CN112955172A - 靶向cd19和cd20的双顺反子嵌合抗原受体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方案提供了包含编码嵌合抗原受体(CAR)氨基酸构造体的核苷酸序列的核酸。公开了与CAR构建相关的多肽、重组表达载体、宿主细胞、细胞群和药物组合物。还公开了在哺乳动物中检测癌症存在的方法以及在哺乳动物中治疗或预防癌症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2018年9月17日提交的共同未决的美国临时专利申请No.62/732,263的权益，其全部内容通过引用并入本文。关于联邦政府赞助的研究和开发的声明
本发明是在政府支持下由国立卫生研究院国家癌症研究所(NationalInstitutes of Health,National Cancer Institute)完成的，项目编号为Z01BC011417。政府享有本发明的某些权利。
以引用方式并入电子材料
将与本申请同时提交的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表过引用以其整体并入本文，该序列表被如下识别：2019年9月13日的名为“744443_ST25.txt”的一个104,552字节ASCII(文本)文件。
发明背景
癌症是公众健康问题。尽管在诸如化疗的治疗方面取得了进展，但许多癌症(包括血液恶性肿瘤)的预后可能较差。因此，存在对癌症，特别是血液恶性肿瘤的额外治疗的未满足的需要。
发明简述
本发明的实施方案提供了包含编码嵌合抗原受体(CAR)构建体的核苷酸序列的核酸，所述构建体包含：(a)第一CAR，其包含第一抗原结合结构域，第一跨膜结构域和第一细胞内T细胞信号传导结构域；(b)包含第二抗原结合结构域、第二跨膜结构域和第二细胞内T细胞信号传导结构域的第二CAR；和(c)切割序列；其中切割序列位于第一和第二CAR之间，其中第一CAR的第一抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性，并且其中第二CAR的第二抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。
本发明的其它实施方案提供了由核酸编码的相关多肽、重组表达载体、宿主细胞、细胞群和药物组合物。
本发明的其它实施方案提供了检测哺乳动物中癌症的存在以及治疗或预防癌症的相关方法。
附图的简要说明
图1A-1J是说明CARs的结构的示意图。图1A-1E示例了双顺反子CARs。图1A说明Hu1928-C2B8BB包括来自人CD8α的前导序列(SS)。在SS后是scFv，其从N端至C段由Hu抗CD19scFv(包括通过接头连接的Hu19的重链和轻链可变区)、人CD8α铰链和跨膜结构域，人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域、人CD3的细胞内T细胞信号传导结构域、包括F2A核糖体跳跃和切割序列(本案中为口蹄疫病毒[F2A]氨基酸序列)的切割序列和C2B8抗CD20 scFv(包括通过接头连接的C2B8的重链和轻链可变区)组成。在scFv之后，存在CD8α铰链和跨膜结构域，随后是人4-1BB的细胞内T细胞信号传导结构域，随后是细胞内T细胞信号传导结构域CD3ζ。图1B说明Hu1928-11B8BB具有与Hu1928-C2B8BB相同的序列，除了11B8轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1C说明Hu1928-8G6-5BB具有与Hu1928-C2B8BB相同的序列，除了用8G6轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1D说明Hu1928-2.1.2BB具有与Hu1928-C2B8BB相同的序列，除了2.1.2轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1E说明Hu1928-GA101BB具有与Hu1928-C2B8BB相同的序列，除了用GA101轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1F-1J说明抗CD20 CARs。图1F说明C2B8-CD8BBZ包括来自人CD8α的前导序列(SS)。在SS后是scFv，其从N-末端到C-末端由以下组成：C2B8(包括通过接头连接的C2B8的重链和轻链可变区)、人CD8α铰链和跨膜结构域、CD8α铰链和跨膜结构域，随后是人4-1BB的细胞内T细胞信号传导结构域，随后是细胞内T细胞信号传导CD3ζ结构域。图1G说明11B8-5CD8BBZ具有与C2B8-CD8BBZ相同的序列，除了11B8轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1H说明8G6-5CD8BBZ具有与C2B8-CD8BBZ相同的序列，除了用8G6轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图11说明2.1.2-5CD8BBZ具有与C2B8-CD8BBZ相同的序列，除了用2.1.2轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。图1J说明1GA101-5CD8BBZ具有与C2B8-CD8BBZ相同的序列，除了用GA101轻链和重链可变区取代C2B8轻链和重链可变区。
图2A-2D是显示CAR Hu1928-C2B8BB(图1A所示的CAR)的T细胞表达的一组图。用抗CD3单克隆抗体OKT3刺激外周血单核细胞。两天后，用编码CARsHu19-CD828Z(图2B),C2B8-CD828Z(图2C),Hu1928-C2B8BB(图2D)的γ-逆转录病毒载体转导细胞。转导后9天(整个培养的第11天)，细胞用CD3和抗CAR抗体染色。以活CD3+淋巴细胞设门作图。图2A是来自未转导的对照的图。图2B和2C分别是CARsHu19-CD828Z(抗CD19 CAR)和C2B8-CD828Z(抗CD20CAR)的图。
图3是显示表达CAR的CD8+T细胞以抗原特异性方式脱颗粒的一组图。T细胞未被转导或用Hu19-CD828Z,C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB转导。转导后8天，T细胞与CD19+靶细胞CD19-K562或CD20+靶细胞CD20-K562培养4小时。通过CD107a染色测量脱颗粒。以活CD3+,CD8+淋巴细胞设门作图。
图4是显示表达CAR的CD4+T细胞以抗原特异性方式脱颗粒的一组图。T细胞未被转导或用Hu19-CD828Z,C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB转导。转导后8天，T细胞与CD19+靶细胞CD19-K562或CD20+靶细胞CD20-K562培养4小时。通过CD107a染色测量脱颗粒。以活CD3+,CD4+淋巴细胞设门作图。
图5是显示CAR T细胞特异性识别CD19和/或CD20的一组图。将表达Hu1928-C2B8BB的CD8+(上排)或CD4+T细胞(下排)与所示靶细胞共培养4小时，并通过CD107a染色评价脱颗粒。当与表达CD19或CD20的靶细胞共培养时，表达Hu1928-C2B8BB的T细胞更大程度地脱颗粒。以活的CD3+淋巴细胞和CD8(上排)或CD4(下排)设门作图。
图6是显示表达Hu1928-C2B8BB的T细胞有效杀伤淋巴瘤细胞系细胞的图。将T细胞保持未转导(UT，空心三角形指向上方)或用Hu19-CD828Z(空心三角形指向下方),C2B8-CD828Z(空心正方形)或Hu1928-C2B8BB(空心圆圈)转导。T细胞与CD19+,CD20+淋巴瘤细胞系Toledo(得自美国典型培养物保藏中心[ATCC])的细胞和缺乏CD19和CD20表达的CCRF-CEM阴性对照细胞共培养。如实施例中所述测定细胞毒性。
图7A-7D是显示表达Hu1828-C2B8的T细胞响应CD19和CD20而增殖的一组图。用Hu19-CD828Z,C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB转导T细胞。11天后，用羧基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE,Invitrogen)标记表达CAR的T细胞，并与照射的CD19-K562细胞，CD20-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞(下面有阴影的线)一起培养。T细胞和经照射的靶细胞的共培养持续4天，然后对细胞进行流式细胞术以评估CFSE稀释度作为增殖的量度。当暴露于表达其靶抗原的细胞(黑线)时，表达CAR的T细胞优先增殖。y轴上的细胞计数也表明，当CAR T细胞暴露于靶抗原时，在4天培养期结束时的T细胞数较高。图7A和7B是用Hu19-CD828Z转导的细胞的图，图7C和7D是用Hu19-CD828Z转导的细胞的图，图7E和7F是用Hu1928-C2B8BB转导的细胞的图。
图8A和8B显示CAR T细胞表面表达。转导后5天，评价4种不同CARs的表达(Hu19-CD828Z,C2B8-CD8BBZ,Hu1928-C2B8BB和Hu1928-11B8BB)。图8A显示用抗-Hu19抗体染色，其结合包括在Hu19-CD828Z中的接头。Hu19-CD828Z与用包括Hu19-CD828Z CAR的构建体转导的所有T细胞结合。图8B显示用结合C2B8的抗利妥昔单抗抗体染色。抗利妥昔单抗抗体与含有C2B8的CAR构建体结合。以活的CD3+淋巴细胞设门作图。
图9显示CD8+CAR T细胞以抗原特异性方式脱颗粒。用Hu19-CD828Z,C2B8-CD8BBZ,Hu1928-C2B8BB或Hu1928-11B8BB转导T细胞。5天后，用CD19-K562细胞，CD20-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞培养T细胞4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD8+T细胞。以活的CD8+,CD3+淋巴细胞设门作图。
图10显示了以抗原特异性方式脱颗粒的CD4+CAR T细胞。用Hu19-CD828Z,C2B8-CD8BBZ,Hu1928-C2B8BB或Hu1928-11B8BB转导T细胞。5天后，将这些T细胞与CD19-K562细胞，CD20-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞培养4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD4+T细胞。以活的CD4+,CD3+淋巴细胞设门作图。
图11A-E显示抗CD19 CARs在双顺反子构建体中的表达。用编码所示双顺反子CAR构建体的载体转导T细胞，或使其不被转导，用Kip-1抗体用流式细胞术评价抗CD19 CARHu19-CD828Z的表达。以活CD3+淋巴细胞设门作图。图11A显示来自未转导细胞的图。图11B显示来自用Hu1928-2.1.2BB转导的细胞的图。图11C显示用Hu1928-8G6-5BB转导的细胞的图。图11D显示用Hu1928-GA101BB转导的细胞的图。图11E显示来自用Hu1928-C2B8BB转导的细胞的图。
