CN113024514B - 氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和药物组合物及应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物具有Mpro抑制活性，可用于抗(新型)冠状病毒。应用例的结果显示，本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物均对Mpro具有抑制作用，且对Mpro具有抑制作用呈剂量依赖性，其中，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物在10μM浓度条件下对Mpro的抑制率为35.5～97.5％。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和药物组合物及应用。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病，因其具有较高的传染性和死亡率，已被世界卫生组织宣布为国际突发公共卫生事件，给人类生命安全和健康带来了重大威胁。
SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)在新型冠状病毒复制过程中起关键作用，同时其具有不同于人体蛋白酶的特异切割位点，因而被认为是开发抗新型冠状病毒药物的理想靶标。由于目前尚缺乏安全有效的COVID-19治疗药物，积极开发广谱抗SARS-CoV-2药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和药物组合物及应用，本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物具有Mpro抑制活性，可用于抗(新型)冠状病毒。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氨基二硫代甲酸酯类化合物，具体式I所示结构：
式I中，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、噻吩基、吡啶基、萘基或烷基；所述杂芳基选自喹啉基、香豆素基、氮杂吲哚基、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或3,4-二氢喹啉酮基；所述取代的苯基和取代的杂芳基中一个或多个取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、亚乙二氧基或苯基；
R2选自氢或甲基。
优选地，所述烷基为C1～C4直链烷基或C3～C6环烷基；所述卤素为氟或氯。
优选地，所述烷基为乙基或环丙基。
优选地，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为以下化合物中的任一种：
2-((3-甲基喹啉)-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(噻吩-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氰基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-1-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(苯磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((1,1'-二苯基)-4-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,,5-二氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(乙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(环丙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯。
本发明提供了上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物进行磺酰化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
将3-氨甲基吡啶和二硫化碳进行加成反应，将所得产物体系与具有IV所示结构的化合物进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。
本发明提供了上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物或上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药物组合物在制备Mpro抑制剂中的应用；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
所述药物组合物为上述技术方案所述药物组合物。
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药物组合物在制备预防和/或治疗冠状病毒的药物中的应用；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
所述药物组合物为上述技术方案所述药物组合物。
优选地，所述冠状病毒为新型冠状病毒。
本发明提供了一系列氨基二硫代甲酸酯类化合物，本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物具有Mpro抑制活性，可用于抗(新型)冠状病毒。应用例的结果显示，本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物均对Mpro具有抑制作用，且对Mpro具有抑制作用呈剂量依赖性，其中，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物在10μM浓度条件下对Mpro的抑制率为35.5～97.5％。
具体实施方式
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物，具体式I所示结构：
式I中，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、噻吩基、吡啶基、萘基或烷基；所述杂芳基选自喹啉基、香豆素基、氮杂吲哚基、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或3,4-二氢喹啉酮基；所述取代的苯基和取代的杂芳基中一个或多个取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、亚乙二氧基或苯基；
R2选自氢或甲基。
在本发明中，所述烷基优选为C1～C4直链烷基或C3～C6环烷基；所述C1～C4直链烷基优选为乙基，所述C3～C6环烷基优选为环丙基。
在本发明中，所述卤素优选为氟或氯。
在本发明中，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物具体为以下化合物中的任一种：
2-((3-甲基喹啉)-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(噻吩-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氰基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-1-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(苯磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((1,1'-二苯基)-4-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,,5-二氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(乙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(环丙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯。
本发明提供了上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物进行磺酰化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
将3-氨甲基吡啶和二硫化碳进行加成反应，将所得产物体系与具有IV所示结构的化合物进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。
在本发明中，若无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物进行磺酰化反应，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物的摩尔比优选为1：1。在本发明中，所述磺酰化反应优选在第一碱性催化剂和第一有机溶剂存在条件下进行。在本发明中，所述第一碱性催化剂优选包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和碳酸钾中的至少一种，更优选为N,N-二异丙基乙胺；所述第一碱性催化剂与具有式II所示结构的化合物的摩尔比优选为(2.8～3.2)：1，更优选为3：1。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括二氯甲烷、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，更优选为二氯甲烷；所述第一有机溶剂与具有式II所示结构的化合物的用量比优选为(6～10)mL：1mmol，更优选为8mL：1mmol。本发明优选具有式II所示结构的化合物溶于第一有机溶剂中，在搅拌条件下加入第一碱性催化剂和具有式III所示结构的化合物进行磺酰化反应。在本发明中，所述磺酰化反应的温度优选为15～35℃，更优选为20～25℃，具体可以在室温条件下进行，即不需要额外的加热或降温，在本发明的实施例中，所述室温具体为25℃；所述磺酰化反应的时间优选为10～15h，更优选为12h。
