CN113143883A - 一种磁控释药系统 - Google Patents

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CN113143883A CN202110138196.0A CN202110138196A CN113143883A CN 113143883 A CN113143883 A CN 113143883A CN 202110138196 A CN202110138196 A CN 202110138196A CN 113143883 A CN113143883 A CN 113143883A
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张艺凡
刘晓丽
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Abstract

本发明涉及本申请披露了一种磁控释药系统，包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物，所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场；以及所述磁控纳米药物响应于所述程序化的外加磁场，程序化地实现所述药物在肿瘤深部的扩散以及所述药物在肿瘤细胞内的释放。

Description

一种磁控释药系统
技术领域
本发明涉及到一种纳米药物递送系统，具体是指一种磁控释药系统。
背景技术
目前纳米药物在肿瘤治疗中存在肿瘤组织内难以渗透的难题，针对这一难题，已有研究主要是通过血管破裂、血管正常化和调节肿瘤细胞外间质等方式改善肿瘤微环境，以及通过优化纳米颗粒的尺寸、表面和电荷等以及利用蛋白多肽、配体靶分子等方法(JainR.K.,Nat Rev Drug Discov,2011,10:417-427；Li Y.,ACS Nano,2016,11(1):416-429；Tang L.T.,PNAS,2014,111(43):15344-15349.)提高纳米药物在肿瘤内的渗透。然而，这些策略中纳米药物跨越肿瘤致密间质结构进入深部肿瘤细胞依然是依靠被动扩散方式。
此外，上述策略常常受到复杂的肿瘤微环境和级联传递阻碍的限制。一方面，虽然通过调节血管或肿瘤细胞外间质可以改变肿瘤微环境，使纳米颗粒更好的分布和扩散，但上述改变可能破坏或影响肿瘤微环境，最终阻碍二次治疗，甚至导致肿瘤转移。另一方面，肿瘤异质性的存在使其仅能在少数的肿瘤类型中起效，并且其是否影响或破坏其他的药物递送过程还需进一步评估。
通过能量驱动的胞吞转运方式可实现瘤内主动渗透和药物递送，显著改善了药物的瘤内分布。微米尺度的氧化铁组装体可以在磁场驱动下迁移到肿瘤深部。例如，通过外磁场诱导趋磁细菌产生的磁力导向作用可将药物有效递送到肿瘤乏氧区。然而，瘤内渗透并不是递送的终点，还需将药物在其靶部位及时、足量的释放，内化的纳米药物还需从溶酶体中逃逸出来，并将所携带的药物以游离药物形式释放到细胞浆内，最后细胞质中的药物在细胞核等作用靶部位高浓度富集才能发挥药效，有效杀死细胞。
目前的纳米载药递送系统在细胞内的药物释放主要是通过设计基于肿瘤细胞微环境的差异以及外部能量介导的刺激响应型释放。然而，目前的刺激响应型释药体系无法解决瘤内有效渗透的问题。
发明内容
本发明要解决的是以上技术问题，提供一种供程序化磁控纳米药物递送系统，通过该系统对程序化外加磁场的响应，实现药物在瘤内的主动渗透和在细胞内的快速释放。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种磁控释药系统，包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物，其特征在于：
