CN113039248A - 用于肿瘤酸中毒成像的双模式ups纳米探针 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及含有金属螯合基团以及对pH敏感的疏水性和亲水性链段的聚合物。在一些方面中,所述金属螯合基团与能够正电子发射的金属离子螯合。在一些方面中,所述聚合物形成对pH敏感并导致基于特定pH的荧光变化的胶束。在一些方面中,本公开内容还提供了使用所述聚合物用于对细胞或胞外环境进行成像或者递送药物的方法。
Description
优先权要求
本申请要求于2018年9月15日提交的美国临时申请序列No.62/731,848的优先权权益,其全部内容在此通过引用并入在此。
背景技术
本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号R01 CA192221的政府支持下完成的。政府在本发明中具有一定的权利。
1.技术领域
本公开内容一般性地涉及分子和细胞生物学、癌症成像、纳米技术、荧光传感器和用于正电子发射体层成像的传感器的领域。更具体地,其涉及用于检测pH变化的纳米平台。
2.相关技术的描述
癌症表现出与正常组织不同的遗传和组织学差异(Vogelstein et al.,2013)。这些差异的分子特征可用于将患者分层进行个体化治疗。然而,该策略可能不能用作广泛的诊断工具,因为遗传/表型生物标志物在一部分患者中表达,并且存在与正常组织的显著重叠(Jacobs et al.,2000和Paik et al.,2000)。失调的能量学是发生在许多类型癌症中的癌症的标志(Hanahan and Weinberg,2011)。长期以来,癌细胞中葡萄糖代谢的升高与有氧糖酵解相关,其中癌细胞优先吸收葡萄糖并将其转化成乳酸(Heiden et al.,2009)。在肺癌患者中使用经13C标记的葡萄糖进行的更近期研究进一步表明除糖酵解之外加速的氧化磷酸化作为癌细胞生长和增殖的机制(Hensley et al.,2016)。葡萄糖代谢的临床意义通过广泛使用18F-氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)正电子发射体层成像(positronemission tomography,PET;Zhu et al.,2011)来证明,其中经放射性标记的葡萄糖类似物FDG被过表达的葡萄糖转运蛋白选择性吸收,并且其在通过己糖激酶磷酸化之后被捕获在癌细胞内部以进行PET检测(Som et al.,1980)。
尽管FDG被广泛临床采用,但仍有许多详细描述的缺陷(Cook et al.,2004;Purohit et al.,2014;Truong et al.,2014;Culverwell et al.,2011;Truong et al.,2005;Bhargava et al.,2011;Blodgett et al.,2011和Fukui et al.,2005)包括相对高的假阴性率,这取决于肿瘤尺寸以及肿瘤和正常组织中FDG摄取的可变水平。FDG的高生理摄取通常发生在脑、心、肾和尿路中,从而掩盖了来自邻近于这些组织的区域的肿瘤信号(Truong et al.,2014)。在头颈癌中,瓦耳代尔氏环(Waldeyer’s ring)(鼻咽、腭和舌扁桃体)、唾液腺、横纹肌、棕脂肪或炎症/感染中的高FDG摄取均会促进假阳性信号(Cohade etal.,2003和Perkins et al.,2013)。对于小于1cm的肿瘤,相比于周围正常组织FDG在肿瘤中累积不足通常会导致假阴性(Cook et al.,2004;Purohit et al.,2014;Blodgett etal.,2011和Gould et al.,2001)。另外,高度代谢性脑实质附近的颅底肿瘤或嗜FDG扁桃体组织(FDG-avid tonsillar tissue)中的口咽和鼻咽癌可能会产生假阴性诊断(Harvey etal.,2010;Schoder,2013;Castaigne et al.,2006和Schmalfuss,2012)。正常组织和肿瘤组织二者的FDG摄取的变异性、滞留重叠以及代谢的时间波动均显著限制了FDG PET在癌症检测中的准确性。
先前报道的是经吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)编码的超pH敏感性(ultrapH sensitive,UPS)纳米探针,用于通过近红外荧光成像广泛检测广泛范围的实体癌(Zhaoet al.,2016)。该光学示踪剂利用聚合物的相变来淬灭和不淬灭(unquench)与聚合物的疏水部分缀合的染料的荧光。该光学输出是离散的,全部开启或关闭,而无中间值,导致在肿瘤检测中具有高特异性和灵敏度。然而,不清楚是否可利用聚合物的相变行为来产生除荧光之外的响应或输出。
由于未满足对开发针对在不同肿瘤类型中以提高的灵敏度和特异性进行癌症检测的广泛且癌症特异性的策略的临床需要,因此可产生pH响应系统以进行肿瘤成像的新聚合物对于诊断和成像方案的开发具有重要价值。
发明内容
在一些方面中,本公开内容提供了下式聚合物:
其中:
n是1至500的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
nx是1至10;
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式;
w是0至150的整数;
x是1至150的整数;
R4是下式基团:
其中:
ny是1至10;
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
nz是1至10;
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、羟基、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12),
其中R11、R3、R4和R5可在所述聚合物内以任意顺序出现。
在一些实施方案中,所述聚合物由下式限定,其中:
n是10至500的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤8)、烷氧基二基(C≤8)、烷基氨基二基(C≤8)或这些基团中任一种的经取代形式;
x是1至100的整数;
w是0至100的整数;
R4是下式基团:
其中:
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12),
其中R11、R3、R4和R5可在所述聚合物内以任意顺序出现。
在一些实施方案中,所述聚合物还由下式限定,其中:
n是10至200的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8);
x是1至100的整数;
w是0至100的整数;
R4是下式基团:
其中:
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤8)、经取代的烷基(C≤8);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6),
其中R11、R3、R4和R5可在所述聚合物内以任意顺序出现。
在一些实施方案中,R1是氢。在另一些实施方案中,R1是烷基(C≤6),例如甲基。在又一些实施方案中,R1是
在一些实施方案中,R2是烷基(C≤6),例如甲基。在一些实施方案中,R2’是烷基(C≤6),例如甲基。在一些实施方案中,R3或R11还由下式限定:
其中:
X1选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8)。
在一些实施方案中,X1是烷基(C≤6),例如甲基。在一些实施方案中,X4是烷基(C≤8),例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方案中,X4是正丙基。在另一些实施方案中,X4是异丙基。在另一些实施方案中,X4是乙基。在一些实施方案中,X5是烷基(C≤8),例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方案中,X5是正丙基。在另一些实施方案中,X5是异丙基。在另一些实施方案中,X5是乙基。在一些实施方案中,R3和R11不是相同的基团。
在一些实施方案中,R4还由下式限定:
其中:Y1选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且Y4是染料或荧光淬灭剂。在一些实施方案中,Y1是烷基(C≤6),例如甲基。在一些实施方案中,Y4是染料。在一些实施方案中,Y4是荧光染料。在一些实施方案中,荧光染料是香豆素、荧光素、罗丹明、呫吨、Alexa或花青染料。在一些实施方案中,荧光染料是吲哚菁绿、AMCA-x、Marina Blue、PyMPO、Rhodamine GreenTM、四甲基罗丹明、5-羧基-X-罗丹明、Bodipy493、Bodipy TMR-x、Bodipy630、Cyanine3.5、Cyanine5、Cyanine5.5或Cyanine7.5。在一些实施方案中,荧光染料是吲哚菁绿。
在一些实施方案中,Y4是荧光淬灭剂,例如QSY7、QSY21、QSY35、BHQ1、BHQ2、BHQ3、TQ1、TQ2、TQ3、TQ4、TQ5、TQ6或TQ7。在一些实施方案中,每个R11连续地并入以形成嵌段。在一些实施方案中,每个R3连续地并入以形成嵌段。在一些实施方案中,每个R11作为嵌段存在,并且每个R3作为嵌段存在。在另一些实施方案中,每个R11和每个R3随机并入在所述聚合物内。
在一些实施方案中,R5还由下式限定:
其中:
Y1’选自氢、烷基(C≤8)、经取代的烷基(C≤8);
Y4’是金属螯合基团;并且
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式。
在一些实施方案中,Y1’是烷基(C≤6),例如甲基。在一些实施方案中,L是共价键。在另一些实施方案中,L是烷二基(C≤12)、经取代的烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)或经取代的芳二基(C≤12)。在又一些实施方案中,L是-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-。在另一些实施方案中,L是-烷二基(C≤12)-苯二基-NC(S)-,例如-CH2-1,4-苯二基-NC(S)-。在一些实施方案中,Y4’是DOTA、TETA、Diamsar、NOTA、NETA、TACN-TM、DTPA、TRAP、NOPO、AAZTA、DATA、HBED、SHBED、BPCA、CP256、DFO、PCTA、HEHA、PEPA,或其衍生物。在一些实施方案中,Y4’是金属螯合基团,其中所述金属螯合基团是含氮大环。在另一些实施方案中,含氮大环是下式化合物:
其中:
R7、R8、R9、R10、R7’、R8’和R9’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-酰基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式;或者
R7与R8、R9或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R8与R7、R9或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R9与R7、R8或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R10与R7、R8或R9中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R7’与R8’或R9’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R8’与R7’或R9’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R9’与R7’或R8’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);并且
a、b、c、d、a’、b’和c’各自独立地选自1、2、3或4。
在一些实施方案中,a、b、c、d、a’、b’和c’各自独立地选自2或3。
在一些实施方案中,金属螯合基团是:
在一些实施方案中,金属螯合基团与金属离子结合以形成金属络合物。在一些实施方案中,金属离子是放射性核素或放射性金属。在一些实施方案中,金属离子适合于PET或SPECT成像。在一些实施方案中,金属离子是过渡金属离子。在一些实施方式中,金属离子是铜离子、镓离子、钪离子、铟离子、镥离子、镱离子、锆离子、铋离子、铅离子、锕离子或锝离子。在一些实施方案中,金属离子是选自以下的同位素:99mTc、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、86Y、90Y、89Zr、44Sc、47Sc、66Ga、67Ga、68Ga、111In、177Lu、225Ac、212Pb、212Bi、213Bi、111In、114mIn、114In、186Re或188Re。在一些实施方案中,过渡金属离子是铜(II)离子。在一些实施方案中,铜(II)离子是64Cu2+离子。在一些实施方案中,金属络合物是:
在一些实施方案中,n为75至150。在另一些实施方案中,n为100至125。在一些实施方案中,x为1至99。在另一些实施方案中,x为1至5、5至10、10至15、15至20、20至25、25至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100、100至105、105至110、110至115、115至120、120至125、125至130、130至135、135至140、140至145、145至150、150至155、155至160、160至165、165至170、170至175、175至180、180至185、185至190、190至195、195至199,或其中可衍生的任何范围。在一些实施方案中,y为1、2、3、4或5。在一些实施方案中,y为1或2。在一些实施方案中,y为1。在一些实施方案中,z为1、2、3、4或5。在一些实施方案中,z为1或2。在一些实施方案中,z为2。在一些实施方案中,每个R11、R3、R4和R5可在所述聚合物内以任意顺序出现。在另一些实施方案中,每个R11、R3、R4和R5以式I中所述的顺序出现。在一些实施方案中,w为0。
在一些实施方案中,所述聚合物还包含靶向部分。在另一些实施方案中,靶向部分是小分子、抗体、抗体片段或信号传导肽。在一些实施方案中,R3和R11选自:
在一些实施方案中,R3是:
在一些实施方案中,聚合物的转变pH为6.9。在一些实施方案中,聚合物是UPS6.9。
在另一方面中,本公开内容提供了如本文中公开的聚合物的胶束(micelle)。
在另一方面中,本公开内容提供了包含第一聚合物的胶束的pH响应系统,其中所述第一聚合物是本公开内容的聚合物,其中Y4是染料,并且其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。在一些实施方案中,所述胶束还包含第二聚合物,其是本文中所公开的聚合物,其中Y4是荧光淬灭剂。在一些实施方案中,第二聚合物除了Y4是荧光淬灭剂之外,具有与第一聚合物相同的式。在一些实施方案中,所述胶束包含含有本公开内容的第二聚合物的组合物,其中所述第二聚合物具有与第一聚合物不同的式。在一些实施方案中,在第二聚合物上的Y4是与在第一聚合物上的Y4不同的染料。在一些实施方案中,所述胶束还包含1至6种另外的聚合物,前提是每种聚合物是独特的,即每种聚合物不同于第一聚合物和第二聚合物。在一些实施方案中,pH转变点为3至9。在另一些实施方案中,pH转变点为4至8,例如6.9。在一些实施方案中,发射光谱为400至850nm。在一些实施方案中,系统的pH响应(ΔpH10至90%)为小于1pH单位。在另一些实施方案中,pH响应小于0.25pH单位。在又一些实施方案中,pH响应小于0.15pH单位。在一些实施方案中,荧光信号的荧光激活率为大于25。在另一些实施方案中,荧光激活率大于50。
在另一方面中,本公开内容提供了对胞内或胞外环境的pH进行成像的方法,其包括:
(a)使本公开内容的pH响应系统与所述环境接触;以及
(b)检测来自所述环境的一种或更多种信号,其中信号的检出指示所述胶束已经达到其pH转变点并解离。