图12A-E显示抗CD20 CARs在双顺反子构建体中的表达。用编码所示双顺反子CAR构建体的载体转导T细胞或使其不被转导，用Kip-4抗体用流式细胞术评价由连字符后CAR名称的第二部分所示的抗CD20 CAR的表达。以活CD3+淋巴细胞设门作图。图12A显示来自未转导细胞的图。图12B显示了当评估2.1.2BB的表达时的图。图12C显示了当评价8G6的表达时的图。图12D显示了当评价GA101BB时的图。图12E显示了当评价C2B8时的图。
图13A和13B是显示CD4+CAR T细胞以CD19特异性方式脱颗粒的一组图。用所示双顺反子CAR构建体转导的T细胞与CD19-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞一起培养4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD4+T细胞。以活的CD4+,CD3+淋巴细胞设门作图。图13A显示的图为(从左至右)：(1)未转导的NGFR-K562；(2)未转导的CD19-K562；(3)Hu1928-2.1.2BB，NGFR-K562；(4)Hu1928-2.1.2BB，CD19-K562；(5)Hu1928-8G6-5BB，NGFR-K562；和(6)Hu1928-8G6-5BB,CD19-K562。图13B显示的图为(从左至右):(1)Hu1928-GA101BB,NGFR-K562；(2)Hu1928-GA101BB，CD19-K562；(3)Hu1928-C2B8BB，NGFR-K562；和(4)Hu1928-C2B8BB,CD19-K562。
图14A和14B是显示CD4+CAR T细胞以CD20特异性方式脱颗粒的一组图。用所示双顺反子CAR构建体转导的T细胞与CD20-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞一起培养4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD4+T细胞。以活的CD4+,CD3+淋巴细胞设门作图。图14A显示的图(从左至右)为：(1)未转导的NGFR-K562；(2)未转导的CD20-K562；(3)Hu1928-2.1.2BB，NGFR-K562；(4)Hu1928-2.1.2BB，CD20-K562；(5)Hu1928-8G6-5BB，NGFR-K562；和(6)Hu1928-8G6-5BB,CD20-K562。图14B显示的图(从左至右)为:(1)Hu1928-GA101BB,NGFR-K562；(2)Hu1928-GA101BB，CD20-K562；(3)Hu1928-C2B8BB，NGFR-K562；和(4)Hu1928-C2B8BB,CD20-K562。
图15A和15B是显示CD8+CAR T细胞以CD19特异性方式脱颗粒的一组图。用所示双顺反子CAR构建体转导的T细胞与CD19-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞一起培养4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD8+T细胞。以活的CD8+,CD3+淋巴细胞设门作图。图15A显示的图(从左至右)为：(1)未转导的NGFR-K562；(2)未转导的CD19-K562；(3)Hu1928-2.1.2BB，NGFR-K562；(4)Hu1928-2.1.2BB，CD19-K562；(5)Hu1928-8G6-5BB，NGFR-K562；和(6)Hu1928-8G6-5BB,CD19-K562。图15B显示的图(从左至右)为:(1)Hu1928-GA101BB,NGFR-K562；(2)Hu1928-GA101BB，CD19-K562；(3)Hu1928-C2B8BB，NGFR-K562；和(4)Hu1928-C2B8BB,CD19-K562。
图16A和16B是显示CD8+CAR T细胞以CD20特异性方式脱颗粒的一组图。用所示双顺反子CAR构建体转导的T细胞与CD20-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞一起培养4小时。通过CD107a脱颗粒评价脱颗粒。显示CD8+T细胞。以活的CD8+,CD+淋巴细胞设门作图。图16A显示的图(从左至右)为：(1)未转导的NGFR-K562；(2)未转导的CD20-K562；(3)Hu1928-2.1.2BB，NGFR-K562；(4)Hu1928-2.1.2BB，CD20-K562；(5)Hu1928-8G6-5BB，NGFR-K562；和(6)Hu1928-8G6-5BB,CD20-K562。图16B显示的图(从左至右)为:(1)Hu1928-GA101BB,NGFR-K562；(2)Hu1928-GA101BB，CD20-K562；(3)Hu1928-C2B8BB，NGFR-K562；和(4)Hu1928-C2B8BB,CD20-K562。
图17是显示本发明的构建体可消除小鼠中的肿瘤的图。以mm3表示的肿瘤体积显示在y轴上，T细胞输注后的天数显示在x轴上。未转导的(空心三角形)和SP6-CD828Z(空心圆)转导的T细胞使肿瘤体积增加，而Hu1928-8G6-5BB(实心菱形)和Hu1928-2.1.2BB(空心正方形)被证明是有效的肿瘤治疗。
图18是显示用本发明的CARs治疗可以提高小鼠存活率的图。存活百分比是在y轴上，T细胞浸润后的天数是在x轴上。用未转导的(空心三角形)和SP6-CD828Z T(空心圆)细胞处理的小鼠在少于30天内显示出0％的存活率，而Hu1928-8G6-5BB(实心菱形)和Hu1928-2.1.2BB(空心正方形)被证明是有效的肿瘤治疗，在50天后具有100％的存活率。
图19是根据本发明的一个实施方案，通过存在2A部分引起的核糖体跳跃的机制，在转导的T细胞中产生2个分离的CAR RNA分子的示意图。
图20是显示用编码Hu1928-2.1.2BB CAR构建体的γ-逆转录病毒转导后5天，在T细胞表面上表达Hu19-CD828Z和Hu20-CD8BBZ的一组图。门控是在CD4+或CD8+活的CD3+淋巴细胞上。用Kip-1抗体进行CAR染色。
图21是显示来自图20所示相同培养物的T细胞的一组图，但用Kip-4抗体代替Kip-1抗体进行CAR染色。
图22是显示未转导(UT)T细胞，Hu1928-2.1.2BB T细胞，Hu19-CD828Z T细胞(Hu1928)和Hu20-CD8BZ T细胞(2.1.2BB)与靶细胞一起培养4小时后的代表性CD107a测定结果的一组图。所述T细胞特异性应答靶细胞而脱颗粒，其中Hu1928-2.1.2BB T细胞应答CD19+和/或CD20+靶细胞进行脱颗粒，Hu19-CD828Z T细胞应答CD19+靶细胞进行脱颗粒，而Hu20-CD8BBZ应答CD20+靶细胞进行脱颗粒。注意ST486表达低水平的CD19。图22显示CD8+T细胞的脱颗粒。
图23是显示来自图22所示的相同培养物的T细胞的一组图，但是CD4+T细胞而不是CD8+T细胞的脱颗粒。
图24是显示用Hu1928-2.1.2BB,Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BBZ转导的T细胞进行CFSE增殖测定的结果的一组图。直方图的曲线下的面积与细胞的数目成比例。NGFR-K562,CD19-K562(上排)或CD20-K562(下排)的曲线下面积和它们的重叠如图24所示。
图25是显示细胞毒性测定的结果的图，所述细胞毒性测定将CD19+和CD20+Toledo人淋巴瘤细胞系靶细胞的存活与不表达CD19或CD20的阴性对照CCRF-CEM靶细胞的存活进行比较。
图26是显示细胞毒性测定结果的图，所述细胞毒性测定比较了未转导或用Hu1928-2.1.2BB转导或用阴性对照CAR SP6-CD828Z转导的T细胞的存活率。将人慢性淋巴细胞白血病细胞用作CD19+和CD20+靶细胞。
图27是显示剂量滴定研究的肿瘤体积结果的图。在CAR T细胞输注之前，经6天注射四百万个ST486细胞以建立可触知的皮内肿瘤。用单次输注分级剂量的Hu1928-2.1.2BBT细胞处理小鼠，如图27所示。
图28是显示图27的剂量滴定实验的存活率结果的图。
图29是显示使用ST486空(CD19-/-)细胞系的研究的肿瘤体积结果的图。在CAR T细胞输注之前，经6天注射四百万个ST486(CD19-/-)细胞以建立可触知的皮内肿瘤。用单次输注Hu1928-2.1.2BB T细胞，Hu1928 T细胞(Hu19-CD828Z)或2.1.2BB T细胞(2.1.2BB-CD8BBZ)处理小鼠，如图29所示。
图30是显示图29的研究的存活率结果的图。
图31是显示使用NALM6细胞系(CD19+,CD20-阴性)的研究的肿瘤体积结果的图。在CAR T细胞输注之前，将四百万NALM6细胞皮内注射到NSG中以建立可触知的皮内肿瘤。如图31所示，小鼠未经处理或用单次输注Hu1928-2.1.2BB T细胞，Hu1928 T细胞或2.1.2BB T细胞处理。
图32是显示图31的研究的存活率结果的图。
图33是显示测量研究中使用的小鼠体重的研究结果的图。在NSG小鼠中建立ST486细胞的实体瘤，然后给小鼠输注未转导的T细胞或5×106CAR+T细胞。T细胞表达Hu1928-2.1.2BB,Hu20-CD8BBZ或Hu19-CD828Z。
图34是显示永生化研究的代表性结果的图。在无外源性白细胞介素-2(IL-2)的培养基中观察用MSGV1-Hu1928-2.1.2BB转导的T细胞数目。在第0天将IL-2从培养物中洗出。
发明详述
本发明的实施方案提供了包含编码嵌合抗原受体(CAR)构建体的核苷酸序列的核酸，所述构建体包含：(a)第一CAR，其包含第一抗原结合结构域，第一跨膜结构域和第一细胞内T细胞信号传导结构域；(b)包含第二抗原结合结构域、第二跨膜结构域和第二细胞内T细胞信号传导结构域的第二CAR；和(c)切割序列；其中切割序列位于第一和第二CAR之间，其中第一CAR的第一抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性，并且其中第二CAR的第二抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。
CAR是人工构建的杂合蛋白或多肽，其含有与T细胞信号传导或T细胞活化结构域连接的抗体的抗原结合结构域。CAR能够利用单克隆抗体的抗原结合特性以非MHC限制的方式将T细胞特异性和反应性重定向到选择的靶标。非MHC-限制性抗原结合使表达CARs的T细胞能够识别不依赖于抗原加工的抗原，从而绕过肿瘤逃逸的主要机制。此外，当在T细胞中表达时，CARs有利地不与内源性T细胞受体(TCR)α和β链二聚化。
第一CAR对CD19具有抗原特异性，第二CAR对CD20具有抗原特异性。本文所用的短语“具有抗原特异性”和“引发抗原特异性应答”是指CAR可以特异性结合并免疫性识别抗原，从而CAR与抗原的结合引发免疫应答。
CD19(也称为B淋巴细胞抗原CD19,B4和CVID3)是仅由造血系统的B淋巴细胞和滤泡树突细胞表达的细胞表面分子。它是最早表达的B系限制抗原，存在于大多数前B细胞和大多数非T细胞急性淋巴细胞白血病细胞和B细胞型慢性淋巴细胞白血病细胞上(Tedder和Isaacs,J.Immun.,143:712-717(1989)).
