CN113164042A - 嵌入隐形眼镜中用于应变感测以监测眼内压的封闭式微流体网络 - Google Patents
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Abstract
一种用于监测眼内压的微流体应变传感装置。该装置具有隐形眼镜，以及与隐形眼镜嵌合的封闭微流体网络。该网络具有对施加的应变敏感的体积。该网络特征在于：(i)容纳气体的气体储器，(ii)容纳液体的液体储器，该液体储器在施加应变时改变体积，以及(iii)感测通道，其能够将液体保持在该感测通道内。感测通道在一端连接气体储器并且在另一端连接液体储器。感测通道在该感测通道内建立液‑气平衡压力界面和平衡，其将流体地改变，作为对角膜的曲率半径变化的响应，或作为对角膜的机械拉伸和放松的响应。液‑气平衡压力界面和平衡用于测量眼内压。
Description
技术领域
本发明涉及监测眼内压的装置、系统和方法。具体地，本发明涉及应变传感器的微流体网络设计，其是基于微流体通道的体积的机械放大而工作以监测眼内压。
背景技术
青光眼是对眼部视神经造成不可逆损伤而因此丧失视力的神经变性疾病。对眼内压(IOP)的持续和长期监测对于青光眼的治疗而言是关键。
IOP降低是减缓和/或终止青光眼进展的唯一已知的方式。据估计，IOP每下降1mmHg，神经损伤的风险降低11％。药物治疗常用于降低IOP，但是存在着需要解决的重要挑战以改进青光眼治疗的有效性。最重要地，几乎50％的患者在六个月后出于各种原因而停止使用药物。具有衡量药效的能力的持续长期IOP监测可以有助于患者保持顺应并且有助于医生治疗青光眼。此外，近年来，IOP的昼夜变化被确定为青光眼的另一风险因素，由此更进一步增进持续测量的重要性。
目前可用于IOP测量的技术是不连续的(Goldmann Applanation Tonometry)，或者是连续但是短暂的(Sensimed Triggerfish)，或者是连续但是侵入式(可植入式传感器)。自测眼压装置(例如Icare)可以提供长期数据，并且它是非侵入式，但是在其可能需要局部麻醉的程度上对患者而言仍然是不舒服的。此外，发现了通过自测眼压法获得的结果是用户依赖性的。
连续IOP遥测的方法已经被开发并且在动物模型中进行了测试。在这些方法中，基于隐形眼镜(contact lens)的监测技术由于是非侵入式而令人关注。一种隐形眼镜系统(Sensimed AG，Triggerfish)通过隐形眼镜测量角膜曲率的微小变化，该隐形眼镜配有电子应变传感器、天线和微芯片(其用于无线地处理和传送信号)。该技术需要患者在腕部上佩戴接收器以便数据传送和功率传输。由于该硅酮(silicone)隐形眼镜厚(中央厚度580μm)，它不及日用隐形眼镜舒适；在多达80％的患者中报告有轻微至中等的不良反应。需要受过训练的人员，以及与此隐形眼镜平台相关联的不适合高成本妨碍其用于长期监测应用，而仅允许在24-小时单周期期间进行测试。出于此原因，Triggerfish被发现更适合于测定每日IOP的变化。但是，作为对药物的响应的IOP变化是在数周的时间尺度上。相似地，响应于某些生活方式调整的IOP变化也将处于长于24小时的时间尺度。因此，需要一种持续佩戴式隐形眼镜传感器，其可以长期监测IOP变化以便确定药效，以便减少患者为了常规IOP测量而需要就医的次数。
隐形眼镜传感器的其他示例是基于测量响应于压力诱导的应变而产生的电阻、电感和电容变化。在这些示例中，传感器响应典型地是通过利用外部阅读机线圈来测量共振频率变化或者通过蓝牙连接而远程进行检测。电学测量需要在镜片内的导电部件，其通常不是透明的并且不是透气的。
最近，Kim等人使用石墨烯-Ag-纳米线来解决电极透明性问题(J.Kim等人，"Wearable smart sensor systems integrated on soft contact lenses for wirelessocular diagnostics,"Nature Communications,vol.8,Apr 2017,Art.no.14997)。具有长期使用性能的隐形眼镜的第一条件是高透气性以防止缺氧。不利地，电子传感器所需的导电部件是不透气的。与软材料相比，金属具有8-10个数量级较低的透气性，并且当在即使仅仅24小时期间使用基于电子感测的隐形眼镜时这也在人体试验中造成轻微不良反应。长期使用的另一条件是舒适，其通过制备高水含量且薄(<200微米)的隐形眼镜来实现。电子感测方法对隐形眼镜的水合水平敏感。因此，隐形眼镜的电子传感器有硅酮(其具有非常低的水含量)制成，替代标准的硅酮/水凝胶材料。这降低了隐形眼镜的舒适度。对水合水平敏感存在着三个主要原因。第一，水凝胶由于水合而溶胀诱导了应变，因此，它是测量误差的来源。第二，隐形眼镜与角膜之间的摩擦可能对水合水平敏感，因此影响灵敏度。最后，电子部件受湿度影响，因此，应通过使用密封剂材料例如帕里纶-c进行隔离。