所述磺酰化反应后，本发明优选将所得产物体系浓缩，无需再进行进一步纯化，直接将所得剩余物(含具有式IV所示结构的化合物)用于后续反应即可。
本发明将3-氨甲基吡啶和二硫化碳进行加成反应。在本发明中，所述3-氨甲基吡啶和二硫化碳的摩尔比优选为1：1.5。在本发明中，所述加成反应优选在第二碱性催化剂和第二有机溶剂存在条件下进行。在本发明中，所述第二碱性催化剂优选包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠和磷酸钾中的至少一种，更优选为碳酸钾；所述第二碱性催化剂与3-氨甲基吡啶的摩尔比优选为(1.8～2.2)：1，更优选为2：1。在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和水中的至少一种，更优选为丙酮；所述第二有机溶剂与3-氨甲基吡啶的用量比优选为(10～20)mL：1mmol，更优选为15mL：1mmol。本发明优选将3-氨甲基吡啶溶于第二有机溶剂中，之后加入第二碱性催化剂和二硫化碳进行加成反应。在本发明中，所述加成反应的温度优选为15～35℃，更优选为20～25℃，具体可以在室温条件下进行；所述加成反应的时间优选为25～35min，更优选为30min。
所述加成反应后，本发明优选无需进行任何后处理，直接将加成反应后所得产物体系与磺酰化反应后浓缩所得剩余物混合，进行亲核取代反应。在本发明中，所述亲核取代反应的温度优选为25～80℃，更优选为50～60℃；时间优选为2～10h，更优选为4～5h。
所述亲核取代反应后，本发明优选将所得产物体系冷至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物经柱层析分离，得到具有式I所示结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。在本发明中，所述柱层析分离所用洗脱剂优选根据目标产物的极性进行适应性选择，具体的，洗脱剂可以为乙酸乙酯和石油醚混合试剂、乙酸乙酯和甲醇混合试剂或乙酸乙酯，其中，按体积比计，所述乙酸乙酯和石油醚混合试剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为(2～40)：1，所述乙酸乙酯和甲醇混合试剂中乙酸乙酯与甲醇的体积比优选为(30～50)：1。
本发明提供了上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在本发明中，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐具体为氨基二硫代甲酸酯类化合物与无机酸或有机酸反应形成的盐，所述无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸，有机酸可以为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸。本发明对所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的水合物没有特殊限定。本发明对所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的溶剂化物没有特殊限定，具体可以为甲醇化物、乙醇化物或乙酸乙酯化物。本发明对所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物的制备方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。
本发明提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物或上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在本发明中，所述活性成分的含量优选为0.1～99.9wt％，更优选为1～99wt％。本发明对所述药学上可接受的辅料的种类没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知种类的药学上可接受的辅料即可，具体可以为水、盐溶液、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、碳酸镁、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯、二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在本发明中，所述药物组合物可以制成任何形式的制剂，具体可以为胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂或泡沫剂，本发明对此没有特殊限定。
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药物组合物在制备Mpro抑制剂中的应用；所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；所述药物组合物为上述技术方案所述药物组合物。本发明对所述Mpro抑制剂的剂型没有特殊限定，根据给药途径，具体可以为口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、眼部给药制剂或硬膜外给药制剂。
本发明提供了氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药物组合物在制备预防和/或治疗冠状病毒的药物中的应用；所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物为上述技术方案所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；所述药物组合物为上述技术方案所述药物组合物。本发明对所述预防或治疗冠状病毒的药物的剂型没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的剂型即可。
在本发明中，所述冠状病毒优选为新型冠状病毒。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备2-((3-甲基喹啉)-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，反应式如下所示：
将2-溴乙胺氢溴酸盐(0.21g,1mmol)溶于8mL二氯甲烷中，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺(DIEPA,0.39g,3mmol)和(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯(0.24g,1mmol)，室温(25℃)条件下反应过夜；将所得产物体系浓缩，得到中间体；将3-氨甲基吡啶(0.11g,1mmol)溶于15mL丙酮中，加入碳酸钾(0.28g,2mmol)和二硫化碳(0.12g,1.5mmol)，室温条件下反应30min；向所得产物体系中加入上述中间体，60℃下反应4h；将所得产物体系冷至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到白色固体0.17g，即为2-((3-甲基喹啉)-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，总收率为39％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(t,J＝4.8Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝6.8Hz,2H),8.29–8.26(m,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝5.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),2.53(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.46,153.02,149.00,148.38,140.88,135.97,135.37,135.31,132.99,132.79,131.94,129.74,128.31,125.70,123.43,47.14,42.48,33.72,18.19。
实施例2
制备2-((2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为50％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(t,J＝5.6Hz,1H),8.49–8.47(m,2H),8.23–8.20(m,2H),8.05(t,J＝5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.81(d,J＝5.6Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(dd,J＝13.0,6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.48,159.29,155.62,149.06,148.44,143.63,136.44,135.48,132.80,129.60,127.46,123.49,118.90,117.63,47.22,42.05,33.84。
实施例3