CD20(也称为B淋巴细胞抗原CD20)是在所有B细胞表面上表达的活化糖基化磷蛋白。在B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、转化性性蕈样霉菌病和黑色素瘤癌干细胞上发现CD20。
本发明的双顺反子CAR构建体可以提供多种优点中的任何一种或多种。尽管已知CAR T细胞是成功的疗法，但已发现抗CD19CAR T细胞疗法后CD19表达的丧失是该疗法失败的机制(例如，已在急性淋巴样白血病和B细胞淋巴瘤中检测到CD19表达的丧失)。此外，一些B细胞淋巴瘤细胞缺乏CD19表达。在一些情况下，CD19阴性恶性肿瘤保留CD20表达。CD20表达的丧失也可能发生在恶性细胞中。本发明的双顺反子CAR构建体可靶向表达CD19,CD20或CD19和CD20两者的恶性肿瘤。如果CD19和CD20两种抗原之一的表达被保留，本发明的双顺反子CAR构建体可以允许治疗失去CD19或CD20表达的恶性肿瘤。通过靶向两种抗原CD19和CD20，本发明的CAR构建体有利地提供了治疗癌症的替代策略。
此外，本发明的核酸只需要一个基因治疗载体来工程化患者的T细胞以表达两个CAR：表达CD19的第一个CAR和表达CD20的另一个CAR。单个T细胞可同时表达两种CARs。
第一CAR包含第一抗原结合结构域。第一抗原结合结构域识别并结合CD19。CAR的抗原结合结构域可包含抗CD19抗体的抗原结合结构域。
第二CAR包含第二抗原结合结构域。第二抗原结合结构域识别并结合CD20。CAR的抗原结合结构域可以包含抗CD20抗体的抗原结合结构域。
第一和第二抗原结合结构域可以分别包含抗CD19或抗CD20抗体的任何抗原结合部分。例如，抗原结合结构域可以是Fab片段(Fab),F(ab')2片段，双价抗体，三价抗体，四价抗体，单链可变区片段(scFv)或二硫键稳定的可变区片段(dsFv)。在一个优选的实施方案中，抗原结合结构域是scFv。scFv是截短的Fab片段，其包括通过合成肽与抗体轻链的V结构域连接的抗体重链的可变(V)结构域，其可以使用常规重组DNA技术产生。然而，在本发明的CARs中使用的抗CD19或抗CD20抗原结合结构域不限于这些示例性类型的抗体片段。
第一抗原结合结构域可包含抗CD19抗体的轻链可变区和/或重链可变区。在本发明的一个实施方案中，第一抗原结合结构域的重链可变区包含抗CD19抗体的重链互补决定区(CDR)1，重链CDR2和重链CDR3。在本发明的一个实施方案中，第一抗原结合结构域的轻链可变区可以包含抗CD19抗体的轻链CDR1，轻链CDR2和轻链CDR3。在优选的实施方案中，第一抗原结合结构域包含抗CD19抗体的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3的全部。
第二抗原结合结构域可包含抗CD20抗体的轻链可变区和/或重链可变区。在本发明的一个实施方案中，第二抗原结合结构域的重链可变区包含抗CD20抗体的重链CDR1，重链CDR2和重链CDR3。在本发明的一个实施方案中，第二抗原结合结构域的轻链可变区可以包含抗CD20抗体的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在优选的实施方案中，第二抗原结合结构域包含抗CD20抗体的轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3的全部。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第一抗原结合结构域是scFv Hu19的抗原结合结构域。Hu19的抗原结合结构域特异性结合CD19。Hu19 scFv描述于Alabanza et al.,Molecular Ther.,25:2452-2465(2017)中。本发明的第一CAR可以包含Hu19的所有轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第二抗原结合结构域是抗体C2B8的抗原结合结构域。C2B8的抗原结合结构域特异性结合CD20。C2B8抗体描述于U.S.5,736,137中，其全文以引用的方式并入本文中。本发明的第二CAR可以包括C2B8的轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3的全部。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第二抗原结合结构域是抗体11B8的抗原结合结构域。11B8的抗原结合结构域特异性结合CD20。在美国专利申请2004/0167319中描述了11B8抗体，该专利申请全文引入本文作为参考。本发明的第二CAR可以包括11B8的所有轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第二抗原结合结构域是抗体8G6-5的抗原结合结构域。8G6-5的抗原结合结构域特异性结合CD20。8G6-5抗体在美国专利申请2009/0035322中有所描述，其全文以引用的方式并入本文中。本发明的第二CAR可以包括抗体8G6-5的所有轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第二抗原结合结构域是抗体2.1.2的抗原结合结构域。2.1.2的抗原结合结构域特异性结合CD20。在WO2006/130458中描述了2.1.2抗体，其全文并入本文。本发明的第二CAR可以包括抗体2.1.2的所有轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。
在本发明的一个实施方案中，CAR的第二抗原结合结构域是抗体GA101的抗原结合结构域。GA101的抗原结合结构域特异性结合CD20。GA101抗体描述于美国专利9,539,251中，其全文以引用的方式并入本文中。本发明的第二CAR可以包括抗体GA101的所有轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。
在本发明的一个实施方案中，Hu19抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。Hu19抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，由SEQ ID NO:6的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:6的氨基酸序列组成。Hu19抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，由SEQ ID NO:4的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:4的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，Hu19抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，Hu19抗原结合结构域包含SEQ ID NO:6和4的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方案中，C2B8抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。C2B8抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，由SEQ IDNO:18的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成。C2B8抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，C2B8抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，C2B8抗原结合结构域包含SEQ ID NOs:17和18的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方案中，11B8抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。11B8抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，由SEQ IDNO:13的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成。11B8抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，11B8抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，11B8抗原结合结构域包含SEQ ID NOs:12和13的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方案中，8G6-5抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。8G6-5抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，由SEQ IDNO:26的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:26的氨基酸序列组成。8G6-5抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列，由SEQ ID NO:25的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:25的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，8G6-5抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，8G6-5抗原结合结构域包含SEQ ID NOs:25和26的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方案中，2.1.2抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。2.1.2抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，由SEQ IDNO:22的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:22的氨基酸序列组成。2.1.2抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列，由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，2.1.2抗原结合结构域包含包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和/或包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，2.1.2抗原结合结构域包含SEQ ID NO:21和22的氨基酸序列。
在本发明的一个实施方案中，GA101抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。GA101抗原结合结构域的重链可变区可以包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列，由SEQ IDNO:30的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:30的氨基酸序列组成。GA101抗原结合结构域的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列，由SEQ ID NO:29的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:29的氨基酸序列组成。因此，在本发明的一个实施方案中，GA101抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区。优选地，GA101抗原结合结构域包含SEQ ID NOs:29和30的氨基酸序列。
本发明的第二CAR可以包含11B8抗原结合结构域，其包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3的一个或多个，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列，由SEQ ID NO:37的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:37的氨基酸序列组成；所述轻链CDR2包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列，由SEQ ID NO:38的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:38的氨基酸序列组成；以及所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列，由SEQ ID NO:39的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:39的氨基酸序列组成。优选地，11B8轻链包含所有SEQID NOs:37-39的氨基酸序列。
