CN113017905A - 一种植入物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种植入物，用于盆底疾病的治疗，当其采用不同形状时可用于尿失禁或者盆底器官脱垂的治疗，解决了既要稳定性高又要有细胞粘附与生长的环境同时还要表面柔软性好的问题，一种植入物，用于治疗盆腔疾病，所述植入物包括：细胞粘附层，由至少一层交叉网络多孔结构组成的膜片，其纤维直径在5um‑80um之间，应力在545MPa‑201MPa之间；骨架再生层，包括至少一层致密的可降解三维多孔结构的骨架，以及位于骨架上的细胞外基质，所述细胞外基质的添加方式包括颗粒添加和/或溶液添加；所述的细胞粘附层与骨架再生层的连接方式包括：包裹、压合、一体成型、胶粘；所述植入物为盆底器官悬带、尿道悬带。
Description
技术领域
本发明涉及植入物的技术领域，尤其是涉及用于盆底治疗的植入物。
背景技术
盆底疾病多发人群为产后人群以及中老年人群，中老年女性的发病率远高于中老年男性的发病率。
盆底疾病研究较多的为尿失禁 UI、盆底器官脱垂 POP 两类，尿失禁的特征在于当膀胱充满尿时，保持尿道括约肌闭合能力的缺失或降低，尿失禁在社会活动和卫生保健方面都是严重的问题。
压力性尿失禁 SUI 作为尿失禁的一种，其发病率最高。压力型尿失禁被定义为当进行会突然增加腹腔压力的张力性活动时，由于尿道韧带、尿道球肌、会阴肌、和肛门括约肌的松弛所造成的小于 50ml 的排尿。张力性活动可以包括各种活动例如咳嗽、打喷嚏、发笑、举重、跑步、吹鼻、剧烈运动、焦急、兴奋、爬楼、突然起立等。
目前的治疗方式主要有三类：药物治疗、外科手术、非外科手术。
药物治疗主要是采用平滑肌迟缓剂类药物；非外科手术主要包括电/磁治疗、行为治疗（膀胱训练、Kegel 训练、生物反馈）；外科手术包括悬吊术、球囊扩张术等。
对于中重度的尿失禁患者通常选用外科手术进行治疗，现普遍接受的手术方式为无张力尿道中段悬吊术TVT以及经闭孔无张力尿道中段悬吊术TVT-O；对于盆底器官脱垂POP的手术治疗则采用盆底重建术，其植入物与尿道悬带原理类似。
目前，用于SUI与POP治疗的植入物需要解决的问题主要有：首先植入物要发挥作用就要求其结构稳定、支撑力强、不易发生变形；其次，其表面要有良好的细胞粘附性的同时还要柔软性好，减少对组织的损害；第三，需要考虑组织的再生性，细胞粘附后，为细胞提供利于生长的环境。
发明内容
本发明的目的是提供一种植入物，用于盆底疾病的治疗，当其采用不同形状时可用于尿失禁或者盆底器官脱垂的治疗，解决了既要稳定性高又要有细胞粘附与生长的环境同时还要表面柔软性好的问题。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种植入物，用于治疗盆腔疾病，其特征在于，所述植入物包括：
细胞粘附层，由至少一层交叉网络多孔结构组成的膜片，其纤维直径在5um-80um之间，应力在545MPa-201MPa之间；
骨架再生层，包括至少一层致密的可降解三维多孔结构的骨架，以及位于骨架上的细胞外基质，所述细胞外基质的添加方式包括颗粒添加和/或溶液添加；
所述的细胞粘附层与骨架再生层的连接方式包括：包裹、压合、一体成型、胶粘；
所述植入物为盆底器官悬带、尿道悬带。
进一步地，所述的细胞粘附层由两层膜片组成，两层膜片一体成型，
第一层膜片的制备方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝；
第二层膜片的制备方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在第一层膜片的基础上进行湿法纺丝。
进一步地，所述的细胞粘附层表面进行孔隙率调控，调控方法包括以下步骤：
制备覆膜：将致孔剂颗粒溶解在丙酮中，将棉片完全浸润在溶液中浸泡至少半小时；
表面处理：将覆膜完全盖在需要处理的膜片表面上，将膜片放入38-45℃的恒温箱中1-12小时，此后拆除覆膜即可制得表面孔隙率在29.6%-65.8%之间的膜片。