本发明促进本领域发展并且提供测量IOP的技术以消除至少一些当前的困难和问题。
发明内容
本发明涉及与隐形眼镜集成的利用微流体原理进行IOP测量的应变传感器。本发明中使用的材料成本低、透明、可透气并且柔韧。提供了一种将微流体应变传感器嵌入硅酮隐形眼镜中的方法。微流体隐形眼镜传感器(miLenS)允许患者测量他们自己的IOP以更好地治疗青光眼。
微流体隐形眼镜传感器能够在患者的毕生期间测量因内部因素(即，新陈代谢、眨眼运动和眼扫视运动)和外部因素(即，药物、饮食、生活方式等)所致的IOP波动。测量将由患者随意(或自动)进行，其中读取将通过智能手机摄像头(或通过用于自动化测量的可佩戴式摄像头)实现。这允许在家监测和连续数据记录。然后，数据将被直接发送至医疗服务提供方的数据库，由此允许患者和医生监测IOP变化。我们的技术的方面如下列出：
1)miLenS将利用杂化材料系统来构建，其中窄微流体感测区(在miLenS的边缘处宽度低至0.1mm的环)嵌入在硅酮或硅酮/水凝胶隐形眼镜材料中。微流体感测通道将由透明的软疏油性材料制成。与电子部件相比，感测材料将6-10个数量级地更具透气性。
2)微流体感测技术没有有源受控的部件并且仅基于流体物理学原理工作。miLenS不包含所有电子部件(无电)。它是低成本的装置。此外，这通过消除可佩戴式电子传感器中所需的用于数据传送、接收和记录的繁冗外围部件(例如，天线、微芯片等)而提供更容易的可用性。
)传感器将对应变敏感并且响应于角膜的曲率半径变化，但是对由眼睑或者由于隐形眼镜材料的水合而直接施加的力具有低灵敏度。我们设计的传感器在横向方向上具有低刚度(即，微流体装置薄并且具有低弹性模量)并且在径向方向上具有高刚度(即，微流体网络通道具有小宽度)，由此将使其对外力(例如，眨眼、擦眼)不灵敏。
4)miLenS能够实现用智能手机摄像头和光学适配器进行读取。这将在离散的时间点提供测量。在一种变型中，可跟踪传感器响应的可佩戴式摄像头还可以用于持续且自动化的测量。
5)用现有的技术记录的连续数据表明每天和每小时约5-15mmHg的IOP波动，以及每秒15-40mmHg的IOP波动。我们已经设计的微流体网络电路系统具有滤出大波动的能力，所述大波动由于血压或肌肉收缩而在短时间尺度中发生。在此情况中，传感器实际上充当流体低通滤波器，其仅响应于在数分钟中或较慢发生的变化。以相似的方式，流体部件可以被设计成仅显示IOP快速变化。可测量在不同时间尺度中发生的事件的传感器可以基于角膜的曲率半径测量而更好地估计真实的IOP。
嵌有微流体应变传感器的隐形眼镜便于使用并且具有持续测量能力。它需要最少的训练进行测量，由此将用作家庭医疗的装置。这些将能够实现临床研究，其中需要对大患者群记录长期IOP数据。对IOP的持续记录及其分析将改善我们对神经变性疾病及其与压力的相关性的理解。此外，它将有助于改善用于青光眼治疗的药物的功效和效力。因此，miLenS技术提供有前景的保健技术以便更好地个性化护理青光眼患者。以上列出的这些优点将潜在地使患者能够长久地使用该传感器而无受过训练的人员辅助。
在一个实施方案中，本发明提供用于监测眼内压变化的微流体应变传感装置。封闭式微流体网络是透明的和/或疏油的。微流体应变传感装置具有隐形眼镜，以及与所述隐形眼镜嵌合的封闭式微流体网络。隐形眼镜是硅酮隐形眼镜、水凝胶隐形眼镜或其组合。隐形眼镜没有有源受控的部件或电子部件。
封闭式微流体网络具有对轴向应变敏感的体积。封闭式微流体网络特征在于：(i)容纳气体的气体储器，(ii)容纳液体的液体储器，在诱导所述应变时，所述液体储器改变体积，和(iii)感测通道，其能够将所述液体保持在所述感测通道内。所述感测通道在一端连接所述气体储器并且在另一端连接所述液体储器。所述感测通道在所述感测通道内建立液-气平衡压力界面和平衡，其将流体地改变，作为对角膜的曲率半径变化的响应，或者作为对所述角膜的机械拉伸和放松的响应。所述液-气平衡压力界面和平衡用于测量眼内压。
液体储器形成至少一个环并且其中空气储器位于所述至少一个环内侧或外侧。在每种情况中，所述液体储器的体积，相对于佩戴所述隐形眼镜的眼部上的径向力，对所述眼部上的切向力高度敏感。相对于在切向方向上的刚度和/或微流体通道壁厚度，所述液体储器在径向方向上具有高刚度和/或较小通道宽度，导致所述液体储器变得对外力不敏感。