本发明的第二CAR可包含11B8抗原结合结构域，其包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3的一个或多个，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列，由SEQ ID NO:40的氨基酸序列组成或基本上由SEQ ID NO:40的氨基酸序列组成；所述重链CDR2包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列，由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成；和所述重链CDR3包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，由SEQ ID NO:42的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:42的氨基酸序列组成。优选地，11B8重链包含所有SEQ IDNOs:40-42的氨基酸序列。
在一个实施方案中，11B8抗原结合结构域包含所有SEQ ID NO:37-42的氨基酸序列。
本发明的第二CAR可以包含GA101抗原结合结构域，所述GA101抗原结合结构域包含轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3中的一个或多个，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列，由SEQ ID NO:43的氨基酸序列组成或基本上由SEQ ID NO:43的氨基酸序列组成；所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列，由SEQ ID NO:44的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:44的氨基酸序列组成；以及所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列，由SEQ ID NO:45的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:45的氨基酸序列组成。优选地，GA101轻链包含所有SEQ ID NOs:43-45的氨基酸序列。
本发明的第二CAR可以包含GA101抗原结合结构域，所述GA101抗原结合结构域包含重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3中的一个或多个，所述重链CDR1包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列，由SEQ ID NO:46的氨基酸序列组成或基本上由SEQ ID NO:46的氨基酸序列组成；所述重链CDR2包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列，由SEQ ID NO:47的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:47的氨基酸序列组成；和所述重链CDR3包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，由SEQ ID NO:48的氨基酸序列组成，或基本上由SEQ ID NO:48的氨基酸序列组成。优选地，GA101重链包含所有SEQ ID NOs:46-48的氨基酸序列。
在一个实施方案中，GA101抗原结合结构域包含所有SEQ ID NO:43-48的氨基酸序列。
CDR序列可以由本领域技术人员通过常规技术手段来确定。这种方法和可用资源是本领域已知的，例如参见Wu,et al.,J.Exp.Med.,132:211-250(1970),IMGTTM,theinternational ImMunoGeneTics information system(国际免疫遗传学信息系统)，以及可免费获得的Paratome web服务器。
在本发明的一个实施方案中，轻链可变区和重链可变区可以通过抗原结合结构域接头肽连接。抗原结合结构域接头肽可以是任何长度，并且许多包含任何氨基酸序列。例如，抗原结合结构域接头肽可以包含以下或由以下组成：甘氨酸，丝氨酸，赖氨酸，脯氨酸，谷氨酸和苏氨酸中的任何一种或多种，具有或不具有其它氨基酸残基。在本发明的一个实施方案中，抗原结合结构域接头肽可具有约5至约100个氨基酸残基、约8至约75个氨基酸残基、约8至约50个氨基酸残基、约10至约25个氨基酸残基、约8至约30个氨基酸残基、约8至约40个氨基酸残基、约8至约50个氨基酸残基、或约12至约20个氨基酸残基的长度。在本发明的一个实施方案中，抗原结合结构域接头肽具有任何前述长度，并且由独立地选自甘氨酸和丝氨酸的氨基酸残基组成。在一个实施方案中，抗原结合结构域接头肽可以包含或由四个甘氨酸和一个丝氨酸(G4S)的重复组成，例如(G4S)3(SEQ ID NO:12)。在本发明的一个实施方案中，抗原结合结构域接头肽可以包含SEQ ID NO:5(GSTSGSGKPGSGEGSTKG)，由SEQ IDNO:5组成，或基本上由SEQ ID NO:5组成。尽管抗原结合结构域可以具有从N-末端到C-末端的重链可变域、接头、轻链可变域的序列，但在优选的实施方案中，抗原结合结构域具有从N-末端到C-末端的轻链可变域、接头、重链可变域的序列。
在另一个实施方案中，第一和第二CARs中的每一个都包含前导序列(也称为信号序列)。前导序列可以位于第一和第二抗原结合结构域的一个或两个的氨基末端(例如，抗CD19抗体和抗CD20抗体的轻链可变区中的一个或两个)。前导序列可以是人前导序列。前导序列可以包含任何合适的氨基酸序列。在一个实施方案中，前导序列是人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体前导序列或人CD8α前导序列。例如，抗原结合结构域可以包含人CD8α前导序列，该序列包含SEQ ID NO:3，由SEQ ID NO:3组成，或基本上由SEQ ID NO:3组成。在本发明的一个实施方案中，尽管前导序列可以促进细胞表面上的第一和第二CARs中的一个或两个的表达，但是为了使CAR发挥功能，前导序列在第一和第二表达的CARs中的一个或两个中的存在可能不是必需的。在本发明的一个实施方案中，当第一和第二CARs中的一个或两个在细胞表面上表达时，前导序列的全部或一部分可以从第一和第二CARs中的一个或两个上切割下来。因此，在本发明的一个实施方案中，第一和第二CARs中的一个或两个缺少前导序列。
在本发明的一个实施方案中，第一和第二CARs中的一个或两个包括铰链域。本领域普通技术人员将理解铰链结构域是促进抗体柔性的氨基酸的短序列(参见，例如Woof etal.,Nat.Rev.Immunol.,4(2):89-99(2004))。铰链结构域可以位于第一和第二CARs之一或两者的抗原结合结构域和TM结构域之间。优选地，铰链结构域是人铰链结构域。铰链结构域可包含人CD8α或人CD28的铰链结构域。例如，人铰链结构域可以包括序列，该序列包括人CD8α的铰链结构域，由人CD8α的铰链结构域组成，或基本上由人CD8α的铰链结构域组成。
CAR可以包括跨膜(TM)结构域。TM结构域可以是衍生自或从本领域已知的任何分子获得的任何TM结构域。优选地，TM结构域是人TM结构域。例如，TM结构域可以包含人CD8α分子或人CD28分子的TM结构域。CD8是一种用作TCR共受体的TM糖蛋白，主要在细胞毒性T细胞的表面表达。CD8最常见的形式是由CD8α和CD8β链组成的二聚体。CD28在T细胞上表达并提供T细胞活化的共刺激信号。CD28是CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的受体。例如，人TM结构域可包含包含人CD8α的TM结构域，由人CD8α的TM结构域组成，或基本上由人CD8α的TM结构域组成的序列。
人CD8α铰链结构域和人CD8α跨膜结构域可以包含，例如，包含SEQ ID NO:7，由SEQID NO:7组成，或基本上由SEQ ID NO:7组成的序列。
第一和第二CARs中的一个或两个可以包含细胞内(即，细胞质)T-细胞信号传导结构域。细胞内T-细胞信号传导结构域可以从CD28分子，CD3ζ(ζ)分子，Fc受体γ(FcR)链，CD27分子，OX40分子，4-1BB分子，诱导性T-细胞共刺激蛋白(ICOS)，或本领域已知的其它细胞内信号传导分子，或任何前述的修饰形式获得或衍生。如上所述，CD28是涉及T细胞共刺激的T细胞标志物。人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域可包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，由SEQ ID NO:8的氨基酸序列组成或基本上由SEQ ID NO:8的氨基酸序列组成。CD3ζ与TCR结合以产生信号且含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。人CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域可包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列，由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成或基本上由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成。4-1BB，也称为CD137，将有效的共刺激信号传递给T细胞，促进T淋巴细胞的分化和增强T淋巴细胞的长期存活。人4-1BB的细胞内T细胞信号传导结构域可包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，由或基本上由SEQ ID NO:14的氨基酸序列组成。ICOS是在活化的T细胞上表达的CD28-超家族共刺激分子。在优选的实施方案中，CD28,CD3ζ,FcRγ,ICOS,4-1BB,OX40和CD27是人的。
第一和第二CARs中的一个或两个可以包含任意组合的任意一个或多个上述TM结构域和任意一个或多个上述细胞内T-细胞信号传导结构域。例如，本发明的第一CAR可以包含CD8α铰链和TM结构域以及CD28和CD3ζ的细胞内T-细胞信号传导结构域。或者，例如，本发明的第二CAR可以包含CD8α铰链和TM结构域以及4-1BB和CD3ζ的细胞内T-细胞信号传导结构域。
在一个实施方案中，本发明的CAR构建体从氨基末端到羧基末端编码CD8α前导序列，抗CD19 scFv，人CD8α铰链和跨膜结构域，人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域，人CD3ζ分子的细胞内T细胞信号传导结构域，切割序列，CD8α前导序列，抗CD20 scFv，人CD8α铰链和跨膜结构域，4-1BB细胞内T细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的细胞内T细胞信号传导结构域。
双顺反子CAR构建体的组分列于下表1-5中。
在一个实施方案中，本发明的第一CAR从氨基末端到羧基末端包含前导序列、抗CD19 scFv、人CD8α铰链和跨膜结构域、人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的细胞内T细胞信号传导结构域。
在另一个实施方案中，本发明的第二CAR从氨基末端到羧基末端包含前导序列，抗CD20 scFv，人CD8α铰链和跨膜结构域，4-1BB细胞内T细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的细胞内T细胞信号传导结构域。
包括在本发明范围内的是本文所述的本发明的CARs的功能部分。术语“功能部分”当用于CAR时是指本发明的CAR的任何部分或片段，该部分或片段保留产生该部分的CAR(亲本TCR)的生物活性。功能部分包括，例如，CAR的那些部分，其保留识别靶细胞，或检测、治疗或预防疾病的能力，达到与亲本CAR相似的程度，相同的程度，或达到更高的程度。关于亲本CAR，功能部分可以包含例如亲本CAR的约10％，约25％，约30％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或更多。
