CN113034434B - 一种预测covid-19严重程度的多因素人工智能分析方法 - Google Patents

一种预测covid-19严重程度的多因素人工智能分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多因素人工智能生存模型分析方法，包括步骤一：对COVID‑19患者的胸部CT图像进行计算机辅助处理和特征提取；步骤二：对COVID‑19患者数据信息进行由时间到事件的数据分析和生存预后建模。本发明的优点有：本发明的优点包括：还可以包括协变量，结合CT成像特征和基线信息的预测模型在预测严重程度发作方面显著提高。

Description

一种预测COVID-19严重程度的多因素人工智能分析方法
技术领域
本发明涉及一种分析方法，特别涉及一种基于多因素生存模型分析方法，其可应用于评估预测COVID-19疾病严重程度。
背景技术
病情恶化是COVID-19导致死亡的一个主要危险因素。准确评估严重发作的可能性对患者在入院时得到及时的医疗支持具有重要意义。 COVID-19医疗面临的重要挑战之一是缺乏有效的工具来筛选出处于疾病早期阶段但具有高死亡率风险的患者。当前的研究已经探索了与COVID-19疾病严重程度相关的风险因素：如年龄越大、D -二聚体水平越高与住院死亡率相关；胸部CT影像异常表现与疾病状态相关等。因此，对向疾病重症状态转化的风险预测是降低COVID-19死亡率的最佳途径。COVID-19肺炎是一种多状态疾病，可能会造成死亡等严重结局。大多数生存数据分析将发病作为主要终点，并审查恢复或出院。然而，当出现严重程度的竞争性风险时，这种分析方法就会产生偏差。现在无针对时间和进展事件的联合分析，或将多种类型的疾病数据集成到风险预测中的更为精确的分析模型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种针对COVID-19的多因素人工智能生存模型分析方法，该方法为与疾病发展严重程度相关的预测函数，为医疗部门决策以及COVID-19疫情控制提供价值信息。
为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：
一种多因素人工智能生存模型分析方法，包括
步骤一：对COVID-19患者的胸部CT图像进行计算机辅助处理和特征提取；
具体为：
（1）使用“simpleITK”4读取原始CT断层图像，然后将其重建为三维图像，体素被调整成1*1*1mm以确保相邻体素在各个方向上的距离相等；
（2）采用基于Laplacian滤波优化的大津方法进行三维环境下肺组织区域分割；利用形态学操作对分割结果进行抛光处理，识别和消除肺气道；
（3）在原始CT断层图像上或在使用不同sigma值(1,2,3,4,5 mm)的高斯(LoG)三维Laplacian滤波器对原始CT断层图像进一步处理提取到的图像上计算特征；每个患者共有348个特征，对于每一幅提取的图像，我们量化了18个一阶特征、24个灰度共现矩阵(GLCM)特征、16个灰度大小区域矩阵(GLSZM)特征；最后使用Python(版本3.7.6)、软件包“scikit-image”6和“PyRadiomics”7进行图像分析，得到CT图像数值，根据CT图像数值，区分严重组和非严重组；
步骤二：对COVID-19患者数据信息进行由时间到事件的数据分析和生存预后建模；
事件是指从确诊COVID-19入院到病情发生进展，分为两种类型，事件一是从入院到发展为重型，事件二是入院之后未进展为重型而直接出院；把在事件二（竞争事件）存在的情况下发展成事件一（重症）的风险称为竞争风险，竞争风险可以由风险函数处理获得，T是患者从确诊入院到病情发生进展的时间，k是原因，D是事件发生的类型或原因，t是入院时间，t+ △t是病情发生进展的时间，竞争风险表达式为：
Figure 785427DEST_PATH_IMAGE001
（1）；
Pr是入院时间t之前产生k的时间积累概率，k的累积关联函数是Ik(t)，累计关联函数表达式为：
Figure 296043DEST_PATH_IMAGE002
（2）；
生存函数表达式为：
Figure 13463DEST_PATH_IMAGE003
（3）；
把上述3种函数得到的值，使用the Fine and Gray model分析从入院到未发生进展的患者从入院到发生进展及这段时间数据的潜在风险；
在包括协变量Z时，其对于影响确诊患者从确诊到病情发生进展的比例风险函数表达式为：
Figure 674252DEST_PATH_IMAGE004
（4）；
Figure 941154DEST_PATH_IMAGE005
表示为基线风险，
Figure 170141DEST_PATH_IMAGE006