所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场；以及
所述磁控纳米药物响应于所述程序化的外加磁场，程序化地实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的扩散以及所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内的释放。
进一步的，所述程序化的外加磁场包括：按时间顺序依次产生的低频梯度磁场和中频交变磁场；
所述程序化磁场发生装置包括，第一磁场发生单元和第二磁场发生单元，所述第一磁场发生单元用于产生所述低频梯度磁场；所述第二磁场发生单元用于产生所述中频交变磁场。
进一步的，响应于所述低频梯度磁场，所述磁控纳米药物在肿瘤深部均匀扩散；响应于所述中频交变磁场，所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。
进一步的，所述磁控纳米药物为磁性纳米载药颗粒，其包括磁性纳米颗粒和药物。
进一步的，响应于所述外加磁场，所述磁性纳米载药颗粒产生磁力效应，导致所述磁性纳米载药颗粒扩散能力的明显增强，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布，其中，所述外加磁场为所述低频梯度磁场。
进一步的，响应于所述外加磁场，所述磁性纳米载药颗粒产生磁热效应导致所述药物在肿瘤细胞内快速释放，其中，所述外加磁场为所述中频交变磁场，所述药物在肿瘤细胞内快速释放实现杀死所述肿瘤细胞的同时降低所述药物的使用量。
进一步的，所述磁性纳米颗粒具有达到第一阈值的饱和磁化强度，使其能够响应于所述低频梯度磁场产生足够大的磁力效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的均匀分布。
进一步的，所述磁性纳米颗粒具有达到第二阈值的磁热转换效率，使其能够响应于所述中频交变磁场产生足够大的磁热效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。
进一步的，所述药物通过包覆于所述磁性纳米颗粒表面的有机物层进行负载，所述磁性纳米颗粒与表面有机物层的质量比介于0.5-6之间。
进一步的，所述有机物层由温敏性材料构成，使得所述磁性纳米颗粒在中频交变磁场的作用产生的热能够迅速传递给所述温敏性材料，从而导致药物的快速释放。
本发明与现有技术相比的优点在于：
1、本发明中的磁控释药系统能够实现磁控药物在肿瘤深部的均匀分布，以及其在肿瘤细胞中的突释，以杀死所述肿瘤细胞；
2、与传统被动方式相比，使用磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在瘤内的主动渗透，不需要改变肿瘤微环境，在治疗方面具有延续性，且对不同类型的肿瘤具有更好的适应性；
3、磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在细胞内的可控突释，短时间内细胞内药物浓度激增，高浓度梯度推动药物大量进入细胞核内，从而更加有效的杀伤肿瘤细胞；
4、本发明中的磁控释药系统，仅通过磁性纳米颗粒不同维度(即，饱和磁化强度和磁热转换效率双重维度)的性质既能实现药物在肿瘤组织层面的均匀渗透和在肿瘤细胞层面的突释。
附图说明
图1是根据本申请的一个实施例所示的磁控释药系统1的示意图；
图2是根据本申请的一个实施例提供的制备磁性纳米载药颗粒的流程图；
图3程序化磁驱动涡旋磁纳米载药递送系统抗肿瘤治疗设计策略图；
图4-1是涡旋磁氧化铁纳米载药材料的负染色透射电镜照片；
图4-2是涡旋磁氧化铁纳米载药材料的红外光谱图；
图4-3是涡旋磁氧化铁纳米载药材料的水动力学直径测试结果图；
图4-4是涡旋磁氧化铁纳米载药材料的磁滞回线图；
