CN112967751A - 一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物信息学、智能优化、计算机应用领域，公开了基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法。本发明包括：用氨基酸序列在第0代时的随机构象初始化种群；将种群中个体按照势能值排序；选择低势能个体作为当前采样前的父代个体，对每一个父代个体应用片段替换技术进行修改生成子代个体；对得到的每一个子代个体，应用最小化策略进行一系列的片段替换运动，映射到附近的极小值状态；将经过最小化策略处理后的所有子代个体与种群中其他个体形成的并集经过截断选择后选出新的种群。本发明改进了基本进化方法的不足，如：容易过早收敛到次优区域。本发明借助于以局部贪婪搜索为特征的最小化步骤，实现了采样能力更高的蛋白质构象空间探索方法。

Description

一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法

技术领域：

本发明涉及生物学信息学、智能优化、计算机应用领域，尤其涉及的是一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法。

背景技术：

蛋白质结构预测是计算结构生物学领域一直以来的研究热点之一。蛋白质分子由20种常见的氨基酸组成，在其生物活性状态下通常维持一定的立体结构，并发挥相应的功能。

在蛋白质结构研究中，虽然X射线晶体衍射、核磁共振、冷冻电镜等实验技术能够较准确地提取到蛋白质天然结构中的原子坐标，但实验方法在能够应用的目标、研究的分辨率以及质量等方面，都存在一定的局限性。尤其对于药物设计的主要靶标膜蛋白来说，极难通过此类方法测定其三级结构。另一方面，在预测蛋白质三级结构的计算方法中，从头预测则考虑从氨基酸序列所提供的信息中来计算其天然结构。

从头预测领域主要面临两大挑战：构象空间的高维性和能量表面的崎岖不平。研究表明，已知目标序列，其所有可能的空间排布所构成的构象空间的大小随着序列长度的增加呈指数级增长。进化方法是一种用以解决复杂的搜索和优化问题的随机优化方法，是众多从头预测研究中用来探索蛋白质分子构象空间的首选搜索方法。但该方法在搜索过程中所表现出来的贪婪性质使得它在可能检测到天然结构的同时，容易过早收敛到构象空间的次优区域，明显降低搜索效率。

因此，可以对基本进化方法结合特定领域的技术做出适当的优化实现对现有问题的改进。

发明内容：

为了克服由于基本进化方法中过高的收敛性，从而陷入能量表面的局部极小值区域。本发明提出一种采样效率较高且能提高采样构象质量的基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法，所述方法包括以下步骤：

1)给定输入序列信息；

2)参数初始化：设置种群规模Ps，当前种群的势能指标E_CNT，能量评估预算E_min，初始种群搜索轨迹长度N，每一代采样数Num_child，运动计数器COUNT；

3)初始化种群：启动Ps条Monte Carlo轨迹，每条轨迹搜索N次，即生成Ps个初始构象；

4)对当前种群P，进行如下操作：

4.1)根据势能值从P中选出Num_child个低势能构象作为父代个体；

4.2)对父代个体x_i进行如下的片段替换运动：

4.2.1)在所述父代个体序列上随机均匀地采样一个残基位置i，则对应产生一个由3个连续残基构成的片段[i,i+2]，其中i为父代个体构象链上随机采样的残基编号；

4.2.2)针对目标片段，从其片段库中随机选择一个片段构型替换目标片段得到子代个体x_i ^′；当处理完所有Num_child个父代个体时，进入步骤4.3)，否则返回步骤4.2)处理下一父代个体；

4.3)对步骤4.2)采样得到的Num_child个子代个体进行如下操作：

4.3.1)取子代个体x_i ^′序列的连续残基[i,i+2],i＝0,1,…,n-2作为目标片段，其中n为子代个体x_i ^′的残基数；

4.3.2)对于目标片段[i,i+2]∈x_i ^′，从其片段库中随机选择一个片段构型替换该片段得到新的子代个体x_i″，若替换运动使得势能值减小，则接受本次替换，运动计数器增1，否则随机选择库中的下一片段尝试替换，若连续n的替换都被拒绝，则默认完成当前片段的操作，运动计数器增1，若运动计数器COUNT<n-2，继续处理下一片段，否则进入步骤4.4)；

4.4)对当前种群P与新的Num_child个子孙个体构成的并集进行截断选择，将并集中的所有构象，按照势能值由低到高排序，并选出势能最低的Ps个个体组成新的种群；

5)若E_CNT>E_min，则返回步骤4)，否则输出新的种群，其中E_CNT表示当前势能评估预算，E_min表示最小目标势能。

本发明的技术构思为：

在进化方法探索目标系统构象空间的过程中，对当前种群经过采样步骤得到的子孙构象通过增加一个最小化步骤，将其映射到最近的代表极小势能的状态，并替换该子孙构象构成并进入下一代种群，参与后续种群的更新迭代。