功能部分可以在该部分的氨基或羧基末端或在两个末端包含另外的氨基酸，该另外的氨基酸在亲本CAR的氨基酸序列中没有发现。理想地，另外的氨基酸不干扰功能部分的生物功能，例如识别靶细胞，检测癌症、治疗或预防癌症等。更理想的是，与亲本CAR的生物活性相比，其它氨基酸增强了生物活性。
包括在本发明范围内的是本文所述的本发明CARs的功能变体。本文所用的术语“功能性变体”是指与亲本CAR具有实质或显著序列同一性或相似性的CAR，多肽或蛋白质，该功能性变体保留产生该变体的CAR的生物活性。功能变体包括，例如，本文所述的CAR(亲本CAR)的那些变体，其保持识别靶细胞的能力达到与亲本CAR相似的程度，相同的程度，或更高程度。关于亲本CAR，功能变体在氨基酸序列上可以例如与亲本CAR至少约30％，约50％，约75％，约80％，约90％，约98％或更多一致性。
功能性变体可以例如包含具有至少一个保守氨基酸取代的亲本CAR的氨基酸序列。或者或另外地，功能变体可包含具有至少一个非保守氨基酸取代的亲本CAR的氨基酸序列。在这种情况下，优选非保守氨基酸取代不干扰或抑制功能变体的生物活性。非保守性氨基酸取代可增强功能变体的生物活性，使得功能变体的生物活性与亲本CAR相比增加。
本发明CARs的氨基酸取代优选是保守氨基酸取代。保守性氨基酸取代是本领域已知的，并且包括其中具有某些物理和/或化学性质的一个氨基酸与具有相同或相似的化学或物理性质的另一个氨基酸交换的氨基酸取代。例如，保守氨基酸取代可以是用酸性/带负电荷的极性氨基酸取代另一酸性/带负电荷的极性氨基酸(例如Asp或Glu)，用非极性侧链取代另一具有非极性侧链的氨基酸(例如Ala,Gly,Val,Ile,Leu,Met,Phe,Pro,Trp,Cys,Val等)。碱性/带正电的极性氨基酸取代另一碱性/带正电的极性氨基酸(例如Lys,His,Arg等)，具有极性侧链的不带电的氨基酸取代具有极性侧链的另一不带电的氨基酸(例如Asn,Gln,Ser,Thr,Tyr等)，具有β-支链的侧链的氨基酸取代具有β-支链的侧链的另一氨基酸(例如Ile、Thr和Val)，具有芳族侧链的氨基酸取代具有芳族侧链的另一个氨基酸(例如His、Phe、Trp和Tyr)等。
CAR可以基本上由本文所述的特定氨基酸序列组成，使得其它组分，例如其它氨基酸，不会实质上改变功能变体的生物活性。
本发明的实施方案的CARs(包括功能部分和功能变体)可以是任何长度，即可以包含任何数目的氨基酸，条件是CARs(或其功能部分或功能变体)保留它们的生物活性，例如特异性结合抗原，检测哺乳动物中的病变细胞，或治疗或预防哺乳动物中的疾病等的能力。例如，CAR的长度可以是约50至约1000个氨基酸，例如50个，70个，75个，100个，125个，150个，175个，200个，300个，400个，500个，600个，700个，800个，900个，1000个或更多个氨基酸。
本发明的实施方案(包括本发明的功能性部分和功能性变体)的CARs可以包含合成的氨基酸代替一个或多个天然存在的氨基酸。这样的合成氨基酸是本领域已知的，并且包括例如氨基环己烷羧酸，正亮氨酸，α-氨基正癸酸，高丝氨酸，S-乙酰氨基甲基-半胱氨酸，反式-3-和反式-4-羟基脯氨酸，4-氨基苯基丙氨酸，4-硝基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-苯基丝氨酸β-羟基苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，二氢吲哚-2-羧酸，1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，N'-苄基-N'-甲基-赖氨酸，N',N'-二苄基-赖氨酸，6-羟基赖氨酸，鸟氨酸，α-氨基环戊烷羧酸，α-氨基环己烷羧酸，α-氨基环庚烷羧酸，α-(2-氨基-2-降冰片烷)-羧酸，N,N-二氨基丁酸，N,N-二氨基丙酸，高苯丙氨酸和α-叔丁基甘氨酸。
本发明的实施方案的CARs(包括功能部分和功能变体)可以是糖基化的，酰胺化的，羧化的，磷酸化的，酯化的，N-酰化的，通过例如二硫键环化的，或转化成酸加成盐和/或任选地二聚的或聚合的，或缀合的。
本发明实施方案的CARs(包括其功能部分和功能变体)可以通过本领域已知的方法获得。CARs可以通过任何合适的制备多肽或蛋白质的方法制备。例如，CARs可以使用本文所述的核酸使用标准重组方法重组产生。参见，例如，Green and Sambrook,MolecularCloning:A Laboratory Manual,4th ed.,Cold Spring Harbor Press,Cold SpringHarbor,NY(2012)。或者，本文所述的CARs(包括其功能部分和功能变体)可由公司商业合成，例如Synpep(Dublin，CA)，Peptide Technologies Corp.(Gaithersburg,MD)，和Multiple Peptide Systems(San Diego,Ca)。在这方面，本发明的CARs可以是合成的，重组的，分离的和/或纯化的。
本发明的一个实施方案还提供了包含编码本文所述的任何CARs(包括其功能部分和功能变体)的核苷酸序列的核酸。本发明的核酸可包含编码本文所述的前导结构域，铰链结构域，抗原结合结构域，切割序列，TM结构域和细胞内T细胞信号传导结构域中的任一个的核苷酸序列。因此，本发明的实施方案提供了包含核酸的核酸，所述核酸包含编码CAR构建体的核苷酸序列，所述CAR构建体包含(a)包含第一抗原结合结构域，第一跨膜结构域和第一细胞内T细胞信号传导结构域的第一CAR,(b)包含第二抗原结合结构域，第二跨膜结构域和第二细胞内T细胞信号传导结构域的第二CAR，和(c)切割序列，其中所述切割序列位于所述第一和第二CAR之间，其中所述第一CAR的第一抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性，并且其中所述第二CAR的第二抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。
在本发明的实施方案中，第一和/或第二CAR可以与能够调节表达CAR的宿主细胞的抗CD19和/或抗CD19活性的调节元件组合提供。调节元件可以调节表达CAR的宿主细胞的抗CD19和/或抗CD20活性。因此，本发明的实施方案提供了一种系统，其包含：(a)编码第一CAR的核苷酸序列，其中所述第一CAR包含第一抗原结合结构域、TM结构域和细胞内T细胞信号传导结构域，并且其中所述第一CAR对CD19具有抗原特异性；(b)编码第二CAR的核苷酸序列，其中所述第二CAR包含第二抗原结合结构域、TM结构域和细胞内T细胞信号传导结构域，并且其中所述第二CAR对CD20具有抗原特异性；(c)切割序列，和(d)能够调节表达CAR的宿主细胞的抗CD19和/或抗CD20活性的调节元件。调节元件可以调节表达第一和/或第二CAR的宿主细胞的抗CD19和/或抗CD20活性。例如，调节元件可以充当“开”或“关”开关。
在本发明的一个实施方案中，调节元件下调表达第一和/或第二CAR的宿主细胞的抗CD19和/或抗CD20活性。例如，调节元件杀伤表达第一和/或第二CAR的宿主细胞。在这方面，调节元件是自杀基因。在本发明的一个实施方案中，调节元件是可诱导的二聚化杀伤开关。诱导型二聚化杀伤开关的实例是IC9自杀基因。诱导型二聚化杀伤开关的另一个实例是提供Fas的细胞内信号传导结构域的小分子诱导的二聚化的元件，其通过半胱天冬酶-8依赖性途径诱导细胞凋亡。这种方法可用于使用通过融合药物钙调磷酸酶的两个分子制备的小分子来诱导细胞凋亡(Spencer et al.,Curr.Biol.,6:839–47(1996)；Belshaw et al.,Chem.Biol.,3:731–38(1996))或本文所述的FKBP/AP1903二聚体系(Thomis et al.,Blood,97:1249–57(2001))。
在本发明的一个实施方案中，调节元件是细胞表面标志物。细胞表面标志物可以与第一和/或第二CAR共表达。施用靶向细胞表面标志物的抗体可减少或消除第一和/或第二CAR表达宿主细胞。这种细胞表面标志物可用作体内消耗CAR阳性细胞的安全机制。体内耗竭可通过调理细胞的补体介导的裂解和抗体介导的细胞依赖性细胞毒性中的一种或两种发生。例如，用细胞表面标志物转导的细胞可以用利妥昔单抗耗尽，所述细胞表面标志物是具有两个利妥昔单抗(抗-CD20)拟表位的CD8α茎(Philip et al.,Blood,124:1277-87(2014))。可针对抗体耗竭的细胞表面标志物的其它实例包括CD20(Griffioen等人，Haematologica，94：1316-20(2009))，c-myc表位标签(Kieback等人，PNAS，105：623-28(2008))和截短形式的人表皮生长因子受体。截短的表皮生长因子受体可能缺少配体结合和细胞内信号传导结构域中的一个或两个，但保留了西妥昔单抗结合的表位(Wang等人，Blood，118：1255-63(2011))。
调节元件可以是抑制性受体。例如，抗原特异性抑制嵌合抗原受体(iCARs)可优先抑制T细胞应答。这种iCARi可以选择性地限制通过内源性T细胞受体或活化嵌合受体诱导的细胞因子分泌、细胞毒性和增殖(Fedorov et al.,Sci.Transl.Med.,5:215ra172(2013))。
在本发明的一个实施方案中，调节元件上调宿主细胞的抗CD19和/或抗CD20活性。在这点上，调节元件可以作为“开”开关以控制第一和/或第二CAR的表达或活性发生在需要的空间和时间。
例如，调节元件可以是赋予细胞存活或活性对小分子配体的依赖性的元件。这种元件的实例可以是与生长细胞因子靶标连接以控制细胞(例如T细胞)增殖的药物响应性、基于核酶的调节装置(Chen等人，PNAS，107(19)：8531-6(2010))。另一个实例可以是设计CAR的抗原结合和细胞内信号传导组分，以仅在异源二聚化小分子的存在下组装(Wu等人，Science，350(6258)：aab4077(2015))。
其它潜在的调节元件可以包括控制转基因整合位置的元件(Schumann等，,PNAS,112(33):10437-42(2015))或产生营养缺陷型细胞(例如T细胞)的遗传缺失。
在本发明的另一个实施方案中，编码第一和/或第二CAR的核苷酸序列是RNA。将CAR mRNA导入细胞可导致CAR的瞬时表达。利用这种方法，mRNA可能持续几天，但是可有具有最小的靶标毒性的抗肿瘤作用(Beatty et al.,Cancer Immunol.Res.,2(2):112-20(2014))。
在本发明的一个实施方案中，第一和/或第二CAR与自杀基因组合提供。自杀基因的产物可有利地提供抗CD19和/或抗CD20活性CAR表达细胞的按需减少或消除。
如本文所用，术语“自杀基因”是指使表达自杀基因的细胞死亡的基因。自杀基因可以是对于表达该基因的细胞赋予对药剂(例如药物)敏感性的基因，并且当细胞与药剂接触或暴露于药剂时引起细胞死亡。自杀基因是本领域已知的，包括，例如，单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶(TK)基因、胞嘧啶脱氨酶、诱导型半胱天冬酶9(IC9)基因、嘌呤核苷磷酸化酶和硝基还原酶。
自杀基因可以是IC9基因。IC9基因的产物含有与衍生自人FK-506结合蛋白(FKBP12组分)的结合结构域融合的促凋亡蛋白人半胱天冬酶9(“半胱天冬酶9组分”)的部分。IC9的半胱天冬酶9结构域的活化依赖于IC9蛋白的二聚化，当小分子药物利rimiducid(AP1903)与IC9的FKBP12部分结合时发生所述二聚化。在半胱天冬酶9被激活后，携带IC9基因的细胞经历细胞凋亡。
在本发明的一个实施方案中，核酸包含编码位于第一和第二CARs之间的切割序列的核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，切割序列是可切割的。在这方面，可以切割本发明核酸编码的氨基酸序列，从而产生两种蛋白质：第一种蛋白质，其由编码第一CAR的核苷酸序列编码，第二种蛋白质，其由编码第二CAR的核苷酸序列编码。
在一个实施方案中，可切割的切割序列包括“自切割”序列。在一个实施方案中，“自切割”序列是“自切割”2A肽。例如，“自切割”2A肽描述于Liu et al.,Sci.Rep.,7(1):2193(2017),and Szymczak et al.,Nature Biotechnol.,22(5):589-594(2004)。2A肽是在真核细胞中翻译期间介导多肽切割的病毒寡肽。名称“2A”是指病毒基因组的特定区域。不受特定理论或机制的束缚，据信2A介导的“自我切割”的机制是在2A肽的C-末端的甘氨酰-脯氨酰肽键的形成的核糖体跳跃。不同的2A肽可以在C末端包含GDVEX1NPGP(SEQ IDNO:49)的共有氨基酸序列，其中SEQ ID NO:49的X1是任何天然存在的氨基酸残基。在本发明的一个实施方案中，可切割的核糖体跳跃序列是猪捷申病毒-1 2A(P2A)氨基酸序列、马鼻炎A病毒(E2A)氨基酸序列，明脉扁刺蛾β四体病毒(thosea asigna virus)2A(T2A)氨基酸序列，或口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列。在本发明的一个实施方案中，核糖体跳跃序列是包含(F2A)的氨基酸序列、由(F2A)的氨基酸序列组成或基本上由(F2A)的氨基酸序列组成的2A肽氨基酸序列。