图5-1为涡旋磁氧化铁纳米载体在肿瘤细胞球中的扩散距离随施加磁场时间变化的图。
图5-2是涡旋磁氧化铁纳米载体在不同频率下的扩散程度量化结果图；
图6-1是第一磁场发生单元用于产生所述低频梯度磁场的设备装置以及小鼠肿瘤施加磁场处理的实物图；
图6-2是COMSOL软件对第一磁场发生单元进行磁场强度分布模拟图；
图6-3涡旋磁氧化铁纳米载药材料在肿瘤内分布情况量化图；
图7-1是涡旋磁氧化铁纳米载体的药物累积释放率数据结果图；
图7-2是涡旋磁氧化铁纳米载体在不同交变磁场频率下的SAR值(磁热转换效率)数据图；
图7-3是阿霉素药物进入细胞核的定量分析结果图；
图8是磁控纳米药物的扩散程度随饱和磁化强度变化的曲线图；以及
图9是磁控纳米药物的药物累计释放率随磁热转换效率变化的曲线图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
图1是根据本申请的一个实施例提供的磁控释药系统100的示意图。如图1所示，本发明的磁控释药系统1包括磁场发生装置110和磁控纳米药物120。在一些实施例中，所述磁场发生装置110可以用于产生外加磁场，所述外加磁场作用于所述磁控纳米药物120，以实现其在肿瘤深部的均匀分布及其在肿瘤细胞内的快速释放。所述磁控纳米药物120在肿瘤深部的均匀分布是指肿瘤表面以及肿瘤内部的细胞中均包含所述磁控纳米药物120。所述磁控纳米药物120在肿瘤细胞内的快速释放是指段时间内实现药物达到特定浓度。
磁场发生装置110可以产生程序化的外加磁场。所述程序化外加磁场可以是按照时间顺序产生的第一磁场和第二磁场。所述磁场发生装置110包括第一磁场发生单元110-1和第二磁场发生单元110-2。所述第一磁场发生单元110-1用于产生所述第一磁场。所述第二磁场发生单元110-2用于产生所述第二磁场。在一些实施例中，所述第一磁场为低频梯度磁场，其频率范围为10-500赫兹，所述第二磁场为中频交变磁场，其频率范围为200-500千赫兹。
在一些实施例中，所述程序化外加磁场可以根据预先设置的参数依时间顺序依次产生。例如，磁场发生装置110可以在接收到用户的启动指令后，通过第一磁场发生单元110-1产生第一磁场，并保持预设的第一持续时间。当达到所述预设的持续时间后，磁场发生装置110可以程序化地通过第二磁场发生单元110-2产生第二磁场，并保持预设的第二持续时间。所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间可以根据磁控纳米药物类型、磁控纳米药物浓度、肿瘤类型、肿瘤位置、瘤体大小等参数进行设置。
在一些实施例中，所述程序化外加磁场可以根据用户的输入依时间顺序依次产生。例如，用户可以根据实际需要，凭借自身经验实时地控制所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间，例如，缩短或增加所述第一持续时间和第二持续时间，以在保证对肿瘤细胞的有效杀死的前提下缩短所述磁控释药系统1的工作时间。
在一些实施例中，所述磁控释药系统1可以根据内置的参数和实时获取的参数对所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间进行实时调整。所述内置参数包括磁控纳米药物类型、肿瘤类型等中的一种或其任意组合。所述实时获取的参数包括磁控纳米药物浓度、肿瘤位置、瘤体大小等中的一种或其任意组合。在一些实施例中，实时获取的参数通过所述磁控释药系统1中的数据获取单元(未示出)进行获取。所述数据获取单元可以是任意类型的获取肿瘤实时状态(包括位置，大小等)的装置，例如CT成像系统、MRI成像系统等中的一种或其任意组合。通过数据获取单元获取肿瘤实时状态，所述磁控释药系统1可以根据内置的参数和实时获取的参数，实时的对所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间进行调整，以在保证对肿瘤细胞的有效杀死的前提下尽量缩短所述磁控释药系统1的工作时间。
