得到1mM baf-A1，然后在5ml egg water中加入5ul 1mM baf-A1，混匀。
1‰DMSO：在5ml egg water中加入5ul DMSO，混匀。
1.3主要实验仪器：
光照培养箱(韩国DAIHAN公司)
激光共聚焦显微镜(德国蔡司公司)
体视解剖显微镜(日本奥林巴斯公司)
高温灭菌器(美国Zealway公司)
2.实验方法：
Baf-A1以1mM浓度溶解于DMSO溶液中，用egg water稀释后最终浓度为1uM。将受精4天后的pikfyveΔ8斑马鱼胚胎取出，随机分成空白对照组、DMSO组和Baf-A1组，在共聚焦显微镜下成像，并对三组晶状体的液泡数量进行统计。完成第一次成像后，在28.5℃光照恒温箱下，用含1‰DMSO的egg water处理DMSO组胚胎4.5小时；Baf-A1组的胚胎则用稀释后浓度为1uM的Baf-A1溶液处理；空白对照组不做任何药物处理。4.5小时后，用egg water反复冲洗DMSO组和Baf-A1组胚胎；随即将三组胚胎在共聚焦显微镜下完成第二次成像及晶状体液泡数量的统计。
本实验采用Graphpad Prism软件对数据进行统计学处理与分析，数据以(Mean±SD)表示，采用T检验对各组数据进行分析和比较(P＜0.05为差异性显著，P＜0.01为差异性极显著)。
3.实验结果：
本实验中空白对照组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像、第二次成像图像分别如图1(a)和图1(b)所示；DMSO组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像、第二次成像图像分别如图2(a)和图2(b)所示；Baf-A1组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体表型第一次成像图像、第二次成像图像分别如图3(a)和图3(b)所示；空白对照组不进行任何处理4.5小时后的晶状体液泡数量定量分析结果如图4所示；DMSO组在加入1‰DMSO进行处理前后的晶状体液泡数量定量分析结果如图5所示；Baf-A1组在加入1uM Baf-A1进行处理前后的晶状体液泡数量定量分析结果如图6所示；DMSO组在加入1‰DMSO进行处理后的和Baf-A1组在加入1uM Baf-A1进行处理后的晶状体液泡数量定量对比分析结果如图7所示。
本实验发现，经过Baf-A1处理的pikfyveΔ8斑马鱼，其晶状体的液泡数量比未经Baf-A1处理前明显减少(图3(a)和图3(b))，通过统计学分析具有显著性差异(P＝0.0106；图6)；而经过DMSO处理的pikfyveΔ8斑马鱼，其晶状体液泡数量增多(图2(a)和图2(b))，处理前后的液泡数量具有统计学意义(P＜0.0001；图5)。未经任何处理的空白对照组，4.5小时后的晶状体液泡数量增多，经统计学分析，4.5小时前后的液泡数量具有统计学意义(P＝0.023；图4)。将DMSO组和Baf-A1组药物处理后的晶状体液泡数量进行比较及分析，结果提示具有明显统计学差异(P＝0.0004；图7)。以上数据说明Baf-A1对晶状体液泡具有减少或拯救作用，对晶状体混浊即白内障模型具有确切的治疗效果。而DMSO组则考虑pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体混浊处于发展阶段(液泡增多)，DMSO对液泡无抑制作用，所以存在液泡数量增多现象。空白对照组的pikfyveΔ8斑马鱼的晶状体液泡也出现增多现象，考虑增多的原因同样与晶状体混浊处于发展阶段有关。
综上所述，本实施例在已建立的pikfyveΔ8斑马鱼模型的基础上，利用Baf-A1对PIKfyve功能缺失的斑马鱼白内障模型进行晶状体混浊的干预，其结果表明在Baf-A1处理过后的pikfyveΔ8斑马鱼晶状体得到明显治疗，相比较DMSO组和空白对照组，Baf-A1组的晶状体液泡数量明显减少。统计学分析表明，Baf-A1组和DMSO组之间存在显著差异性，说明Baf-A1对白内障斑马鱼模型的晶状体混浊具有拯救作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.巴弗洛霉素A1在制备治疗白内障药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗白内障药物包括巴弗洛霉素A1和药学可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗白内障药物为滴眼液、凝胶剂或结膜下植入剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述巴弗洛霉素A1的分子式为C35H58O9。
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WO2007022076A2 (en) * 2005-08-13 2007-02-22 The Uab Research Foundation Prevention of neurodegeneration by macrolide antibiotics

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