制备2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用喹啉-8-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯；目标产物总收率为35％；核磁数据具体如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(t,J＝5.4Hz,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.41–8.35(m,3H),8.26(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.84(t,J＝6.0Hz,1H),4.81(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.18(t,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.40,151.44,149.14,148.49,142.98,137.09,136.24,135.39,133.65,132.55,131.07,128.74,125.67,123.60,122.42,47.89,42.91,34.86。
实施例4
制备2-((2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝10：1；目标产物总收率为46％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(t,J＝5.6Hz,1H),8.50–8.47(m,2H),7.76(t,J＝5.8Hz,1H),7.69–7.67(m,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.27–7.24(m,2H),7.04–7.02(m,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),4.31(q,J＝4.8Hz,4H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.96(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.98(s),148.36(s),146.82(s),143.28(s),135.52(s),132.78(d,J＝13.8Hz),123.50(s),120.05(s),117.51(s),115.55(s),64.35(s),64.06(s),47.17(s),42.01(s),40.04(d,J＝21.0Hz),39.73(s),39.52(s),39.31(s),39.10(s),38.89(s),33.84(s)。
实施例5
制备2-(吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用吡啶-3-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：甲醇＝40：1；目标产物总收率为46％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(t,J＝5.6Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),8.50–8.47(m,2H),8.20–8.17(m,2H),7.69–7.62(m,2H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.42,153.07,149.04,148.42,147.03,135.50,134.51,132.81,124.28,123.51,47.21,41.92,33.81。
实施例6
制备2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(3-硝基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝5：1；目标产物总收率为41％；核磁数据具体如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.51(t,J＝5.6Hz,1H),8.53(t,J＝2.0Hz,1H),8.49–8.47(m,3H),8.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.23–8.21(m,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,2H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(dd,J＝13.0,6.2Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.34,149.02,148.41,147.90,142.12,135.48,132.77,132.55,131.30,127.10,123.49,121.39,47.18,41.92,38.89。
实施例7
制备2-(噻吩-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(噻吩-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用噻吩-2-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝3：1；目标产物总收率为48％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.51–8.47(m,2H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝3.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.83(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.09(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.48,149.03,148.40,141.14,135.47,132.81,132.52,131.61,127.67,123.49,47.19,42.23,33.70。
实施例8
制备2-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法2-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2-甲氧基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝5：1；目标产物总收率为42％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(t,J＝5.0Hz,1H),8.50–8.47(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.46(s,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.09–7.05(m,1H),4.81(d,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.60,156.26,149.05,148.41,135.47,134.50,132.85,129.42,127.67,123.50,120.06,112.77,56.07,47.16,42.14,33.76。
实施例9
制备2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2-氟苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为33％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(t,J＝5.2Hz,1H),8.50–8.47(m,2H),8.21(t,J＝5.4Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.73–7.66(m,2H),7.46–7.35(m,3H),4.81(d,J＝5.2Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.43,158.17(d,J＝252Hz),149.02,148.40,135.47,135.24(d,J＝8.0Hz),132.82,129.67,128.33(d,J＝14.0Hz),124.86,123.49,117.23(d,J＝21.0Hz),47.17,41.88,33.76。
实施例10
制备2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(4-甲氧基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝5：1；目标产物总收率为45％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(t,J＝5.4Hz,1H),8.51–8.47(m,2H),7.76–7.72(m,3H),7.68–7.66(m,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.13–7.09(m,2H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.54,162.14,149.05,148.43,135.46,132.82,132.01,128.65,123.49,114.34,55.62,47.19,42.03,33.83。
实施例11
制备2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(4-氟苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(t,J＝5.4Hz,1H),8.52–8.48(m,2H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.84(d,J＝5.2Hz,2H),3.27(t,J＝7.0Hz,2H),3.04(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.50,164.13(d,J＝249Hz),149.08,148.44,136.81,135.49,132.83,129.53(d,J＝9.0Hz),123.50,116.36(d,J＝22.0Hz),47.22,42.01,33.83。