磁控纳米药物120可以响应于所述程序化的外加磁场，程序化地实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的扩散以及所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内的释放。例如，当磁场发生装置110通过第一磁场发生单元110-1产生低频梯度磁场时，磁控纳米药物120可以响应于所述低频梯度磁场实现其在肿瘤深部的均匀扩散。当磁场发生装置110通过第二磁场发生单元110-2产生中频交变磁场时，磁控纳米药物120可以响应于所述中频交变磁场实现其在肿瘤细胞内快速释放。
在一些实施例中，所述磁控纳米药物120为磁性纳米载药颗粒，其包括磁性纳米颗粒121和药物122。当所述外加磁场为低频梯度磁场时，所述磁性纳米颗粒121可以产生磁力效应，导致所述磁性纳米载药颗粒扩散能力的增强，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布。所述磁力效应表现为响应于外加低频梯度磁场，磁性纳米颗粒121呈现一种周期性的“前进-停滞”运动过程，该过程防止了颗粒在肿瘤内黏附或被捕获。且在持续的磁场施加下，该磁性颗粒沿肿瘤内孔径持续向瘤内渗透。当所述外加磁场为中频交变磁场时，所述磁性纳米颗粒产生磁热效应导致所述药物在肿瘤细胞内快速释放。需要注意的是，所述磁性纳米颗粒的饱和磁化强度必须达到一定强度才能使得所述磁性纳米颗粒在所述外加的低频梯度磁场产生明显的磁力效应，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布。所述磁热效应表现为响应于外加中频交变磁场，所述磁性纳米颗粒产生热量，导致药物122的释放。需要注意的是，所述磁性纳米颗粒的磁热转换效率必须达到一定强度才能使得所述磁性纳米颗粒在单位时间内产生足够的热量来刺激所述药物122的释放，从而实现其在肿瘤细胞内快速释放。
在一些实施例中，磁性纳米颗粒为磁性纳米环、磁性纳米片、磁性纳米球、磁性纳米立方块中的一种或其任意组合。所述药物为阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、喜树碱、吉西他滨中的一种或其任意组合。
在一些实施例中，为保证磁控纳米药物120在肿瘤组织深度的均匀扩散，所述磁性纳米颗粒必121须达到一定的饱和磁化强度，即第一阈值。如图8所示，其横坐标代表磁性纳米颗粒121的饱和磁化强度，纵坐标代表所述磁控纳米药物120在肿瘤组织中的扩散程度。从图中可以看出，所述磁控纳米药物120在肿瘤组织中的扩散程度随着磁性纳米颗粒121饱和磁化强度的增大而增加。当磁性纳米颗粒121的饱和磁化强度高于50emu/g时，材料在肿瘤球中扩散程度显著增强。当磁性纳米颗粒121的饱和磁化强度继续增加时，扩散的程度逐渐趋于不变，说明此时磁控纳米药物120已基本实现肿瘤球内的深部扩散和均匀分布。
在一些实施例中，为保证磁控纳米药物120在肿瘤细胞内快速释放，所述磁性纳米颗粒121必须达到一定的磁热转换效率，即第二阈值。如图9所示，其横坐标代表磁性纳米颗粒121的磁热转换效率，纵坐标代表所述磁控纳米药物120在施加第二单元磁场后的单位时间内的药物累积释放量。从图中可以看出，所述磁控纳米药物120在施加第二磁场后单位时间内的药物累积释放率随着磁性纳米颗粒121的磁热转换效率的增大而增加。当磁性纳米颗粒121的磁热转换效率达到2000W/g时，药物累积释放率接近80％，此时即能够实现磁控纳米药物120在肿瘤细胞内快速释放。在一些实施例中，所述磁性纳米颗粒121的饱和磁化强度达到第一阈值，并且所述磁性纳米颗粒121的磁热转换效率达到第二阈值，使得所述磁控纳米药物120可以仅通过磁性纳米颗粒121不同维度(即，饱和磁化强度和磁热转换效率双重维度)的性质，无需外界辅助手段(如：血管破裂、血管正常化和调节肿瘤细胞外间质等改善肿瘤微环境的方法)就能够实现药物122在肿瘤组织层面的均匀渗透和在肿瘤细胞层面的突释。