是原因K的协变量系数，两者均是通过将lasso10或 elasticnet11收缩法应用于上述函数（1）-（3）选择的，并选择了最佳收缩参数；通过将选择 的特征及其系数相乘，计算风险预测得分，并通过对累积关联函数（2）进行比例风险假设的 the Fine and Gray model进一步评估得分的显著性；
分析和建模由R(版本3.6.1)以及R包“survival”、“cmprsk”、“pec”和“riskRegression”执行。
进一步地，
所述基线风险是由基线信息提取得到的，基线信息包括年龄、体重指数(BMI)、入院时发热症状、咳嗽、存在疾病高血压或糖尿病、生物标志物水平任一或两种以上。
本发明的优点包括：还可以包括协变量，结合CT成像特征和基线信息的预测模型在预测严重程度发作方面显著提高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1是研究队列年龄分布与内核密度估计值（实线）重叠结果图；
图2是严重组和非严重组分层的年龄和BMI的箱线图；
图3是症状出现T细胞和C反应蛋白水平统计图；
图4是从CT图像提取的定量特征分析图；
图5是研究队列入院后出现严重进展或出院的累积概率统计图；
图6、7是模型预测性能评估图；
图8是基于时间的ROC和时间相关的预测误差的实验室测试的风险评估模型的预测性能评估结果图；
图9是病例I和病例II CT图像；
图10是病例I CT随访图；
图11是模型风险预测结果图。
具体实施方式
下面将结合附图以及具体实施例来详细说明本发明，在此以本发明的示意性实施例及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
本发明所涉及的多因素人工智能生存模型分析方法，是通过如下步骤实现的：
步骤一：对COVID-19患者的胸部CT图像进行计算机辅助处理和特征提取；
具体为：
（1）使用“simpleITK”4读取原始CT断层图像，然后将其重建为三维图像，体素被调整成1*1*1mm以确保相邻体素在各个方向上的距离相等；
（2）采用基于Laplacian滤波优化的大津方法进行三维环境下肺组织区域分割；利用形态学操作对分割结果进行抛光处理，识别和消除肺气道；
（3）在原始CT断层图像上或在使用不同sigma值(1,2,3,4,5 mm)的高斯(LoG)三维Laplacian滤波器对原始CT断层图像进一步处理提取到的图像上计算特征；每个患者共有348个特征，对于每一幅提取的图像，我们量化了18个一阶特征、24个灰度共现矩阵(GLCM)特征、16个灰度大小区域矩阵(GLSZM)特征；这些特征列在表S4中，最后使用Python(版本3.7.6)、软件包“scikit-image”6和“PyRadiomics”7进行图像分析，得到CT图像数值，根据CT图像数值，区分严重组和非严重组；
步骤二：对COVID-19患者数据信息进行由时间到事件的数据分析和生存预后建模；
事件是指从确诊COVID-19入院到病情发生进展，分为两种类型，事件一是从入院到发展为重型，事件二是入院之后未进展为重型而直接出院；把在事件二（竞争事件）存在的情况下发展成事件一（重症）的风险称为竞争风险，竞争风险的可以由风险函数处理，T是患者从确诊入院到病情发生进展的时间，k是原因（步骤一获得的CT数值），D是事件发生的类型或原因，t是入院时间，t+ △t是病情发生进展的时间，竞争风险表达式为：
Figure 968333DEST_PATH_IMAGE001
（1）；
Pr是入院时间t之前产生原因k的时间累积概率， k的累积关联函数是Ik(t)，累计关联函数表达式为：
Figure 825955DEST_PATH_IMAGE002
（2）；
生存函数表达式为：
Figure 25992DEST_PATH_IMAGE003
（3）；
把上述3种函数得到的值，使用the Fine and Gray model，分析从入院到未发生进展的患者从入院到发生进展及这段时间数据的潜在风险；
在包括协变量Z时，其对于影响确诊患者从确诊到病情发生进展的比例风险函数表达式为：
Figure 425881DEST_PATH_IMAGE004
（4）；
Figure 711368DEST_PATH_IMAGE005
表示为基线风险，
Figure 104172DEST_PATH_IMAGE006
是原因k的协变量系数，基线风险是由基线信息提取 得到的，基线信息包括年龄、体重指数(BMI)、入院时发热症状、咳嗽、生物标志物水平、同时 存在高血压或糖尿病；基线风险、原因k的协变量系数均通过将lasso10或elasticnet11收 缩法应用于上述函数（1）-（3）选择的，选择了最佳收缩参数；通过将选择的特征及其系数相 乘，计算风险预测得分，并通过对累积关联函数（2）进行比例风险假设的the Fine and Gray model进一步评估得分的显著性。