进一步地，所述的骨架再生层的骨架材料包括：聚左旋乳酸、聚乳酸、聚乙醇酸、乙交酯与丙交酯共聚物、二氧环己酮聚合物。
进一步地，所述的骨架再生层的制备方法包括以下步骤：
制备细胞外基质颗粒：将组织经过脱细胞、冻干处理制成细胞外基质粉，将所述的细胞外基质粉溶解在重量分数15%-25%的氯化钠溶液中，形成细胞外基质溶液，将所述的细胞外基质溶液装在喷雾容器中，将所述的细胞外基质溶液喷入干冰或液氮所形成的超低温环境中，凝结成颗粒；
制备骨架再生层：将可降解高分子聚合物溶解在溶剂中，并在其中添加溶剂总量的2%-15%的细胞外基质颗粒，搅拌均匀后用静电纺丝或者3D打印工艺加工成多孔膜片。
进一步地，所述的骨架再生层的制备方法包括以下步骤：将可降解高分子聚合物与细胞外基质按照重量比80%-30%：10%-40%的比例混合在溶剂中，用静电纺丝或者3D打印工艺加工成支架。
进一步地，所述的骨架再生层分为骨架层和再生层，所述骨架层中可降解高分子聚合物与细胞外基质的比例按照重量比80%：20%；所述的再生层中细胞外基质的比例逐渐递减；所述的骨架层为致密的三维网络结构，所述的再生层为松散的多孔型结构。
进一步地，所述的细胞粘附层与所述的骨架再生层一体成型的方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝，制得细纤维层，所述细纤维层的纤维直径在5um-20um之间；
按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在所述细纤维层的基础上进行湿法纺丝，制得粗纤维层，所述粗纤维层的纤维直径在15um-80um之间；
按照质量分数，将70%的聚左旋乳酸，20%的细胞外基质溶解在溶剂中进行干法纺丝，制得骨架层，所述骨架层的纤维的直径在0.5um-10um之间；
按照质量分数，将40%的细胞外基质溶解在第一溶剂中，再与30%的聚左旋乳酸一起溶解在第二溶剂中，保持细胞外基质与第一溶剂总的重量占比不变，逐渐减少细胞外基质的含量，进行干法纺丝，制得再生层，所述再生层的纤维直径在45um-120um之间，所述再生层的蓬松度为800～2000cm3/g。
进一步地，所述干法纺丝和湿法纺丝采用的进样配件为定制配件，所述的进样配件包括进样部、配方入口、试剂盒、混合部件、控制系统，所述的进样部、配方入口、混合部件、试剂盒依次相连，所述的控制系统控制所述的配方入口、试剂盒、混合部件。
进一步地，所述细纤维层纤维为横竖排列，所述的粗纤维层纤维与所述的细纤维层纤维成30°或45°或60°叠加排列，所述的骨架层与再生层纺丝角度与所述细纤维层纺丝角度相同。
综上所述，本发明的有益技术效果为：
（1）丝素蛋白所在膜层具有良好的细胞粘附能力，辅以细胞外基质，更好的促进组织的再生；
（2）可降解的高分子骨架提供了很好的支撑固定做个，另外随着组织的再生逐渐降解，不用二次取出；
（3）再生层细胞外基质溶度逐渐降低，起到很好的引导细胞生长的作用，构建了更利于组织再生的环境。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
图1是本发明实施例一植入物的截面图；
图2是本发明实施例二植入物截面图；
图3是本发明实施例三植入物截面图；
图4是本发明实施例三中定制进样装置结构示意图。
具体的符号标记为：
细胞粘附层-1；骨架再生层-2；细胞外基质颗粒-3；试剂盒-4；电磁阀-5；引流槽-6；混合单元-7；配方入口-8。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图及技术方案作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
植入物的构成分为两层，一层是细胞粘附层、一层是骨架再生层，细胞粘附层的特点是具有良好的细胞粘附性，同时该层材料柔软，可避免与组织接触时的损伤；骨架再生层是由骨架与再生材料共同构成，其提供了稳定的支撑以及细胞再生的环境。