图2是根据本申请的一些实施例所示的制备磁性纳米载药颗粒的流程图200。所述制备磁性纳米载药颗粒的流程200包括步骤202提供一种磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒可以在低频梯度磁场作用下产生磁力效应以实现所述磁性纳米载药颗粒的均匀扩散，并且在中频交变磁场的作用下产生磁热效应以实现所述磁性纳米载药颗粒的快速释药，步骤204在所述磁性纳米颗粒表面包覆有机物层，所述有机物层由温敏性材料构成和步骤206通过包覆于所述磁性纳米颗粒表面的有机物层负载药物。
在一些实施例中，所述磁性纳米颗粒为Fe3O4涡旋磁纳米环。所述Fe3O4涡旋磁纳米环的制备步骤包括通过水热法以FeCl3，NH4H2PO4和NaCl为原料制备α-Fe2O3纳米环，以及通过高温氢还原法制备Fe3O4涡旋磁纳米环。
在一些实施例中，所述药物为阿霉素药物，其负载于所述磁性纳米颗粒表面的步骤包括使用二甲基亚砜溶解阿霉素，以及在PBS缓冲液中，通过物理吸附方法将阿霉素药物负载于温敏Fe3O4涡旋磁纳米环表面。在一些实施例中，所述温敏性材料可以是温敏型超支化聚乙烯亚胺(HPEI-IBAm)、温敏型超支化聚酰胺-胺(HYPAMAM-IBAm)、N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚氧乙烯醚中的一种或其任意组合。在一些实施例中，所述温敏性材料的分子量介于1500～25000之间。在一些实施例中，所述温敏性材料为温敏型超支化聚乙烯亚胺(HPEI-IBAm)，其以超支化聚乙烯亚胺、三乙胺和异丁酸酐为原料，无水三氯甲烷为溶剂，通过酰胺缩合反应制备得到。
实施例：
1、温敏型涡旋磁氧化铁纳米载药材料的制备：
a.将0.8mLFeCl3(0.5M)，0.72mLNH4H2PO4(0.02M)和0.72mLNaCl水溶液(0.02M)依次加入50mL水热反应釜，再加入去离子水至40mL，搅拌均匀后在220℃反应38小时。反应结束后，用酒精和水交替离心洗涤3遍，随后60℃真空干燥得到红色固体粉末；取100mg的上述粉末放于卧式石英管式炉，通入5％H2/95％Ar，在460℃下还原2小时，得到黑色Fe3O4纳米环固体粉末；取20mg的Fe3O4纳米环粉末加入10g三辛胺和1mL油酸的混合溶液中，超声分散均匀后转移至三口烧瓶内，加磁力搅拌同时通入Ar保护，缓慢升温至280℃，保持40min。待反应结束后用体积比1：2的正己烷和无水乙醇，8000r/min离心10min，共离心洗涤3次，将收集的沉淀分散于氯仿中，得到表面油酸包覆的Fe3O4纳米环。
b.取1mL油酸包覆Fe3O4纳米环的氯仿分散液(10mg/mL)加入2mL氯仿和3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，超声处理上述混合液A；取分散在DMF中的温敏型聚乙烯亚胺(200mg)加入氯仿和DMF各3mL超声混匀得到混合液B；最终，将混合液B逐滴加入混合液A中，在37℃恒温摇床中振荡反应过夜，离心洗涤，将所得沉淀分散于去离子水中。
c.称量2mg的阿霉素，加入100μL二甲基亚砜将其溶解，再向其中加入4mLPBS缓冲液超声混匀，随后加入1mL温敏型涡旋磁氧化铁纳米载药材料水溶液(1mg/mL)，混匀后反应过夜。加去离子水离心洗涤多次。最后加去离子水分散得到涡旋磁纳米载药材料。
2、低频梯度磁场促进涡旋磁氧化铁纳米载药材料在肿瘤球中的扩散：