在一些实施方案中,更多种信号之一的至少一种是正电子发射。在一些实施方案中,更多种信号之一的至少一种是光学信号,例如荧光信号。在一些实施方案中,当对胞内环境进行成像时,在适合于引起摄取pH响应系统的条件下使细胞与pH响应系统接触。在一些实施方案中,胞内环境是细胞的一部分。在另一些实施方案中,细胞的一部分是溶酶体或内体。在一些实施方案中,胞外环境是肿瘤或血管细胞的胞外环境。在一些实施方案中,胞外环境是血管内或血管外。在一些实施方案中,对肿瘤环境的pH进行成像包括对一个或更多个癌症累及淋巴结或前哨淋巴结进行成像。在另一些实施方案中,对一个或更多个癌症累及淋巴结或前哨淋巴结进行成像使得允许对肿瘤外科手术切除和肿瘤转移的分期。在一些实施方案中,对肿瘤环境的pH进行成像使得允许确定肿瘤的尺寸和边缘。在另一些实施方案中,对肿瘤环境的pH进行成像使得允许在外科手术期间更精确地去除肿瘤。
在一些实施方案中,所述方法还包括:
(a)使细胞与目的化合物接触;
(b)在所述环境中检测一种或更多种信号;以及
(c)在使细胞与目的化合物接触之后确定是否发生一种或更多种信号的变化。
在一些实施方案中,一种或更多种信号中的至少一种是光学信号。在一些实施方案中,一种或更多种信号中的至少一种是正电子发射。在一些实施方案中,目的化合物是药物、抗体、肽、蛋白质、核酸或小分子。
在又一方面中,本公开内容提供了将目的化合物递送至靶细胞的方法,其包括:
(a)用本公开内容的聚合物的pH响应系统包封目的化合物;以及
(b)在使得靶细胞的pH触发pH响应系统的解离和所述化合物释放的条件下,使靶细胞与pH响应系统接触,从而递送目的化合物。
在一些实施方案中,将目的化合物递送到细胞内。在另一些实施方案中,将目的化合物递送至细胞。在一些实施方案中,目的化合物是药物、抗体、肽、蛋白质、核酸或小分子。在一些实施方案中,所述方法还包括向患者施用pH响应系统。
在又一方面中,本公开内容提供了在患者中切除肿瘤的方法,其包括:
(a)向患者施用有效剂量的本公开内容的pH响应系统;
(b)为患者检测一种或更多种信号;其中所述一种或更多种信号指示肿瘤的存在;以及
(c)通过外科手术切除肿瘤。
在一些实施方案中,一种或更多种信号中的至少一种是光学信号。在一些实施方案中,一种或更多种信号中的至少一种是正电子发射。在一些实施方案中,一种或更多种信号指示肿瘤的边缘。在一些实施方案中,将肿瘤90%切除。在另一些实施方案中,将肿瘤95%切除。在又一些实施方案中,将肿瘤99%切除。在一些实施方案中,肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中,实体瘤来自癌症。在一些实施方案中,癌症是乳腺癌、头颈癌或脑癌。在一些实施方案中,癌症是头颈鳞状细胞癌。在一些实施方案中,pH响应系统包含下式聚合物:
其中:x为30至150的整数,y为1或2,z为1或2;x、y和z随机分布在整个聚合物中;ICG是荧光染料吲哚菁绿。
在又一方面中,本公开内容提供了在患者中治疗对内体/溶酶体pH停滞敏感的癌症的方法,其包括向有此需要的患者施用本公开内容的pH响应系统。在一些实施方案中,癌症是肺癌,例如非小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述方法足以诱导凋亡。
在又一方面中,本公开内容提供了鉴定肿瘤酸中毒途径的方法,其包括:
(a)使本公开内容的包含一种或更多种胶束的pH响应系统与细胞或细胞环境接触;
(b)使细胞与pH调节途径的抑制剂接触;
(c)检测来自细胞或细胞环境的信号,其中信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;以及
(d)使信号与肿瘤酸中毒途径中的改变关联。
在一些实施方案中,信号是光学信号,例如荧光。在一些实施方案中,信号是正电子发射。在一些实施方案中,pH调节途径的抑制剂是以下的抑制剂:单羧酸转运蛋白、碳酸酐酶、阴离子交换剂、Na+-碳酸氢根交换剂、Na+/H+交换剂或V-ATP酶。在一些实施方案中,一种或更多种胶束包含具有与聚合物骨架连接的两个或更多个荧光团的聚合物。在另一些实施方案中,所述方法包括一种胶束,并且所述胶束包含具有不同荧光团或不同R3基团的两种或更多种聚合物。在一些实施方案中,胶束包含具有不同荧光团和不同R3基团的两种或更多种聚合物。
在又一方面中,本公开内容提供了对患者进行成像以确定肿瘤之存在的方法,其包括:
(a)使本公开内容的包含一种或更多种胶束的pH响应系统与肿瘤接触;
(b)收集一个或更多个PET或SPECT成像扫描;以及
(c)收集一个或更多个光学成像扫描,其中光学信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;
其中一个或更多个PET或SPECT成像扫描和一个或更多个光学成像扫描导致对肿瘤的鉴定。在一些实施方案中,在PET或SPECT成像扫描之前收集光学成像扫描。在另一些实施方案中,在PET或SPECT成像扫描之后收集光学成像扫描。在又一些实施方案中,与PET或SPECT成像扫描同时收集光学成像扫描。在一些实施方案中,成像扫描是PET成像扫描。在另一些实施方案中,成像扫描是SPECT成像扫描。在一些实施方案中,金属螯合基团与64Cu离子结合。在一些实施方案中,金属螯合基团是含氮大环。在一些实施方案中,含氮大环是:
其中:R7、R8、R9、R10、R7’、R8’、R9’a、b、c、d、a’、b’和c’如上限定。在一些实施方案中,含氮大环是:
在一些方面中,本公开内容提供了确定癌症治疗疗法的效力的方法,其包括:
(a)向患者施用本公开内容的包含一种或更多种胶束的pH响应系统,其中所述患者患有肿瘤;
(b)收集一个或更多个PET或SPECT成像扫描;
(c)收集一个或更多个光学成像扫描,其中光学信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;
(d)施用所述癌症治疗疗法;
(e)重复步骤(a)至(c)以确定癌症治疗疗法的效力。
在一些实施方案中,癌症治疗疗法是化学治疗或放射治疗。在一些实施方案中,化学治疗包括施用调节肿瘤酸中毒途径的化学治疗剂。
在又一方面中,本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗或预防疾病或病症的方法,其包括向该患者施用本文中所述的聚合物、胶束或pH响应系统。在一些实施方案中,聚合物、胶束或pH响应系统包含放射性核素,例如90Y或177Lu。在一些实施方案中,聚合物、胶束或pH响应系统还包含第二治疗剂。
本文中使用的“pH响应系统”、“胶束”、“pH响应胶束”、“pH敏感性胶束”、“pH可激活胶束(pH-activatable micelle)”和“pH可激活胶束(pH-activatable micellar,pHAM)纳米粒”在本文中可互换使用,以表示包含一种或更多种嵌段共聚物的胶束,其取决于pH(例如,高于或低于一定pH)而解离。作为一个非限制性实例,在一定pH下,嵌段共聚物基本上呈胶束形式。随着pH变化(例如,降低),胶束开始解离,并且随着pH进一步变化(例如,进一步降低),嵌段共聚物基本上以解离(非胶束)形式存在。
本文中使用的“pH转变范围”表示其中胶束解离的pH范围。
本文中使用的“pH转变值”(pHt)表示一半的胶束解离的pH。
预期本文中所述的任何方法或组合物可相对于本文中所述的任何其他方法或组合物来实施。
术语“包含”(以及任何形式的“包含”)、“具有”(以及任何形式的“具有”)、“含有”(以及任何形式的“含有”)和“包括”(以及任何形式的“包括”)是开放式连接动词。因此,“包含”、“具有”、“含有”或“包括”一个或更多个列举的步骤或要素的方法、组合物、试剂盒或系统具有那些所列出的步骤或要素,但不限于仅具有那些步骤或要素;其可具有(即,覆盖)未列出的要素或步骤。同样地,“包含”、“具有”、“含有”或“包括”一个或更多个所列出的特征的方法、组合物、试剂盒或系统的要素具有那些特征,但不限于仅具有那些特征;其可具有未列出的特征。
本发明方法、组合物、试剂盒和系统中的任一者的任何实施方案均可以以由所述的步骤和/或特征组成或者基本上由所述的步骤和/或特征组成,而不是包含/包括/含有/具有所述的步骤和/或特征。因此,在任何权利要求中,术语“由……组成”或“基本上由……组成”可代替上述任何开放式连接动词,以便将给定权利要求的范围相对于在其他方面使用开放式连接动词的范围而改变。
本公开内容的聚合物可以以多种质子化状态描述。如本领域技术人员将认识到的,分子在不同的pH值下以不同的质子化状态存在。分子处于一种质子化状态的描述并不意味着该分子在该pH值或另一pH值下仅以该质子化状态存在。因此,预期本发明聚合物涵盖所有可行的质子化状态。例如,胺可以表示为质子化或未质子化,或者羧酸基团可描述为游离酸或羧酸酯。
除非明确指出仅指替代方案或者替代方案相互排斥,否则权利要求书中术语“或/或者”的使用用于意指“和/或”,但是本公开内容支持指仅替代方案和“和/或”的定义。在本申请通篇,术语“约”用于指示值包括用于确定该值的装置或方法之误差的标准偏差。根据长期的专利法,在权利要求书或说明书中与“包含/括”结合使用时,没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种,除非特别指出。
根据以下详细描述,本公开内容的其他目的、特征和优点将变得明显。然而,应理解,详细描述和具体实例尽管说明本公开内容的一些具体实施方案,但是其仅以举例说明的方式给出,因为通过该详细描述,在本公开内容的精神和范围内的多种变化方案和修改将对本领域技术人员变得明显。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一幅彩色绘制的附图。在提出请求并支付必要的费用之后,官方将提供带有一幅或更多幅彩色附图的该专利或专利申请公开的副本。
以下附图形成本说明书的一部分,并且被包括在内以进一步表明本公开内容的某些方面。通过与本文中给出的具体实施方案的详细描述组合参考这些附图中的一幅或更多幅,可更好地理解本公开内容。
图1A至1C示出了UPS6.9纳米探针的合成和表征。图1A示出了NOTA-和ICG-缀合的PEG-b-PEPA嵌段共聚物的示意性合成。图1B示出了在离心纯化之前和之后UPS6.9纳米探针的放射性TLC色谱图。通过即时薄层色谱术(instant thin layer chromatography,ITLC)以盐水作为显影洗脱液测量标记效率,并且显示标记效率超过95%。图1C示出了在pH 7.4和6.5(分别高于和低于pH转变阈值)下UPS6.9纳米探针的动态光散射分析。
图2A和2B示出了64Cu-PEG-PLA纳米探针的合成和表征。图2A示出了NOTA-缀合的PEG-b-PLA嵌段聚合物的示意性合成。图2B示出了用于测量不同pH下的尺寸和尺寸分布的PEG-b-PLA纳米探针的动态光散射分析。
图3A至3D示出了UPS6.9纳米探针的全有或全无质子分布(all-or-nothing protondistribution)。图3A示出了显示在盐水溶液中可逆的和急剧的pH转变的UPS6.9的pH滴定曲线。图3B示出了沿着pH滴定坐标的UPS6.9的可逆流体力学尺寸变化。图3C示出了通过UPS共聚物对质子结合协同性的定量,得到为38的希尔系数(Hill coefficient)。图3D示出了在质子化度为50%下的UPS6.9的单聚体和胶束电荷状态的定量。质子分散分布,其中单聚体高度带电荷(约90%),并且胶束几乎是中性的。
图4A至4E示出了在pH激活之后通过血清蛋白结合和癌细胞摄取不可逆地捕获UPS纳米探针。图4A示出了导致UPS示踪剂隔离在癌细胞的溶酶体内部的UPS示踪剂的经酸激活的蛋白质结合和膜黏附的示意性说明。图4B示出了与在不存在血清蛋白的情况下可逆的荧光变化相比,在存在血清蛋白的情况下即使在pH逆转至7.4之后,在单聚体状态下的UPS示踪剂的不可逆停滞。图4C示出了随时间推移在pH 6.5和7.4下与64Cu-UPS6.9和64Cu-PEG-PLA纳米粒(二者均为25μg/mL)一起孵育的HN5细胞的放射自显影图像。图4D示出了发现在pH6.5时的UPS6.9的细胞摄取与pH 7.4时的UPS6.9的细胞摄取、以及在任一pH下的64Cu-PEG-PLA示踪剂的细胞摄取相比显著更高。将数据表示为平均值±s.d(n=3);**P<0.01,与其他组相比。图4E示出了显示UPS6.9在5分钟时大部分与细胞膜结合,随后在与HN5细胞孵育之后60分钟时溶酶体共定位的共焦显微术。比例尺=50μm。
图5示出了随时间推移在pH 6.5和7.4下与64Gu-UPS6.9和64Cu-PEG-PLA纳米粒(二者均为25μg/mL)一起孵育的HN5细胞的放射自显影图像。
图6示出了在HN5肿瘤中64Cu-UPS6.9累积的时空特征。通过尾静脉注射64Cu-UPS6.9纳米传感器(0.1mCi)。在30分钟、3小时和24小时时,将HN5肿瘤取出,并通过放射自显影分析64Cu-UPS6.9的组织分布。还提供了H&E组织学玻片,用于肿瘤标定。比例尺为2.5mm。
图7A至7C示出了允许在宏观(动物)和微观(亚细胞)水平二者上对脑肿瘤进行二元检测(binary detection)的“捕获和整合”策略。图7A示出了通过64Cu-UPS6.9在C57BL/6小鼠中的原位73C鼠脑肿瘤的PET成像。图7B示出了脑肿瘤玻片的H&E、GFP荧光、放射自显影(autoradiography,AR)和ICG荧光成像的相关性支持通过UPS纳米探针的癌症特异性成像。比例尺在H&E图像中为2.5mm,并将其应用于图7B中的所有图像。图7C示出了脑肿瘤中UPS示踪剂的荧光显微术分析。ICG与GPF信号的共定位示出了在经GFP标记的73C脑癌细胞中UPS的有效的血液肿瘤屏障穿越和摄取。比例尺=50μm。
图8示出了通过64Cu-UPS6.9对经GFP转染的73C胶质母细胞瘤原位肿瘤模型的PET成像,随后进行与组织学相关的脑玻片的荧光成像。比例尺为2.5mm。
图9A至9C示出了通过PET对肿瘤酸中毒信号的非侵入性数字化。图9A示出了通过i.v.施用的64Cu-UPS示踪剂对多种小肿瘤结节(10至20mm3)的癌症特异性检测。使原位HN5和FdDu头颈癌和4T1三阴性乳腺癌清楚显现。肝和脾是UPS摄取的其他主要器官。FDG-PET图像示出了在头和颈区域(BR,脑;BF,棕脂肪)中的高错误率。图9B示出了针对不同肿瘤模型64Cu-UPS6.9的CNR比例的PET定量。图9C示出了分别施用有64Cu-UPS6.9、FDG和64Cu-PEG-PLA的荷HN5小鼠的CNR比例的PET定量。将数据表示为单独数据点加上平均值±s.d(n=3);**P<0.01,与其他组相比。
图10A至10C示出了在施用64Cu-UPS6.9纳米探针之后24小时,具有巨大的PET对比度的HN5原位肿瘤的检测。图10A示出了HN5原位肿瘤模型的PET/CT成像。图10B示出了通过64Cu-UPS6.9纳米探针显示癌症特异性的HN5肿瘤玻片的H&E和放射自显影成像的相关性。图10C示出了在静脉内注射之后24小时64Gu-UPS6.9在不同器官(n=3)中通过PET信号定量的生物分布谱。比例尺在H&E和放大图像中分别为2.5mm和500μm。
图11A至11C示出了在施用64Cu-UPS6.9纳米探针之后24小时,具有巨大的PET对比度的FaDu原位肿瘤的检测。图11A示出了FaDu原位肿瘤模型的PET/CT成像。图11B示出了通过64Cu-UPS6.9纳米探针显示癌症特异性的FaDu肿瘤玻片的H&E和放射自显影成像的相关性。图11C示出了在静脉内注射之后24小时64Cu-UPS6.9在不同器官(n=3)中通过PET信号定量的生物分布谱。比例尺在H&E和放大图像中分别为2.5mm和500μm。
图12A至12C示出了在施用64Cu-UPS6.9纳米探针之后24小时,具有巨大的PET对比度的4T1原位肿瘤的检测。图12A示出了4T1原位肿瘤模型的PET/CT成像。图12B示出了通过64Cu-UPS6.9纳米探针显示癌症特异性的4T1肿瘤玻片的H&E和放射自显影成像的相关性。图12C示出了在静脉内注射之后24小时64Cu-UPS6.9在不同器官(n=3)中通过PET信号定量的生物分布谱。比例尺在H&E和放大图像中分别为2.5mm和250μm。
图13A和13B示出了HN5原位肿瘤模型的FDG-PET/CT成像。图13A示出了4T1原位肿瘤模型的PET/CT成像。图13B示出了在静脉内注射之后1小时FDG在不同器官(n=3)中通过PET信号定量的生物分布谱。
