CN113134114A - 一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用,所述抗感染涂层包括覆于主体结构表面的抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层;所述高分子材料包括壳聚糖和β‑甘油磷酸钠。其中温敏性相变高分子材料涂层可在加热条件下快速相变并将抗感染药物覆于主体结构表面,实现手术中的即刻构筑,这规避了现有技术中往往需要在术前制备抗菌性涂层进而需要考虑储备问题的弊端,同时可以根据术中病灶处的感染程度调整抗感染药物的含量实现个性化治疗。同时抗感染涂层的生物相容性良好,且可以实现抗感染药物在局部的缓释行为,显著延长药物的作用时间。
Description
技术领域
本发明属于骨植入材料技术领域,具体涉及一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用,尤其涉及一种能够预防和/或治疗结核菌感染或术后非特异性感染的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用。
背景技术
骨感染疾病的治疗是临床中的一大挑战,尤其是结核菌所致的感染。因为其治疗需要抗生素的持续使用,甚至可能需要清创和修复重建手术。植入物周围的生物膜、病原菌的免疫逃避、耐药性都是导致骨组织感染治疗失败的因素。近年来因为我国结核病患者基数大以及植入物的广泛应用,结核性骨感染和非特异性骨感染疾病的发生率也大幅提高。因此骨科内植入物的抗感染问题是目前亟需解决的问题,现有技术主要集中在通过采用具有抗感染功能的植入物基材来实现骨科植入物的抗感染性能。
CN112121234A公开了一种具有可控、持久抗感染骨科内植入物及其制备方法,用于治疗骨折、骨损伤、骨缺损等,具有可控、持久抗感染的特征。将含铜材料和在某种条件下可以产生活性氧的物质通过一定的方式固定/分散在骨科植入物表面的聚合物涂层中,可以通过光照的方式调控植入物的抗感染功能,抑制因感染引发的并发症的发生。
CN104905893A公开了一种抗感染、强度高且能加快人体康复的骨植入物及其制备方法,包括由多孔钛加工而成的骨植入物本体,骨植入物本体的表面设置有钽或者钽合金涂层;所述的骨植入物本体沿轴线设置有一端封闭的中心孔,靠近封闭端的骨植入物本体上设置有若干个与中心孔连通的流通孔。所述的骨植入物的表面设置有钽银涂层,一方面具有较好的生物相容性,另一方面也具有的抑菌能力,能够持续的对骨头坏死部位进行抑菌。
但现有技术中公开的众多抗菌性骨组织植入物需要在术前提前制备得到,并且无法根据术中病灶处的感染程度调整植入物内抗感染功效成分的含量。因此,开发出一种在手术过程中能够即刻构筑的抗菌性骨植入物涂层,以解决植入物的储备问题及实现个体化治疗是十分有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用,尤其提供一种能够预防和/或治疗结核菌感染或术后非特异性感染的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,所述抗感染涂层包括覆于主体结构表面的抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层;所述高分子材料包括壳聚糖和β-甘油磷酸钠。
本发明所涉及的抗感染涂层创造性地将抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的温敏性相变高分子材料涂层进行组合,温敏性相变高分子材料涂层可在加热条件下快速相变并将抗感染药物覆于主体结构表面,实现手术中的即刻构筑(能够在手术切开减压、病灶清除过程中同步进行),这规避了现有技术中往往需要在术前制备抗菌性涂层进而需要考虑储备问题的弊端,同时可以根据术中病灶处的感染程度调整抗感染药物的含量实现个性化治疗。
该抗感染涂层的生物相容性良好,其中高分子材料涂层可以显著地提高抗感染药物的生物相容性。另外,该抗感染涂层可以实现抗感染药物在局部的缓释行为,显著延长药物的作用时间。同时通过包覆不同的药物能够很好地治疗局部结核菌感染或非特异性感染,有效杀灭抑制局部病原菌,具有广泛的应用前景。
本发明限定将抗感染药物涂层和高分子材料涂层进行层叠设置而不是将抗感染药物分散设置于高分子材料涂层中是因为,前者相较于后者在药物的缓释效果上更加显著,对提高抗感染药物的生物相容性也更加显著。
优选地,所述高分子材料还包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚己内酯或聚乙烯醇中的任意一种或至少两种的组合;所述至少两种的组合例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙二醇的组合、聚乙二醇和聚对二氧环己酮的组合、聚己内酯和聚乙烯醇的组合等,其他任意的组合方式均可选择,在此便不再一一赘述。
在所述壳聚糖和β-甘油磷酸钠的主体材料中添加上述一种或多种高分子材料,能够进一步调节高分子材料涂层的机械性能、生物可降解性等。
优选地,所述壳聚糖的数均分子量为200-500kDa,例如200kDa、250kDa、300kDa、350kDa、400kDa、450kDa或500kDa等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:(7-12),例如1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。优选1:(9-11)。
