CN113070106A - 一种超声移液装置及基于相控阵技术实现超声移液的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种超声移液装置及基于相控阵技术实现超声移液的方法，提供了一种利用聚焦超声从包含多种试剂的源流体池阵列中喷射液滴，使液滴朝着目标基材的特定位置喷射沉积，实现试剂分配的方法。该装置的源流体池阵列中，各个流体池单元可以容纳不同的试剂。通过引入小型化阵列化超声换能器，例如压电式/电容式微机械超声换能器(PMUT/CMUT)，以电学驱动自聚焦的形式从源流体池阵列中喷射液滴，不仅能实现高通量试剂分配，还能通过聚焦点位置的高精度调整，满足微量试剂的精准转移，为小型化、高通量、微量试剂转移装置的构建提供关键技术方案。

Description

一种超声移液装置及基于相控阵技术实现超声移液的方法
技术领域
本发明属于无机、有机和生物分子化学领域，涉及聚焦声能实现高通量试剂转移技术领域，更具体地涉及利用相控阵的形式来调节阵列化超声换能器(PMUT/CMUT)聚焦深度和聚焦点位置的移动，实现多个贮存器中的液滴激发，具体涉及一种超声移液装置及基于相控阵技术实现超声移液的方法。
背景技术
精确转移和处理流体的方法与装置已被频繁应用于各种商业和工业应用中，例如目前蓬勃发展的生物技术和生物制药行业需要高纯度、高通量转移试剂来有效地进行化合物库的筛选。
当前通过产生液滴沉积到目标基材表面的方法主要分为接触和非接触式沉积方法两种。接触沉积方法通常需要使用销钉或毛细管，通过与样品的物理接触促进试剂转移，重现性很低。此外，流体与目标基材之间的接触会引入试剂交叉污染，但是如聚合酶链反应(PCR)等生物技术，对污染零容忍。非接触式打印设备(例如压电、热喷墨、电磁阀和脉冲场喷射器)则没有这些限制，通过施加压力脉冲可以从小毛细管中分配出均匀的液体微滴。由于没有接触，这些设备无需担心交叉污染。非接触式微量分配的第二个优点是可以通过更改喷射参数以微调液滴分配速率及尺寸。然而，毛细管或喷嘴驱动的微分配器的一个显著局限是高基质浓度和高溶剂挥发性的试剂通常会导致毛细管的部分或完全堵塞，引起液滴喷射不稳定。
超声移液是一种无需毛细管或喷嘴即可产生微滴的新颖技术。该技术利用聚焦声能将短脉冲从敞开的源流体池下方引导到液体表面上。根据阵列化超声换能器的特性，所施加的射频(RF)能量可以从液体表面以0.1pL到大于10μL的范围内喷射均匀的液滴，而无需担心液滴的方向错误或造成堵塞。
然而，传统压电聚焦换能器的体积大，无法匹配高密度源流体池阵列，难以实现微量液体的高通量分配，也不满足构建小型化超声移液装置的目的。另外聚焦点位置依托变幅杆的机械移动实现微调，移动速度慢、误差大、效率低，无法实现试剂的精准转移。因此，在本领域中迫切需要灵活的超声移液方法和装置。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种一种超声移液装置及基于相控阵技术实现超声移液的方法。
本发明为解决背景技术中的技术问题，采用的技术方案如下：一种超声移液装置，包括阵列化超声换能器、相控阵控制电路、超声波驱动电源、源流体池阵列、介于阵列化超声换能器和源流体池阵列之间的耦合介质、脉冲回波分析仪、用于附着液滴的目标基材以及控制目标基材移动的三维位移平台；
所述超声波驱动电源和相控阵控制电路控制阵列化超声换能器聚焦；
所述脉冲回波分析仪实现对所述源流体池阵列测距。
所述阵列化超声换能器包括但不限于压电式或电容式微机械超声换能器两种。
所述耦合介质是指具有声阻抗的流体介质，该声阻抗与源流体池的声阻抗基本相同。
阵列化超声换能器阵元的排布采用阵列化二维圆环方式布局，单个二维圆环单元包括若干按照同心圆呈环形分布的阵元环，沿一维环型相控阵的直径方向将阵元环等分成几份，从而形成二维环型相控框架，达到电子控制声学聚焦的效果。为了改善波束聚焦指向性，减小旁瓣幅值，单个二维圆环单元的同心圆环数n≥5，每个阵列换换能器的圆环单元数≥2。