图14A至14C示出了在施用64Cu-PEG-b-PLA纳米探针之后24小时具有较小的PET对比度的HN5原位肿瘤的检测。图14A示出了HN5原位肿瘤模型的PET/CT成像。图14B示出了通过64Cu-PEG-b-PLA纳米探针显示小的肿瘤对比度的HN5肿瘤玻片的H&E和放射自显影成像的相关性。图14C示出了在静脉内注射之后24小时64Cu-PEG-b-PLA纳米探针在不同器官(n=3)中通过PET信号定量的生物分布谱。比例尺在H&E图像中为2.5mm。
图15示出了用于通过pH阈值示踪剂将肿瘤酸中毒信号的永久时空波动转换成二元响应(0和1)的阶跃函数的捕获和整合算法的示意图。
图16示出了通过64Cu-UPS和FDG对小的原位HN5肿瘤(约20mm3)的PET/CT成像。图像在静脉内注射探针之后24小时采集。黄色箭头指示HN5肿瘤的位置。SUV比例适用于两个图像。
图17A至C示出了具有可调pH转变的64Cu-UPS探针。图17A示出了PEG-b-(PR-ICG-NOTA)共聚物的合成方案。图17B示出了针对不同PR组合物的PS探针的pH响应。图17C示出了转变pH作为DPA的摩尔百分比的函数建立了用于具有预定pH转变的64Cu-UPS的合理设计的标准曲线。
具体实施方式
在一些方面中,本公开内容提供了可形成在高于特定的转变pH时分解(dissemble)的pH响应性纳米粒的聚合物。在一些实施方案中,这些聚合物包含不同单体的混合物,所述单体允许期望的pH转变点(ΔpH10至90%)为小于0.2pH单位的特定定制,以及开发pH转变点范围为约pH为4至约pH为8的pH探针。pH转变点的广泛范围允许广泛范围的应用,包括但不限于囊泡运输、肿瘤pHe成像、向特定组织递送药物化合物、提高肿瘤的可视化以提高外科医师切除肿瘤组织的能力、或研究内体/溶酶体的成熟或发育。在一些方面中,本公开内容的聚合物包含金属螯合基团和染料或荧光淬灭剂。在一些方面中,金属螯合基团与放射性核素(例如发射正电子的放射性核素)螯合。在一些方面中,本公开内容提供了在如上所述的pH响应系统中使用这些聚合物的方法。使用本公开内容的聚合物和所得pH响应系统的另外的方法描述于WO 2013/152059和WO 2015/188157中,其通过引用并入本文。在一些实施方案中,本发明的化合物具有的优点是,它们可比现有技术中已知的化合物更有效,比现有技术中已知的化合物毒性更低,比现有技术中已知的化合物作用时间更长,比现有技术中已知的化合物更强效,产生比现有技术中已知的化合物更少的副作用,比现有技术中已知的化合物更易吸收,比现有技术中已知的化合物在代谢上更稳定,比现有技术中已知的化合物亲脂性更大,比现有技术中已知的化合物亲水性更大,和/或具有比现有技术中已知的化合物更好的药动学谱(例如,更高的经口生物利用度和/或更低的清除率),和/或具有优于现有技术中已知的化合物的其他可用的药理、物理或化学特性,无论是否用于本文中或其他方面所述的适应症。
A.化学定义
当在化学基团的情况下使用时:“氢”意指-H;“羟基”意指-OH;“羧基”意指-C(=O)OH(也写为-COOH或-CO2H);“卤代”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I;“氨基”意指-NH2;“硝基”意指-NO2;“氰基”意指-CN;在单价情况下,“磷酸根”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式;在二价情况下,“磷酸根”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子形式;“巯基”意指-SH;以及“硫代”意指=S;“磺酰基”意指-S(O)2-;以及“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的情况下,符号“-”意指单键,“=”意指双键,以及“≡”意指三键。符号表示任选的键,其如果存在的话则为单键或双键。符号表示单键或双键。因此,例如式包括并且可以理解,没有一个这样的环原子形成多于一个双键的一部分。此外,注意,当连接一个或两个立体原子时,共价键符号“-”并不表示任何优选的立体化学。相反,其涵盖所有的立体异构体及其混合物。当通过键垂直地绘制(例如,对于甲基)时,符号表示该基团的连接点。注意,连接点通常仅对于较大的基团以这种方式指示以便帮助读者明确地识别连接点。符号意指其中与楔形物的较厚端连接的基团“在纸面外”的单键。符号意指其中与楔形物的较厚端连接的基团“在纸面内”的单键。符号意指其中双键周围的几何结构(例如,E或Z)未限定的单键。因此,指示两种选择以及其组合。在本申请中示出的结构的原子上任何未限定的化合价都隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示连接到该碳上的氢被定向于纸平面之外。
当环体系上基团“R”被描述为“浮动基团(floating group)”时,例如,在下式中:
则R可替代与任何环原子连接的任何氢原子,包括所描绘的、隐含的或明确限定的氢,只要形成稳定的结构即可。当在稠环体系上的基团“R”被描述为“浮动基团”时,如例如在下式中:
则除非另有指定,否则R可替代与稠环之一的任一环原子连接的任意氢。可替代的氢包括描绘的氢(例如在上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如上式的没有示出但被理解为存在的氢)、明确限定的氢以及其存在取决于环原子的身份的任选的氢(例如当X等于-CH-时,与基团X连接的氢),只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中,R可位于稠环体系的5元环或6元环上。在上式中,紧跟着括号内所附基团“R”的下标字母“y”表示数值变量。除非另有指明,否则该变量可以为0、1、2或大于2的任何整数,其仅受环或环体系的可替代氢原子的最大数目限制。
对于下面的基团和类别,以下括号中的下标进一步限定了如下的基团/类别:“(Cn)”限定在该基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”限定可以在基团/类别中的碳原子的最大数目(n),对于所讨论的基团最小数目尽可能小,例如可理解在基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数目是2。例如,“烷氧基(C≤10)”表示具有1至10个碳原子的那些烷氧基。(Cn-n’)限定基团中碳原子的最小(n)和最大数目(n’)二者。类似地,“烷基(C2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基。
本文中使用的术语“饱和的”意指如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键和不具有碳-碳三键,除非如下文说明的。在饱和基团的经取代形式的情况下,可存在一个或更多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在这样的键时,则不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“脂族”表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状,但非芳族的烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中,碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的,其通过单键(烷烃/烷基)连接,或者不饱和的,具有一个或更多个双键(烯烃/烯基)或者具有一个或更多个三键(炔烃/炔基)。
当在没有“经取代的”修饰语的情况下使用时,术语“烷基”是指具有碳原子作为连接点,直链或支链的无环结构,并且不含除碳和氢之外的原子的单价饱和脂族基团。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基(tert-butyl)、叔丁基(t-butyl)、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的一些非限制性实例。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷二基”是指具有一个或两个饱和碳原子作为一个或更多个连接点,直链或支链的无环结构,不含碳-碳双键或三键,并且不含除碳和氢之外的原子的二价饱和脂族基团。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的一些非限制性实例。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“亚烷基”是指二价基团=CRR’,其中R和R’独立地为氢或烷基。亚烷基的一些非限制性实例包括:=CH2、=CH(CH2CH3)和=C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R,其中R是烷基,如该术语在上文中所定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下基团是经取代烷基的一些非限制性实例:-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是经取代烷基的子集,其中一个或更多个氢原子已被卤素基团取代,并且除碳、氢和卤素之外不存在其他原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的一个非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代的烷基的子集,其中一个或更多个氢已被氟基取代,并且除碳、氢和氟之外不存在其他原子。基团CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟烷基的一些非限制性实例。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“环烷基”是指具有碳原子作为连接点,直链或支链的环结构或环状结构,不含碳-碳双键或三键,并且不含除碳和氢之外的原子的单价饱和脂族基团。本文中使用的环烷基可包含与环体系连接的一个或更多个分支烷基(碳数目限制允许),只要连接点为环体系即可。环烷基的一些非限制性实例包括:-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基。在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“环烷二基”是指具有一个或两个碳原子作为一个或更多个连接点,直链或支链的环结构或环状结构,不含碳-碳双键或三键,并且不含除碳和氢之外的原子的二价饱和脂族基团。
是环烷二基的一些非限制性实例。在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“环亚烷基”是指二价基团=CRR’,其中R和R’合在一起形成具有至少两个碳的环烷二基。亚烷基的一些非限制性实例包括:=C(CH2)2和=C(CH2)5。“环烷烃”是指化合物H-R,其中R为环烷基,如该术语在上文所定义的。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下基团是经取代环烷基的一些非限制性实例:-C(OH)(CH2)2、
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“芳基”是指具有芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团,所述碳原子形成一个或更多个六元芳族环结构的一部分,其中环原子均是碳,并且其中该基团不由除碳和氢之外的原子组成。如果存在多于一个环,则环可以是稠合的或非稠合的。本文中使用的术语不排除存在与第一芳族环或存在的任何另外芳族环连接的一个或更多个烷基或芳烷基(碳数目限制允许)。芳基的一些非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和来源于联苯基的单价基团。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“芳二基”是指具有两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团,所述碳原子形成一个或更多个六元芳族环结构的一部分,其中环原子均是碳,并且其中所述单价基团不由除碳和氢之外的原子组成。本文中使用的术语不排除存在与第一芳族环或存在的任何另外的芳族环连接的一个或更多个烷基、芳基或芳烷基(碳数目限制允许)。如果存在多于一个环,则环可以是稠合的或非稠合的。非稠合环可通过以下中的一种或更多种连接:共价键、烷二基或烯二基(碳数目限制允许)。芳二基的一些非限制性实例包括:
“芳烃”是指化合物H-R,其中R是芳基,如该术语在上文所定义。苯和甲苯是芳烃的一些非限制性实例。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“杂芳基”是指具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团,所述碳原子或氮原子形成一个或更多个芳族环结构的一部分,其中至少一个环原子是氮、氧或硫,并且其中杂芳基不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子组成。如果存在多于一个环,则环可以是稠合的或非稠合的。本文中使用的该术语不排除存在与芳族环或芳族环体系连接的一个或更多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数目限制允许)。杂芳基的一些非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“杂芳二基”是指具有两个芳族碳原子、两个芳族氮原子或者一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两个连接点的二价芳族基团,所述原子形成一个或更多个芳族环结构的一部分,其中至少一个环原子是氮、氧或硫,并且其中所述二价基团不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子组成。如果存在多于一个环,则环可以是稠合的或非稠合的。非稠合环可通过以下中的一种或更多种连接:共价键、烷二基或烯二基(碳数目限制允许)。本文中使用的该术语不排除存在与芳族环或芳族环体系连接的一个或更多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数目限制允许)。杂芳二基的一些非限制性实例包括:
“杂芳烃”是指化合物H-R,其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的一些非限制性实例。当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“酰基”是指基团-C(O)R,其中R为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基,正如上文所定义的这些术语那样。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的一些非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义,不同之处在于基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替代,即-C(S)R。术语“醛”对应于如上所定义的烷烃,其中至少一个氢原子已被-CHO基团替代。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子(包括与羰基或硫代羰基(如果有的话)直接连接的氢原子)已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代酰基的一些非限制性实例。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷氧基”是指基团-OR,其中R是烷基,如该术语在上文所定义的。烷氧基的一些非限制性实例包括:-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“环烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团,其中R分别是环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷硫基”、“环烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR,其中R分别是烷基、环烷基、和酰基。术语“醇”对应于如上所定义的烷烃,其中至少一个氢原子被羟基替代。术语“醚”对应于如上所定义的烷烃,其中至少一个氢原子被烷氧基或环烷氧基替代。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷基氨基”是指基团-NHR,其中R是烷基,如该术语在上文所定义的。烷基氨基的一些非限制性实例包括:-NHCH3和-NHCH2CH3。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“二烷基氨基”是指基团-NRR’,其中R和R’可各自独立地是相同或不同的烷基,或者R和R’可合在一起表示烷二基。二烷基氨基的一些非限制性实例包括:-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷氧基氨基”、“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“环烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”是指定义为-NHR的基团,其中R分别是烷氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷基磺酰基。芳基氨基基团的一个非限制性实例是-NHC6H5。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“酰氨基”(酰基氨基)是指-NHR基团,其中R是酰基,如该术语在上文所定义的。酰胺基的一个非限制性实例是-NHC(O)CH3。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时,术语“烷基亚氨基”是指二价基团=NR,其中R是烷基,如该术语在上文所定义的。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时,一个或更多个氢原子已独立地被以下替代:-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是经取代酰胺基的一些非限制性实例。
B.胞外pHE
本公开内容还涉及对细胞或细胞组的胞外pH(extracellular pH,pHe)进行成像。特别地,胞外环境可以是肿瘤细胞的胞外环境。有氧糖酵解(亦称瓦博格效应(Warburgeffect)),其中癌细胞优先吸收葡萄糖并将其转化成乳酸,已引起了人们对肿瘤细胞的pHe进行成像(作为确定肿瘤组织之存在的方法)的强烈兴趣(Heiden et al.,2009)。瓦博格效应的临床相关性已经通过2-18F-脱氧葡萄糖(2-18F-deoxyglucose,FDG)用于肿瘤诊断以及监测治疗响应的广泛临床应用而得到证实。在肿瘤微环境中,由于在癌细胞膜中升高的单羧酸转运蛋白,乳酸优先累积在胞外空间中(Halestrap&Prince 1999)。肿瘤中胞外pH(pHe)的所得酸化促进了胞外基质的重塑,从而提高了肿瘤的侵袭和转移。最近,Barber及其同事将肿瘤中pH失调描述为另一个“癌症标志”(Webb et al.,2011)。
先前已经进行了许多研究来定量肿瘤微环境中的pHe(Gillies et al.,1994;Gillies et al.,2004;van Sluis et al.,1999和Volk et al.,1993),包括来自30种不同的人癌细胞系的268种肿瘤中的代表性的pHe研究(Volk et al.,1993)。与血液pH(7.4)相比,所有肿瘤pHe均为酸性,平均值为6.84,范围为6.71至7.01。尽管肿瘤pHe的酸性是持久的,但将其用于肿瘤特异性成像仍具有挑战性,这是由于相对小的pH差异(即<1pH单位)使得针对该应用探针具有非常窄的特定目的pH转变范围。
在一些实施方案中,本公开内容提供了可用于可成像的pH响应系统以及被影响或影响胞内或胞外pH的生理和/或病理过程中的聚合物和胶束,所述过程包括但不限于感染、瘘、溃疡、糖尿病或其他疾病引起的酮症酸中毒、低氧、代谢性酸中毒、呼吸性酸中毒、中毒性摄入、中毒、骨转换、退行性疾病、伤口和烧伤辐射或其他来源引起的组织损伤。
C.肿瘤边缘的外科手术成像
由外科手术切除的边缘处的癌细胞的存在限定的阳性肿瘤边缘是外科手术之后HNSCC患者的肿瘤复发和存活的最重要指标(Woolgar&Triantafyllou 2005;McMahon etal.,2003;Ravasz et al.,Atkins et al.,2012和Iczkowski&Lucia 2011)。在一些实施方案中,可用本文中公开的pH响应系统对表现出与环境的正常生理pH不同的胞外pH环境的任何癌细胞系进行成像。此外,通过修饰用于pH响应性染料的染料,可使用多种不同的市售外科手术成像系统来测量肿瘤的边缘。这些系统包括但不限于开放外科手术系统(例如SPY)、显微外科手术系统(Carl Zeiss,Leica)、腹腔镜术系统(Olympus,Karl Storz)和机器人外科手术系统(da)。这些临床系统中的许多种具有快速的采集时间,其允许在外科手术期间进行实时成像。此外,本文中公开的混合聚合物以及用于产生混合聚合物的任何单独单体的均聚物可用于pH响应系统中以在外科手术期间对肿瘤进行成像。
D.嵌段共聚物和荧光染料
本文中公开的pH响应性胶束和纳米粒包含嵌段共聚物和荧光染料。嵌段共聚物包含亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段。疏水性聚合物链段对pH敏感。例如,疏水性聚合物链段可包含可电离的胺基以提供pH敏感性。嵌段共聚物基于这些可电离嵌段共聚物的超分子自组装形成pH可激活的胶束(pHAM)纳米粒。在较高的pH下,嵌段共聚物组装成胶束,而在较低的pH下,疏水性聚合物链段中的胺基的离子化导致胶束的解离。可电离基团可在不同pH值下用作可调亲水性/疏水性嵌段,这可直接影响胶束的动态自组装。
对于诊断或pH监测应用,可将标记部分与嵌段共聚物缀合。在一些实施方案中,当pH有利于胶束形成时,标记(例如,荧光标记)被隔离在胶束内部。胶束中的隔离导致标记信号的降低(例如,通过荧光淬灭)。特定的pH条件可导致胶束快速质子化和解离成单聚体,从而暴露标记并提高标记信号(例如,提高荧光发射)。本公开内容的胶束可在诊断应用中提供一个或更多个优点,例如:(1)在某些pH环境(例如,酸性环境)下在少量时间内(例如,在数分钟内)的胶束的解离(和标记信号的快速提高),与以前的胶束组合物的数小时或数天截然相反;(2)提高的成像有效载荷;(3)将标记选择性地靶向期望的位点(例如肿瘤或特定的内吞区室);(4)延长的血液循环时间;(5)在特定的窄pH范围内的响应性(例如,对于特定细胞器的靶向);以及(6)高对比灵敏度和特异性。例如,在正常的生理条件(例如血液循环、细胞培养条件)下,胶束可以以最少的背景信号保持沉默(或处于OFF状态),但是当胶束到达其预期的分子靶标(例如胞外肿瘤环境或细胞器)时,成像信号可极大放大。
许多荧光染料是本领域已知的。在本公开内容的某些方面中,荧光染料是pH不敏感的荧光染料。在一些实施方案中,荧光染料与荧光淬灭剂配对,以在激活时获得提高的信号变化。荧光染料可直接与共聚物缀合或通过接头部分与其缀合。可使用本领域已知的方法将荧光染料与例如疏水性聚合物缀合。在一些实施方案中,荧光染料可通过酰胺键与疏水性聚合物的胺缀合。
嵌段共聚物和与荧光染料和金属螯合基团缀合的嵌段共聚物的实例包括:
其中:R1是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)、经取代的环烷基(C≤12)或n是1至500的整数;R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:nx为1至10;X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式;w是0至150的整数;x是1至150的整数;R4是下式基团:
其中:ny是1至10;Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且Y4是染料或荧光淬灭剂;y是1至6的整数;R5是下式基团:
其中:nz为1至10;Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且Y4’为金属螯合基团;L是共价键;或烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;z是1至6的整数;并且R6是氢、卤素、羟基、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12),其中R11、R3、R4和R5可在所述聚合物内以任意顺序出现。在一些实施方案中,更长的聚合物内的R11、R3、R4和R5的每个单体可在所述聚合物内以任意顺序出现。在一些实施方案中,聚合物的特定组成(每个R3、R4和R5单体的摩尔分数)与使用该聚合物产生的纳米粒的特定pH转变点有关。
E.胶束系统和组合物
本文中公开的系统和组合物利用单一胶束或调节至不同pH水平的一系列胶束。此外,胶束具有窄pH转变范围。在一些实施方案中,胶束的pH转变范围为小于约1pH单位。在多个实施方案中,胶束的pH转变范围为小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.25、小于约0.2或小于约0.1pH单位。窄pH转变范围有利地提供了更急剧的pH响应,其可导致荧光团的完全开启以及pH的细微变化。
因此,在胶束核心中具有pH诱导的胶束化和荧光团淬灭的单一或一系列的pH可调、多色的荧光纳米粒提供了独立控制的pH转变(通过聚合物)、荧光发射或使用荧光淬灭剂的机制。荧光波长可从例如紫微调至接近IR发射范围(400至820nm)。其荧光ON/OFF激活可在不超过0.25pH单位的范围内实现,这与小分子pH传感器相比要更窄。在一些实施方案中,可实现荧光ON/OFF激活的较窄范围,使得该范围不超过0.2pH单位。在一些实施方案中,该范围不超过0.15pH单位。此外,使用荧光淬灭剂还可提高荧光激活,使得缔合的与解离的纳米粒之间的差异大于缔合的纳米粒50倍。在一些实施方案中,荧光激活比缔合的纳米粒高大于75倍。该多色的、pH可调的和可激活的荧光纳米平台提供了研究以下的有价值的工具:基本的细胞生理过程,例如内吞细胞器中的pH调节、受体循环和内吞运输,其与癌症、溶酶体贮积病和神经障碍有关。
胶束的尺寸将通常为纳米级(即,直径为约1nm至1μm)。在一些实施方案中,胶束的尺寸为约10至约200nm。在一些实施方案中,胶束的尺寸为约20至约100nm。在一些实施方案中,胶束的尺寸为约30至约50nm。
F.靶向部分
胶束和纳米粒可还包含靶向部分。靶向部分可用于将纳米粒或胶束靶向至例如特定的细胞表面受体、细胞表面标志物或靶向至细胞器(例如,细胞核、线粒体、内质网、叶绿体、质外体或过氧化物酶体)。这样的靶向部分将在受体再循环、标志物再循环、胞内pH调节、内吞运输的研究中是有利的。
靶向部分可以是例如抗体或抗体片段(例如Fab’片段)、蛋白质、肽(例如信号肽)、适配体或小分子(例如叶酸)。可通过本领域已知的方法将靶向部分与嵌段共聚物缀合(例如,与亲水性聚合物链段缀合)。靶向部分的选择将取决于特定的靶标。例如,抗体、抗体片段、小分子或结合伴侣可更适合于靶向细胞表面受体和细胞表面标志物,而肽,特别是信号肽,可更适合于靶向细胞器。
G.荧光检测
本公开内容的多个方面涉及通过检测荧光信号的提高来直接或间接检测胶束解离。用于检测来自荧光染料的荧光信号的技术是本领域技术人员已知的。例如,如以下实施例中所述的荧光共焦显微术就是一种这样的技术。
例如,流式细胞术是可用于检测荧光信号的另一种技术。流式细胞术涉及液体样品中细胞或其他颗粒(例如微球)的分离。流式细胞术的基本步骤涉及流体样品通过装置的方向,使得液体流通过感测区域。颗粒应一次一个地通过传感器,并可基于尺寸、折射、光散射、不透明度、粗糙度、形状、荧光等进行分类。
本文中所述的测量可包括针对以下的图像处理:分析细胞的一个或更多个图像以确定细胞的一个或更多个特征,例如表示在多个检测波长和/或在多个时间点的荧光发射的大小的数值。
H.试剂盒
本公开内容还提供了试剂盒。本文中公开的任何组分均可组合在试剂盒中。在某些实施方案中,试剂盒包含如上所述的pH响应系统或组合物。
试剂盒通常将包含至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或其他容器,其中可放置组分,并且优选适当地等分。在试剂盒中存在多于一种组分的情况下,试剂盒通常还将包含第二、第三或其他另外的容器,其中可单独放置另外的组分。然而,组分的多种组合可包含在容器中。在一些实施方案中,一系列的胶束群中的全部均在单一容器中组合。在另一些实施方案中,一系列胶束群中的一些或全部在分开的容器中提供。
本公开内容的试剂盒通常还将包含用于容纳多个容器的包装,严格密封以用于商业销售。这样的包装可包括纸板或者注射或吹塑塑料包装,其中保存期望的容器。试剂盒还可包含用于使用试剂盒组分的说明。说明可包含可实施的变化。
I.SPECT和PET
放射性核素成像模式(正电子发射体层成像(PET);单光子发射计算机体层成像(single photon emission computed tomography,SPECT))是映射经放射性核素标记的放射性示踪剂的位置和浓度的诊断性横截面成像技术。尽管CT和MRI提供了关于肿瘤的位置和程度的大量解剖学信息,但是这些成像模式无法充分区分侵袭性病变与水肿、放射性坏死、分级或胶质增生。PET和SPECT可用于通过测量代谢活性来定位和表征肿瘤。
PET和SPECT提供了有关细胞水平信息(例如细胞生存力)的信息。在PET中,患者摄取或被注射有发射正电子的轻度放射性物质,所述正电子在所述物质移动通过身体时可被监测。例如,在一种常见应用中,为患者提供附带有正电子发射体的葡萄糖,并在患者进行多种任务时对其脑进行监测。由于脑在其工作时使用葡萄糖,因此PET图像会显示脑活动高的地方。
与PET密切相关的是单光子发射计算机体层成像或SPECT。二者之间的主要差异在于SPECT使用发射低能光子的放射性示踪剂代替了正电子发射物质。SPECT对于诊断冠状动脉疾病是有价值的,并且每年在美国已经进行了约250万个SPECT心脏研究。
用于成像的PET放射性药物通常用正电子发射体,例如11C、13N、15O、18F、82Rb、62Cu和68Ga标记。SPECT放射性药物通常用正电子发射体(例如99mTc、201T1和67Ga)标记。关于脑成像,PET和SPECT放射性药物根据血脑屏障(BBB)通透性、脑灌注和代谢受体结合以及抗原-抗体结合进行分类(Saha et al.,1994)。正常脑细胞排除了血脑屏障SPECT剂,例如99mTcO4-DTPA、201T1和柠檬酸[67Ga],但所述SPECT剂由于BBB改变而进入到肿瘤细胞内。SPECT灌注剂,例如[123I]IMP、[99mTc]HMPAO、[99mTc]ECD是亲脂性剂,并因此会扩散到正常的脑中。重要的受体结合SPECT放射性药物包括[123I]QNE、[123I]IBZM和[123I]碘西尼。这些示踪剂与特定受体结合,并且在评价与受体有关疾病中具有重要意义。
J.实施例
包括以下实施例以示出本公开内容的优选实施方案。本领域技术人员应理解,以下实施例中公开的技术代表了本发明人发现的在实践本公开内容中运行良好的技术,并因此可被认为构成用于其实践的优选模式。然而,根据本公开内容,本领域技术人员应理解,在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下,可在所公开的特定实施方案中进行许多变化并且仍然获得相似或类似的结果。
实施例1:双模式pH响应纳米探针的合成和评价
A.64Cu-UPS6.9的合成