所述壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比特定选择为1:(7-12)的数值范围是因为该比例条件下的抗感染涂层的弹性模量指标最佳,进而使药物的缓释行为也相对更优,若β-甘油磷酸钠的相对质量进一步降低则弹性强度降低,若β-甘油磷酸钠的相对质量进一步升高则弹性强度亦降低。良好的弹性强度有利于包覆药物涂层的严密性,有效降低药物突释,延长缓释时间。
优选地,所述抗感染药物包括β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内脂类、氨基糖苷类、四环素类、多肽类或磺胺类中的任意一种或至少两种的组合;所述至少两种的组合例如β-内酰胺类和喹诺酮类的组合、大环内脂类和氨基糖苷类的组合、四环素类和多肽类的组合等,其他任意的组合方式均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述抗感染药物涂层占所述抗感染涂层总质量的1-10%,例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述抗感染药物涂层还包括成骨生长肽。
在本发明中,所述主体结构包括生物医用材料。
本发明所涉及的抗感染涂层的适用范围很广,能够被应用于各种生物医用材料表面。
优选地,所述生物医用材料包括多孔植入物,所述多孔植入物包括人工骨、自体骨、骨水泥、椎间融合器或钛笼。
优选地,所述多孔植入物的平均孔径为80-120μm,例如80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述多孔植入物的孔隙率为65-75%,例如65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
所述多孔植入物的平均孔径和孔隙率特定选择在上述数值范围内是因为该孔隙率有利于周围骨质长入并促进缺损处骨融合,同时本发明所涉及的涂层在实现即刻构筑化的前提下并不会影响这种多孔结构。
第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将主体结构置于抗感染药物溶液中进行真空吸附,主体结构表面获得抗感染药物涂层;
(2)将步骤(1)的产物置于高分子材料溶液中进行真空吸附,然后加热,主体结构表面获得所述可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层。
本发明所涉及的抗感染涂层的制备方法简单易操作,在手术切开减压、病灶清除过程中可同步进行制备,实现手术中的即刻构筑,这规避了现有技术中往往需要在术前制备抗菌性涂层进而需要考虑储备问题的弊端,同时可以根据术中病灶处的感染程度调整抗感染药物的含量实现个性化治疗。
优选地,所述真空吸附在0.1-0.2MPa负压下进行,例如0.1MPa、0.12MPa、0.14MPa、0.15MPa、0.16MPa、0.18MPa、0.2MPa等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述真空吸附至主体结构周围无气泡产生时结束。
优选地,所述加热的温度为50-90℃,例如50℃、60℃、70℃、80℃或90℃等;时间为20-60min,例如20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min等。上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述抗感染药物溶液中抗感染药物的质量分数为1-15%,例如1%、3%、5%、7%、8%、10%、12%、15%等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述高分子材料溶液中高分子材料的质量分数为1-20%,例如1%、3%、5%、7%、8%、10%、12%、15%、18%、20%等,该数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
所述高分子材料溶液的制备过程示例性地可以为:将一定量的壳聚糖置于溶剂中,80℃加热搅拌至完全溶解;然后将一定量的β-甘油磷酸钠置于溶剂中,80℃加热搅拌至完全溶解。再将两者冷却至4℃,在冰浴下将β-甘油磷酸钠溶液逐滴加入壳聚糖溶液中并不断搅拌,得到高分子材料溶液。
优选地,所述抗感染药物溶液中还含有成骨生长肽。
第三方面,本发明提供一种如第一方面所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层在制备骨植入材料中的应用。
第四方面,本发明提供一种骨组织植入物,所述骨组织植入物包括基体结构和覆于其表面的第一方面所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层。