所述阵列化超声换能器也可采用行阵元交错的阵列化布局形式，以每一个正六边形排布的阵元(六边形一条边的阵元数≥2)作为一个单元进行控制，实现类似二维圆环形聚焦的特性，阵元的排布方式可实现若干位置正六边形单元的任意组合，满足源流体池阵列中各个流体池单元逐个/特异性激发的需求，为了实现聚焦，一个单元的正六边形的数n≥5。
本发明的第二个技术方案是一种基于相控阵技术实现超声移液的方法，结合相控阵技术和脉冲回波分析技术，确定源流体池阵列中流体池单元内的流体水平，如：体积或高度，控制阵列化超声换能器的聚焦点位置，以阵列形式实现液滴喷射；
利用相控阵技术使阵列化超声换能器聚焦实现超声移液，按规则和时序，利用电子系统激发阵列化换能器不同的阵元组合，实现对源流体池阵列的扫描、激发，被激活阵元产生特定位置的超声波束，使该超声波束匹配源流体池阵列中的流体池单元。
控制阵列化超声换能器聚焦点位置及调整聚焦深度的方法，通过动态选择被激励的阵元和实时控制激励信号的时序来实现超声的扫描和聚焦，具体如下：
1)对阵元的激励实现时间控制，由于各个组合激发顺序不同，激发的波有先后，将具备弧形叠加波束前平面的超声波聚焦并控制到一个特定的最强聚焦点P，若定义相邻组合的行程时间差为ti，则迭加脉冲的波前平面与阵元平面之间就有一相位差Qi；
2)按预实现聚焦点的位置定义相邻组合行程时间差ti，实现对准方向上聚焦深度的调节：若在相邻组合行程时间差ti不变的情况下，使用不同单元的切换可以实现聚焦点位置的平移。这里需要特别注意不是等倍增大ti,t1、t2、t3的大小是不一样的。
阵列化超声换能器聚焦通过电子系统激发的超声聚焦点，根据源流体池阵列的分布实现X、Y方向的移动，同时适应不同液面高度对聚焦深度的要求。即相控阵控制聚焦的特点1：聚焦点的移动。
通过调节激发阵列化超声换能器的信号源的电压、持续时间和聚焦点尺寸中的一个或多个来实现液滴的尺寸的微调,实现宽范围的用户定义的液滴直径。即相控阵控制聚焦的特点2：实现不同尺寸液滴的激发。
本发明引入微机械加工工艺得到的阵列化超声换能器，例如压电式/电容式微机械超声换能器(PMUT/CMUT)体积小，可以搭配微型高密度源流体池阵列使用，实现高通量试剂分配。另外利用相控阵技术控制的的阵列化超声换能器，通过电学驱动实现自聚焦，不仅能实现聚焦深度的自主调控，还能根据高密度源流体池阵列的设计实现超声波束X、Y方向聚焦位置的移动，聚焦点的定位速度快、误差小，可用于微量液体的精准转移。随着阵列化换能器的结构的进一步优化设计，提升超声移液装置的性能和功能，逐步实现小型化、高通量、微量试剂转移装置的研发。
本发明有如下优点：
1、PMUT/CMUT不依靠变幅杆的移动即可实现聚焦位置的调整，相对于传统压电聚焦换能器移动误差，效率高，可以结合小尺寸、高通量的源流体池阵列实现多种试剂的快速转移。可以通过微加工工艺批量生产，体积小、焦点位置移动精度高，便于实现移液装置小型化。
2、基于相控阵技术的阵列化超声换能器具有可变的焦距，提高了对液面的敏感性，对源流体池内部试剂的操作更加灵活，无需再借助机械升降装置实现超声换能器输出声波在液面上的聚焦。
3、基于相控阵技术的阵列化超声换能器，可以在多个流体池中重复聚焦，相控阵技术的应用无需再借助机械位移装置实现超声换能器输出声波在不同流体池之间的位置切换。
附图说明
图1是通过相控阵技术激发超声移液的示意图；
图2是本发明采用阵列化二维圆环布局的PMUT/CMUT单元结构示意图；
图3是本发明采用行阵元交错的阵列化布局的PMUT/CMUT单元结构示意图；
图4是基于超声脉冲回波技术检测源流体池中液面高度的原理图；
图5超声移液装置简图。
附图标记：
1：目标基材
2：微型液滴
3：第一源流体池
4：试剂1
5：耦合介质
6：同一时序信号控制的阵元组合的缩略图