在一个实施例中，液体储器具有一个或多个腔室。这些腔室可以具有同心环。这些腔室还可以具有在一个或多个位置处相互连接的同心环。这些腔室还可以具有同心环，其中灵敏度随着同心环数增高而增高。
在一个实施例中，所述液体储器的表面可以被图案化。所述液体储器的顶板的表面可以具有凸形，并且所述凸形可以朝向该储器的通道底板弯曲。
所述感测通道具有每施加于所述液体储器的约1％应变约4.5mm界面运动的应变灵敏度。在一个实施例中，所述感测通道具有约1-10mm的内径。在另一实施例中，所述感测通道具有5-12mm的内径、10-11–10-8m2的横截面积。
附图说明
图1根据本发明的示例性实施方案显示基于压力监测的miLens装置的工作流程。
图2A根据本发明的示例性实施方案显示仅100微米厚的传感器的图像。每侧上的小滴是用于密封传感器的Norland光学粘合剂(NOA)并且可以制成小于20微米厚。
图2B根据本发明的示例性实施方案显示在将传感器嵌入隐形眼镜中后该传感器的图像(300微米最终厚度)。
图3根据本发明的示例性实施方案显示封闭系统传感器的俯视图，在隐形眼镜中嵌有多环液体储器。
图4根据本发明的示例性实施方案显示相比于单腔室液体储器传感器B)，多腔室液体储器传感器A)的侧视图，以及当传感器在A*)和B*)中所示的切向力下被拉伸时它们血液的表现。410-A和410-B显示在传感器的拉伸下可能的拉伸点。所述传感器必须由软材料制成，以降低在两个方向上的刚度。所述传感器必须是薄的。图4示出此：基本上，微流体通道顶板厚度t1和底板厚度t2必须小(<20μm)。这也降低在两个方向上的刚度。该储器的环宽度w必须小(<100μm)。这不影响切向刚度但是增大微流体通道的径向刚度，并且在提高传感器性能方面是关键。
图5根据本发明的示例性实施方案显示相比于三环储器，单环液体储器的俯视图。该三环的圈起区域显示放大的环。
图6根据本发明的示例性实施方案显示三种不同传感器类型的压力响应；1、2和5个储器环。环高度、宽度和间隔是100微米。斜率值是灵敏度并且以mm/mmHg单位显示在对应曲线下方。对于每个曲线，使用至少3个测量结果的平均值和标准偏差。
图7根据本发明的示例性实施方案显示对于三种不同的环宽度，灵敏度对储器环数的依赖性。对于一些环数，多数据点是利用在不同时间制造的传感器在相同参数下获得；灵敏度值的波动是制造差异的结果。灵敏度线性地依赖于具有50和100微米宽度的环的数量，但是对于200微米宽度而言未受其显著影响。
图8根据本发明的示例性实施方案显示miLenS安置在角膜上和液体储器的位置的侧视图。嵌图显示液体储器的特写视图及作用于它们的力；嵌图a)显示在径向力下压缩的单个宽液体储器，嵌图b)显示一系列同心圆，作为在相同力下不受压缩的液体储器。
图9根据本发明的示例性实施方案显示对于三种不同环宽度而言灵敏度对高度的依赖性。对于一些高度，多数据点是利用在不同时间制造的传感器在相同参数下获得；灵敏度值的波动是制造差异的结果。灵敏度线性地依赖于该储器高度。红色数据点910指示较厚的芯片(300微米)并且与较薄(150微米)的对应物920相比它们表现出50％降低的灵敏度。
图10根据本发明的示例性实施方案显示拉胀的(auxetic)隐形眼镜传感器以及液体储器横截面的特写视图。不同于具有图8中所示的矩形通道的传感器，此通道具有弯曲的顶层。此顶层当被施加切向力时变平，如根据我们的数据和Comsol模拟所示。
图11根据本发明的示例性实施方案显示传感器，其中储器顶板具有圆形和线性的凸形图案。
图12根据本发明的示例性实施方案显示传感器的显微镜图像，在左侧有线性图案的液体储器顶板。在右侧显示平顶板传感器相比于弯曲顶板(拉胀)装置的测量灵敏度比较，分别是29微米/mmHg和77微米/mmHg。
图13根据本发明的示例性实施方案显示制造传感器的方法。A表示UV处理。B表示等离子处理(PDMS)。C表示处理APTES。1表示载玻片，2表示NOA65(未固化的)，3表示PDMS，4表示NOA65(固化的)。步骤1是使NOA65夹在两个PDMS涂布的载玻片之间并且进行UV固化以产生20微米膜。将此重复两次。步骤2是将NOA65滴在模具上并且对来自步骤2的20微米膜进行等离子处理。步骤3是使来自步骤2的两层夹在一起并且进行UV固化。步骤4是对来自步骤3的70微米层进行等离子处理。对来自步骤1的20微米层进行等离子处理和APTES处理。步骤5是将来自步骤4的两层夹在一起。