优选地,所述基体结构的材料为磷酸三钙。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明所涉及的抗感染涂层创造性地将抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的温敏性相变高分子材料涂层进行组合,温敏性相变高分子材料涂层可在加热条件下快速相变并将抗感染药物覆于主体结构表面,实现手术中的即刻构筑(能够在手术切开减压、病灶清除过程中同步进行),这规避了现有技术中往往需要在术前制备抗菌性涂层进而需要考虑储备问题的弊端,同时可以根据术中病灶处的感染程度调整抗感染药物的含量实现个性化治疗。
该抗感染涂层的生物相容性良好,其中高分子材料涂层可以显著地提高抗感染药物的生物相容性。另外,该抗感染涂层可以实现抗感染药物在局部的缓释行为,显著延长药物的作用时间。同时通过包覆不同的药物能够很好地治疗局部结核菌感染或非特异性感染,有效杀灭抑制局部病原菌,具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是对比例1产品的外观图;
图2是实施例1产品的外观图;
图3是对比例1产品的SEM图;
图4是实施例1产品的SEM图;
图5是实施例1产品的释药曲线图;
图6是实施例1和对比例1产品的抑菌大体图;
图7是实施例1和对比例1产品抑菌定量分析图;
图8是高分辨小动物微型CT结果图(阴性对照组);
图9是高分辨小动物微型CT结果图(阳性对照组);
图10是高分辨小动物微型CT结果图(实验组);
图11是体内评估大体图和H&E染色组织切片结果图(阴性对照组);
图12是体内评估大体图和H&E染色组织切片结果图(阳性对照组);
图13是体内评估大体图和H&E染色组织切片结果图(实验组);
图14是体内评估肝肾毒性结果图(ALT:谷丙转氨酶);
图15是体内评估肝肾毒性结果图(AST:谷草转氨酶);
图16是体内评估肝肾毒性结果图(BUN:血尿素氮);
图17是体内评估肝肾毒性结果图(Scr:血肌酐)。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例和对比例中涉及的TCP多孔人工骨基质结构来源于上海瑞邦生物材料有限公司;新西兰兔自体髂骨骨基质结构来源于中国人民解放军总医院第八医学中心;成骨生长肽购自于吉尔生化,序列为Ala-Leu-Lys-Arg-Gln-Gly-Arg-Thr-Leu-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly。
实施例1
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法如下:
(1)将TCP多孔人工骨基质结构置于含有异烟肼(8%)、利福平(4%)、成骨生长肽(0.07%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,TCP多孔人工骨基质结构表面获得抗感染药物涂层;
(2)将步骤(1)的产物置于含有壳聚糖(1.64%)和β-甘油磷酸钠(16.4%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,然后在80℃下加热40min,得到所述骨组织植入物。
实施例2
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径120μm,孔隙率为75%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(左氧氟沙星、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量400kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法如下:
(1)将TCP多孔人工骨基质结构置于含有左氧氟沙星(10%)、成骨生长肽(0.07%)的水溶液中,在0.2MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,TCP多孔人工骨基质结构表面获得抗感染药物涂层;
(2)将步骤(1)的产物置于含有壳聚糖(1.64%)和β-甘油磷酸钠(16.4%)的水溶液中,在0.2MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,然后在60℃下加热60min,得到所述骨组织植入物。
实施例3
本实施例提供一种骨组织植入物,包括新西兰兔自体髂骨骨基质结构(平均孔径80μm,孔隙率为65%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法如下:
(1)将新西兰兔自体髂骨骨基质结构置于含有异烟肼(8%)、利福平(4%)、成骨生长肽(0.07%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至基质结构周围无气泡产生,新西兰兔自体髂骨骨基质结构表面获得抗感染药物涂层;
(2)将步骤(1)的产物置于含有壳聚糖(1.64%)和β-甘油磷酸钠(16.4%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至基质结构周围无气泡产生,然后在70℃下加热50min,得到所述骨组织植入物。
实施例4
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法与实施例1的区别仅在于步骤(2)中壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:7,同时总质量与实施例1中一致,其他条件均保持不变。