细胞粘附层是包裹在骨架再生层的外部或者单面连接的，对于所有实施例均可采用全部包裹的形式，此时不需要考虑细胞粘附层与骨架再生层在初始阶段的连接问题，而且全部外表面均柔软且细胞粘附性好；当细胞粘附层与骨架再生层之间为单面连接时，需要考虑其连接方式，用到的方式有：细胞体外培养，通过预先在植入物进行患者自体细胞的培养，此时一方面可以构建起细胞粘附层与骨架再生层之间的关系，另外可以事先建立起再生的环境，验证植入物可用性的同时为后续体内细胞的快速粘附与组织再生提供了环境；当然也可以采取压合或者部分混织的方式将两层连接在一起。
另外，考虑到组织再生，对于细胞粘附层与骨架再生层中的骨架均可采用可降解材质，此时，随着组织的再生，细胞粘附层与骨架缓慢降解，组织完成再生，避免植入物的长期植入与二次取出。
进一步的，为了增加细胞粘附层与组织的粘附效果，考虑在细胞粘附层表面做成多孔状，再进一步的，从增加表面粗糙度的角度考虑，孔的大小和分布为随机分布。
植入物用于盆底器官脱垂治疗以及尿失禁治疗，所用的结构，主要是形状均不同，以及每位患者的盆腔情况不同。基于以上两点，就需要材料容易进行裁剪与加工。
当植入物可降解时，骨架材料选择可降解材料，为防止局部降解导致的大块崩解的问题，骨架再生层采用多层的交叉网络结构。网络交叉方式有：横竖交叉，10°-170°固定角度交叉，或者随机角度任意交叉。
骨架再生层中的再生材料的用量与结构，均从更好的构建组织再生环境出发考虑，在一实施例中采用梯度用量的方式，再生材料的用量从与组织接触部位的高用量向外递减，其加工实现方式是通过多层静电纺丝工艺或者3D打印工艺实现的。
综上阐述了植入物的结构构成，对于植入物的材料的选择，细胞粘附层选择全部或者部分由丝素蛋白纤维制作而成。部分含有丝素蛋白纤维的情况，考虑细胞环境的构建，选择添加有利于细胞生长的成份。
骨架再生层中骨架材料优先选择可降解材料，其降解时间根据用途不同进行可控调整，选用如下可降解材料中的一种或多种：聚左旋乳酸、聚乳酸、聚乙醇酸、乙交酯与丙交酯共聚物、二氧环己酮聚合物。
骨架再生层中再生材料的选择主要考虑构建细胞成长的环境，所以优先选择细胞外基质，于此同时，细胞粘附层很好的粘附细胞后，也需要一定的利于细胞生长的环境，因此可以在细胞粘附层中也添加少量的细胞外基质。
实施例一：一种植入物，由细胞粘附层1与骨架再生层2组成，细胞粘附层1与骨架再生层2所用的制备方法为静电纺丝，制备得到的是：交叉多孔的网状结构，网的纤维直径在15±3um，应力在486±3MPa；骨架再生层2是一层致密的三维多孔结构的骨架，其中随机分布细胞外基质颗粒3；细胞粘附层1与骨架再生层2是分别制备完成的，细胞粘附层1完全包裹骨架再生层2一圈，形成最后的植入物。其截面示意图见附图1。当作为尿道悬带使用时，加工成长条状；当用作盆底器官悬带时加工成蝴蝶状。具体过程是：按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝制备细胞粘附层；将聚左旋乳酸溶解在溶剂中，并在其中添加溶剂总量的6%的细胞外基质颗粒，搅拌均匀后用静电纺丝电纺成骨架再生层2；最后将骨架再生层2固定在细胞粘附层1内部即可，固定方式可以选择缝合固定、胶粘固定、围绕骨架再生层2纺织成型。
实施例二：一种植入物，一侧为细胞粘附层1，另外一侧为骨架再生层2，采用连续电纺方式制备而成，制备得到的是：三明治结构，第一层为交叉多孔的网状结构，网的纤维直径在15±3um，应力在486±3MPa；第二层也为交叉多孔的网状结构，其与第一层的纤维的角度为45°，网的纤维直径在47±6um，应力在348±2MPa；第三层骨架再生层2是一层致密的三维多孔结构的骨架，其中随机分布细胞外基质颗粒3；三层结构为一体纺丝成型，其截面示意图见附图2。具体制备过程为：按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝制备细胞粘附层1第一层；按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在第一层的基础上进行湿法纺丝制得细胞粘附层1的第二层；将聚左旋乳酸溶解在溶剂中，并在其中添加溶剂总量的6%的细胞外基质颗粒，搅拌均匀后用静电纺丝在细胞粘附层1第二层的基础上继续电纺骨架再生层2，制得植入物材料，根据盆底器官悬带或者尿道悬带加工成相应形状。