在一个实施方案中，可切割的切割序列包括酶可切割的序列。在一个实施方案中，酶可切割的序列是弗林蛋白酶可切割的序列。在Duckert等人的文献(Duckert et al.,Protein Engineering,Design&Selection,17(1):107-112(2004))和美国专利8,871,906中描述了示例性的弗林蛋白酶可切割的序列，其各自通过引用并入本文。在本发明的一个实施方案中，弗林蛋白酶可切割序列由式P4-P3-P2-P1(式I)表示，其中P4是氨基末端的氨基酸残基，P1是羧基末端的氨基酸残基，P1是精氨酸或赖氨酸残基，并且该序列可在P1的羧基末端被弗林蛋白酶切割。在本发明的另一个实施方案中，式I的呋喃蛋白可切割序列(i)进一步包含在氨基端由P6-P5表示的氨基酸残基，(ii)进一步包含在羧基端由P1'-P2'表示的氨基酸残基，(iii)其中如果P1是精氨酸或赖氨酸残基，P2'是色氨酸，且P4是精氨酸、缬氨酸或赖氨酸，条件是如果P4不是精氨酸，则P6和P2是碱性残基，和(iv)该序列在P1的羧基端可被弗林蛋白酶切割。在本发明的一个实施方案中，所述弗林蛋白酶可切割序列包含R-X1-X2-R，其中X1是任何天然存在的氨基酸，X2是精氨酸或赖氨酸。
在本发明的一个实施方案中，切割序列包括酶可切割序列和任何“自切割”序列。在本发明的一个实施方案中，切割序列包含酶可切割序列(例如，弗林蛋白酶可切割序列)，间隔区(例如，SGSG[SEQ ID NO:50])和“自切割”序列(例如，F2A)。在本发明的一个实施方案中，切割序列是包含(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列、由(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列组成、或基本上由(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
在一个实施方案中，核酸序列可以包含SEQ ID NO:1(Hu1928-11B8BB)、SEQ IDNO:15(Hu1928-C2B8BB),SEQ ID NO:19(Hu1928-2.1.2BB)、SEQ ID NO:23(Hu1928-8G6BB)或SEQ ID NO:27(Hu1928-GA101BB)中的任一个的核苷酸序列，或由其组成，或基本上由其组成。
在一个实施方案中，核酸序列可以编码包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:2(Hu1928-11B8BB),SEQ ID NO:16(Hu1928-C2B8BB),SEQ ID NO:20(Hu1928-2.1.2BB),SEQ ID NO:24(Hu1928-8G6BB)或SEQ ID NO:28(Hu1928-GA101BB)。本发明的另一个实施方案提供了包含编码抗CD19 CAR的核苷酸序列的核酸，所述抗CD19 CAR包含抗原结合结构域，TM结构域和细胞内T细胞信号传导结构域，其中所述抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性。抗CD19 CAR可以如本文关于本发明的其它方面所述。
本发明的另一个实施方案提供了包含编码抗CD20 CAR的核苷酸序列的核酸，所述抗CD20 CAR包含抗原结合结构域，TM结构域和细胞内T细胞信号传导结构域，其中所述抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。抗CD20 CAR可以如本文关于本发明的其它方面所述。
本发明的另一个实施方案提供了核酸，其中CAR构建体恰好包含两个分别为第一和第二CAR的CAR。
本文所用的“核酸”包括“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸分子”，并且通常是指DNA或RNA的聚合物，其可以是单链或双链的，可以从天然来源合成或获得(例如，分离和/或纯化)，其可以含有天然的、非天然的或改变的核苷酸，并且其可以含有天然的、非天然的或改变的核苷酸间连接，例如氨基磷酸酯键或硫代磷酸酯键，而不是在未修饰的寡核苷酸的核苷酸之间发现的磷酸二酯。在一些实施方案中，核酸不包含任何插入，缺失，倒位和/或取代。然而，如本文所讨论的，核酸包含一个或多个插入，缺失，倒位和/或取代在某些情况下可以是合适的。
本发明实施方案的核酸可以是重组的。如本文所用，术语“重组的”是指(i)通过将天然或合成的核酸片段与可在活细胞中复制的核酸分子连接而在活细胞外构建的分子，或(ii)由上述(i)中所述的那些的复制产生的分子。对于本文的目的，复制可以是体外复制或体内复制。
重组核酸可以是具有非天然存在的序列或具有通过两个另外分离的序列片段的人工组合产生的序列的核酸。这种人工组合通常通过化学合成来完成，或者更通常地，通过人工操作分离的核酸片段来完成，例如通过基因工程技术，如上文在Green和Sambrook中描述的那些。核酸可以使用本领域已知的方法基于化学合成和/或酶连接反应构建。参见，例如，Green和Sambrook，同上。例如，可以使用天然存在的核苷酸或设计用于增加分子的生物稳定性或增加杂交时形成的双链体的物理稳定性的各种修饰的核苷酸(例如，硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸)化学合成核酸。可用于产生核酸的修饰核苷酸的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤，黄嘌呤，4-乙酰基胞嘧啶，5-(羧羟甲基)尿嘧啶，5-羧甲基氨基甲基-2-硫苷，5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶，二氢尿嘧啶，β-D-半乳糖基季胺，肌苷，N6-异戊烯基腺嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，1-甲基肌苷，2,2-二甲基鸟嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鸟嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-取代的腺嘌呤，7-甲基鸟嘌呤，5-甲基氨基甲基尿嘧啶，5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶，β-D-甘露糖基喹啉，5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤，尿嘧啶-5-氧乙酸(v),wybutoxosine,假尿嘧啶,queosine,2-硫代胞嘧啶，5-甲基-2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶，4-硫尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯，3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶和2,6-二氨基嘌呤。或者，本发明的一种或多种核酸可以从公司购买，例如Macromolecular Resources(Fort Collins,CO)和Synthegen(Houston,TX)。
核酸可以包含编码任何CARs或其功能部分或功能变体的任何分离的或纯化的核苷酸序列。或者，核苷酸序列可包含与任一序列简并的核苷酸序列或简并序列的组合。
本发明的一个实施方案还提供了分离的或纯化的核酸，其包含与本文所述的任何核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列或在严格条件下与本文所述的任何核酸的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。
在严格条件下杂交的核苷酸序列可以在高严格条件下杂交。“高严格条件”是指核苷酸序列与靶序列(本文所述的任何核酸的核苷酸序列)特异性杂交，可检测的杂交的量比非特异性杂交强。高度严格条件包括将区分具有精确互补序列的多核苷酸，或仅含有少量分散错配的多核苷酸与碰巧具有少量与核苷酸序列匹配的小区域(例如，3-10个碱基)的随机序列的条件。这种互补的小区域比14-17个或更多碱基的全长互补更容易熔融，并且高度严格杂交使得它们容易区分。相对高严格条件将包括例如低盐和/或高温条件，例如由约0.02-0.1M NaCl或等同物在约50-70℃的温度下提供。这种高严格条件几乎不耐受(如果有的话)核苷酸序列和模板或靶链之间的错配，并且特别适于检测任何本发明的CARs的表达(单独或与自杀基因组合)。通常可以理解的是，通过加入增加量的甲酰胺可以使条件更加严格。
本发明还提供了包含与本文所述的任何核酸至少约70％或更多，例如约80％，约90％，约91％，约92％，约93％，约94％，约95％，约96％，约97％，约98％或约99％相同的核苷酸序列的核酸。
在一个实施方案中，可将本发明的核酸掺入重组表达载体中。在这方面，本发明的实施方案提供了包含本发明的任何核酸的重组表达载体。出于本文的目的，术语“重组表达载体”是指当构建体包含编码mRNA、蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列并且载体在足以使mRNA、蛋白质、多肽或肽在细胞内表达的条件下与细胞接触时，允许宿主细胞表达mRNA、蛋白质、多肽或肽的遗传修饰的寡核苷酸或多核苷酸构建体。本发明的载体整体上不是天然存在的。然而，载体的部分可以是天然存在的。本发明的重组表达载体可以包含任何类型的核苷酸，包括但不限于DNA和RNA，其可以是单链或双链的，合成的或部分从天然来源获得的，并且其可以含有天然的，非天然的或改变的核苷酸。重组表达载体可以包含天然存在的或非天然存在的核苷酸间连接，或两种类型的连接。优选地，非天然存在的或改变的核苷酸或核苷酸间连接不会阻碍载体的转录或复制。
在一个实施方案中，本发明的重组表达载体可以是任何合适的重组表达载体，并且可以用于转化或转染任何合适的宿主细胞。合适的载体包括为增殖和扩增或表达或两者设计的载体，如质粒和病毒。载体可以选自pUC系列(Fermentas Life Sciences,GlenBurnie,MD),pBluescript系列(Stratagene,LaJolla,CA),pET系列(Novagen,Madison,WI),pGEX系列(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)以及pEX系列(Clontech,Palo Alto,CA)。也可以使用噬菌体载体，例如λGT10,λGT11,λZapII(Stratagene),λEMBL4和λNM1149。植物表达载体的实例包括pBI01,pBI101.2,pBI101.3,pBI121和pBIN19(Clontech)。动物表达载体的实例包括PEUK-Cl,pMAM和pMAMneo(Clontech)。重组表达载体可以是病毒载体，例如逆转录病毒载体(例如γ-逆转录病毒载体)或慢病毒载体。
在一个实施方案中，本发明的重组表达载体可以使用标准重组DNA技术制备，所述技术描述于例如Sambrook和Green，同上。可以制备环状或线性的表达载体的构建体，以含有在原核或真核宿主细胞中有功能的复制系统。复制系统可以衍生自例如ColE1、2μ质粒、λ、SV40、牛乳头瘤病毒等。
重组表达载体可以包含调节序列，例如转录和翻译起始和终止密码子，其对于载体要被引入的宿主细胞(例如细菌，真菌，植物或动物)的类型是特异性的，并且视情况考虑载体是基于DNA还是基于RNA的。重组表达载体可以包含限制位点以促进克隆。除了编码CARs的本发明核酸序列(单独地或与自杀基因组合)之外，重组表达载体优选包含表达控制序列，例如启动子、增强子、聚腺苷酸化信号、转录终止子、内部核糖体进入位点(IRES)等，其提供核酸序列在宿主细胞中的表达。
重组表达载体可以包括一个或多个标志物基因，其允许选择转化的或转染的宿主细胞。标志物基因包括抗微生物剂抗性，例如对抗生素、重金属等的抗性；在营养缺陷型宿主中的互补以提供原养型等。用于本发明表达载体的合适标志物基因包括例如新霉素/G418抗性基因、潮霉素抗性基因、组氨醇抗性基因、四环素抗性基因和氨苄青霉素抗性基因。
重组表达载体可以包含可操作地连接到编码CARs的核苷酸序列(包括其功能部分和功能变体)(单独地或与自杀基因组合)，或连接到与编码CARs的核苷酸序列互补或杂交的核苷酸序列(单独地或与自杀基因组合)的天然或非天然启动子。启动子的选择，例如，强、弱、诱导型、组织特异性和发育特异性，在本领域普通技术人员的能力范围内。类似地，核苷酸序列与启动子的组合也在本领域技术人员的能力范围内。启动子可以是非病毒启动子或病毒启动子，例如巨细胞病毒(CMV)启动子、SV40启动子、RSV启动子或在鼠干细胞病毒的长末端重复中发现的启动子。
本发明的重组表达载体可以被设计用于瞬时表达、稳定表达或两者。而且，可以制备重组表达载体用于组成型表达或用于诱导型表达。