实施例5
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法与实施例1的区别仅在于步骤(2)中壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:12,同时总质量与实施例1中一致,其他条件均保持不变。
实施例6
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法与实施例1的区别仅在于步骤(2)中壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:9,同时总质量与实施例1中一致,其他条件均保持不变。
实施例7
本实施例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层包括覆于基质结构表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽)和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法与实施例1的区别仅在于步骤(2)中壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:11,同时总质量与实施例1中一致,其他条件均保持不变。
对比例1
本对比例提供一种骨组织植入物,其结构为实施例1中单纯的TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)结构,不包括覆于其表面的抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层。
对比例2
本对比例提供一种骨组织植入物,其结构为TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽),不含有高分子材料层。其制备方法如下:
将TCP多孔人工骨基质结构置于含有异烟肼(8%)、利福平(4%)、成骨生长肽(0.07%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,TCP多孔人工骨基质结构表面获得抗感染药物涂层,即得到所述骨组织植入物。
对比例3
本对比例提供一种骨组织植入物,其结构为TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的抗感染药物涂层(异烟肼、利福平、成骨生长肽),不含有高分子材料层。其制备方法如下:
将TCP多孔人工骨基质结构置于含有异烟肼(8%)、利福平(4%)、成骨生长肽(0.07%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,然后在80℃下加热40min,TCP多孔人工骨基质结构表面获得抗感染药物涂层,即得到所述骨组织植入物。
对比例4
本对比例提供一种骨组织植入物,包括TCP多孔人工骨基质结构(平均孔径100μm,孔隙率为68%)和覆于其表面的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;所述抗感染涂层为负载抗感染药物(异烟肼、利福平、成骨生长肽)的高分子材料涂层(壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠)。其制备方法如下:
将TCP多孔人工骨基质结构置于含有异烟肼(8%)、利福平(4%)、成骨生长肽(0.07%)、壳聚糖(1.64%)和β-甘油磷酸钠(16.4%)的水溶液中,在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生,然后在80℃下加热40min,得到所述骨组织植入物。
对比例5
本对比例提供一种骨组织植入物,其结构与实施例1中一致。其制备方法与实施例1中略有不同,区别仅在于步骤(1)所述在0.1MPa负压下进行真空吸附,至人工骨周围无气泡产生后增加步骤:在80℃下加热20min;步骤(2)所述在80℃下加热40min变为:在80℃下加热20min。其他条件均保持一致。
测试例1
本测试例对实施例1和对比例1制得的产品进行外观观察,对比例1和实施例1产品的外观图分别如图1和图2所示;然后对其进行扫描电子显微镜观察,分别如图3和图4所示,由图可知:本发明所涉及的抗感染涂层成功地被覆于基质结构上,且这种涂层不会影响基质结构本身的多孔结构。
测试例2
本测试例考察实施例1-3和对比例2-5制得的产品的药物释放行为,方法如下:将所得产物置于装有2mL PBS溶液的透析袋中,再将透析袋置于装有5mL PBS溶液的离心管中,在37℃条件下保存,分别在第0.25,0.5,1,2,3,6,9,12,15,18,25,32,39,46……158天移除1mL PBS溶液(同时加入1mL新PBS检测液)测定紫外吸光度(异烟肼:波长263nm;利福平:波长474nm),计算药物浓度(μg/mL)。对释放药物进行了五次独立测量,计算其平均值。结果如表1(异烟肼或左氧氟沙星)和表2(利福平)所示,实施例1产品的释药曲线图如图5所示。
表1
表2