图14根据本发明的示例性实施方案显示将传感器嵌入隐形眼镜中的方法。B表示等离子处理(PDMS)。C表示处理APTES。D表示固化(热)处理。5表示用于隐形眼镜制造的半球形模具，6表示传感器，7表示隐形眼镜的顶层。步骤6是将PDMS倒在隐形眼镜模具上。然后，在80摄氏度进行固化，等离子和APTES处理。对传感器底表面进行等离子处理。步骤7是将传感器底表面置于PDMS涂布的隐形眼镜模具上。对传感器储器填充工作液体并且进行密封。步骤8是将更多的PDMS倒在传感器上并且在室温下进行固化。步骤9是将隐形眼镜从模具的表面剥离。
图15根据本发明的示例性实施方案显示拉胀微流体传感器的顶板层的制造步骤。
图16根据本发明的示例性实施方案显示用于癌细胞的生物力学的应变传感器。在底部通道中，安置应变传感器，同时将细胞接种在顶部通道中。
图17根据本发明的示例性实施方案显示隐形眼镜的俯视图和侧视图，以及形状的位置。除了在俯视图和侧视图中的星形，还可以设置其他示例形状。还可以使用这些形状的组合。
图18根据本发明的示例性实施方案显示Comsol结果，其中50微米高和50微米宽的通道提供接近最佳的灵敏度同时保持薄的装置。对于最大体积变化(即灵敏度)同时使该装置保持薄而言，图18中的星形表现出最佳的几何参数。
具体实施方式
迄今已报告的IOP测量装置没有考虑作用于传感器的力的方向性。例如，Chen等人(G.-Z.Chen,I.-S.Chan,L.K.K.Leung,和D.C.C.Lam,"Soft wearable contact lenssensor for continuous intraocular pressure monitoring,"Medical Engineering&Physics,vol.36,no.9,pp.1134-1139,Sep 2014)的基于电容测量的传感器对例如由于眨眼而施加于镜片的径向力作出响应。理想的隐形眼镜传感器应仅对由于角膜的半径变化而施加的应变敏感，但是不应受到垂直施加于镜片的力(即，径向力)影响。鉴于此，我们已采用COMSOL模拟和实验测量来开发应变传感器，与作用于眼部的径向力相比，该应变传感器对切向力更敏感。本发明的实施方案是基于用于IOP测量的微流体感测以及这种期望的应变传感器力响应。
图1显示IOP自测量技术的工作流程的示例。miLenS不同于其他传感器，因为患者将能够自己与常规隐形眼镜相似地安置和拆除它。随着IOP波动，角膜的曲率半径改变(IOP的每1mmHg变化导致曲率半径的4μm变化)。在此技术中，传感器的微流体感测通道中的流体液位将作为对角膜的曲率半径变化的响应而改变。传感器响应将利用配有光学适配器的智能手机摄像机来检测并且随后通过智能手机应用程序而转换成压力值。它将消除与射频或蓝牙数据传输方法相关的安全和健康问题。我们已展示了在摘除的猪眼上1mmHg的IOP检测限，其足以用于IOP监测应用。
微流体电路，类似于电子电路，可以充当低通或高通滤波器(电阻和电容分别被流体阻力(R)和可压缩材料的柔量(C)替代)。RC值将决定传感器响应的时间常数。具有大RC值的传感器不响应于快速变化，但是将对缓慢改变的昼夜变化敏感。具有小RC值的传感器将具有检测眨眼和眼部搏动的效果的能力。
在一个示例性实施方案中，微流体应变传感器(图2A)集成到PDMS隐形眼镜(图2B)中以用于可佩戴式感测应用。参照图3至图4，传感器300具有传感器材料302，传感器300被嵌入隐形眼镜310中，特征在于液体储器320(扩大置换的液体体积并且在此实施例中示出为液体储器环)、气体储器330和感测通道340，所述感测通道在一端连接到液体储器320并且在另一端连接到气体储器330。首先，对液体储器320利用毛细管作用来填充工作液体例如油，然后进行密封。这在感测通道340中产生稳定的气体/液体界面350并且形成封闭式微流体网络。IOP波动改变角膜曲率半径；IOP每增高1mmHg，角膜曲率半径就最大4μm。这由于施加于液体储器弹性壁的应变而增大液体储器体积。增大的储器体积在感测通道340中产生真空并且使气体/液体位置350朝向液体储器320移位。随着感测通道横截面积减小，容纳该储器体积变化所需的线性液体置换也增大，因此灵敏度改进。