7：第二源流体池
8：试剂2
9-13：一个单元内对应的圆环/正六角形
14-18：相邻单元内对应的圆环/正六角形
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明的基于超声相控阵技术的超声移液装置做出详细说明。
如图1表示出了本方明的具体实施方案，装置包括至少两个源流体池，尽管在某些情况下可能仅需要一个。第一源流体池用3表示，第二源流体池用7表示，具有分别以4和8表示的流体表面的试剂1和试剂2。
本发明示出的源流体池结构可以是具有平面结构的材料，例如载玻片(玻璃或聚苯乙烯显微镜载玻片)等，具有相对疏水性和亲水性区域的载玻片可用作源流体池，还包括通常用于分子生物学应用的单孔和多孔板，毛细管(如毛细管阵列)等。维持离散的源流体池阵列可以通过多种方法实现，包括提供多个物理分隔的结构，例如井、管或其他装置，其具有至少一个将一种流体与另一种流体隔开的壁，或者通过提供用于限定不同流体分隔的涂层。
本发明的方法适用于高通量操作，源流体池阵列具有多个容纳区域。因此，在本发明的一个优选实施示例中，源流体池阵列可以是多孔板，例如微滴定板，合适的微量滴定板可具有约96至约1500个孔或更多。
如图2所示，阵列化超声换能器采用阵列化二维圆环布局，每一个二维圆环作为一个单元(单元对应的圆环数视聚焦强度以及源流体池的尺寸而定)，对单元内部每一个圆环进行相控，即可实现对准方向上聚焦深度可调。另外，根据源流体池阵列中各个流体池单元的分布对阵列化换能器不同单元控制还能实现聚焦点位置X，Y方向的移动。
如图3所示，阵列化超声换能器采用行阵元交错的阵列化布局形式，将一个正六边形布局的阵元作为一个组合，将相同中心的组合作为一个单元(单元对应的正六边形个数视聚焦强度以及源流体池的尺寸而定)来构建相控框架，不仅能实现类似二维圆环形超声相控阵聚焦点位置X，Y方向的移动，还能通过不同单元相控架构的构建实现多个角度聚焦点的平移，提高了阵列化源流体池高通量液滴激发的灵活性。
如图2、3所示，本发明提了基于相控阵技术动态平移阵列化超声换能器聚焦点位置及调整聚焦深度的方法。对阵元的激励实现时间控制，由于各个组合激发顺序不同，激发的波有先后，将具备弧形叠加波束前平面的超声波聚焦并控制到一个特定的最强聚焦点P，若定义相邻组合的行程时间差为ti，则迭加脉冲的波前平面与阵元平面之间就有一相位差Qi。根据聚焦点位置定义相邻组合行程时间差ti，可实现对准方向上聚焦深度的调节。若在相邻组合行程时间差ti不变的情况下，使用不同单元的切换可以实现聚焦点位置的平移。该方法中，不再使用焦距确定的超声探头机械的调整聚焦点位置，取而代之的是通过动态选择被激励的阵元和实时控制激励信号的时序来实现超声的扫描和聚焦。
本发明还可以通过调节激发阵列化超声换能器的信号源的电压、持续时间和聚焦点尺寸中的一个或多个来实现液滴的尺寸的微调。因此，通过采用本发明的方法可以实现宽范围的用户定义的液滴直径。
本发明所述“耦合介质”是指具有声阻抗的流体介质，该声阻抗与源流体池的声阻抗基本相同。耦合介质将与自聚焦超声换能器和流体容纳池的一侧接触，从而提供从超声换能器到流体容纳池有效能量传递。例如，聚苯乙烯多孔板的声阻抗约为2.3MRayl，水的声阻抗约为1.7MRayl，因此，当源流体池材料是聚苯乙烯时，水是良好的耦合介质(由于水和板之间的阻抗值非常接近)。通过向水中添加其他流体(例如，甘油等)，可以实现更好的匹配，其他流体也可用于本发明的实践中。
如图4所示本发明中声学审核脉冲从换能器穿过源流体池底部，然后进入源流体池。超声信号几乎完全从井液-空气界面反射(空气的声阻抗比任何流体都小)反射回超声换能器。对于多孔板的配置，主要有三个回波分量，分别标记为井底底部(BB)，井底顶部(TB)和液气表面反射(SR)信号。BB回波与耦合液-井底界面的反射有关，TB回波与井底-井流体界面处的声反射相关，SR回波对应于井液-空气界面处的反射，基于脉冲回波分析技术确定焦点位置并估计流体高度。