由表1和表2的数据结果可知:相比于对比例2、3和5,该术中构筑策略所得载药平台可有效降低药物初始释放浓度和药物突释,进而降低药物的局部毒性作用。相比于对比例4,该载药平台还可显著延长药物缓释时间,提高局部病灶治疗效果。根据实施例2结果,该平台还可显著延长左氧氟沙星的释药时间,有利于术中常规感染的防治。实施例3结果表明,该平台在用于自体骨时,不影响其缓释效果,故可用于自体骨等其他多孔植入材料。
测试例3
本测试例考察实施例1-7和对比例1-5制得的产品的细胞毒理学情况,方法如下:用小鼠成骨前体细胞(MC3T3-E1)进行细胞毒性评价,分别为小鼠成骨前体细胞培养组(空白对照组)、小鼠成骨前体细胞与骨植入物(实施例1-7和对比例1-5)共孵育组。细胞在含20%胎牛血清的基础培养基(DMEM)中培养,在5%CO2环境下37℃孵育7天。当细胞融合后,它们被移入试管中进行浓缩。然后计数细胞,调整浓度至6×104/mL。细胞被转移到96孔细胞培养板中,每个孔中含有1mL细胞。然后将这些培养皿放入含有5%二氧化碳的37℃的培养箱中。当细胞粘附在板上后,将等质量植入物浸渍培养液(产品置于1mL PBS缓冲液中,在37℃下培养24小时后得到)与原孔内培养基替换,继续在培养箱内孵育24h,去除培养基,加入经培养基1:9体积比稀释后的CCK-8溶液。最后,用多模式微孔板检测系统(EnSpireTM,PE,美国)测试样品在450nm处的吸光度进而计算各组细胞活性。背景吸光度采用90mL DMEM和10mL CCK-8混合液在650nm处测定。共进行五次独立测量,计算其平均值。结果如表3所示。
表3
组别 | 细胞活性(%) |
空白对照 | 100.00 |
实施例1 | 62.34803121 |
实施例2 | 67.98753675 |
实施例3 | 65.98765788 |
实施例4 | 42.14573246 |
实施例5 | 43.89766889 |
实施例6 | 51.87979907 |
实施例7 | 52.87678986 |
对比例1 | 108.2199238 |
对比例2 | 20.86543267 |
对比例3 | 37.74269643 |
对比例4 | 62.75436789 |
对比例5 | 50.97564367 |
由表3数据可知:相比于实施例4、5、6、7和对比例2、3、5,本发明所涉及的骨组织植入物所得释药平台可显著降低细胞毒性,这与其可降低药物突释和药物初始释放浓度有关。对比例4与实施例1细胞毒性近似,但无法显著延长缓释时间。实施例1-3表明,该术中即刻构筑释药平台在用于对抗常规感染或构筑于自体骨时,亦可降低药物的原有细胞毒性。
测试例4
本测试例考察实施例1和实施例4-7制得的产品中高分子材料涂层的弹性模量,方法如下:将1mL高分子材料溶胶液(壳聚糖溶于0.1M的盐酸溶液中,β-甘油磷酸钠溶于水中,二者充分溶解后冷却至4℃,再将β-甘油磷酸钠溶液在4℃环境下逐滴加入壳聚糖盐酸溶液中,并不断搅拌,至完全滴加完毕,再继续搅拌10min得到壳聚糖/β-甘油磷酸钠溶胶液),在37℃的环境温度下通过流变仪测量其弹性模量变化。
共进行五次独立测量,计算其在相同条件下6000s时的弹性模量平均值。结果如表4所示。
表4
组别 | 弹性模量(Pa) |
实施例1 | 9004.307617 |
实施例4 | 2.53619051 |
实施例5 | 805.1411133 |
实施例6 | 434.0973511 |
实施例7 | 2594.748779 |
由表4数据可知:在壳聚糖(数均分子量300kDa)和β-甘油磷酸钠的质量比为1:10时,体系的弹性强度在相同条件下最高,β-甘油磷酸钠的相对质量进一步降低则弹性强度降低,若β-甘油磷酸钠的相对质量进一步升高则弹性强度亦降低。良好的弹性强度有利于包覆药物涂层的严密性,有效降低药物突释,延长缓释时间。故质量比为1:10时,是最优选的体系比例。
测试例5
本测试例考察实施例1和对比例1制得的产品的体外抑菌情况,方法如下:两组产品经Co60灭菌保存。选取减毒牛结核分支杆菌(卡介苗)菌落,充分研磨后置于PBS缓冲液中,高速搅拌器搅拌,得到30CFU/mL的细菌悬浮液,将1mL该浓度细菌悬浮液均匀涂在罗氏培养皿上,两组产品置于1ml PBS缓冲液中,在37℃下分别培养24小时后得到浸渍液,再将0.5mL浸渍液均匀涂覆于涂有结核分枝杆菌的培养皿上,37℃下孵育28天后进行菌落计数,重复三次进行统计学分析,所得结果如图6和图7所示(图6所示为大体图,图7所示为定量分析结果)。由图可知,对比例1的骨植入物对结核分支杆菌的抑菌效果不好,实施例1的骨植入物的体外抑菌效果非常明显。
测试例6
本测试例考察实施例1和对比例1制得的产品的动物试验情况,方法如下:中国人民解放军总医院第八医学中心提供新西兰兔,年龄21周,体重2.5-3.0公斤。所有的处理都符合动物伦理的要求。新西兰兔被随机分为三组:在股骨髁上钻取人工骨缺损(圆柱体,D=0.60cm,h=0.90cm),用明胶海绵将湿重为0.08g的结核分枝杆菌植入缺损部位,再将对比例1产品植入新西兰兔骨缺损部位作为阳性对照组,以实施例1产品作为实验组,最后以股骨髁上只有缺损,未植入细菌且植入对比例1产品作为阴性对照组。然后用3/0缝线封闭筋膜,用4/0缝线缝合皮肤。动物分别在4、10、16周被处死,股骨髁标本利用高分辨小动物微型CT(micro computed tomography)测试骨矿物质密度和形态变化。术后1、3、7、14天后抽取静脉血查肝、肾功,术后4、10、16周进行H&E染色,评估炎症程度和骨修复情况。