1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N’,N”-三乙酸(NOTA)-缀合的和ICG-缀合的聚(乙二醇)-b-聚(甲基丙烯酸乙基丙基氨基乙酯)共聚物(由于转变pH为6.9亦称UPS6.9)通过原子转移自由基聚合法合成(图1A;Tsarevsky et al.,2007)。每个共聚物的NOTA和ICG的平均数目分别确定为2和1。在聚合物合成之后,在37℃和pH 6.5下,进行与NOTA的64Cu螯合,持续15分钟,以确保完全解离的单聚体以进行有效的铜结合(95%,图1B)。在64Cu标记之后,将溶液在碳酸钠缓冲液中调回至pH 7.4,以形成胶束纳米粒(32.7±1.6nm)(图1C)。通过分子量截止值为100kD下的离心膜过滤三次,实现未结合的64CuCl2的去除。将pH降低低于转变pH会导致胶束解离为单聚体(8.4±0.2nm)。为了进行比较,还合成了具有相似尺寸(32.0±2.4nm)的NOTA-缀合的聚(乙二醇)-b-聚(D,L-乳酸)(PEG-PLA)纳米粒作为非pH敏感性纳米传感器对照(图2)。制备了除染料或荧光金属螯合基团之外还包含不同烷基化氨基部分的另外的UPS化合物,并对其pH转变进行评价,并将其记录为聚合物中存在的每种类型单体的百分比的函数。例如,在UPS聚合物中改变包含二乙基氨基部分的单体和包含二异丙基氨基部分的单体的比例,调节了pH转变并允许pH转变的微调(图17A至C)。
B.生物环境中64Gu-UPS6.9的不可逆激活
在水性盐水溶液(不含蛋白质)中,UPS6.9共聚物在窄pH范围中经历“可逆”的胶束组装/去组装(<0.2pH,图3A和3B)。质子化过程与38的希尔系数高度协同(图3C)。沿着pH滴定坐标,相分离(即,胶束化)提供了由溶液中的高度质子化的单聚体与胶束中的中性共聚物组成的双稳态溶液(图3D)。无中间状态的这种全有或全无的质子化表型是正协同性的标志(Lopez-Fontal et al.,2016和Williamson,2008)。中性PEG化胶束和聚阳离子单聚体的相异物理特性构成了生物系统中捕获和整合机制的分子基础。
在生物环境中,在PEG化胶束的pH激活之后,血清蛋白结合可“不可逆地”使UPS共聚物停滞在解离的单聚体状态中(图4A)。检查了在存在或不存在40mg/ml人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)的情况下UPS6.9纳米探针的可逆性(图4B)。结果表明,在不存在HSA的情况下,在pH从6.5多次逆转至7-4之后,UPS6.9荧光强度恢复至基础水平。相比之下,在存在HSA的情况下,在pH逆转之后,荧光强度保持在on状态。这些数据表明,与原始缓冲溶液相比,在生物环境中纳米探针响应可显著不同。这种不可逆性特征有助于将持续但波动的肿瘤酸中毒信号捕获为稳定的输出。
C.癌细胞对64Cu-UPS6.9的不可逆地捕获和摄取
为了研究酸性pH是否可影响癌胞内部纳米探针摄取,将64Cu-UPS6.9与HN5头颈癌细胞在DMEM培养基中于pH 6.5和7.4下孵育。为了模拟生理环境,在培养基中添加40mg/mL人血清白蛋白。为了进行比较,将64Cu-PEG-PLA纳米粒用作非pH敏感性对照。将HN5细胞与相同剂量的任一纳米粒(25μg/mL)孵育不同的时期。然后更换放射性培养基,并用不含示踪剂的培养基洗涤。来自96孔板的HN5细胞的放射自显影图像显示出64Cu-UPS6.9的pH依赖性摄取。在pH 6.5时,随时间推移检出的正电子信号量提高,导致在1小时时的细胞摄取比在pH 7.4时的细胞摄取提高了约5倍(图4C和4D,以及图5)。相比之下,与64Cu-PEG-PLA胶束孵育的HN5细胞未显示出放射性信号的任何可观察到的pH依赖性,并且在两个pH下细胞摄取均保持较低,这与PEG化的胶束纳米粒的隐性特性一致(Moghimi et al.,2003)。在pH 6.5下在含白蛋白的培养基中孵育之后5分钟和60分钟,使用激光共焦扫描显微术检查UPS6.9(不含64Cu,以避免辐射暴露)的分布。分别通过Hoechst(蓝色)、抗F-117肌动蛋白(青色)和抗LAMP1(绿色)针对细胞核、细胞膜和溶酶体对HN5细胞进行染色。使用抗聚(乙二醇)抗体来标记UPS6.9共聚物。数据表明共聚物最初附着于细胞表面上,随后在60分钟时在HN5细胞内部发生内化。图像重叠显示出与溶酶体共定位的内化UPS6.9斑点(punctate)(图4E)。
D.HN5肿瘤中64Cu-UPS6.9的体内捕获和整合
在体内原位HN5肿瘤中64Cu-UPS6.9分布的时空特征进一步验证了捕获和整合机制。将HN5癌细胞接种在SCID小鼠的头颈区域中的颏下间隙中。在肿瘤长至20至30mm3之后,通过尾静脉注射64Cu-UPS6.9示踪剂(0.1mCi)。在30分钟、3小时和24小时时,将动物处死,取出肿瘤并将其切成30μm的薄片。放射自显影分析表明,在30分钟时在HN5肿瘤中(主要在肿瘤周围)最初零星捕获了64Cu-UPS6.9,并且3只已通过H&E组织学验证,随后在24小时时在整个肿瘤中示踪剂累积提高(图6)。
E.64Cu-UPS6.9实现了脑肿瘤的二元检测
在没有广泛接受的早期检测方法的情况下,脑癌是最致命的癌症形式之一(Wenand Kesari,2008)。症状出现时的晚期诊断通常会导致不良的预后和存活(Omuro andDeAngelis,2013)。常规的代谢性PET示踪剂FDG不能用于脑肿瘤成像,因为正常脑组织中对葡萄糖的生理摄取很高(Fink et al.,2015)。为了研究64Cu-UPS6.9用于胶质瘤检测的可行性,进行了对移植有经绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)转染的具有p53-/-、PTEN-/-、BRAFV600E突变的鼠星形胶质细胞(73C)的原位肿瘤异种移植模型的评价。在静脉内施用64Cu-UPS6.9之后24小时时,PET成像显示在黑暗的正常脑组织背景上有小尺寸脑肿瘤的明亮照明(约10mm3)(图7A和图8)。对于73C肿瘤和正常脑组织,分别以3.1±1.6和0.54±0.3%ID/g测量64Gu-UPS6.9的组织摄取。对比度噪声比(contrast over noiseratio,CNR,其作为肿瘤与正常组织之间的信号强度之差除以背景噪声计算)确定为15.1±6.8。在正常的脑组织中,血脑屏障有效地使64Cu-UPS6.9的PEG化的胶束形式排除在脑实质之外。相比之下,肿瘤酸中毒能够激活64Cu-UPS6.9,从而导致正电子信号显著提高。随后是通过放射自显影和与显微镜下的H&E组织学和GFP荧光相关的吲哚菁绿荧光对脑肿瘤玻片(厚度为8μm)进行的研究(图7B)。共焦显微术数据表明,UPS示踪剂可穿越73C胶质瘤中的血脑屏障,并在许多GFP标记的脑癌细胞中累积(图7C中的重叠图像)。这些数据证实了在脑癌细胞中不可逆地捕获UPS示踪剂以实现在宏观和微观水平二者上二元肿瘤成像结局的可行性。
F.通过64Cu-UPS6.9对多种肿瘤类型进行非侵入性成像
为了研究64Cu-UPS6.9对广泛的癌症集合进行成像的可行性,对另外的头/颈和乳腺肿瘤结节的PET成像进行评价。将64Cu-UPS6.9示踪剂(0.1mCi)注射在荷瘤小鼠的尾静脉中。结果显示在原位HN5和FaDu头颈肿瘤以及4T1三阴性乳腺肿瘤中显著检测到隐匿性结节(10至20mm3)(图9A以及图10至12,为表明肿瘤检测稳健性的一式三份报道)。在i.v.注射64Cu-UPS6.9示踪剂之后18至24小时,在HN5、FaDu和4T1肿瘤中组织摄取分别为9.9±2.5、6.5±2.5和5.7±1.2%ID/g。在HN5、FaDu和4T1肿瘤(对于每种肿瘤类型n=3)中,对比度噪声比分别为54.3±8.7、33.5±3.7和34.6±12.1(图9B)。在HN5肿瘤中使用FDG(0.15mCi)和64Cu-PEG-PLA(0.12mCi)进行PET成像显示成像结局较不显著。在FDG-PET实验中,尽管存在HN5肿瘤对比度(5.4±0.7%ID/g),但脑(7.9±1.6%ID/g)、棕脂肪(8.1±1.3%ID/g)、紧张性肌(tensed muscle)(6.3±0.3%ID/g)中FDG的非特异性摄取产生了使肿瘤诊断复杂化的假阳性信号(图9A和9C,图13和图16)。高背景噪声还将CNR值降低至1.7±0.6。在64Cu-PEG-PLA研究中,在i.v.注射之后18至24小时,在HN5肿瘤中观察到小百分比(2.0±0.2%ID/g)的肿瘤摄取。64Cu-PEG-PLA的CNR值(4.4±1.0,图9C和图14)显著低于64Cu-UPS6.9(54.3±8.7)。这些结果表明,通过渗漏的肿瘤脉管系统进行被动靶向不足以产生高的肿瘤对比度,如由常规64Cu-PEG-PLA胶束探针的低CNR值所示。
G.讨论
生物过程是动态的且复杂的,在空间和时间上存在不断的变化。所得时空异质性使得准确诊断病理状况具有挑战性。之前报道基于ICG的超pH敏感性(UPS)纳米探针用于通过荧光成像进行癌症检测(Zhao et al.,2016)。实现了肿瘤边缘的二元荧光描绘,这导致在荷瘤小鼠中准确的癌症外科手术并延长存活。认为主要机制是pH依赖性相变现象与和聚合物的疏水性链段缀合的荧光团的淬灭和不淬灭结合。在本公开内容中,将64Cu PET功能部分并入到荧光纳米粒制剂中。特别地,PET功能部分也与聚合物的疏水性链段缀合。与ON/OFF荧光报道物不同,正电子信号始终为“ON”且无法淬灭,因此,预计不会有类似于荧光的基于相变的信号变化。与预期相反,正电子信号显示背景信号抑制和类似于荧光输出的肿瘤激活的二元模式(图7和图9)。尽管这克服了光学成像的光穿透限制,但对正电子信号未预测模式的机制仍令人充满好奇。明显的是,单独的由于EPR效应引起的被动累积不足以产生高的肿瘤对比度,正如在HN5肿瘤中与64Cu-UPS相比的64Cu-PEG-PLA的相对低CNR值所表明的。
不希望受到理论的束缚,认为通过64Cu-UPS示踪剂进行癌症检测的提高的灵敏度和特异性归因于酸中毒肿瘤环境中的“捕获和整合”机制(图15)。像大多数生物信号一样,肿瘤酸中毒是动态的,在空间和时间上具有高肿瘤内异质性。可逆的小分子pH传感器(Gillies et al.,1994和Gillies et al.,2004)由于广泛的pH响应导致背景激活以及肿瘤激活不完全,而未显示出高的肿瘤对比度。另外,它们的信号输出随肿瘤代谢和pH的瞬时波动而变化。相比之下,低于阈值pH(例如6.9,其可通过肿瘤的多种集合容易地实现(Volket al.,1993))的UPS纳米探针的二元和不可逆激活可将肿瘤酸中毒信号的时空波动永久性地转化成稳定的二元正电子输出。在这种情况下,相变响应的敏锐度转化成酸性组织(例如肿瘤)中荷64Cu聚合物的特定滞留或捕获,而在背景正常组织中则抑制了捕获。更具体地,在不同时间点(t1、t2...tn),肿瘤的不同区域可在低于pH阈值(6.9)时酸化,如前图中的绿色斑点所示(图15),这种瞬时的酸中毒信号继而激活了64Cu-UPS胶束在肿瘤部位循环成聚阳离子单聚体,其被不可逆地捕获,留下稳定的聚合物信号痕迹(后图像(back image)中的红色斑点)。不可逆捕获导致64Cu-UPS随时间推移剂量累积提高,如实验所验证(图6)。此外,使聚合物停滞在癌细胞的溶酶体内部避免了扩散引起的信号模糊,这可解释即使在24小时之后在肿瘤和正常组织边界处的鲜明对比。通过血液循环从肿瘤部位以及正常组织清除完整的胶束。通过将响应于pH的二元激活与新组织滞留输出联系起来,64Cu-UPS在)抑制背景的同时允许最大程度地放大肿瘤信号(如约至1(肿瘤)或0(肌/脑)输出。数据显示64Cu-UPS示踪剂可以在不同的解剖部位中(包括脑、头颈中)检测到广泛范围的隐匿性癌症类型(图7和图9),其中FDG成像通常被正常的脑和扁桃体组织中发现的高信号掩盖。如前所述,FDG还采用这样的捕获和整合机制来提高肿瘤对比度:通过经由葡萄糖转运蛋白摄取FDG,并在通过己糖激酶磷酸化之后使其停滞在癌细胞中。然而,与64Cu-UPS不同,该过程是可逆的,并且在背景抑制下不是二元的。尽管在肿瘤中观察到FDG的剂量累积可观(例如,在HN5肿瘤中为5.4±0.7%ID/g),但在健康组织中FDG的高生理摄取(例如,在脑、棕脂肪和横纹肌中分别为7.9±1.6、8.1±1.3%和6.3±0.3%ID/g)阻碍了癌症特异性的肿瘤检测。对于64Cu-UPS,将相变的独特二元输出与酸中毒信号的捕获偶联允许更具癌症特异性的隐匿性疾病的检测(图9)。除肿瘤酸中毒之外,另一些因素,例如渗漏的肿瘤脉管系统、破裂的血脑屏障(如在73C胶质瘤检测的情况中)、升高的微胞饮和受损的淋巴,也可能促进通过64Cu-UPS进行的肿瘤与周围正常组织的稳健对比。同时,网状内皮系统(例如肝和脾)中64Cu-UPS的高摄取可能会妨碍该试剂在这些器官中的癌症检测中的使用。
总之,确定了pH(质子)晶体管样纳米粒的这样的分子机制:将肿瘤酸中毒信号捕获并将其整合到离散输出中,从而提高了癌症检测的精度。这代表了第二输出,组织滞留,其与UPS纳米粒的晶体管样二元行为偶联。通过PET成像对脑、头颈和乳房中的小隐匿性疾病(10至20mm3或3至4mm)进行非侵入性检测,举例说明了该概念的影响。在一个UPS纳米平台中将PET和荧光功能二者并入进一步协同了两种正交成像模式,这潜在地允许通过PET对肿瘤负荷进行最初的全身评估,随后进行高分辨率的荧光成像以进行局部干预(例如,活检或外科手术)。除诊断成像之外,以二元剂量滞留的UPS技术的这种第二输出还可在放射性核素(例如177Lu和90Y)或具有提高的曲线下面积(area under the curve,AUC)的药物的肿瘤靶向递送中提供治疗益处。预计提出的化学整合算法将立即影响早期癌症的检测和监测,同时产生对并入分子协同性原理的策略性见解(Li et al.,2018)用于精准医学设计。
实施例2:合成方法和另外的数据
A.ICG-和NOTA-缀合的UPS6.9纳米探针和NOTA-PEG-b-PLA纳米粒的合成
使用原子转移自由基聚合法按照报道的程序,合成聚(乙二醇)-b-聚(甲基丙烯酸乙基丙基氨基乙酯)(PEG-b-PEPA)共聚物(Zhao et al.,2016)。然后将聚合物溶解于甲醇中,首先添加ICG-Sulfo-OSu以通过经由NHS-酯化学反应(Ma et al.,2014)与AMA(摩尔比为1∶1)反应1小时。接下来,添加p-SCN-Bn-NOTA,以在室温下与剩余的AMA(摩尔比为4∶1)反应过夜。通过分子量截止值为10kDa的Millipore超滤膜去除未缀合的ICG和NOTA。通过溶剂蒸发法产生UPS6.9纳米探针(Wang et al.,2014),并将其浓缩至5mg/ml以进一步使用。
通过开环聚合按照公开的程序(Blanco et al.,2010),合成NOTA缀合的PEG-b-PLA嵌段共聚物。简言之,使用Fmoc-胺-PEG5K-羟基作为大分子引发剂和Sn(Oct)2作为催化剂,在110℃下进行D,L-丙交酯的聚合。通过DMF中的20%哌啶使Fmoc脱保护。在通过在醚中沉淀3次进行的聚合物纯化之后,将固体聚合物悬浮在DMF中,并使其在室温下与p-SCN-Bn-NOTA反应过夜。通过分子量截止值为10kDa的Millipore超滤膜去除未缀合的NOTA。
B.UPS6.9或PEG-b-PLA纳米探针的64Cu标记
通过在37℃下用4M乙酸铵缓冲液将pH调节至6.0至6.5持续15分钟,实施64Cu2+与UPS6.9或PEG-b-PLA共聚物上NOTA的螯合。通过用2M碳酸钠将溶液pH调节至7.4来进行胶束形成。通过分子量截止值为100kD的离心膜过滤三次来实现未结合的64CuCl2的去除。在离心过滤之前和之后,将1μL的胶束溶液与8μL的DI H2O和1μL的50mM二亚乙基三胺五乙酸(diethylenetriamine pentaacetate,DTPA)混合5分钟。然后将2μL等分试样的混合物点样在TLC板上,并将其用流动相(PBS)洗脱。通过radio-TLC确定标记效率。
C.pH滴定和透析
首先将UPS6.9聚合物溶解于2.5mL 0.1M HCl中,并用DI水将其稀释至2.0mg/mL。添加氯化钠以将盐浓度调节至150mM。通过在搅拌下添加小体积(增量为1μL)的4.0M NaOH溶液进行pH滴定。监测在3至11范围内的pH提高作为NaOH总添加量的函数。通过pH滴定曲线的一阶导数的两个极值点确定完全质子化状态和完全去质子化状态(质子化度分别等于100%和0%)。使用带有微电极的Mettler Toledo pH计测量pH值。接下来,通过添加相应体积的4.0M NaOH,获得质子化度为50%的UPS6.9聚合物。使用分子量截止值为100kDa的超速离心管将10mL聚合物溶液离心至约5mL过滤样品。进行pH滴定以定量残余层和滤液层二者中的聚合物量和质子化度。重复实验三次,并且示出的数据为平均值±s.d。
D.细胞培养
用于体内肿瘤模型的癌细胞系包括HN5、FaDu、人头颈癌、4T1乳腺癌、具有p53-/-、PTEN-/-和BRAFN600E突变的原代鼠星形胶质细胞(73C)。HN5和FaDu细胞系从Michael Story实验室获得;4T1从David Boothman实验室获得;73C从Woo-Ping Ge实验室获得。在使用之前测试所有细胞系的支原体污染。污染的阴性状态通过来自Biotool的支原体检测试剂盒(Mycoplasma Detection Kit)进行验证。将细胞在具有10%胎牛血清和抗生素的DMEM或RPMI中培养。