本发明公开和揭示的所有组合可以通过借鉴本文公开内容产生，尽管本发明的组合已通过详细实施过程进行了描述，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本发明所述的装置进行拼接或改动，或增减某些部件，更具体地说，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容之中。

Claims (9)

1.一种超声移液装置，其特征在于，包括阵列化超声换能器、相控阵控制电路、超声波驱动电源、源流体池阵列、介于阵列化超声换能器和源流体池阵列之间的耦合介质、脉冲回波分析仪、用于附着液滴的目标基材以及控制目标基材移动的三维位移平台；
所述超声波驱动电源和相控阵控制电路控制阵列化超声换能器聚焦；
所述脉冲回波分析仪实现对所述源流体池阵列测距。
2.根据权利要求1所述的一种超声移液装置，其特征在于，所述阵列化超声换能器包括但不限于压电式或电容式微机械超声换能器两种。
3.根据权利要求1所述的一种超声移液装置，其特征在于，所述耦合介质是指具有声阻抗的流体介质，该声阻抗与源流体池的声阻抗基本相同。
4.根据权利要求1所述的一种超声移液装置，其特征在于，阵列化超声换能器阵元的排布采用阵列化二维圆环方式布局，单个二维圆环单元包括若干按照同心圆呈环形分布的阵元环，沿一维环型相控阵的直径方向将阵元环等分成几份，从而形成二维环型相控框架，达到电子控制声学聚焦的效果；
单个二维圆环单元的同心圆环数n≥5，每个阵列换换能器的圆环单元数≥2。
5.根据权利要求1所述的一种超声移液装置，其特征在于，所述阵列化超声换能器也可采用行阵元交错的阵列化布局形式，以每一个正六边形排布的阵元(六边形一条边的阵元数≥2)作为一个单元进行控制；
一个单元的正六边形的数n≥5。
6.一种基于相控阵技术实现超声移液的方法，其特征在于，结合相控阵技术和脉冲回波分析技术，确定源流体池阵列中流体池单元内的流体水平，如：体积或高度，控制阵列化超声换能器的聚焦点位置，以阵列形式实现液滴喷射；
利用相控阵技术使阵列化超声换能器聚焦实现超声移液，按规则和时序，利用电子系统激发阵列化换能器不同的阵元组合，实现对源流体池阵列的扫描、激发，被激活阵元产生特定位置的超声波束，使该超声波束匹配源流体池阵列中的流体池单元。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：控制阵列化超声换能器聚焦点位置及调整聚焦深度的方法，通过动态选择被激励的阵元和实时控制激励信号的时序来实现超声的扫描和聚焦，具体如下：
1)对阵元的激励实现时间控制，由于各个组合激发顺序不同，激发的波有先后，将具备弧形叠加波束前平面的超声波聚焦并控制到一个特定的最强聚焦点P，若定义相邻组合的行程时间差为ti，则迭加脉冲的波前平面与阵元平面之间就有一相位差Qi；
2)按预实现聚焦点的位置定义相邻组合行程时间差ti，实现对准方向上聚焦深度的调节：若在相邻组合行程时间差ti不变的情况下，使用不同单元的切换可以实现聚焦点位置的平移。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：阵列化超声换能器聚焦通过电子系统激发的超声聚焦点，根据源流体池阵列的分布实现X、Y方向的移动，同时适应不同液面高度对聚焦深度的要求。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：通过调节激发阵列化超声换能器的信号源的电压、持续时间和聚焦点尺寸中的一个或多个来实现液滴的尺寸的微调,实现宽范围的用户定义的液滴直径。
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