高分辨小动物微型CT结果如图8-10所示:术后4、10、16周后,结果清楚显示阳性对照组骨植入物周围有严重的骨小梁破坏和广泛的骨缺损,感染引起的骨损伤增大,随着时间的推移椎间加重,在第16周后骨植入物滑脱出骨缺损部位。阴性对照组植入物周围未见明显骨缺损,且在第16周出现骨融合表现。而实验组在术后第4、10、16周可见骨缺损面积随着时间的推进不断缩小,有明显愈合的趋势(图中虚线区域为缺损处)。
大体观图及H&E染色如图11-13所示。由大体图可知:阳性对照组制备得到的骨植入物局部植入后4周肌肉内脓肿形成,且随时间无明显改变。阴性对照组制备得到的骨植入物局部植入后4、10、16周均无明显脓肿形成。实验组制备得到的骨植入物局部植入后4周有肌肉脓肿形成,但随着时间延长,肌肉脓肿逐渐消退,至第16周无明显可见脓肿。由H&E染色图可知:阴性对照组在4、10、16周均无明显炎性细胞浸润,无明显碎骨块,且在第16周有明显纤维囊产生。阳性对照组可见各时间段均有明显炎性细胞浸润,骨小梁破坏严重,有碎骨块存在。实验组在第4周可见明显炎性细胞和已破坏骨小梁,局部可见碎骨块。在第10周可见炎性细胞浸润数量减少,纤维组织和炎性细胞共存,在第16周可见炎性细胞浸润程度明显下降,纤维囊产生,无明显碎骨块。以上病理结果表明,本发明所涉及的骨组织植入物可有效抑制结核分枝杆菌引起的骨结核相关炎症变化。
术后第1、3、7、14天肝肾功结果如图14-17所示(ALT:谷丙转氨酶;AST:谷草转氨酶;BUN:血尿素氮;Scr:血肌酐),由图可知:实验组相比于阴性对照组除AST在第3天较低外,其余指标均无明显统计学差异。该结果表明,本发明所涉及的骨组织植入物在体内无明显肝肾毒性。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,其特征在于,所述抗感染涂层包括覆于主体结构表面的抗感染药物涂层和覆于所述抗感染药物涂层表面的高分子材料涂层;所述高分子材料包括壳聚糖和β-甘油磷酸钠。
2.如权利要求1所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,其特征在于,所述高分子材料还包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚己内酯或聚乙烯醇中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,所述壳聚糖的数均分子量为200-500kDa。
3.如权利要求1或2所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,其特征在于,所述壳聚糖与β-甘油磷酸钠的质量比为1:(7-12);优选1:(9-11)。
4.如权利要求1-3任一项所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,其特征在于,所述抗感染药物包括β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内脂类、氨基糖苷类、四环素类、多肽类或磺胺类中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,所述抗感染药物涂层占所述抗感染涂层总质量的1-10%;
优选地,所述抗感染药物涂层还包括成骨生长肽。
5.如权利要求1-4任一项所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层,其特征在于,所述主体结构包括生物医用材料;
优选地,所述生物医用材料包括多孔植入物,所述多孔植入物包括人工骨、自体骨、骨水泥、椎间融合器或钛笼;
优选地,所述多孔植入物的平均孔径为80-120μm;
优选地,所述多孔植入物的孔隙率为65-75%。
6.如权利要求1-5任一项所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将主体结构置于抗感染药物溶液中进行真空吸附,主体结构表面获得抗感染药物涂层;
(2)将步骤(1)的产物置于高分子材料溶液中进行真空吸附,然后加热,主体结构表面获得所述可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述真空吸附在0.1-0.2MPa负压下进行;
优选地,所述真空吸附至主体结构周围无气泡产生时结束;
优选地,所述加热的温度为50-90℃,时间为20-60min。
8.如权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,所述抗感染药物溶液中抗感染药物的质量分数为1-15%;
优选地,所述高分子材料溶液中高分子材料的质量分数为1-20%;
优选地,所述抗感染药物溶液中还含有成骨生长肽。
9.如权利要求1-5任一项所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层在制备骨植入材料中的应用。
10.一种骨组织植入物,其特征在于,所述骨组织植入物包括基体结构和覆于其表面的如权利要求1-5任一项所述的可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层;
优选地,所述基体结构的材料为磷酸三钙。
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