图5显示微流体应变传感器的用于液体储器的两种示例设计(单环510相比于三环520)的俯视图。增大液体储器的竖直壁表面积提高传感器对IOP变化的灵敏度。在以两种方式进行测试：i)增大壁的数量；ii)增大通道壁的高度。首先，我们设计并且制造了具有多个液体储器环(如由例如520所示)的传感器，由此增大总体壁表面积。对于不同的环数，灵敏度结果示于图6至图7中。我们发现通过添加更多的环而增大壁的数量，以线性方式提高该装置的灵敏度。反之，该储器的宽度对灵敏度没有显著影响。此现象是塌陷诱导的切向应变和径向力之间的相互作用的直接结果，如图8中所示。为了测试该储器壁高度的效果，我们构建了三种类型的传感器(50、100和330μm高度)并且比较了它们的灵敏度。如图9中所示，当该储器高度加倍时，灵敏度也加倍。当我们将该储器高度增大至330μm时，灵敏度也增高到3倍(仅示出200μm宽度)，证明了竖直壁高度的效果。图9进一步示出传感器刚度的效果。当将150μm厚的传感器与300μm厚的传感器(由100T和330T示出)比较时，较厚的传感器具有～50％较低的灵敏度。
总之，我们通过实验扫描了大参数范围以理解和优化传感器性能。我们已制造了传感器，其具有不同的储器环的数量(1-5)、环宽度(w＝50-500μm)、储器高度(50、100、330μm)和芯片厚度(130μm、300μm)以及不同的杨氏模量～l MPa(PDMS)vs～10MPa(NOA 65)和～100MPa(NOA 61)。这些灵敏度测试的结果表明了：i)增高的液体储器高度提高灵敏度；ii)我们能够通过按照需要(例如取决于所需的持续佩戴隐形眼镜性质)向设计添加更多的储器环来改进灵敏度；iii)刚度(杨氏模量(E)x芯片厚度(t)/宽度(w))没有显著地改变灵敏度，但是，它需要鉴于其他因素例如舒适和镜片/角膜机械相互作用而进行优化。用于微流体应变感测的拉胀超材料
在传感器的另一变体中，微流体通道网络高度响应于施加的切向应变1010而增高。体积增大是通过对弹性体传感器的平版图案化进行泊松比修改而实现。图10经由隐形眼镜传感器的横截面而显示用于应变感测的拉胀超材料(auxetic metamaterial)的工作原理。微流体通道的顶板具有凸形，即朝向通道内部弯曲，如所示。这是通过以如图11所示的圆形或线形图案对顶板膜进行图案化而实现。虽然这些仅是我们测试的图案，但是其他图案也可以用于达到相同效果。当(即由于IOP变化)而施加切向力时，如图10中所示，顶板由于凸形顶板而向外变形，与在使用平顶板时观察到的塌陷相反。朝向传感器正面的此变形致使通道高度增大，因此，根据我们的COMSOL模拟，如2017年9月9日提交的美国临时专利申请62/556366(其中图14)中所示，该专利申请通过援引并入本文中，液体储器体积膨胀放大。此放大提高了传感器的灵敏度。
图12在左侧显示了拉胀传感器上的液体储器的图像，在顶板上具有凸形结构的线形图案。图12在右侧显示了平的与弯曲的(拉胀)装置之间的实验灵敏度比较。灵敏度增长是2.5倍。
生物相容性且无电子器件的微流体机械超材料能够实现高度灵敏且可靠的应变传感器的制造。我们开发的切向应变感测方法对IOP是特异性的，如通过我们的实验所展示的。我们已将此方法用于监测猪眼中的IOP并且在数周期间呈现出l-mmHg检测限(对应于0.05％应变)和可靠性。微流体应变传感器可以测量在临床相关范围中因响应于IOP的形状变化所致的眼部应变。
生产
我们利用光刻和软蚀刻技术来构建传感器。首先，制造了聚二甲硅氧烷(PDMS)软模具。由于透明性、柔韧性、疏油性和生物相容性而选择了基于聚氨酯的Norland光学粘合剂65(NOA65)作为传感器材料。然后，将具有需要特征的NOA65薄膜制造并且粘合在一起以制造传感器，如图13中所示。出于本发明的目的，我们开发了特定的制造方法以构建极薄(～100μm)的微流体装置。在我们的装置中使用的聚氨酯的透气性6-8个数量级低于用于可佩戴式电子器件中的金属。
我们已首先将应变传感器切割成期望的形状并且将扁平的100μm应变传感器(图2A)嵌入PDMS隐形眼镜中。虽然我们已将我们的传感器构建为扁平，但是若使用了弯曲的模具，它们也可以被构建成弯曲的。我们已开发了制造方案，其中我们可以将隐形眼镜构建为具有8-15mm曲率半径和10-14mm半径，如图2B中所示。我们已使用圆顶形塑料模具，其中我们将PDMS倾倒在它们上以获得期望曲率半径的10-100μm硅酮膜，我们通过(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)化学而将我们的传感器粘合在硅酮膜上。然后，倾倒更多的硅酮以完全将该传感器嵌入硅酮中。细节示于图14中。最后，我们在使硅酮在室温下固化过夜之后用圆形打孔机切出镜片。我们已开发出方法和技术来构建低至50μm厚的传感器，从而总体隐形眼镜传感器可以小于150μm。