本发明的一个实施方案还提供了包含本文所述的任何重组表达载体的宿主细胞。如本文所用，术语“宿主细胞”是指可含有本发明重组表达载体的任何类型的细胞。宿主细胞可以是真核细胞，例如植物、动物、真菌或藻类，或者可以是原核细胞，例如细菌或原生动物。宿主细胞可以是培养的细胞或原代细胞，即直接从生物体，例如人中分离的。宿主细胞可以是贴壁细胞或悬浮细胞，即在悬浮液中生长的细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的，包括例如DH5α大肠杆菌细胞、中国仓鼠卵巢细胞、猴VERO细胞、COS细胞、HEK293细胞等。为了扩增或复制重组表达载体，宿主细胞可以是原核细胞，例如DH5α细胞。为了产生重组CAR，宿主细胞可以是哺乳动物细胞。宿主细胞可以是人细胞。宿主细胞可以是任何细胞类型，可以源自任何类型的组织，并且可以是任何发育阶段。宿主细胞可以是外周血淋巴细胞(PBL)或外周血单核细胞(PBMC)。
在本发明的一个实施方案中，宿主细胞是T细胞。出于本文的目的，T细胞可以是任何T细胞，例如培养的T细胞，例如原代T细胞，或来自培养的T细胞系的T细胞，例如Jurkat、SupT1等，或从哺乳动物获得的T细胞。如果从哺乳动物获得，T细胞可以从多种来源获得，包括但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其它组织或液体。T细胞也可以富集或纯化。T细胞可以是人T细胞。T细胞可以是分离自人的T细胞。T细胞可以是任何类型的T细胞并且可以是任何发育阶段，包括但不限于CD4+/CD8+双阳性T细胞，CD4+辅助T细胞，例如Th1和Th2细胞，CD8+T细胞(例如细胞毒性T细胞)，肿瘤浸润细胞，记忆T细胞，天然T细胞等。T细胞可以是CD8+T细胞或CD4+T细胞。
在本发明的一个实施方案中，宿主细胞是天然杀伤(NK)细胞。NK细胞是一种在先天免疫系统中起作用的细胞毒性淋巴细胞。NK细胞被定义为大颗粒淋巴细胞，并构成从也产生B和T淋巴细胞的共同淋巴祖细胞分化的第三种细胞(参见，例如Immunobiology，第9版,Janeway等人编辑,Garland Publishing,New York,NY(2016))。NK细胞在骨髓、淋巴结、脾、扁桃体和胸腺中分化和成熟。成熟后，NK细胞进入循环，作为具有不同细胞毒性颗粒的大淋巴细胞。NK细胞能够识别和杀死一些异常细胞，例如一些肿瘤细胞和病毒感染的细胞，并且被认为在抵抗细胞内病原体的先天免疫防御中是重要的。如上文关于T-细胞所述，NK细胞可以是任何NK细胞，例如培养的NK细胞，例如初级NK细胞，或来自培养的NK细胞系的NK细胞，或从哺乳动物获得的NK细胞。如果从哺乳动物获得，NK细胞可以从多种来源获得，包括但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其它组织或液体。NK细胞也可以富集或纯化。NK细胞优选是人NK细胞(例如，从人中分离)。NK细胞系可从例如美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA)获得，包括例如NK-92细胞(ATCC CRL-2407),NK92MI细胞(ATCC CRL-2408)及其衍生物。
本发明的一个实施方案还提供了包含至少一种本文所述的宿主细胞的细胞群。细胞群可以是包含宿主细胞的异质群，所述宿主细胞除了包含至少一种其它细胞(例如，宿主细胞(例如，T细胞)，其不包含任何重组表达载体)或T细胞以外的细胞(例如，B细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、红细胞、肝细胞、内皮细胞、上皮细胞、肌细胞，脑细胞等)之外，还包含所述的任何重组表达载体。或者，细胞群可以是基本上均匀的群，其中该群主要包含包含重组表达载体的宿主细胞(例如，基本上由其组成)。所述群体也可以是细胞的克隆群体，其中所述群体的所有细胞都是包含重组表达载体的单个宿主细胞的克隆，使得所述群体的所有细胞都包含所述重组表达载体。在本发明的一个实施方案中，所述细胞群是包含宿主细胞的克隆群，所述宿主细胞包含本文所述的重组表达载体。
编码CARs的本发明重组表达载体可以通过“转染”,“转化”或“转导”导入细胞。本文所用的“转染”,“转化”或“转导”是指通过使用物理或化学方法将一种或多种外源多核苷酸导入宿主细胞。许多转染技术是本领域已知的，包括，例如，磷酸钙DNA共沉淀；DEAE-葡聚糖；电穿孔；阳离子脂质体介导的转染；钨粒子促进的微粒轰击；和磷酸锶DNA共沉淀。噬菌体或病毒载体可以在合适的包装细胞中生长感染性颗粒后导入宿主细胞，其中许多是可商购的。
包括在本发明范围内的是缀合物，例如生物缀合物，其包含任何本发明的CARs(包括其任何功能部分或变体)、核酸、重组表达载体、宿主细胞或宿主细胞群。缀合物以及通常合成缀合物的方法是本领域已知的。
CAR(包括其功能部分及其变体)(单独地或与自杀基因产物组合)、核酸、系统、由核酸编码的蛋白质和蛋白质组合、重组表达载体和宿主细胞(包括其群体)，所有这些在下文中统称为“本发明的CAR材料”，可以被分离和/或纯化。本文所用的术语“分离的”是指已经从其天然环境中移除。本文所用术语“纯化的”或“分离的”不需要绝对的纯度或分离；相反，它是一个相对的术语。因此，例如，纯化的(或分离的)宿主细胞制剂是这样的制剂，其中宿主细胞比其体内天然环境中的细胞更纯。这种宿主细胞可以例如通过标准纯化技术产生。在一些实施方案中，纯化宿主细胞的制剂，使得宿主细胞占制剂的总细胞含量的至少约50％，例如至少约70％。例如，纯度可以是至少约50％，可以是大于约60％，约70％或约80％，或可以是约100％。
本发明的CAR材料可以配制成组合物，例如药物组合物。在这方面，本发明的一个实施方案提供了包含任何本发明的CAR材料和药学上可接受的载体的药物组合物。含有任何本发明的CAR材料的本发明的药物组合物可以包含多于一种本发明的CAR材料，例如CAR和核酸，或两种或更多种不同的CAR。或者，药物组合物可包含本发明的CAR材料与其它药学活性剂或药物的组合，所述药学活性剂或药物诸如化疗剂，例如天冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、紫杉醇、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱等。在一个优选的实施方案中，药物组合物包含本发明的宿主细胞或其群体。
优选地，载体是药学上可接受的载体。关于药物组合物，载体可以是常规用于所考虑的特定的本发明CAR材料的那些载体中的任一种。这样的药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的并且容易为公众所获得。优选药学上可接受的载体是在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体。
载体的选择将部分地由特定的本发明CAR材料以及用于施用本发明CAR材料的特定方法决定。在优选的实施方案中，CARs由宿主细胞表达，所述宿主细胞优选是T细胞或NK细胞，并且将表达CARs的宿主细胞施用于患者。这些细胞可以是与细胞受体相关的自体的或同种异体的。编码CARs的核酸可通过多种遗传修饰方法中的任一种导入细胞，所述方法包括但不限于用γ-逆转录病毒、慢病毒或转座子系统转导。存在本发明的药物组合物的多种合适的制剂。合适的制剂可包括用于肠胃外，皮下，静脉内，肌内，肿瘤内，动脉内，鞘内或腹腔内给药的那些制剂中的任一种。可以使用一种以上的途径来施用本发明的CAR材料，并且在某些情况下，特定的途径可以提供比另一种途径更直接和更有效的响应。
优选地，本发明的CAR材料通过注射给药，例如静脉内给药。当本发明的CAR材料是表达本发明的CAR(或其功能变体)的宿主细胞时，用于注射的细胞的药学上可接受的载体可以包括任何等渗载体，例如生理盐水(约0.90％w/v的NaCl水溶液，约300mOsm/L NaCl水溶液，或约9.0g NaCl/升水),Normosol R电解质溶液(Abbott,Chicago,IL),PLASMA-LYTEA(Baxter,Deerfield,IL)，约5％右旋糖水溶液或Ringer's乳酸盐。在一个实施方案中，药学上可接受的载体补充有人血清蛋白。
该组合物可以采用时间释放，延迟释放和持续释放递送系统，使得本发明组合物的递送发生在待治疗部位致敏之前，并具有足够的时间致敏。许多类型的释放递送系统是可获得的并且是本领域普通技术人员已知的。这样的系统可以避免重复施用组合物，从而增加对受试者和医师的便利性，并且可以特别适用于本发明的某些组合物实施方案。
不受特定理论或机制的束缚，认为通过引发针对CD19和/或CD20的抗原特异性应答，第一和/或第二CARs提供以下一种或多种：靶向和破坏表达CD19和/或CD20的癌细胞，减少或消除癌细胞，促进免疫细胞浸润到肿瘤部位，以及增强/延长抗癌反应。
预期第一和/或第二CARs材料可用于治疗或预防疾病(例如癌症)的方法中。在不受特定理论或机制束缚的情况下，第一和/或第二CAR具有生物活性，例如识别抗原(例如CD19和/或CD20)的能力，使得第一和/或第二CAR在由细胞表达时能够介导针对表达抗原(例如CD19和/或CD20)的细胞的免疫应答，其中第一和/或第二CAR对所述抗原是特异性的。在这方面，本发明的一个实施方案提供了治疗或预防哺乳动物中癌症的方法，包括以有效治疗或预防哺乳动物中癌症的量向哺乳动物施用本发明的任何CAR(包括其功能部分和变体)(单独地或与自杀基因产物组合)、核酸、系统、由核酸编码的蛋白质(包括蛋白质的组合)、重组表达载体、宿主细胞(包括其群体)和/或药物组合物。在一个优选的实施方案中，该方法包括用本发明的CAR构建体转导的宿主细胞输注给哺乳动物。
表达本文所述的第一和/或第二CARs的一种或多种分离的宿主细胞可以与离体、体内或体外表达CD19和/或CD20的癌细胞群接触。“离体”是指在生物体外部的人工环境中的细胞或组织内或其上实施的方法，其中自然条件的变化最小。相反，术语“体内”是指在正常，完整状态的活体内实施的方法，而“体外”方法是使用从其通常的生物环境中分离的生物体的组分实施的。本发明的方法优选包括离体和体内组分。在这方面，例如，上述分离的宿主细胞可以在表达第一和/或第二CARs的条件下离体培养，然后直接转移到受CD19和/或CD20-阳性癌症(例如淋巴瘤)影响的哺乳动物(优选人)中。这种细胞转移方法在本领域中称为“过继细胞转移(ACT)”，其中将免疫衍生细胞转移到受体中以将免疫衍生细胞的功能转移到宿主。免疫衍生的细胞可以来源于受体或来源于另一个个体。过继细胞转移方法可用于治疗各种类型的癌症，包括血液癌症如骨髓瘤。
一旦将包含表达本发明的第一和第二编码CAR的核酸序列的宿主细胞的组合物，或包含本发明的第一和第二编码CAR的核酸序列的载体施用于哺乳动物(例如人)，第一和/或第二CAR的生物活性可以通过本领域已知的任何合适的方法测量。根据本发明的方法，第一CAR结合CD19和/或第二CAR结合癌症上的CD20，并且癌细胞被破坏。癌细胞表面上的第一CAR与CD19和/或第二CAR与CD20的结合可以使用本领域已知的任何合适的方法进行测定，包括例如ELISA(酶联免疫吸附测定)和流式细胞术。CARs破坏细胞的能力可以使用本领域已知的任何合适的方法来测量，例如在Kochenderfer et al.,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009),和Herman et al.J.Immunological Methods,285(1):25-40(2004)中描述的细胞毒性测定。第一和/或第二CAR的生物活性也可以通过测定某些细胞因子如CD107a,IFN,IL-2和TNF的表达来测定。
本发明的一个实施方案还包括在施用本发明的CAR材料之前清除哺乳动物的淋巴细胞。淋巴清除的实例包括但不限于非清髓性淋巴清除化疗、清髓性淋巴清除化疗、全身照射等。例如，可以在将本发明的CAR材料施用于哺乳动物之前将淋巴细胞清除化疗方案施用于哺乳动物。在一个实施方案中，环磷酰胺和/或氟达拉滨在施用本发明的CAR材料之前施用于哺乳动物。在一个实施方案中，在施用本发明的CAR材料之前，将环磷酰胺和/或氟达拉滨连续施用至哺乳动物持续三天。在另一个实施方案中，环磷酰胺以约1至约100mg/m2(例如，约50至约950、约100至约900、约200至约800、约300至约700、约400至约600、约450至约550、约300至约500、约300、约400或约500mg/m2)的剂量施用。在另一个实施方案中，氟达拉滨以约1至约100mg/m2(例如，约5至约80、约10至约70、约15至约60、约20至约50、约25至约40、约27至约33或约30mg/m2)的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的CAR材料可以在化疗的最后剂量后约72小时后施用(例如，输注)。
对于本发明的方法，其中施用宿主细胞或细胞群，所述细胞可以是与哺乳动物同种异体的或自体的细胞。优选地，细胞是哺乳动物自体的。