采用悬滴法培养得到乳腺癌3维肿瘤细胞球。将FITC标记的涡旋磁氧化铁纳米载药材料与乳腺癌肿瘤细胞球共孵育1h，100赫兹的低频磁场处理10分钟，荧光显微镜观察在低频磁场作用下，涡旋磁氧化铁纳米载药材料在肿瘤球中的渗透扩散与分布情况。
3、中频交变磁场促进细胞内涡旋磁氧化铁纳米载药材料的药物突释入核：
在含有MCF-7/ADR细胞的共聚焦皿中加入涡旋磁氧化铁纳米载药材料(12.5mg/mLDOX)培养4h后，将培养皿放置在中频交变磁场中处理10分钟(360千赫兹,20安)。利用Hoeshst 33258染料对细胞核染色，共聚焦显微镜下观察细胞内阿霉素的释放及进入细胞核情况。
图3是程序化磁驱动涡旋磁纳米载药递送系统抗肿瘤治疗策略示意图。如图3所示，1表示涡旋磁纳米载药递送系统；2表示肿瘤组织深部渗透；3表示肿瘤细胞内药物突释入核；4表示低频梯度磁场；5表示细胞膜屏障；6表示低频梯度磁场。首先，通过在涡旋磁纳米环表面修饰温度敏感的有机物分子，构建温敏型涡旋磁纳米载药递送系统；通过尾静脉注射该材料，待纳米载药材料到达肿瘤部位后施加低频梯度磁场，促进纳米载药材料在肿瘤深部渗透分布均匀；随后施加中频交变磁场，促使细胞内药物从纳米载体中突释进入细胞核，从而实现有效治疗。
图4-1至4-4是所制备涡旋磁氧化铁纳米载药材料的物理表征。图4-1是样品的负染色透射电镜照片，纳米环表面有机聚合物包覆层清晰可见，这来自于表面修饰的温敏分子。材料的形貌为均匀环状，大小均一，尺寸为52纳米。图4-2为涡旋磁氧化铁纳米环表面修饰温敏分子(HPEI-IBAm)后的红外光谱，可以看出波数1630cm-1处对应HPEI-IBAm中酰胺键的-CO强伸缩振动峰；复合后HPEI-IBAm中仲酰胺的N-H弯曲振动和C-N伸缩振动吸收峰从1545cm-1处移至1560cm-1处，而1370cm-1处HPEI-IBAm的-CH3弯曲振动吸收峰仍然存在，复合后560cm-1处对应Fe-O的峰。图4-3为涡旋磁氧化铁纳米载药材料在水分散液中的水动力学直径测试结果。从图中可知，该材料的水动力学直径为98.8纳米。图4-3是超顺磁氧化铁纳米颗粒和涡旋磁氧化铁纳米环的磁滞回线测试结果，由图可知，52纳米氧化铁纳米环显示独特的涡旋磁畴结构，其饱和磁化强度为52emu/g。
图5-1为涡旋磁氧化铁纳米载体在肿瘤细胞球中的扩散距离随施加磁场时间变化的图。从图中可以看出，低频梯度磁场处理后，该载体可明显扩散逐渐渗透并分布于肿瘤球深部位置，而在中频磁场下并未出现显著扩散。图5-2为涡旋磁氧化铁纳米载体在不同频率下的扩散能力量化结果。横左边为施加的不同低频磁场频率，纵坐标为扩散系数(该系数越小，表明扩散程度越大)其中，当频率低于0.1千赫兹时，涡旋磁氧化铁纳米载体难以向肿瘤球内部扩散；而当频率高于0.1千赫兹时，该载体在肿瘤球中的扩散渗透能力明显增强。说明优异磁学性能的涡旋磁氧化铁纳米环可高效响应低频梯度磁场显著增强纳米环振动、明显改善其向肿瘤球深部扩散渗透，其为后续活体内肿瘤组织深部纳米载药材料药物递送和治疗奠定了坚实的基础。
图6-1至图6-3显示了低频梯度磁场处理后涡旋磁氧化铁纳米载药材料在肿瘤组织空间分布情况。图6-1图为低频梯度磁场设备装置，以及小鼠肿瘤施加磁场处理的示意图。图6-2是通过COMSOL软件对所用磁场进行磁场强度分布的模拟结果。为了探究涡旋磁氧化铁纳米载药材料在低频梯度磁场下，瘤内的磁性颗粒响应低频磁场产生扩散增强的现象，我们对肿瘤三个不同空间坐标轴方向(以平行于线圈中轴线的方向为肿瘤z轴方向，与z轴垂直且互相垂直的两个方向分别为x和y轴方向，观察经梯度磁场处理后，瘤内涡旋磁氧化铁纳米载药材料的扩散及分布情况，如图6-3。统计结果表明，沿肿瘤z轴方向上，受梯度磁场影响颗粒在肿瘤内扩散增强的效果最为显著。另外两个方向上，与无磁场处理组的肿瘤相比，颗粒在瘤内的扩散也有一定程度的增强。这是由于在z轴方向上，磁场的梯度比x和y轴方向上更大，所以颗粒在z轴方向上响应磁场运动的程度更剧烈，扩散程度更高。