对于拉胀传感器变体，生产的唯一差异在于图13的步骤4，在该步骤中我们已使用有图案的膜而非平滑膜作为底层。图案化如图15中所示进行。
变型和修改
1)微流体应变感测原理可以用于范围广泛的需要应变感测的医疗应用。除了青光眼治疗之外的生物医疗应用可以列出：物理疗法监测(例如，手关节损伤)、语音识别、胎儿/婴儿监测、颤抖疾病、机器人等。
2)微流体应变感测可以用于生物感测和生化感测。例如，它可以用于监测以测量细胞对表面施加的应变。机械线索在细胞进程例如细胞分化、凋亡和运动性方面发挥重要作用。细胞感知并且对它们生长所在的基底施加力。肿瘤细胞比正常细胞产生更大的力。剪应力，主要物理线索之一，正在导致由机械信号激活的基因上调。理解由细胞产生的机械线索对于理解由细胞的机械力转导路径的突变触发的癌症进程而言将是关键的。我们的应变传感器将提供对暴露于不同物理和机械线索的直接癌细胞信号传导的直接监测。因此，它将在癌症研究中带来新颖方法。通过利用我们的传感器，将发现新的生物标志物，并且可以实施新的药物疗法。这些装置还将有助于若干其他状况，包括调节神经元的突触可塑性，是因为力是突触可塑性的进程的关键因素之一。
为了理解细胞对不同状况的响应。两层微流体通道可以如图16中所示进行构建。随着细胞生长，我们可以对底部通道上的应变传感器成像。这将提供组织硬化。顶部通道还可以通过施加改变剪应力的不同流量进行操控。在此设计中，在它们正被机械操控时，可以观察到细胞机械响应。此设计将用于生物标志物和药物开发。
癌组织随着它们进展而表现出更硬化的特征。癌细胞平均将4倍于正常组织硬化。理解癌细胞的较早期硬化将导致较早期癌症检测。可以将应变传感器纳入在可以外用于皮肤上的贴片中。具体地，它可以用于皮肤癌和乳腺癌类型中。在卵巢癌、肝癌和脑癌的情况中，具有嵌入微通道中的红外珠的这种贴片可以被优化并且植入内部器官中。尤其在严重的肿瘤移除手术之后这些贴片可以被植入以监测癌症复发。基于微流体的应变传感器与柔性硅电子元件组合将能够实现在体内对三维软组织的多路复用测量。此信号可以利用wi-fi嵌入式技术而被传输到基于云的系统。总体而言，包含先进电子元件的应变传感器将提供对具有癌复发高可能性的组织的持续监测。
3)miLenS可以通过以下进行生产：i)将具有期望的形状/尺寸的应变传感器嵌入隐形眼镜中，如所述；或者ii)通过软蚀刻(其中模具上的特征转印到隐形眼镜)而直接将期望的形貌图案化在隐形眼镜的表面上。
4)隐形眼镜上的微观几何特征之间的距离可以被直接测量而非使用微流体。此距离将作为IOP的函数而改变。这些特征的几何形状和图案应小心地选择以最大化对IOP的灵敏度。IOP将基于对与miLenS相似的具有几何特征的隐形眼镜传感器(geoLenS)成像而进行测量。图17显示示例geoLenS的俯视图和侧视图。示出了用于IOP测定的微观特征的位置和形状。除了在俯视图和侧视图中示出的星形，还提供了其他示例形状。还可以使用这些形状的组合。在俯视图中，隐形眼镜的半径由r表示并且r值可以在0.5和1cm之间。θ显示位于隐形眼镜边缘处的特征之间的角度并且它决定将被呈角度地安置在隐形眼镜上的特征的数量。θ可以在10°(在边缘处36个特征)和180°(在边缘处两个特征)之间。在隐形眼镜上需要最少两个特征。d1、d2、d3、...dn表示连续特征之间的距离并且可以是0.01至1cm。总距离d＝d1+d2+d3+...+dn应小于r。在侧视图中示出的隐形眼镜的曲率半径rc可以是0.5至1cm。特征的特征性宽度w可以是0.001至0.5cm。
随着IOP改变，边缘特征之间的距离例如d1改变并且可以用作IOP变化的量度。中央特征之间的距离例如d2或d3或者任一特征的宽度w可以用作参考量度，因为它们没有响应于IOP而改变。在边缘处相对的特征之间的距离(总距离是2d)响应于IOP变化而改变最大。geoLenS特征中的任一特征到眼部已知特征(即，虹膜边界)之间的距离可以被检测而作为对IOP的测量。
为了测试以上提出的构思的可行性，我们制造了隐形眼镜，其由PDMS制成并且具有厚度～250um。为了测试，我们制造了由PDMS制成的逼真眼模型，如2017年9月9日提交的美国临时专利申请62/556366(其中图19-左侧)所示，该专利申请通过援引而并入本文中。
该眼模型的曲率半径改变～4μm/mmHg(3μm/mbar)并且这非常接近于人眼的表现。