实施例三：一种植入物，一体加工而成，其与实施例二不同的是考虑了细胞的引导再生，在骨架再生层2中，细胞外基质的浓度成梯度分布，按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝，制得细纤维层，所述细纤维层的纤维直径在15±3um之间，其为交叉网状结构；按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在所述细纤维层的基础上进行湿法纺丝，制得粗纤维层，所述粗纤维层的纤维直径在47±6um之间，其为交叉网络结构；按照质量分数，将70%的聚左旋乳酸，20%的细胞外基质溶解在溶剂中进行干法纺丝，制得骨架层，所述骨架层的纤维的直径在6±2um之间，其为致密的三维网络结构；按照质量分数，添加30%的聚左旋乳酸，预先将40%的细胞外基质溶解，将上述组分一同溶解形成溶液，保持细胞外基质溶液后的溶液总的重量占比不变，逐渐减少其中细胞外基质的含量，进行干法纺丝，制得再生层，所述再生层的纤维直径在104±3um之间，所述再生层的蓬松度为1250cm3/g。其截面示意图如附图3。
在实施例三中为提高静电纺丝效率可采用定制的智能进样配件，配件结构示意图如附图4所示，包括进样部、配方入口8、试剂盒4、混合部件、控制系统，进样部、配方入口8、混合部件、试剂盒4依次相连，控制系统控制所述的配方入口8、试剂盒4、混合部件、控制系统。其可以在控制系统的智能控制下，根据预设的配比，自动实现试剂与溶剂的按比例混合，混合均匀后通过配方入口8进入进样部，进样部的设置与现有静电纺丝或者3D打印的进样部原理一致。
试剂盒4至少有三个，混合部件与试剂盒接触部分为引流槽6，试剂通过控制系统打开电磁阀5流入引流槽6，进一步进入混合部件的混合单元7，混合单元7采用的是超声混合或者搅拌混合，混合完成后通过配方入口进8入进样部，其配方入口8是直接连接在进样部的壁上。
此外，还额外存在一个水箱，通过控制水箱中的水流入设备完成自动清洗，水的流动路线与试剂的流动路线一致，清洗过程完全自动。
实施例四：一种植入物，其与实施例一到三不同的是，细胞粘附层1表面经过致孔剂处理，目的是为了更好的实现细胞的粘附，其具体过程为：将致孔剂颗粒溶解在溶剂中，将棉片完全浸润在溶液中浸泡至少半小时；将覆膜完全盖在需要处理的膜片表面上，将膜片放入40℃的恒温箱中8小时，此后拆除覆膜测得表面孔隙率在45.7%。
实施例五：与实施例一或实施例二不同的是，采用的是3D打印的方法，特别对于实施例二可预先模拟接触部位组织结构，进行建模后打印。
实施例一与实施例二中细胞外基质颗粒的制作方法为：
将组织经过脱细胞、冻干处理制成细胞外基质粉，将细胞外基质粉溶解重量分数20%的氯化钠溶液中，形成细胞外基质溶液，将上述细胞外基质溶液装在喷雾容器中，将上述细胞外基质溶液喷入干冰或液氮所形成的超低温环境中，凝结成颗粒。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种植入物，用于治疗盆腔疾病，其特征在于，所述植入物包括：
细胞粘附层，由至少一层交叉网络多孔结构组成的膜片，其纤维直径在5um-80um之间，应力在545MPa-201MPa之间；
骨架再生层，包括至少一层致密的可降解三维多孔结构的骨架，以及位于骨架上的细胞外基质，所述细胞外基质的添加方式包括颗粒添加和/或溶液添加；
所述的细胞粘附层与骨架再生层的连接方式包括：包裹、压合、一体成型、胶粘；