实施例12
制备2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(3-氟苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为44％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(t,J＝5.4Hz,1H),8.51–8.48(m,2H),8.09(t,J＝5.6Hz,1H),7.68–7.65(m,3H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.26(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.47,161.76(d,J＝246Hz),149.07,148.44,142.62,135.48,132.81,131.65(d,J＝8.0Hz),123.50,122.75,119.63(d,J＝21.0Hz),113.54(d,J＝24.0Hz),47.21,42.00,33.81。
实施例13
制备2-((4-氰基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((4-氰基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(4-氰基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝3：1；目标产物总收率为38％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(t,J＝5.4Hz,1H),8.52–8.48(m,2H),8.27(t,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.40,149.06,148.44,144.63,135.48,133.43,132.80,127.26,123.50,117.77,114.93,47.23,41.97,33.83。
实施例14
制备2-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(3-甲氧基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝2：1；目标产物总收率为43％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(t,J＝5.4Hz,1H),8.90(d,J＝7.2Hz,2H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.16–8.07(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.38(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.04(dd,J＝12.4,6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.36,159.44,144.87,141.57,140.83,140.57,137.38,130.39,126.96,118.64,118.42,111.47,55.66,46.24,41.99,33.98。
实施例15
制备2-(萘基-1-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(萘基-1-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用萘基-1-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为38％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.50–8.47(m,2H),8.29(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.75–7.62(m,4H),7.35(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(d,J＝6.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.43,149.04,148.41,135.44,133.88,133.77,132.81,128.94,128.51,127.84,127.49,126.83,124.68,124.52,123.47,47.17,41.9233.85。
实施例16
制备2-(萘基-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(萘基-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用萘基-2-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝3：1；目标产物总收率为43％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.51–8.47(m,3H),8.18–8.13(m,2H),8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.73–7.65(m,3H),7.35(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),4.81(d,J＝5.2Hz,2H),3.28(s,2H),3.08(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.48,149.06,148.42,137.41,135.45,134.15,132.79,131.72,129.40,129.19,128.68,127.81,127.55,127.40,123.47,122.21,47.19,42.08,33.87。
实施例17
制备2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(4-甲基苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯；目标产物总收率为41％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.51–8.47(m,2H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.71–7.69(m,3H),7.40–7.35(m,3H),4.83(d,J＝5.2Hz,2H),3.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.00(d,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.54,149.07,148.44,142.69,137.53,135.48,132.83,129.64,126.53,123.50,47.21,42.06,33.89,20.98。
实施例18
制备2-(苯磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(苯磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用苯磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝40：1；目标产物总收率为54％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(t,J＝5.2Hz,1H),8.51–8.47(m,2H),7.93(t,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.68–7.57(m,4H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.01(dd,J＝12.6,6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.50,149.07,148.44,140.39,135.47,132.82,132.45,129.23,126.45,123.49,47.20,42.03,33.85。
实施例19
制备2-((1,1'-二苯基)-4-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((1,1'-二苯基)-4-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(1,1'-二苯基)-4-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯；目标产物总收率为36％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.51–8.47(m,2H),7.97(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,4H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H).13C NMR(1000MHz,DMSO-d6)δ196.51,149.05,148.42,143.93,139.15,138.53,135.44,132.80,129.10,128.46,127.41,127.16,127.06,123.46,47.20,42.07,33.91。
实施例20