分析和建模由R(版本3.6.1)以及R包“survival”、“cmprsk”、“pec”和“riskRegression”执行。
这些算法通过网站(medicinedata.cn/convid-19-prognosis)公开。
本发明使用依赖时间的roc12和bootstrap .632+预测误差曲线进行预测性能评估。CT与基线信息（基线变量）结合的模型的预测性能明显优于仅使用基线信息的单变量模型和多变量模型。最佳模型的平均时间依赖性AUC为0.880 (sd=0.011)，平均预测误差为0.079 (sd=0.024)。
连续变量用平均值(标准差)表示，以及分类变量用百分数(%)表示。组间差异的显著性用单因素方差分析，卡方检验或Fisher精确检验。本发明通过QQ绘图和方差分析模型残差的shapio - wilk检验检验了方差分析检验的正态性假设。对于QQ图，如果大部分数据点都遵循y=X直线，则认为不违反正态性假设。对于Shapiro-Wilk检验，p值大于0.05表明残差服从正态分布。如果数据不满足正态性假设，则使用Wilcoxon秩和检验。benjamin -hochberg程序3纠正了多次检测，以控制错误发现率(FDR)并获得调整后的p值。调整后的p值小于0.01被认为具有统计学意义。尽可能采用多变量logistic回归来检验交互效应的显著性。所有统计分析均在R(3.6.1版)中进行。
表 S4：本研究中提取的 CT 图像特征列表
Figure 361978DEST_PATH_IMAGE007
Figure 995085DEST_PATH_IMAGE009
Figure 767869DEST_PATH_IMAGE010
本明以同一医院就诊的338例成年患者为一队列，把该队列中的情况采用本发明进行回顾性分析。入院时，所有患者均确诊为SARS-CoV-2感染，但处于疾病的不同阶段。入院后，有些患者病情恶化，也有些患者没有出现任何严重进展直接从肺炎中康复出院。其中76例(31.9%)病情严重的患者归为严重组，严重组中有18例(5.3%)病情进一步恶化至危重状态。入院一段时间后，该队列有3名(0.9%)患者死亡，45名(13.3%)仍在住院；其余患者均已康复出院。该队列中患者从出现症状到住院，平均时间为5.1天；从入院到严重发作，平均时间为3.7天。
两组中出现症状与住院时间间隔无显著差异(p值=0.264)。如图1所示，患者年龄呈双模式分布，一种分布在35岁左右，另一种分布在60岁左右。如图2所示，严重组的平均年龄明显高于非严重组(58.7：46.1)。性别与疾病严重程度并没有很强的关联。血型也与疾病严重程度无关。
与非严重组相比，严重组在入院时就在器官功能、炎症反应、血氧和凝血功能的生物标志物方面出现异常。入院血样检测时，严重组血小板和淋巴细胞数量明显减少，但凝血功能指标(如纤维蛋白原、d-二聚体和激活部分凝血活蛋白时间)水平增加。在与感染相关的生物标志物中，观察到严重组c反应蛋白、白介素-6、降钙素原、血沉率水平均显著升高，均超过正常参考上限。以及血氧(PaO2/FiO2)和肾功能指标(肾小球滤过率、胱抑素C和2微球蛋白)也会出现异常。
如图3所示，严重组在症状出现后10天内CD4+ T细胞数量减少，在接下来的10天里再增加，之后处于稳定。两组患者c反应蛋白水平在住院期间晚期趋向持平。
对上述队列的情况进行竞争风险分析，将CT图像数据与基线信息结合进行统计建模。研究队列中出现严重情况或住院后出院的累计概率。从入院时生成的三维重建胸部CT扫描图像中提取定量特征。聚类分析表明，存在一个特征子集，如图4所示，以此区分严重组和非严重组。
如图5所示，住院后十天内，病情发生严重进展的累积发病率（严重发病）有所增加，竞争风险事件的累积发病率（出院），比严重发病少。第十天是变化点，从第12天到第29天，出院剧增。
如图6、7所示，CT与基线变量结合的模型明显优于仅使用基线信息的单变量模型和多变量模型。最佳模型的平均时间依赖性AUC为0.880 (sd=0.011)，平均预测误差为0.079 (sd=0.024)。最后整合了入院一天内的实验室生物标记测试，如图8所示，平均AUC为0.884 (sd=0.049)，平均预测误差为0.103 (sd=0.031)。
严重组的病史与非严重组的相比并没有明显丰富，但同时存在高血压或糖尿病对病情发展到重症会有影响。入院时常见症状为发热(60.7%)和咳嗽(52.4%)。与非严重组相比，严重组有明显较高的发热发生率。