所述植入物为盆底器官悬带、尿道悬带。
2.根据权利要求1所述的一种植入物，其特征在于，所述的细胞粘附层由两层膜片组成，两层膜片一体成型，
第一层膜片的制备方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝；
第二层膜片的制备方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在第一层膜片的基础上进行湿法纺丝。
3.根据权利要求1或2所述的一种植入物，其特征在于，所述的细胞粘附层表面进行孔隙率调控，调控方法包括以下步骤：
制备覆膜：将致孔剂颗粒溶解在丙酮中，将棉片完全浸润在溶液中浸泡至少半小时；
表面处理：将覆膜完全盖在需要处理的膜片表面上，将膜片放入38-45℃的恒温箱中1-12小时，此后拆除覆膜即可制得表面孔隙率在29.6%-65.8%之间的膜片。
4.根据权利要求1所述的一种植入物，其特征在于，所述的骨架再生层的骨架材料包括：聚左旋乳酸、聚乳酸、聚乙醇酸、乙交酯与丙交酯共聚物、二氧环己酮聚合物。
5.根据权利要求4所述的一种植入物，其特征在于，所述的骨架再生层的制备方法包括以下步骤：
制备细胞外基质颗粒：将组织经过脱细胞、冻干处理制成细胞外基质粉，将所述的细胞外基质粉溶解在重量分数15%-25%的氯化钠溶液中，形成细胞外基质溶液，将所述的细胞外基质溶液装在喷雾容器中，将所述的细胞外基质溶液喷入干冰或液氮所形成的超低温环境中，凝结成颗粒；
制备骨架再生层：将可降解高分子聚合物溶解在溶剂中，并在其中添加溶剂总量的2%-15%的细胞外基质颗粒，搅拌均匀后用静电纺丝或者3D打印工艺加工成多孔膜片。
6.根据权利要求4所述的一种植入物，其特征在于，所述的骨架再生层的制备方法包括以下步骤：将可降解高分子聚合物与细胞外基质按照重量比80%-30%：10%-40%的比例混合在溶剂中，用静电纺丝或者3D打印工艺加工成支架。
7.根据权利要求6所述的一种植入物，其特征在于，所述的骨架再生层分为骨架层和再生层，所述骨架层中可降解高分子聚合物与细胞外基质的比例按照重量比80%：20%；所述的再生层中细胞外基质的比例逐渐递减；所述的骨架层为致密的三维网络结构，所述的再生层为松散的多孔型结构。
8.根据权利要求1所述的一种植入物，其特征在于，所述的细胞粘附层与所述的骨架再生层一体成型的方法包括以下步骤：
按照质量分数，添加60%的丝素蛋白，添加20%的细胞外基质，用水作为溶剂进行干法纺丝，制得细纤维层，所述细纤维层的纤维直径在5um-20um之间；
按照质量分数，添加20%的丝素蛋白，添加35%的细胞外基质，用水作为溶剂，用硫酸铵水溶液作为凝固浴在所述细纤维层的基础上进行湿法纺丝，制得粗纤维层，所述粗纤维层的纤维直径在15um-80um之间；
按照质量分数，将70%的聚左旋乳酸，20%的细胞外基质溶解在溶剂中进行干法纺丝，制得骨架层，所述骨架层的纤维的直径在0.5um-10um之间；
按照质量分数，先将40%的细胞外基质溶解在第一溶剂中，再与30%的聚左旋乳酸一起溶解在第二溶剂中，保持细胞外基质与第一溶剂总的重量占比不变，逐渐减少细胞外基质的含量，进行干法纺丝，制得再生层，所述再生层的纤维直径在45um-120um之间，所述再生层的蓬松度为800～2000cm3/g。
9.根据权利要求8所述的一种植入物，其特征在于，所述干法纺丝和湿法纺丝采用的进样配件为定制配件，所述的进样配件包括进样部、配方入口、试剂盒、混合部件、控制系统，所述的进样部、配方入口、混合部件、试剂盒依次相连，所述的控制系统控制所述的配方入口、试剂盒、混合部件。
10.根据权利要求8所述的一种植入物，其特征在于，所述细纤维层纤维为横竖排列，所述的粗纤维层纤维与所述的细纤维层纤维成30°或45°或60°叠加排列，所述的骨架层与再生层纺丝角度与所述细纤维层纺丝角度相同。
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