本发明的有益效果表现在：

通过将每一代种群采样的构象映射到一个极小值，完成了对原构象代表的极小值的跳脱，使得后续的采样从新的起点推动空间探索。一方面增加了种群中构象的结构多样性，有利于探索到更多有效的低势能构象，提高基本进化方法的构象采样能力；另一方面，扩大了探索的能量表面低势能区域的视野，增加了捕捉到天然态构象的可能性。

附图说明：

图1是基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法的流程图。

具体实施方式：

下面结合附图和具体实施方法对本发明作进一步详细的说明：

参照图1，一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法，所述方法包括以下步骤：

1)给定输入序列信息；

2)参数初始化：设置种群规模Ps＝1000，当前种群的势能指标E_CNT＝0，能量评估预算E_min＝1000w，初始种群搜索轨迹长度N＝2500，每一代采样数Num_child＝300，运动计数器COUNT＝0；

3)初始化种群：启动Ps条Monte Carlo轨迹，每条轨迹搜索N次，即生成Ps个初始构象；

4)对当前种群P,进行如下操作：

4.1)根据势能值从P中选出Num_child个低势能构象作为父代个体；

4.2)对父代个体x_i进行如下的片段替换运动：

4.2.1)在该父代个体序列上随机均匀地采样一个残基位置i，则对应产生一个由3个连续残基构成的片段[i,i+2]，其中i为父代个体构象链上随机采样的残基编号；

4.2.2)针对该目标片段，从其片段库中随机选择一个片段构型替换该片段得到子代个体x_i ^′。当处理完所有Num_child个父代个体时，进入步骤4.3)，否则返回步骤4.2)处理下一父代个体；

4.3)对步骤4.2)采样得到的Num_child个子代个体进行如下操作：

4.3.1)取子代个体x_i ^′序列的连续残基[i,i+2],i＝0,1,…,n-2作为目标片段，其中n为子代个体x_i ^′的残基数；

4.3.2)对于目标片段[i,i+2]∈x_i ^′，从其片段库中随机选择一个片段构型替换该片段得到新的子代个体x_i″,若替换运动使得势能值减小，则接受本次替换，运动计数器增1，否则随机选择库中的下一片段尝试替换，若连续n的替换都被拒绝，则默认完成当前片段的操作，运动计数器增1，若运动计数器COUNT<n-2,继续处理下一片段，否则进入步骤4.4)；

4.4)对当前种群P与新的Num_ch_ild个子孙个体构成的并集进行截断选择。将并集中的所有构象，按照势能值由低到高排序，并选出势能最低的Ps个个体组成新的种群。

5)若E_CNT>E_min，则返回步骤4)，否则输出新的种群，其中E_CNT表示当前势能评估预算，E_min表示最小目标势能。

上述对实施例的描述是针对蛋白质结构从头预测方法在构象空间探索中，以进化算法等计算结构生物学领域的随机优化算法为主要框架来实现，相关研究能够应用。因此，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于进化搜索的蛋白质构象空间优化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)给定输入序列信息；

2)参数初始化：设置种群规模Ps，当前种群的势能指标E_CNT，能量评估预算E_min，初始种群搜索轨迹长度N，每一代采样数Num_chiild，运动计数器COUNT；

3)初始化种群：启动Ps条Monte Carlo轨迹，每条轨迹搜索N次，即生成Ps个初始构象；

4)对当前种群P，进行如下操作：

4.1)根据势能值从P中选出Num_chiild个低势能构象作为父代个体；

4.2)对父代个体x_i进行如下的片段替换运动：

4.2.1)在所述父代个体序列上随机均匀地采样一个残基位置i，则对应产生一个由3个连续残基构成的片段[i,i+2]，其中i为父代个体构象链上随机采样的残基编号；

4.2.2)针对目标片段，从其片段库中随机选择一个片段构型替换目标片段得到子代个体x′_i；当处理完所有Num_chiild个父代个体时，进入步骤4.3)，否则返回步骤4.2)处理下一父代个体；

4.3)对步骤4.2)采样得到的Num_chiild个子代个体进行如下操作：

4.3.1)取子代个体x′_i序列的连续残基[i,i+2],i＝0,1,…,n-2作为目标片段，其中n为子代个体x′_i的残基数；

4.3.2)对于目标片段[i,i+2]∈x′_i，从其片段库中随机选择一个片段构型替换该片段得到新的子代个体x″_i，若替换运动使得势能值减小，则接受本次替换，运动计数器增1，否则随机选择库中的下一片段尝试替换，若连续n的替换都被拒绝，则默认完成当前片段的操作，运动计数器增1，若运动计数器COUNT<n-2，继续处理下一片段，否则进入步骤4.4)；

4.4)对当前种群P与新的Num_chiild个子孙个体构成的并集进行截断选择，将并集中的所有构象，按照势能值由低到高排序，并选出势能最低的Ps个个体组成新的种群；

5)若E_CNT>E_min，则返回步骤4)，否则输出新的种群，其中E_CNT表示当前势能评估预算，E_min表示最小目标势能。

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