另外本发明还提供了两例研究，以说明基于CT图像的风险评估工具的使用情况。病例I和病例II在年龄和BMI方面相似。病例1 CT表现为单侧毛玻璃样浑浊，病例2 CT表现更为明显的双侧不透明，如图9所示。然而，实际上，病例I已经发展到严重的情况，病例II并没有。如图10所示，随访CT扫描也显示了病例I的病情恶化。本发明模型一致地预测了病例I在接下来的1、3、5天内病情恶化的累积概率分别为0.032、0.073、0.121，而病例II的累积概率分别为0.001、0.003、0.005，如图11所示。病例I入院时出现发热症状，增加了模型的判别能力。与只包含单变量预测器(平均时间依赖auc = 0.824 vs 0.751)的模型相比，结合这些指标的模型可以显著提高预测性能。
本发明将高维变量选择技术融入到竞争风险建模中，根据定量图像特征对风险预测的贡献进行广泛评估。评估结果显示，与仅基于人口统计学和临床信息的预测结果相比，加入CT图像可以显著提高预测性能(平均时间依赖性AUC = 0.880 vs . 0.824)。特别是，仅增加一种图像特征就实现了这种改进，这表明在风险分析中使用多模态数据的重要性。本发明从一个输入病例数量庞大的队列中估算严重程度的实时发生风险，结果将有助于医护人员更好地管理COVID-19肺炎患者入院时的护理工作。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (2)

1.一种多因素人工智能生存模型分析方法，其特征在于：
包括
步骤一：对COVID-19患者的胸部CT图像进行计算机辅助处理和特征提取；
具体为：
（1）使用“simpleITK”4读取原始CT断层图像，然后将其重建为三维图像，体素被调整成1*1*1mm以确保相邻体素在各个方向上的距离相等；
（2）采用基于Laplacian滤波优化的大津方法进行三维环境下肺组织区域分割；利用形态学操作对分割结果进行抛光处理，识别和消除肺气道；
（3）在原始CT断层图像上或在使用不同sigma值等于1,2,3,4,5 mm的高斯LoG三维Laplacian滤波器对原始CT断层图像进一步处理提取到的图像上计算特征；每个患者共有348个特征，对于每一幅提取的图像，我们量化了18个一阶特征、24个灰度共现矩阵特征、16个灰度大小区域矩阵特征；最后使用Python版本3.7.6、软件包“scikit-image”6和“PyRadiomics”7进行图像分析，得到CT图像数值，根据CT图像数值，区分严重组和非严重组；
步骤二：对COVID-19患者数据信息进行由时间到事件的数据分析和生存预后建模；
事件是指从确诊COVID-19入院到病情发生进展，分为两种类型，事件一是从入院到发展为重型，事件二是入院之后未进展为重型而直接出院；将事件二设置为事件一的竞争事件，把在竞争事件存在的情况下发展成事件一的风险称为竞争风险，竞争风险可以由风险函数处理获得，T是患者从确诊入院到病情发生进展的时间，k是步骤一获得的CT数值，D是事件发生的类型或原因，t是入院时间，t+ △t是病情发生进展的时间，竞争风险表达式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（1）；
Pr是入院时间t之前产生k的时间积累概率，k的累积关联函数是Ik(t)，累积关联函数表达式为：
Figure 229519DEST_PATH_IMAGE002
（2）；
生存函数表达式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（3）；
把上述3种函数得到的值，使用the Fine and Gray model分析从入院到未发生进展的患者从入院到发生进展及这段时间数据的潜在风险；
在包括协变量Z时，其对于影响确诊患者从确诊到病情发生进展的比例风险函数表达式为：
Figure 332921DEST_PATH_IMAGE004
（4）；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
表示为基线风险，
Figure 400234DEST_PATH_IMAGE006
是原因K的协变量系数，两者均是通过将lasso10或elasticnet11收缩法应用于上述函数（1）-（3）选择的，并选择了最佳收缩参数；通过将选择的特征及其系数相乘，计算风险预测得分，并通过对累积关联函数（2）进行比例风险假设的the Fine and Gray model进一步评估得分的显著性；
分析和建模由R版本3.6.1以及R包“survival”、“cmprsk”、“pec”和“riskRegression”执行。
2.根据权利要求1所述一种多因素人工智能生存模型分析方法，其特征在于：
所述基线风险是由基线信息提取得到的，基线信息包括年龄、体重指数、入院时发热症状、咳嗽、存在疾病高血压或糖尿病、生物标志物水平任一或两种以上。
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