我们将标记置于隐形眼镜上并且我们将其置于我们制造的眼模型上，如2017年9月9日提交的美国临时专利申请62/556366(其中图19-右侧)所示，该专利申请通过援引而并入本文中。这些标记充当探针并且使我们能够测量隐形眼镜上的不同位置之间的距离的变化，作为施加的压力的函数。我们使在眼模型中4个级别的施加压力从25mbar到100mbar变化。我们抽样了隐形眼镜上的4个位置(3个距离测量值)并且将这些位置之间的距离作为施加压力的函数作图，如2017年9月9日提交的美国临时专利申请62/556366(其中图29)所示，该专利申请通过援引而并入本文中。位于隐形眼镜中心上的点标记为位置‘1’，并且该编号随着点位置更远离该中心而增大(例如位置‘2’)。测量了不同标记的点(例如，位置‘1’至位置‘2’)之间的距离。在图20中，蓝色、红色和绿色线分别显示位置1至2、位置2至4和位置4至6的距离作为施加的压力的函数。还将对应的线性拟合作图。总之，初步结果表明geoLenS上的不同位置之间的距离符合施加的压力的线性函数，并且这在可测量的范围中。
5)geoLenS特征可以与miLenS相似地进行制造或者它们可以仅标记有油墨。
6)miLenS储器通道可以具有蜿蜒的形状而不是圆形。
7)所述装置可以用作温度传感器，因为它对材料的热膨胀敏感。
8)所述装置对空气压力变化不敏感。它可以用于真空应用例如空间应用。
9)图像可以由智能手机摄像头、特殊的手持摄像机或可佩戴式摄像机拍摄。图像可以直接横跨眼部、以45°角度或以90°角度或者以0°-90°角度之间的任一角度进行拍摄。
10)智能手机的前置和后置摄像头可以用于成像。
11)图像可以由患者随意或者自动地当患者正在手机上阅读时进行收集。
12)图像分析可以由摄像头的微处理器进行或者可以被传输到主服务器以供进一步处理。
13)患者可以付费订阅云服务例如数据存储、分析等。
14)miLenS通道可以填充着有色液体以改善虹膜或巩膜上的对比度。
附加的技术特征
本发明涉及用于应变感测应用的封闭式微流体网络。该装置取决于环的数量而具有2-15mm界面移动/1％应变的应变灵敏度。该灵敏度可以通过增加环的数量而甚至进一步提高。它足够稳健以耐受在24小时期间施加的压力变化并且具有数月的使用寿命。这些特征使其对于在长于2小时的期间需要测量极端应变水平小于0.1％的应用而言具有吸引力。我们已将传感器嵌入隐形眼镜中以便监测眼内压(IOP)。需要的IOP检测限是1mmHg。这对应于0.05％的应变。我们已通过设计包括多个微流体通道的液体储器网络作为液体储器而实现此应变检测限。液体储器网络连接到感测通道并且感测通道连接到空气储器。这三个部件形成封闭系统。传感器(其三个部件处于一种可能的配置)示于图3中。图3是传感器的俯视图，显示当其被嵌入隐形眼镜中时。通过利用仅仅毛细管力而从进口对传感器填充工作液体。当该工作液体到达出口时，将进口和出口二者通过利用传感器材料进行密封以形成内有固定液体体积的封闭系统。在此时，液体填充感测通道，大约其总长度的一半，产生液体/空气界面。隐形眼镜和传感器二者均由弹性体例如硅酮和聚氨酯制成，但是也可以由其他材料例如硅酮/水凝胶制成。
该传感器是基于当其受切向力拉伸时微流体液体储器网络的体积扩大而工作。该传感器的工作原理在图4中进行描述。在此，为了简单而采用了传感器部件的另一配置，其中它们是线形分布的而非径向分布的。对具有液体储器的传感器的侧视图进行比较，所述液体储器可以具有多个腔室A)，相比于单个宽腔室B)。当传感器受切向力拉伸时，传感器及其部件的形状改变，分别如A*)和B*)中所示。410-A和410-B是传感器上的在液体储器附近的可能应力区域的图示。为了参考，传感器的总初始长度显示为l-1’，液体储器网络的总初始宽度显示为2-2’，并且液体空气界面的初始位置显示为3。存在着三种显著的机械变化，其可能发生在这种封闭式微流体网络受切向力拉伸时；
i)拉长：当A*)和B*)分别与A)和B)比较时，可见传感器总长度(l-1’)将由于拉长而增大。相似地，液体储器网络宽度(2-2’)也将增大。
ii)塌陷：在单个储器的情况中，液体储器上方的薄膜将由于诱导的应力和由于该膜的低刚度而塌陷，如B*)中所示。当使用具有较高刚度膜的多个腔室时，塌陷将不发生，或者将显著减小，如A*)中所示。
iii)液体储器体积增大和所致的真空效果：
当液体储器宽度延长时，若可以防止或显著减小膜塌陷，则其总体积将增大。若液体储器由具有小宽度的多个腔室组成，则此体积增大可以扩大，如B*)中所示。当在小储器腔室的膜上构建拉胀图案时，此扩大将甚至更大。当液体储器的体积增大时，这导致真空效果并且此真空将液体/空气界面位置(3)拉向液体储器。此界面的移动(μm)/IOP变化(mmHg)被定义为灵敏度。根据文献，每1mmHg IOP变化导致0.05％的应变。此应变对界面位置造成大约100μm位置变化。