E.动物模型
与这项研究有关的动物方案已由机构动物护理和使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee)审查并批准。雌性NOD-SCID小鼠(6至8周)购自UT西南医学中心育种中心(UT Southwestern Medical Center Breeding Core)。对于原位头颈肿瘤,将HN5和FaDu(2×106个/只小鼠)注射到颏下三角区域中。在接种之后一周,将具有肿瘤尺寸20至100mm3的动物用于成像研究。通过将4T1(5×105个/只小鼠)细胞注射到乳腺脂肪垫中,在BalB/C小鼠中建立了原位鼠4T1乳腺肿瘤模型。通过将73C胶质瘤细胞颅内植入在小鼠的左半球中,建立了经GFP转染的73C鼠胶质母细胞瘤肿瘤模型。在小鼠中在两周内形成了胶质瘤(直径2至4mm)。
F.细胞摄取测定
将1.5×104个HN5癌细胞接种到包含0.2mL DMEM培养基的96孔板的单独孔(对于每个时间点n=3)中过夜,然后进行纳米探针孵育。将分散于包含40mg/mL人血清白蛋白的pH 6.5或pH 7.4DMEM培养基中的20μg/mL 64Gu-UPS6.9或64Cu-PEG-PLA与HN5细胞孵育。在特定时间点,将细胞孔用冷PBS缓冲液洗涤3次,以去除所有未捕获的纳米探针。最后,将96孔板在Perkin Elmer储存磷光屏上曝光过夜,然后使用Typhoon成像仪进行成像,以进行64Cu示踪剂定量。对于共焦成像,在纳米探针孵育之后,将细胞用PBS中的4%多聚甲醛在室温下固定10分钟,并用PBS中的0.1%Triton X-100在4℃下透化10分钟。然后针对细胞核、细胞膜和溶酶体,分别通过Hoechst 33342、抗F-肌动蛋白和抗LAMP1对细胞进行染色。使用抗聚(乙二醇)抗体来标记UPS6.9共聚物。
G.体内PET/CT成像
对于64Cu-UPS6.9,每只小鼠通过尾静脉注射静脉内接受150μL盐水中约100μCi的纳米探针,并在注射之后18至24小时在Siemens Inveon PET/CT多模式系统上获取PET/CT图像,持续15分钟。对于FDG实验,将小鼠禁食12小时,然后进行PET成像。每只小鼠通过尾静脉注射静脉内接受150μL盐水中的150μCi FDG。在注射之后一小时获取PET/CT图像,持续15分钟。在成像期间,使小鼠在2%异氟烷下在成像床上镇静。在以58μm的焦点在80kV和500μA下进行的CT数据采集之后立即进行15分钟的静态PET扫描。使用傅里叶重组(FourierRebinning)和有序子集期望最大化3D(Ordered Subsets Expectation Maximization 3D,OSEM3D)算法重建PET图像。使用Inveon Research Workplace(IRW)软件对重建的CT和PET图像进行融合和分析。然后,使用3D有序子集期望最大化(OSEM3D/MAP)算法将PET图像重建为单帧。在包含组织的所有平面中,如通过涵盖肿瘤的CT引导的,人工绘制目的区域(region of interest,ROI)。将目标活性定量地计算为每克组织注射剂量的百分比(%ID/g)。
H.离体放射自显影和组织学
在PET成像之后立即将小鼠处死,并收获肿瘤和主要器官(例如,脑、肝、脾、心、肾、肌肉等)并将其冷冻。从每个标本中制备切片玻片。将玻片首先在Perkin Elmer储存磷光屏上曝光,然后使用Typhoon成像仪进行成像以进行64Cu示踪剂定量,随后使用具有800nm滤光片的LICOR Odyssey平板扫描仪针对ICG信号进行荧光成像,最后进行H&E染色以进行肿瘤的组织学相关性分析。
I.统计学分析
将数据表示为平均值±s.d。选择样品量(sample size)以确保有足够的效力(>85%,显著性为0.05)来检测预测的效应量,其基于初步数据或类似实验下的以往经验来估算。使用配对的双向Student t检验评估组之间的差异,以计算P值。
预测性实施例3:使用64Cu-UPS克服由于组织炎症引起的假阳性诊断,以确定治疗剂的效力
非癌性组织炎症(例如,细菌感染或者由外科手术或辐射引起的组织损伤)通常会导致假阳性PET结果,并导致患者担忧和其伴随发病率下的不必要测试。炎性细胞使用葡萄糖作为代谢能的主要来源,并因此,葡萄糖摄取的提高和糖酵解的高速率是炎性组织的特征(Hess et al.,2014)。在该研究中,将建立脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的无肿瘤动物模型,以研究64Gu-UPS在组织炎症部位的成像结局。LPS诱导的炎症模型已被广泛用于通过FDG-PET研究急性肺损伤(de Prost et al.,2014和Zhou et al.,2013)、动脉粥样硬化(Rudd et al.,2010)和关节炎(Hsieh et al.,2011)。在一项研究中,显示LPS刺激使巨噬细胞中的FDG摄取提高了2.5倍(Tavakoli et al.,2013)。在这项研究中,将LPS(20μL PBS中的50μg;使用低剂量以避免强全身性炎症)注射到具有免疫能力的C57BL/6小鼠的右后腿肌中。在注射之后2至4小时,将收集血清并将分析促炎细胞因子(例如,TNF-α和IL-10)。如果全身细胞因子水平高,则将降低LPS剂量。在第1天和第7天,使用FDG和64Cu-UPS按照如前针对肿瘤成像研究所述的方案,将对动物进行成像。为了定量比较PET图像,将不具有LPS注射的左后腿用作对照。将确定%ID/g和SUV的值。在成像之后,将腿肌在福尔马林中固定并将其切片。将在组织切片中估计炎性细胞(例如,组织浸润性巨噬细胞)的密度,并将其与FDG和64Cu-UPS信号强度关联。预期由于浸润性炎性细胞中葡萄糖摄取率很高,FDG将在炎性组织中产生强信号。相比之下,预期由于健康的淋巴系统对质子的快速清除,和炎性部位的纳米探针外渗有限,64Cu-UPS信号将会很低(不同于具有渗漏的脉管系统和受损的淋巴的肿瘤,亦称延长的通透和滞留效应;Fang et al.,2011和Maeda et al.,2000)。
可能的是组织炎症可通过炎性细胞的高糖酵解速率激活64Cu-UPS。如果观察到在LPS注射部位中持续存在64Cu-UPS信号,则将开始研究牛磺酸氯胺(TauCl)的施用,已显示其在LPS刺激之后消除巨噬细胞中的FDG信号(Kim et al.,2009)。在凋亡之后,TauC1从活化的嗜中性粒细胞中产生并释放,其通过抑制炎性介质(例如TNF-α;Kim et al.,2014和Marcinkiewicz et al.2014)的产生而发挥抗炎特性。将测试TauCl来评价其在炎性细胞中是否可特异性降低64Cu-UPS信号。
预测性实施例4:使用64Cu-UPS探针作为非侵入性工具来检测其他治疗的效力
近年来,FDG-PET已越来越多地用于在经受放射治疗或化学放射治疗的患者中监测治疗响应(Challapalli et al.2016和Weber,2005)。FDG-PET的显著临床痛点是由治疗引起的假阳性(例如,辐射诱导的组织炎症),或治疗之后由肿瘤缩小引起的假阴性。假设64Cu-UPS-PET提供了在所选择的头颈癌模型中监测放射治疗和/或化学治疗的抗肿瘤效力的精确的成像方法。将研究64Cu-UPS-PET预测靶向酸中毒途径的小分子抑制剂的抗肿瘤效力的可行性。如果成功证明,则64Cu-UPS-PET有潜力在治疗过程中的早期阶段预测对现有治疗(包括但不限于化学放射治疗或新小分子肿瘤酸中毒抑制剂)的肿瘤响应,从而降低副作用和无效治疗的成本。
多种头颈肿瘤对化学放射治疗的敏感性可能不同。根据64Cu-UPS-PET响应,将提高或降低治疗强度,并研究其对抗肿瘤效力和治疗发病率的作用。在另一方面,如果化学放射在64Cu-UPS-PET诊断中诱导了高水平的假阳性/阴性,则将鉴定该机制,并开发缓和策略以使错误率最小化。
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可根据本公开内容在没有过度实验的情况下实施和实践本文中所公开和要求保护的所有组合物和方法。虽然已经根据某些实施方案描述了本公开内容的组合物和方法,但是对于本领域技术人员明显的是,在不脱离本公开内容的理念、精神和范围的情况下可对本文中所述的组合物和方法以及方法的步骤或方法的步骤顺序进行变化。更具体地,明显的是,可用化学和生理学二者相关的某些试剂替代本文中所述的试剂,同时将获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的所有这样的类似替代和修改均被认为在由所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
参考文献
以下参考文献通过引用特定地并入本文,在某种程度上,其提供了补充本文中所列那些的示例性过程或其他细节。
WO 2013/152059
WO 2015/188157
Adams and Weiner,Nat.Biotechnol.,23:1147-1157,2005.
Albertazzi et al.,J.Am.Chem.Soc.2010,132,18158.
Alberts et al.,Molecular Biology of the Cell;5th ed.;Garland Science:New York,2008.
Almutairi et al.,J.Am.Chem.Soc,2007,130,444.
Ananthapadmanabhan et al.,Langmuir 1985,1,352.
Atkins and De Paula,PhysicalChemistry;Oxford University Press,2009.
Atkins et al.,J.Surg.Res.,177,109-115,2012.
Benjaminsen et al.,ACS Nano 2011,5,5864.
Berezin and Aehilefu,Chem.Rev.2010,110,2641.
Bhargava et al.,Clin.Nucl.Med.,36,e20-29,2011.
Blanco et al.,Cancer Res.,70,3896-3904,2010.
Blodgett et al.,Clin.Imaging,35,49-63,2011.
Blum et al.,Nat.Chem.Biol.2005,1,203.
Bolte and Cordelières,J.Microsc.224,213-232,2006.
Cardone et al.,Nat.Rev.Cancer,5,786-795,2005.
Casey et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,11:50-61,2010.
Castaigne et al.,In:Head and Neck Cancer Imaging(ed R.Hermans)329-343,Springer,2006.
Challapalli and Aboagye,Front.Oncol.,2016,6,00044.
Choi et al.,Nat.Biotechnol.31,148-153,2013.
Christofk et al.,Nature,452:230-233,2008.
Cohade et al.,J.Nucl.Med.,44,1267-1270,2003.
Collins and Washabaugh,Q.Rev.Biophys.18:323-422,1985.
Collins,Biophys.J.1997,72,65-76.
Conner and Sehmid,Nature,422:37-44,2003.
Cook et al.,Semin,Nucl.Ned.34,122-133,2004.
Cross and Muller,FEBS Lett.,576:1-4,2004.
Culverwell,Clin.Radiol.,66,366-382,2011.
Dacosta et al.,Best Pract.Res.Clin.Gastroenterol.,20,41-57,2006.
Dai et al.,Soft Matter,2008,4,435.
Dale and Rebek,J.Am.Chem.Soc,2006,128,4500.
de Prost et al.,J.Nucl.Med.,2014,55,1871-1877.
de Silva et al.,Chem.Commun.1996,2399.
de Silva et al.,Chem.Rev.1997,97,1515.
Deamer et al.,Membrane permeability:100 years since Emest Overton,Academic Press,San Diego,CA,USA;1999.
Demaurex,News Physiol.Sci.2002,17,1-5.
Demchenko,Introduction to Fluorescence Sensing;Springer Science:NewYork,2008.
Diaz-Fernandez et al.,Chemistry,12,921-930,2006.
Diaz-Fernandez,Chem.Eur.J.2006,12,921.
Diwu et al.,Chem.Biol.,6:411-418,1999.
Draga et al.,Anal.Chem.,82,5993-5999,2010.
Eigenbrodt et al.,Anticancer Res.,18:3267-3274,1998.
Enerson and Drewes,J.Pharm.Sci.,92:1531-1544,2003.
Fang et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.,2011,63,136-151.
Fantin et al.,Cancer Cell,9:425-434,2006.
Femandez-Suarez and Ting,Nat,Rev.Mol,Cell Biol.2008,9,929.
Fink et al.,J.Nucl.Med.56,1554-1561,2015.
Folkman,Nat.Rev.Drug Discovery,2007,6,273-286.
Fukui et al.,Radiographics,25,913-930,2005.
Gallagher et al.,Nature,453,940-943,2008.
Gatenby and Gillies,Nat.Rev.Cancer,2004,4,891-899.
Gatenby and Gillies,Nat.Rev.Cancer,2008,8,56-61.
Giepmans et al.,Prog.Polym.Sci.2004,29,1173.
Gillies et al.,Am.J.Physiol.,267,C195-C203,1994.
Gillies et al.,Med.Biol.Mag.,23,57-64,2004.
Gould et al.,JAMA,285,914-924,(2001).
Gross and Piwnica-Worms,Cancer Cell,2005,7,5.
Grunwell et al.,J.Am.Chem.Soc.2001,123,4295-4303.
Ha et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,893-898
Haka et al.,Cancer Res.,66,3317-3322,2006.
Halestrap and Price,Biochem.J.,343 Pt 2,281-299,1999.
Han and Burgess,Chem.Rev,2010,110,2709.
Hanahan and Weinberg,Cell,2011,144,646-674.
Haryey et al.,Head Neck,32,76-84,2010.
Haubner and Wester,Curr.Pharm.Des.,10:1439-1455,2004.
Hawkins and Davis,Pharmacol.Rev.,57:173-185,2005.