2-((2,5-二氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((2,5-二氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2,5-二氯苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝2：1；目标产物总收率为41％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.52–8.49(m,2H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.75–7.68(m,3H),7.39–7.36(m,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,2H),3.25(d,J＝6.0Hz,2H),3.19(d,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.39,149.08,148.43,139.47,135.51,133.71,133.51,132.83,132.16,129.96,129.54,123.50,47.23,41.92,33.60。
实施例21
制备2-((3-氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(3-氯苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝10：1；目标产物总收率为37％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.52–8.47(m,2H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.83–7.61(m,5H),7.38–7.35(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),3.28–3.23(m,2H),3.07–3.04(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.46,149.08,148.43,142.38,135.48,133.91,132.81,132.41,131.25,126.17,125.19,123.47,47.24,42.02,33.82。
实施例22
制备2-(乙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(乙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用乙基磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝10：1；目标产物总收率为46％，核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(t,J＝5.4Hz,1H),8.52–8.47(m,2H),7.70–7.68(m,1H),7.38–7.30(m,2H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.18–3.17(m,2H),3.02(q,J＝7.4Hz,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.69,149.07,148.44,135.49,132.85,123.51,47.21,45.56,34.34,8.10。
实施例23
制备2-(环丙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(环丙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用环丙基磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯；目标产物总收率为39％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(t,J＝5.4Hz,1H),8.52–8.48(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.24(dd,J＝13.0,6.2Hz,2H),2.61–2.54(m,2H),0.94–0.90(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.71,149.08,148.44,135.50,132.86,123.51,47.21,41.98,34.34,29.46,4.76。
实施例24
制备2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：甲醇＝30：1；目标产物总收率为41％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.48(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,2H),8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.34(m,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),3.22(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(dd,J＝12.6,6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.62,149.06,148.42,148.11,144.43,135.46,132.85,130.50,127.85,123.51,117.35,115.68,112.84,47.19,41.94,33.83。
实施例25
制备2-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：甲醇＝50：1；目标产物总收率为36％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.54(t,J＝5.2Hz,1H),8.52–8.48(m,2H),7.88(t,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.36(m,3H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,2H),4.70(s,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.56,164.32,149.09,148.46,146.21,135.53,133.98,132.86,127.55,123.53,121.92,116.61,114.25,66.72,47.25,42.10,33.87。
实施例26
制备2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：甲醇＝30：1；目标产物总收率为43％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55–10.45(m,2H),8.51–8.47(m,2H),7.75–7.67(m,2H),7.61–7.57(m,2H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.01–2.94(m,4H),2.51(d,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.57,170.34,149.04,148.42,141.91,135.48,133.17,132.83,126.30,126.13,124.13,123.50,115.03,47.19,42.04,33.86,29.86,24.51。
实施例27
制备2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐代替2-溴乙胺氢溴酸盐，采用喹啉-8-磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯；目标产物总收率为48％；核磁数据具体如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(t,J＝5.4Hz,1H),9.07(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.55–8.53(m,2H),8.49–8.48(m,1H),8.40–8.39(m,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.71–7.68(m,2H),7.37(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.42–3.38(m,2H),2.93(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.61,151.28,149.03,148.40,143.20,136.86,136.30,135.43,133.90,132.83,132.72,128.68,125.72,123.47,122.42,49.56,47.20,35.18,32.54。
实施例28
制备2-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(5-氯-2-氟苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝4：1；目标产物总收率为48％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.87(s,2H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.79(s,2H),7.55(s,1H),4.99(s,2H),3.29(s,2H),3.21(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ197.07,156.83(d,J＝252.0Hz),144.21,141.20,140.94,136.99,134.80(d,J＝8.0Hz),129.88(d,J＝16.0Hz),128.84,128.48(d,J＝3.0Hz),126.70,119.43(d,J＝23.0Hz),46.23,41.69,33.73。