图7-1至图7-3显示了低频梯度磁场处理后涡旋磁氧化铁纳米载药材料在肿瘤组织空间分布情况。图7-1为涡旋磁氧化铁纳米载体在不同频率下的药物累积释放性能测试。从图中可知，在320千赫兹及以上，该温敏型涡旋磁氧化铁纳米载药材料在不同时间段内均有药物突释的现象发生(药物的累积释放率突增)，其中，在360千赫兹时，药物在6-8分钟时已经发生突释；但在低频(0.1千赫兹)以及中频的220千赫兹和260千赫兹时同样没有观察到药物的突释现象。图7-2为涡旋磁氧化铁纳米载体在不同频率下的产热能力测试，在中频交变磁场下，材料的磁热转换效率随着频率的增加而增大，但在低频(0.1千赫兹)时，材料的产热几乎为0。涡旋磁氧化铁纳米载体在中频磁场下优异的产热能力为后续细胞内刺激温敏分子实现药物快速释放提供了材料支撑。图7-3为阿霉素药物进入细胞核的定量分析结果，图中细胞核内阿霉素荧光强度占比随着磁场作用时间的延长而增加，说明持续施加中频交变磁场可以促使药物累积释放，最终进入细胞核内。在施加磁场10分钟后，涡旋磁氧化铁纳米载药材料中药物快速释放出来，并且大量进入细胞核内(所占比例从10％突增至90％)。而对于非温敏型涡旋磁氧化铁纳米载药材料，即使中频交变磁场处理12分钟，药物的释放速率仍然较慢。因此，相比于非温敏型涡旋磁氧化铁纳米载药材料，温敏型的涡旋磁氧化铁纳米载药材料展现出显著增强的药物进入细胞核比率。
本申请实施例可能带来的有益效果包括但不限于：(1)本发明中的磁控释药系统能够实现磁控药物在肿瘤深部的均匀分布，以及其在肿瘤细胞中的突释，以杀死所述肿瘤细胞。(2)与传统被动方式相比，使用磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在瘤内的主动渗透，不需要改变肿瘤微环境，在治疗方面具有延续性，且对不同类型的肿瘤具有更好的适应性。(3)磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在细胞内的可控突释，短时间内细胞内药物浓度激增，高浓度梯度推动药物大量进入细胞核内，从而更加有效的杀伤肿瘤细胞。(4)本发明中的磁控释药系统，仅通过磁性纳米颗粒不同维度(即，饱和磁化强度和磁热转换效率双重维度)的性质既能实现药物在肿瘤组织层面的均匀渗透和在肿瘤细胞层面的突释。需要说明的是，不同实施例可能产生的有益效果不同，在不同的实施例里，可能产生的有益效果可以是以上任意一种或几种的组合，也可以是其他任何可能获得的有益效果。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
此外，本领域技术人员可以理解，本申请的各方面可以通过若干具有可专利性的种类或情况进行说明和描述，包括任何新的和有用的工序、机器、产品或物质的组合，或对他们的任何新的和有用的改进。相应地，本申请的各个方面可以完全由硬件执行、可以完全由软件(包括固件、常驻软件、微码等)执行、也可以由硬件和软件组合执行。以上硬件或软件均可被称为“数据块”、“模块”、“引擎”、“单元”、“组件”或“系统”。此外，本申请的各方面可能表现为位于一个或多个计算机可读介质中的计算机产品，该产品包括计算机可读程序编码。
计算机存储介质可能包含一个内含有计算机程序编码的传播数据信号，例如在基带上或作为载波的一部分。该传播信号可能有多种表现形式，包括电磁形式、光形式等，或合适的组合形式。计算机存储介质可以是除计算机可读存储介质之外的任何计算机可读介质，该介质可以通过连接至一个指令执行系统、装置或设备以实现通讯、传播或传输供使用的程序。位于计算机存储介质上的程序编码可以通过任何合适的介质进行传播，包括无线电、电缆、光纤电缆、RF、或类似介质，或任何上述介质的组合。