Heiden et al.,Science,324,1029-1033,2009.
Heiden,Science,324,1029-1033,2009.
Hensley et al.,Cell,164,681-694,2016.
Hess et al.,PET Clin.,2014,9,497-519.
Hofmeister,Pathol.u.Pharmakol,25,1888.
Holtzman,Lysosomes,Springer,New York,NY,USA,1989.
Hsieh et al.,J.Ethnopharmacol.,2011,136,511-517.
Huang et al.,ACS Nano,2010,4,5887-5896.
Huotari and Helenius,EMBOJ,30:3481-3500,2011.
Iczkowski and Lucia,Prostate Cancer,2011,673021,2011.
Imamura et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100:2312-2315,2003.
Izumi et al.,Cancer Treat.Rev.2003,29,541.
Jacobs et al.,Am.J.Clin.Pathol.113,251-258,2000.
Jares-Erijman and Jovin,Nat.Biotech.,2003,21,1387-1395.
Jelley,Nature,1936,138,1009.
Johansson and Cook,Chem.Eur.J.,2003,9,3466.
Jose et al.,Biochim.Biophys.Acta,1807:552-561,2011.
Joyce,Cancer Cell,2005,7,513-520.
Kairdolf and Nie,J.Am.Chem.Soc.2011,133,7268.
Kalyanasundaram and Thomas,J.Am.Chem.Soc.,99:2039-2044,1977.
Kanter et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.,200,512 e511-515,2009.
Kim and Cha,Amino Acids,2014,46,89-100.
Kim and Kim,Adv.Exp.Med.Biol.2009,643,473-480.
Kim et al.,Cell,155:552-566,2013.
Kleiter et al.,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2006,64,592-602.
Kobayashi and Choyke,Acc.Chem.Res.2010,44,83.
Kobayashi et al.,Chem.Rev,2010,110,2620.
Kreuter,Adv.Drug Deliv.Rev.,47:65-81,2001.
Kubben et al.,Lancet Oncol.,12,1062-1070,2011.
Kunz et al.,Curr.Opin.Colloid Interface Sci.2004,9,1-18.
Lakowicz,Principles ofFluorescence Spectroscopy;3rd ed.;Springer:NewYork City,2006.
Lee et al.,Chem.Commun.2008,4250.
Lee et al.,Curr.Top.Med.Chem.2010,10,1135.
Lee et al.,J.Control.Release,2003,90,363.
Lee et al.,Nano Lett.2009,9,4412.
Leontidis,Curr.Opin.Colloid Interface Sci.2002,7,81-91.
Levi et al.,J,Am.Chem.Soc.2010,132,11264.
Li et al.,Adv.Funet.Maater.2010,20,2222.
Li et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,53:8074-8078,2014.
Li et al.,Chem.Rev.118,5359-5391,2018.
Liu et al.,ACS Nano,4,2755-2765,2010.
Liu el al.,Angew.Chem.Int.Ed.,48:7346-7349,2009.
Lodder et al.,Eur.Radiol.,21,98-106,2011.
López Arbeloa and Ruiz Ojeda,Chem.Phys.Lett.1982,87,556.
Lopez-Fontal et al.,Chem.Sci.,7,4468-4475,2016.
Lou et al.,Cancer Res.71,3364-3376,2011.
Lovell et al.,Chem.Rev.2010,110,2839.
Ma et al.,J.Am.Chem.Soc.,136:11085-11092,2014.
Ma et al.,Macromolecules 2003,36,3475.
Maeda et al.,J.Control.Release,2000,65,271-284.
Manders et al.,J.Microsc.,169:375-382,1993.
Marcinkiewicz and Kontny,Amino Acids,2014,46,7-20.
Maxfield and McGraw,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,5,121-132,2004.
Maxwell et al.,Bioconjug.Chem.2009,20,702.
McElroy et al.,World J.Surg.,32,1057-1066,2008.
McMahon et al.,Br.J.Oral Maxillofac.Surg.,41,224-231,2003.
Merk et al.,Langmuir 2014,30,4213-4222.
Mirbolooki,EJNMMI Research,1:30,2011.
Mo et al.,Anal.Chem.,81,8908-8915,2009.
Modi et al.,Nat.Nanotech.2009,4,325.
Moghimi et al.,Prog.Lipid Res.42,463-478,2003.
Morgan,Mol.Membr.Biol.,21:423-433,2004.
Nasongkla et al.,Nano.Lett.2006,6,2427-2430.
Neri and Supuran,Nat.Rev.Drug Digcov.10,767-777,2011.
Nguyen and Tsien,Nat.Rev.Cancer,13,653-662,2013.
Nishi and Forgac,Nat.Rev.Mol.Cell Biol,2002,3,94.
Ogawa et al.,ACS Chem.Biol.2009,4,535.
Ohgaki et al.,Biochemistry 2010,50,443.
Omuro and DeAngelis,JAMA,310,1842-1850,2013.
Pacchiano et al.,J.Med.Chem.,54.1896-1902,2011.
Packard et al.J.Phys.Chem.B 1997,101,5070.
Paik et al.,J.Natl,Canccr Inst.,92,1991-1998,2000.
Parks et al.,Nat.Rev.Cancer,13,611-623,2013.
Parsons et al.,Phys.Chem.Chem.Phys.2011,13,12352-12367.
Pena-Llopis et al..,EMBO J.,30:3242-3258,2011.
Perez-Sayans et al.,Cancer Treat.Rev.,35:707-713,2009.
Perkins et al.,Nucl.Med.Commun.34,168-174,2013.
Petsalakis et al.,J.Mol.Struct.:THEOCHEM,2008,867,64.
Pouvssegur et al.,Nature,441:437-443,2006.
Purohit et al.,Insights Imaging,5,585-602,2014.
Ramanujam et al.,Photochem.Photobiol.,64,720-735,1996.
Ramirez et al.,Cancer Res,64:9027-9034,2004.
Ravasz et al.,J.Craniomaxillofac.Surg.,19,314-318,1991.
Riess,Prog.Polym.Sci.,2003,28,1107.
Roczniak-Ferguson et al.,Sci.Signal,5,ra42,2012.
Rodman et al.,Exp.Cell Res.,192:445-452,1991.
Rossin et al.,J.Nucl.Med.,49:103-111,2008.
Ruckenstein and Nagarajan,J.Phys.Chem.1975,79,2622.
Rudd et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,2010,55,2527-2535.
Sancak et al.,Cell,141:290-303,2010.
Sapsford et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,4562-4589.
Scheibe,Angew.Chem.1936,49,563.
Schmalfuss,In:Head and Neck Cancer Imaging(ed I.Hermans)363-385,Springer,2012.
Schoder,In:Nuclear oncology:pathophysiology and clinical applications(eds H.W.Strauss,G.Mariani,D.Volterrani,&S.M.Larson)269-295,Springer,2013.Schomacker et al.,Lasers Surg.Med.,12,63-78,1992.
Schwarz et al.,Cancer,115,1669-1679,2009.
Settembre et al.,EMBO J.,31:1095-1108,2012.
Settembre et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,14:283-296,2013.
Som,P.et al.J.Nucl.Med.,21,670-675,1980.
Sonveaux et al.,J.Clin.Invest.,118,3930-3942,2008.
Srikun et al.,Chem.Sci,2011,2,1156.
Sterling et al.,Cell Physiol.,283:C1522-1529,2002.
Suh et al.,Bioorg.Chem.,22:318-327,1994.
Sun et al.,J.Med.Chem.,45:469-477,2002.
Supuran,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20:3467-3474,2010.
Supuran,Nat.Rev.Drug Discov.,7:168-181,2008.
Swartz et al.,Cancer Res.,2012,72,2473-2480.
Tal et al.,Chem.Eur.J.,2006,12,4858.
Tavakoli et al.,J.Nucl.Med.,2013,54,1661-1667.
Tran et al.,Hepatogastroenterology,59,1994-1999,2012.
Truong et al.,J.Comput.Assist.Tomogr.,29,205-209,2005.
Truong et al.,Radiol.Clin.North Am.,52,17-25,2014.
Tsarevsky and Matyjaszewski,Chem.Rev.2007,107,2270-2299,
Tsien,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4,SS16.
Ueno and Nagano,Nat.Methods,2011,8,642.
Underwood and Anacker,J,Colloid Interface Sci.,1987,117,242-250.
Urano et al.,Nat.Med.,15:104-109,2008.
Vahrmeijer et al.,Nat.Rev.Clin.Oncol.,10,507-518,2013.
Valdes-Aguilera and Neckers,Acc.Chem.Res.,1989,22,171.
Valeur,Molecular fluorescence:principles and applications;Wiley-VCH,2002.
van Sluis et al.,Magn.Reson.Med.,41,743-750,1999.
Vishvakarma and Singh,Biomed.Pharmacother.65,27-39,2011.
Vogel et al.,Sci.STKE 2006,2006,re2.
Vogelstein et al.,Science,339,1546-1558,2013,
Volk et al.,Br.J.Cancer,68,492-500,1993.
Wadas et al.,Curr.Pharm.Des.,13:3-16,2007.
Wang et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,9726-9729.
Wang et al.,J.Vis.Exp.,2012.
Wang et al.,Nat.Mater.,13:204-212,2014.
Wasielewski,Chem.Rev.1992,92,435.
Webb et al.,Nat.Rev.Cancer,11,671-677,2011.
Weber et al.,J.Nucl.Med.,2005,46,983-995.
Weerakkody et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,110,5834-5839,2013.
Weis and Cheresh,Nat.Med.,2011,17,1359-1370.
Weissleder and Pittet,Nature 2008,452,580.
Weisz,Cytol.,226:259-319,2003.
Weller,Pure Appl.Chem.1968,16,115.
Wen and Kesari,N.Engl.J.Med.,359,492-507,2008.
West and Pearce,J.Phys.Chem.,1965,69,1894.
Williamson,Nat.Chem.Biol.,4,458-465,2008.
Winnik,Chem.Rev.,93:587-614,1993.
Woodin et al.,Eur.J.Inorg.Chem.,4829-4833,2005.
Woolgar and Triantafyllou,Oral Oncol.,41,1034-1043,2005.
Yang et al.,Cancer Res.,2009,69,7986-93.
Yeung et al.,Curr.Opin.Cell Biol.,18,429-437,2006.
Yezhelyev et al.,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,9006.
Yu et al.,ACS Nano,2011,5,9246,
Zhang and Cremer,Curr.Opin.Chem.Biol.2006,10,658-663.
Zhang and Cremer,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S,A.2009,106,15249-15253.
Zhang et al.,Cell Metab.20:526-540,2014.
Zhang et al.,Nat.Rey.Mol.Cell Biol.2002,3,906.
Zhang et al.,Nucl.Med.2010,51,1167.
Zhao et al.,Nat.Biomed.Eng.,1,2016.
Zhou et al.,Exp.Ther.Med.,2013,6,894-898.
Zhou et al.,J.Am.Chem.Soc.,134:7803-7811,2012.
Zhou et al.,Macromolecules,2008,41,8927.
Zhou et.al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,6109-6114.
Zhu et al.,Senin.Oncol.38,55-69,2011.
Zoncu et al.,Science,334:678-683,2011.