实施例29
制备2-((3-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，结构式如下所示：
参照实施例1的方法制备2-((3-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯，不同之处仅在于，采用(3-氯-2-氟苯基)磺酰氯代替(3-甲基喹啉)-8-磺酰氯，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合试剂，按体积比计，乙酸乙酯：石油醚＝3：1；目标产物总收率为40％；核磁数据具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.50–8.43(m,3H),7.89–7.66(m,3H),7.39(d,J＝6.8Hz,2H),4.81(s,2H),3.26(s,2H),3.18(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.38,153.55(d,J＝253.0Hz),149.02,148.39,135.46,135.15,132.81,130.07(d,J＝13.0Hz),128.50,125.68(d,J＝4.0Hz),123.49,121.42(d,J＝18.0Hz),47.18,41.87,33.73。
应用例
将实施例1～29制备的化合物进行主蛋白酶(Mpro)抑制活性测试，包括以下步骤：
将0.2μM Mpro和不同浓度化合物加入至缓冲溶液(50mM TrisHCl，pH＝7.5，1mMEDTA，0.001％Triton-100)中，室温同条件下孵育10min，加入20μM的底物(GLBiochem)，通过酶标仪在激发光320nm和发射光405nm条件下记录荧光变化速率，根据荧光变化速率计算化合物的MPro抑制率。其中，1μM浓度化合物测试结果如表1所示，10μM浓度化合物测试结果如表2所示所示。由表1和表2可知，本发明提供的氨基二硫代甲酸酯类化合物均对Mpro具有抑制作用，且对Mpro具有抑制作用呈剂量依赖性。
表1 1μM浓度化合物测试结果
| 实施例 | 抑制率％ | 实施例 | 抑制率％ | 实施例 | 抑制率％ |
| 1 | 16.0 | 11 | 62.7 | 21 | 12.0 |
| 2 | 32.6 | 12 | 41.3 | 22 | 16.8 |
| 3 | 2.7 | 13 | 41.6 | 23 | 11.1 |
| 4 | 23.3 | 14 | 1.4 | 24 | 2.1 |
| 5 | 46.0 | 15 | 11.8 | 25 | 17.6 |
| 6 | 52.5 | 16 | 7.5 | 26 | 8.2 |
| 7 | 31.0 | 17 | 8.9 | 27 | 1.5 |
| 8 | 19.4 | 18 | 13.4 | 28 | 87.3 |
| 9 | 30.6 | 19 | 16.7 | 29 | 77.3 |
| 10 | 13.5 | 20 | 93.8 | / | / |
表2 10μM浓度化合物测试结果
| 实施例 | 抑制率％ | 实施例 | 抑制率％ | 实施例 | 抑制率％ |
| 1 | 55.0 | 11 | 82.7 | 21 | 51.0 |
| 2 | 63.6 | 12 | 74.3 | 22 | 66.8 |
| 3 | 43.7 | 13 | 81.6 | 23 | 61.1 |
| 4 | 53.3 | 14 | 41.4 | 24 | 42.1 |
| 5 | 66.0 | 15 | 51.8 | 25 | 68.6 |
| 6 | 72.5 | 16 | 47.5 | 26 | 48.2 |
| 7 | 74.0 | 17 | 48.9 | 27 | 35.5 |
| 8 | 53.4 | 18 | 63.4 | 28 | 95.3 |
| 9 | 61.6 | 19 | 76.7 | 29 | 93.6 |
| 10 | 53.5 | 20 | 97.5 | / | / |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.氨基二硫代甲酸酯类化合物，具体式I所示结构：
式I中，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、噻吩基、吡啶基、萘基或烷基；所述杂芳基选自喹啉基、香豆素基、氮杂吲哚基、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或3,4-二氢喹啉酮基；所述取代的苯基和取代的杂芳基中一个或多个取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、亚乙二氧基或苯基；
R2选自氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于，所述烷基为C1～C4直链烷基或C3～C6环烷基；所述卤素为氟或氯。
3.根据权利要求2所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于，所述烷基为乙基或环丙基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于，所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为以下化合物中的任一种：
2-((3-甲基喹啉)-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-2H-苯并吡喃)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,3-二氢-1,4-苯并二噁英)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(噻吩-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-氰基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-1-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(萘基-2-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(苯磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((1,1'-二苯基)-4-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2,,5-二氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(乙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(环丙基磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉)-6-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯；
2-((3-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)乙基(吡啶-3-亚甲基)氨基二硫代甲酸酯。
5.权利要求1～4任一项所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物进行磺酰化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
式II、式III和式IV中涉及的R1和R2如权利要求1～4任一项中所定义；
将3-氨甲基吡啶和二硫化碳进行加成反应，将所得产物体系与具有IV所示结构的化合物进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。
6.权利要求1～4任一项所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为权利要求1～4任一项所述氨基二硫代甲酸酯类化合物或权利要求6所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐。
8.氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐或药物组合物在制备Mpro抑制剂中的应用；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为权利要求1～4任一项所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐为权利要求6所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐；
所述药物组合物为权利要求7所述药物组合物。
9.氨基二硫代甲酸酯类化合物、氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防和/或治疗冠状病毒的药物中的应用；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物为权利要求1～4任一项所述氨基二硫代甲酸酯类化合物；
所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐为权利要求6所述氨基二硫代甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐；
所述药物组合物为权利要求7所述药物组合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为新型冠状病毒。
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