此外，除非权利要求中明确说明，本申请所述处理元素和序列的顺序、数字字母的使用、或其他名称的使用，并非用于限定本申请流程和方法的顺序。尽管上述披露中通过各种示例讨论了一些目前认为有用的发明实施例，但应当理解的是，该类细节仅起到说明的目的，附加的权利要求并不仅限于披露的实施例，相反，权利要求旨在覆盖所有符合本申请实施例实质和范围的修正和等价组合。例如，虽然以上所描述的系统组件可以通过硬件设备实现，但是也可以只通过软件的解决方案得以实现，如在现有的服务器或移动设备上安装所描述的系统。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。

Claims (10)

1.一种磁控释药系统，包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物，其特征在于：
所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场；以及
所述磁控纳米药物响应于所述程序化的外加磁场，程序化地实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的扩散以及所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内的释放。
2.根据权利要求1所述的磁控释药系统，其特征在于：所述程序化的外加磁场包括：按时间顺序依次产生的低频梯度磁场和中频交变磁场；
所述程序化磁场发生装置包括，第一磁场发生单元和第二磁场发生单元，所述第一磁场发生单元用于产生所述低频梯度磁场；所述第二磁场发生单元用于产生所述中频交变磁场。
3.根据权利要求2所述的磁控释药系统，其特征在于：响应于所述低频梯度磁场，所述磁控纳米药物在肿瘤深部均匀扩散；响应于所述中频交变磁场，所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。
4.根据权利要求3所述的磁控释药系统，其特征在于：所述磁控纳米药物为磁性纳米载药颗粒，其包括磁性纳米颗粒和药物。
5.根据权利要求4所述的磁控释药系统，其特征在于：响应于所述外加磁场，所述磁性纳米载药颗粒产生磁力效应，导致所述磁性纳米载药颗粒扩散能力的明显增强，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布，其中，所述外加磁场为所述低频梯度磁场。
6.根据权利要求5所述的磁控释药系统，其特征在于：响应于所述外加磁场，所述磁性纳米载药颗粒产生磁热效应导致所述药物在肿瘤细胞内快速释放，其中，所述外加磁场为所述中频交变磁场，所述药物在肿瘤细胞内快速释放实现杀死所述肿瘤细胞的同时降低所述药物的使用量。
7.根据权利要求4所述的磁控释药系统，其特征在于：所述磁性纳米颗粒具有达到第一阈值的饱和磁化强度，使其能够响应于所述低频梯度磁场产生足够大的磁力效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的均匀分布。
8.根据权利要求4所述的磁控释药系统，其特征在于：所述磁性纳米颗粒具有达到第二阈值的磁热转换效率，使其能够响应于所述中频交变磁场产生足够大的磁热效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。
9.根据权利要求4所述的磁控释药系统，其特征在于：所述药物通过包覆于所述磁性纳米颗粒表面的有机物层进行负载，所述磁性纳米颗粒与表面有机物层的质量比介于0.5-6之间。
10.根据权利要求9所述的磁控释药系统，其特征在于：所述有机物层由温敏性材料构成，使得所述磁性纳米颗粒在中频交变磁场的作用产生的热能够迅速传递给所述温敏性材料，从而导致药物的快速释放。
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