Claims (158)
1.下式聚合物:
其中:
n是1至500的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
nx是1至10;
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式;
w是0至150的整数;
x是1至150的整数;
R4是下式基团:
其中:
ny是1至10;
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
nz是1至10;
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、羟基、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12),
其中R11、R3、R4和R5可以在所述聚合物内以任意顺序出现。
2.权利要求1所述的聚合物,其还由下式限定,其中:
n是10至500的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤8)、烷氧基二基(C≤8)、烷基氨基二基(C≤8)或这些基团中任一种的经取代形式;
x是1至100的整数;
w是0至100的整数;
R4是下式基团:
其中:
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12),
其中R11、R3、R4和R5可以在所述聚合物内以任意顺序出现。
3.权利要求1或权利要求2所述的聚合物,其还由下式限定,其中:
n是10至200的整数;
R2和R2’各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);
R3和R11各自独立地是下式基团:
其中:
X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且
X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式,或者X4和X5合在一起并且是烷二基(C≤8)或经取代的烷二基(C≤8);
x是1至100的整数;
w是0至100的整数;
R4是下式基团:
其中:
Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8);并且
Y4是染料或荧光淬灭剂;
y是1至6的整数;
R5是下式基团:
其中:
Y1’、Y2’和Y3’各自独立地选自氢、烷基(C≤8)、经取代的烷基(C≤8);并且
Y4’是金属螯合基团;
L是共价键;或者
烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-、-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-C(O)-或这些基团中任一种的经取代形式;
z是1至6的整数;并且
R6是氢、卤素、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6),
其中R11、R3、R4和R5可以在所述聚合物内以任意顺序出现。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物,其中R1是氢。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物,其中R1是烷基(C≤6)。
6.权利要求5所述的聚合物,其中R1是甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的聚合物,其中R2是烷基(C≤6)。
9.权利要求8所述的聚合物,其中R2是甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的聚合物,其中R2’是烷基(C≤6)。
11.权利要求10所述的聚合物,其中R2’是甲基。
13.权利要求12所述的聚合物,其中X1是烷基(C≤6)。
14.权利要求13所述的聚合物,其中X1是甲基。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的聚合物,其中X4是烷基(C≤8)。
16.权利要求15所述的聚合物,其中X4是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
17.权利要求16所述的聚合物,其中X4是乙基。
18.权利要求16所述的聚合物,其中X4是丙基。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的聚合物,其中X5是烷基(C≤8)。
20.权利要求19所述的聚合物,其中X5是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
21.权利要求20所述的聚合物,其中X5是丙基。
22.权利要求21所述的聚合物,其中R3和R11不是相同的基团。
24.权利要求23所述的聚合物,其中Y1是烷基(C≤6)。
25.权利要求24所述的聚合物,其中Y1是甲基。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的聚合物,其中Y4是染料。
27.权利要求26所述的聚合物,其中Y4是荧光染料。
29.权利要求28所述的聚合物,其中所述荧光染料是吲哚菁绿、AMCA-x、Marina Blue、PyMPO、Rhodamine GreenTM、四甲基罗丹明、5-羧基-X-罗丹明、Bodipy493、Bodipy TMR-x、Bodipy630、Cyanine3.5、Cyanine5、Cyanine5.5或Cyanine7.5。
30.权利要求29所述的聚合物,其中所述荧光染料是吲哚菁绿。
31.根据权利要求23至25中任一项所述的聚合物,其中Y4是荧光淬灭剂。
32.权利要求31所述的聚合物,其中所述荧光淬灭剂为QSY7、QSY21、QSY35、BHQ1、BHQ2、BHQ3、TQ1、TQ2、TQ3、TQ4、TQ5、TQ6或TQ7。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的聚合物,其中每个R11连续地并入以形成嵌段。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的聚合物,其中每个R3连续地并入以形成嵌段。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的聚合物,其中每个R11作为嵌段存在,并且每个R3作为嵌段存在。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的聚合物,其中每个R11和每个R3随机地并入在所述聚合物内。
38.权利要求37所述的聚合物,其中Y1’是烷基(C≤6)。
39.权利要求38所述的聚合物,其中Y1’是甲基。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的聚合物,其中L是共价键。
41.根据权利要求37至39中任一项所述的聚合物,其中L是烷二基(C≤12)、经取代的烷二基(C≤12)、芳二基(C≤12)或经取代的芳二基(C≤12)。
42.根据权利要求37至39中任一项所述的聚合物,其中L是-烷二基(C≤12)-芳二基(C≤12)-NC(S)-。
43.权利要求42所述的聚合物,其中L是-烷二基(C≤12)-苯二基-NC(S)-。
44.权利要求43所述的聚合物,其中L是-CH2-1,4-苯二基-NC(S)-。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的聚合物,其中Y4’是DOTA、TETA、Diamsar、NOTA、NETA、TACN-TM、DTPA、TRAP、NOPO、AAZTA、DATA、HBED、SHBED、BPCA、CP256、DFO、PCTA、HEHA、PEPA,或其衍生物。
46.根据权利要求37至44中任一项所述的聚合物,其中Y4’是金属螯合基团,其中所述金属螯合基团是含氮大环。
47.权利要求46所述的聚合物,其中所述含氮大环是下式化合物:
其中:
R7、R8、R9、R10、R7’、R8’和R9’各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-酰基(C≤12)或这些基团中任一种的经取代形式;或者
R7与R8、R9或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R8与R7、R9或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R9与R7、R8或R10中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R10与R7、R8或R9中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R7’与R8’或R9’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R8’与R7’或R9’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);或者
R9’与R7’或R8’中之一合在一起并且是烷二基(C≤6);并且
a、b、c、d、a’、b’和c’各自独立地选自1、2、3或4。
48.权利要求47所述的聚合物,其中a、b、c、d、a’、b’和c’各自独立地选自2或3。
50.根据权利要求37至49中任一项所述的聚合物,其中所述金属螯合基团与金属离子结合以形成金属络合物。
51.权利要求50所述的聚合物,其中所述金属离子是放射性核素或放射性金属。
52.权利要求50所述的聚合物,其中所述金属离子适合于PET或SPECT成像。
53.权利要求50所述的聚合物,其中所述金属离子是过渡金属离子。
54.权利要求50所述的聚合物,其中所述金属离子是铜离子、镓离子、钪离子、铟离子、镥离子、镱离子、锆离子、铋离子、铅离子、锕离子、铼离子或锝离子。
55.权利要求54所述的聚合物,其中所述金属离子是选自以下的同位素:99mTc、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、86Y、90Y、89Zr、44Sc、47Sc、66Ga、67Ga、68Ga、111In、177Lu、225Ac、212Pb、212Bi、213Bi、111In、114mIn、114In、186Re或188Re。
56.权利要求53所述的聚合物,其中所述过渡金属离子是铜(II)离子。
57.权利要求56所述的聚合物,其中所述铜(II)离子是64Cu2+离子。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的聚合物,其中n为75至150。
60.权利要求59所述的聚合物,其中n为100至125。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的聚合物,其中x为1至99。
62.权利要求61所述的聚合物,其中x为1至5、5至10、10至15、15至20、20至25、25至30、30至35、35至40、40至45、45至50、50至55、55至60、60至65、65至70、70至75、75至80、80至85、85至90、90至95、95至100、100至105、105至110、110至115、115至120、120至125、125至130、130至135、135至140、140至145、145至150、150至155、155至160、160至165、165至170、170至175、175至180、180至185、185至190、190至195、195至199,或其中可衍生的任何范围。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的聚合物,其中y为1、2、3、4或5。
64.权利要求63所述的聚合物,其中y为1或2。
65.权利要求64所述的聚合物,其中y为1。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的聚合物,其中z为1、2、3、4或5。
67.权利要求66所述的聚合物,其中z为1或2。
68.权利要求67所述的聚合物,其中z为2。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的聚合物,其中每个R11、R3、R4和R5可以在所述聚合物内以任意顺序出现。
70.根据权利要求1至68中任一项所述的聚合物,其中每个R11、R3、R4和R5以式I中所述的顺序出现。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的聚合物,其中w为0。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的聚合物,其中所述聚合物还包含靶向部分。
73.权利要求72所述的聚合物,其中所述靶向部分是小分子、抗体、抗体片段或信号传导肽。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的聚合物,其中所述聚合物的转变pH为6.9。
77.根据权利要求1至74中任一项所述的聚合物,其中所述聚合物是UPS6.9。
78.根据权利要求1至76中任一项所述的聚合物的胶束。
79.pH响应系统,其包含第一聚合物的胶束,其中所述第一聚合物具有根据权利要求1至77中任一项所述的式,其中Y4是染料,并且其中所述胶束具有pH转变点和发射光谱。
80.权利要求79所述的pH响应系统,其中所述胶束还包含具有根据权利要求1至77中任一项所述的式的第二聚合物,其中Y4是荧光淬灭剂。
81.权利要求80所述的pH响应系统,其中所述第二聚合物除了Y4是荧光淬灭剂之外,具有与所述第一聚合物相同的式。
82.权利要求79所述的pH响应系统,其中所述胶束包含含有具有根据权利要求1至77中任一项所述的式的第二聚合物的组合物,其中所述第二聚合物具有与所述第一聚合物不同的式。
83.权利要求82所述的pH响应系统,其中在所述第二聚合物上的Y4是与在所述第一聚合物上的Y4不同的染料。
84.权利要求82所述的pH响应系统,其中所述胶束还包含1至6种另外的聚合物,前提是每种聚合物是独特的,即每种聚合物不同于所述第一聚合物和所述第二聚合物。
85.根据权利要求79至84中任一项所述的pH响应系统,其中所述pH转变点为3至9。
86.权利要求85所述的pH响应系统,其中所述pH转变点为4至8。
87.权利要求85所述的pH响应系统,其中所述pH转变点为6.9。
88.根据权利要求79至87中任一项所述的pH响应系统,其中所述发射光谱为400至850nm。
89.根据权利要求79至88中任一项所述的pH响应系统,其中所述系统的pH响应(ΔpH10至90%)为小于1pH单位。
90.权利要求89所述的pH响应系统,其中所述pH响应小于0.25pH单位。
91.权利要求90所述的pH响应系统,其中所述pH响应小于0.15pH单位。
92.根据权利要求79至91中任一项所述的pH响应系统,其中所述荧光信号的荧光激活率为大于25。
93.权利要求92所述的pH响应系统,其中所述荧光激活率大于50。
94.对胞内或胞外环境的pH进行成像的方法,其包括:
(a)使权利要求79至93所述的pH响应系统与所述环境接触;以及
(b)检测来自所述环境的一种或更多种信号,其中所述信号的检出指示所述胶束已经达到其pH转变点并解离。
95.权利要求94所述的方法,其中更多种信号之一的至少一种是正电子发射。
96.权利要求94所述的方法,其中更多种信号之一的至少一种是光学信号。
97.权利要求94或权利要求95所述的方法,其中所述至少一种光学信号是荧光信号。
98.根据权利要求94至97中任一项所述的方法,其中当对胞内环境进行成像时,在适合于引起摄取所述pH响应系统的条件下使所述细胞与所述pH响应系统接触。
99.根据权利要求94至98中任一项所述的方法,其中所述胞内环境是细胞的一部分。
100.权利要求99所述的方法,其中所述细胞的一部分是溶酶体或内体。
101.根据权利要求94或权利要求98所述的方法,其中所述胞外环境是肿瘤或血管细胞的胞外环境。
102.权利要求101所述的方法,其中所述肿瘤位于脑、头、颈或乳房中。
103.根据权利要求94至97中任一项所述的方法,其中所述胞外环境是血管内或血管外。
104.权利要求103所述的方法,其中对所述肿瘤环境的pH进行成像包括对一个或更多个癌症累及淋巴结或前哨淋巴结进行成像。
105.权利要求104所述的方法,其中对所述一个或更多个癌症累及淋巴结或前哨淋巴结进行成像使得允许对所述肿瘤进行外科手术切除和对肿瘤转移进行分期。
106.根据权利要求101至103中任一项所述的方法,其中对所述肿瘤环境的pH进行成像使得允许确定所述肿瘤的尺寸和边缘。
107.权利要求106所述的方法,其中对所述肿瘤环境的pH进行成像使得允许在外科手术期间更精确地去除所述肿瘤。
108.权利要求94所述的方法,其中所述方法还包括:
(a)使所述细胞与目的化合物接触;
(b)在所述环境中检测一种或更多种信号;以及
(c)在使所述细胞与所述目的化合物接触之后确定是否发生所述一种或更多种信号的变化。
109.权利要求108所述的方法,其中所述一种或更多种信号中的至少一种是光学信号。
110.权利要求108所述的方法,其中所述一种或更多种信号中的至少一种是正电子发射。
111.权利要求108所述的方法,其中所述目的化合物是药物、抗体、肽、蛋白质、核酸或小分子。
112.将目的化合物递送至靶细胞的方法,其包括:
(a)用权利要求1至77所述的聚合物的pH响应系统包封所述目的化合物;以及
(b)在使得所述靶细胞的pH触发所述pH响应系统的解离和所述化合物释放的条件下,使所述靶细胞与所述pH响应系统接触,从而递送所述目的化合物。
113.权利要求112所述的方法,其中将所述目的化合物递送到所述细胞内。
114.权利要求112所述的方法,其中将所述目的化合物递送至所述细胞。
115.根据权利要求112至114中任一项所述的方法,其中所述目的化合物是药物、抗体、肽、蛋白质、核酸或小分子。
116.根据权利要求112至115中任一项所述的方法,其包括向患者施用所述pH响应系统。
117.在患者中切除肿瘤的方法,其包括:
(a)向所述患者施用有效剂量的根据权利要求79至93中任一项所述的pH响应系统;
(b)为所述患者检测一种或更多种信号;其中所述一种或更多种信号指示肿瘤的存在;以及
(c)通过外科手术切除所述肿瘤。
118.权利要求117所述的方法,其中所述一种或更多种信号中的至少一种是光学信号。
119.权利要求117所述的方法,其中所述一种或更多种信号中的至少一种是正电子发射。
120.权利要求117所述的方法,其中所述一种或更多种信号指示所述肿瘤的边缘。
121.权利要求117或权利要求120所述的方法,其中将所述肿瘤90%切除。
122.权利要求121所述的方法,其中将所述肿瘤95%切除。
123.权利要求122所述的方法,其中将所述肿瘤99%切除。
124.根据权利要求117至123中任一项所述的方法,其中所述肿瘤是实体瘤。
125.权利要求124所述的方法,其中所述实体瘤来自癌症。
126.权利要求125所述的方法,其中所述癌症是乳腺癌、头颈癌或脑癌。
127.权利要求126所述的方法,其中所述癌症是头颈鳞状细胞癌。
129.在患者中治疗对内体/溶酶体pH停滞敏感的癌症的方法,其包括向有此需要的所述患者施用根据权利要求79至93中任一项所述的pH响应系统。
130.权利要求129所述的方法,其中所述癌症是肺癌。
131.权利要求130所述的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌。
132.根据权利要求129至131中任一项所述的方法,其中所述方法足以诱导凋亡。
133.鉴定肿瘤酸中毒途径的方法,其包括:
(a)使权利要求79至93所述的包含一种或更多种胶束的pH响应系统与细胞或细胞环境接触;
(b)使所述细胞与pH调节途径的抑制剂接触;
(c)检测来自所述细胞或细胞环境的信号,其中所述信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;以及
(d)使所述信号与所述肿瘤酸中毒途径中的改变关联。
134.权利要求133所述的方法,其中所述信号是光学信号。
135.权利要求133所述的方法,其中所述信号是正电子发射。
136.权利要求133所述的方法,其中所述pH调节途径的抑制剂是以下的抑制剂:单羧酸转运蛋白、碳酸酐酶、阴离子交换剂、Na+-碳酸氢根交换剂、Na+/H+交换剂或V-ATP酶。
137.权利要求133或136所述的方法,其中所述一种或更多种胶束包含具有与聚合物骨架连接的两个或更多个荧光团的聚合物。
138.根据权利要求133至137中任一项所述的方法,其中所述方法包括一种胶束,并且所述胶束包含具有不同荧光团或不同R3基团的两种或更多种聚合物。
139.权利要求138所述的方法,其中所述胶束包含具有不同荧光团和不同R3基团的两种或更多种聚合物。
140.对患者进行成像以确定肿瘤之存在的方法,其包括:
(a)使权利要求79至93所述的包含一种或更多种胶束的pH响应系统与所述肿瘤接触;
(b)收集一个或更多个PET或SPECT成像扫描;以及
(c)收集一个或更多个光学成像扫描,其中所述光学信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;
其中所述一个或更多个PET或SPECT成像扫描和所述一个或更多个光学成像扫描导致对肿瘤的鉴定。
141.权利要求140所述的方法,其中在所述PET或SPECT成像扫描之前收集所述光学成像扫描。
142.权利要求140所述的方法,其中在所述PET或SPECT成像扫描之后收集所述光学成像扫描。
143.权利要求140所述的方法,其中与所述PET或SPECT成像扫描同时收集所述光学成像扫描。
144.根据权利要求140至143中任一项所述的方法,其中所述成像扫描是PET成像扫描。
145.根据权利要求140至143中任一项所述的方法,其中所述成像扫描是SPECT成像扫描。
146.根据权利要求140至145中任一项所述的方法,其中所述金属螯合基团与64Cu离子结合。
147.权利要求146所述的方法,其中所述金属螯合基团是含氮大环。
150.确定癌症治疗疗法的效力的方法,其包括:
(a)向患者施用权利要求79至93所述的包含一种或更多种胶束的pH响应系统,其中所述患者患有肿瘤;
(b)收集一个或更多个PET或SPECT成像扫描;
(c)收集一个或更多个光学成像扫描,其中所述光学信号的检出指示所述胶束中之一已经达到其pH转变点并解离;
(d)施用所述癌症治疗疗法;
(e)重复步骤(a)至(c)以确定所述癌症治疗疗法的效力。
151.权利要求150所述的方法,其中所述癌症治疗疗法是化学治疗或放射治疗。
152.权利要求151所述的方法,其中化学治疗包括施用调节所述肿瘤酸中毒途径的化学治疗剂。
153.在有此需要的患者中治疗或预防疾病或病症的方法,其包括向所述患者施用根据权利要求1至93中任一项所述的聚合物、胶束或pH响应系统。
154.权利要求153所述的方法,其中所述聚合物、胶束或pH响应系统包含放射性核素。
155.权利要求154所述的方法,其中所述放射性核素是90Y或177Lu。
156.权利要求155所述的方法,其中所述放射性核素是177Lu。
157.权利要求155所述的方法,其中所述放射性核素是90Y。
158.根据权利要求153至157中任一项所述的方法,其中所述聚合物、胶束或pH响应系统还包含第二治疗剂。
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