为了最大灵敏度而应当考虑的另一因素是传感器材料的杨氏模量(E)。增大该E减小了舒适度。当具有高润滑性的隐形眼镜用于改善的舒适度时，角膜和传感器/眼镜之间的接触摩擦将减小，由此将造成滑动和降低的灵敏度，对高E传感器尤其如此。根据我们的实验和模拟结果，为了最大的灵敏度和舒适度，最佳的E在0.2-10MPa范围中。当E减小而低于2MPa时，储器通道的宽度也必须减小而低于100μm。
Claims (17)
1.一种用于监测眼内压变化的微流体应变传感装置，包括：
(a)隐形眼镜；
(b)与所述隐形眼镜嵌合的封闭式微流体网络，其中所述封闭式微流体网络具有对施加的应变敏感的体积，并且其中所述封闭式微流体网络进一步包括：
(i)容纳气体的气体储器，
(ii)容纳液体的液体储器，在施加所述应变时，所述液体储器改变体积，和
(iii)感测通道，所述感测通道能够将所述液体保持在所述感测通道内，
其中所述感测通道在一端连接所述气体储器并且在另一端连接所述液体储器，
其中所述感测通道在所述感测通道内建立液-气平衡压力界面和平衡，其将流体地改变，作为对角膜的曲率半径变化的响应，或者作为对所述角膜的机械拉伸和放松的响应，以及
其中所述液-气平衡压力界面和平衡用于测量所述眼内压。
2.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器形成至少一个环并且其中空气储器位于所述至少一个环的内侧。
3.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中相对于佩戴所述隐形眼镜的眼部上的径向力，所述液体储器的体积对所述眼部上的切向力高度敏感。
4.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中相对于在切向方向上的刚度，所述液体储器在径向方向上具有高刚度和/或较小通道宽度，导致所述液体储器变得对外力不敏感。
5.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述隐形眼镜是硅酮隐形眼镜、水凝胶隐形眼镜或其组合。
6.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述感测通道具有每施加于所述液体储器的约1％应变约4.5mm界面运动的应变灵敏度。
7.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述感测通道具有约1-10mm的内径。
8.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述感测通道具有5-12mm的内径、10-11–10-8m2的横截面积。
9.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器具有一个或多个腔室。
10.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器具有一个或多个具有同心环的腔室。
11.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器具有一个或多个具有同心环的腔室，其中所述同心环在一个或多个位置处相连接。
12.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器具有一个或多个具有同心环的腔室，其中灵敏度随着同心环数增大而增高。
13.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器的表面被图案化。
14.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述液体储器的顶板的表面具有凸形，其中所述凸形朝向所述储器的通道底板弯曲。
15.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述隐形眼镜没有有源受控的部件或电气部件。
16.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述封闭式微流体网络是透明的。
17.根据权利要求1所述的眼内压监测装置，其中所述封闭式微流体网络是疏油的。
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