“有效量”或“有效治疗的量”是指足以预防或治疗个体中的癌症的剂量。有效用于治疗或预防用途的量将取决于例如所治疗的疾病或病症的阶段和严重程度、患者的年龄、体重和一般健康状态，以及处方医师的判断。剂量的大小还将由所选择的特定CAR材料、给药方法、给药时间和频率、可能伴随特定CAR材料的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度以及所需的生理效应来确定。本领域技术人员将理解，各种疾病或病症(例如，癌症)可能需要涉及多次施用的延长的治疗，可能在每轮或多轮施用中使用本发明的CAR材料。通过实施例的方式且不打算限制本发明，本发明CAR材料的剂量可以是约0.001至约1000mg/kg被治疗受试者体重/天，约0.01至约10mg/kg体重/天，约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天。在本发明的一个实施方案中，剂量可以是约1×104至约1×1010个表达第一和/或第二CAR细胞/kg体重。当本发明的CAR材料是宿主细胞时，宿主细胞的示例性剂量可以是最少一百万个细胞(一百万个细胞/剂量至多达1011个细胞/剂量)，例如1×109个细胞。当本发明的CAR材料是包装在病毒中的核酸时，病毒的示例性剂量可以是1ng/剂。
为了本发明的目的，施用的本发明CAR材料的量或剂量应足以在合理的时间范围内在受试者或动物中实现治疗或预防反应。例如，本发明的CAR材料的剂量应足以与抗原结合，或在从给药时起约2小时或更长，例如约12至约24小时或更长的时间内检测、治疗或预防疾病，例如癌症。在某些实施例中，该时间段甚至可以更长。剂量将通过特定的本发明CAR材料的功效和动物(例如人)的状况以及待治疗的动物(例如人)的体重来确定。
为了本发明的目的，以下测定方法可以被用于确定施用于哺乳动物的起始剂量，所述测定方法包括例如在每个都给予了不同剂量的T细胞的一组哺乳动物中比较将给定剂量的所述T细胞施用于哺乳动物后靶细胞被裂解和/或IFNγ被表达第一和/或第二CAR的T细胞分泌的程度。通过本领域已知的方法可以测定在施用一定剂量后靶细胞裂解和/或分泌IFNγ的程度。
当本发明的CAR材料与一种或多种另外的治疗剂一起施用时，一种或多种另外的治疗剂可以共同施用于哺乳动物。“共同施用”是指施用一种或多种另外的治疗剂，并且本发明的CAR材料在时间上足够接近，使得本发明的CAR材料可以增强一种或多种另外的治疗剂的效果，或者反之亦然。在这方面，本发明的CAR材料可以首先施用，并且一种或多种另外的治疗剂可以随后施用，或者反之亦然。或者，本发明的CAR材料和一种或多种另外的治疗剂可以同时给药。可以与CAR材料共同施用的示例性治疗剂是IL-2。认为IL-2增强了本发明CAR材料的治疗效果。不受特定理论或机制的束缚，认为IL-2通过增强表达第一和/或第二CARs的细胞数量的体内扩增来增强治疗。
本文所指的哺乳动物可以是任何哺乳动物。本文所用的术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物，包括但不限于啮齿目(例如小鼠和仓鼠)的哺乳动物和Logomorpha目(例如兔)的哺乳动物。哺乳动物可以来自食肉纲，包括猫(猫)和犬(狗)。哺乳动物可以来自偶蹄目包括牛(母牛)和猪(猪)、或奇蹄目，包括Equines(马)。哺乳动物可以是灵长类、Ceboids或Simoids(猴)或类人目(人和猿)。优选地，哺乳动物是人。
关于本发明的方法，癌症可以是任何癌症。在本发明的一个实施方案中，癌症是表达CD19和/或CD20的癌症。在本发明的一个实施方案中，癌症是白血病和/或淋巴瘤。
本文所用的术语“治疗(treat)”和“预防(prevention)”以及由其衍生的词语不一定意味着100％或完全的治疗或预防。相反，存在不同程度的治疗或预防，本领域普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本发明的方法可以提供任何量的哺乳动物中癌症的任何水平的治疗或预防。此外，由本发明方法提供的治疗或预防可以包括治疗或预防所治疗或预防的疾病例如癌症的一种或多种病症或症状。此外，出于本文的目的，“预防”可涵盖延迟疾病(例如癌症)或其症状或病状的发作或预防疾病(例如癌症)的复发。
本发明的另一个实施方案提供第一和/或第二CAR(包括其功能部分和变体)(单独地或与自杀基因产物组合)、核酸、系统、由核酸编码的蛋白质(包括蛋白质的组合)、重组表达载体、宿主细胞(包括其群体)和/或本文关于本发明的其它方面描述的药物组合物中的任一种，用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法。本发明的另一个实施方案提供了第一和/或第二CAR(包括其功能部分和变体)(单独地或与自杀基因产物组合)、核酸、系统、由核酸编码的蛋白质(包括蛋白质的组合)、重组表达载体、宿主细胞(包括其群体)和/或本文关于本发明的其它方面描述的药物组合物中的任一种在制备用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的药物中的用途。癌症可以是本文所述的任何癌症。
本发明的另一个实施方案提供了一种或多种由本发明核酸编码的多肽。
本发明的另一个实施方案提供了检测哺乳动物中存在癌症的方法，其包括(a)使包含来自哺乳动物的一种或多种细胞的样品与本发明的核酸、由所述核酸编码的蛋白质(包括蛋白质的组合)、重组表达载体、宿主细胞(包括其群体)和/或药物组合物接触，从而形成复合物，和(b)检测所述复合物，其中复合物的检测指示哺乳动物中存在癌症。
以下实施例进一步说明本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。
以下包括本发明的某些方面。
1.包含编码嵌合抗原受体(CAR)构建体的核苷酸序列的核酸，所述构建体包含：
(a)第一CAR，其包括
第一抗原结合结构域，
第一跨膜结构域
第一细胞内T细胞信号传导结构域；
(b)第二CAR，其包含
第二抗原结合结构域，
第二跨膜结构域
第二细胞内T细胞信号传导结构域；和
(c)切割序列；
其中所述切割序列位于所述第一和第二CAR之间，
其中第一CAR的第一抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性，以及
其中第二CAR的第二抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。
2.根据方面1所述的核酸，其中所述切割序列包含以下任一项：猪捷申病毒-1 2A(P2A)氨基酸序列、马鼻炎A病毒(E2A)氨基酸序列、明脉扁刺蛾β四体病毒2A(T2A)氨基酸序列、口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列、或弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列、前述任一项的变型，或前述的任何组合。
3.根据方面1或2所述的核酸，其中所述切割序列包含口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列。
4.根据方面1-3中任一项所述的核酸，其中所述切割序列包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含SEQ ID NO:10。
5.根据方面1-4中任一项所述的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含Hu19的六个CDR。
6.根据方面1-5中任一项所述的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含包含SEQID NO:4的氨基酸序列的第一可变区和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的第二可变区。
7.根据方面1-6中任一项所述的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含单链可变片段Hu19。
8.根据方面1-7中任一项所述的核酸，其中所述第二抗原结合结构域包含11B8、C2B8、2.1.2、8G6或GA101的六个CDR。
9.根据方面1-7中任一项所述的核酸，其中所述第二抗原结合结构域包含抗体C2B、11B8、8G6、2.1.2或GA101的抗原结合结构域。
10.根据方面1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二跨膜结构域之一或两者包含CD8跨膜结构域。
11.根据方面1-10中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二CAR之一或两者包含铰链结构域。
12.根据方面1-11中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包含以下的任一种：人CD28蛋白，人CD3-ζ蛋白，人Fcγ蛋白，CD27蛋白，OX40蛋白，人4-1BB蛋白，人诱导性T细胞共刺激蛋白(ICOS)，前述任一种的变型，或前述的任何组合。
13.根据方面1-12中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包含CD28细胞内T细胞信号传导序列。
14.根据方面13的核酸，其中所述CD28细胞内T细胞信号传导序列包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
15.根据方面1-14中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包含CD3 zeta(ζ)细胞内T细胞信号传导序列。
16.根据方面15的核酸，其中所述CD3ζ细胞内T细胞信号传导序列包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
17.根据方面1-16中任一项所述的核酸，其中所述CAR构建体包含CD8前导结构域。
18.根据方面17所述的核酸，其中所述CD8前导结构域序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
19.根据方面1-18中任一项所述的核酸，其中所述CAR构建体恰好包含分别为第一和第二CAR的两个CAR。
20.方面1-19中任一项的核酸，其编码包含SEQ ID NO:2,16,20,24或29中任一项的氨基酸序列的CAR构建体。
21.由方面1-20中任一项的核酸编码的一种或多种多肽。
22.一种重组表达载体，其包含方面1-20中任一项的核酸。
23.一种分离的宿主细胞，其包含方面22的重组表达载体。
24.包含至少一种方面23的宿主细胞的细胞群。
25.一种药物组合物，其包含方面1-20中任一项的核酸、方面21的一种或多种多肽、方面22的重组表达载体、方面23的宿主细胞或方面24的细胞群，以及药学上可接受的载体。
26.一种检测哺乳动物中癌症的存在的方法，包括：
(a)使包含来自哺乳动物的一种或多种细胞的样品与方面1-20中任一项的核酸、方面21的一种或多种多肽、方面22的重组表达载体、方面23的宿主细胞、方面24的细胞群或方面25的药物组合物接触，从而形成复合物，以及
(b)检测所述复合物，其中所述复合物的检出指示所述哺乳动物中存在癌症。
27.方面1-20中任一项的核酸、方面21的一种或多种多肽、方面22的重组表达载体、方面23的宿主细胞、方面24的细胞群或方面25的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物中的癌症。
28.方面23的宿主细胞或方面24的细胞群，其用于方面27的用途。
29.方面23的宿主细胞或方面24的细胞群，其用于方面27或28的用途，其中所述宿主细胞或细胞群相对于哺乳动物是自体的。
30.方面23的宿主细胞或方面24的细胞群，其用于方面27或28的用途，其中所述宿主细胞或细胞群相对于哺乳动物是同种异体的。
31.方面1-20中任一项的核酸、方面21的一种或多种多肽，方面22的重组表达载体、方面23的宿主细胞、方面24的细胞群或方面25的药物组合物，其用于方面27-30中任一项的用途，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
以下实施例进一步说明本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
在实施例1-18中描述的实验中采用以下材料和方法。
细胞系
转导K562细胞以表达CD19(CD19-K562)或低亲和力神经生长因子(NFGR-K562)(Kochenderfer et al.,J.Immunother.,32(7):689-702(2009))。K562细胞也被转导以表达CD20。用MSGV1γ-逆转录病毒载体通过标准方法进行K562转导(Hughes,et al.,HumanGene Therapy,16(4):457-472(2005))。NGFR-K562细胞作为CD19阴性对照细胞。CCRF-CEM细胞(ATCC)也用作阴性对照细胞。CD19+NALM6是急性淋巴样白血病细胞系(DSMZ,Braunschweig，德国)。Toledo,ST486和SU-DHL4都是CD19+细胞系(ATCC)。ST486空(null)(CD19-/-)细胞系具有被CRISPR/Cas9消除的CD19表达。所提及的所有人样品均获自参加国家癌症研究所的IRB批准的临床试验的患者。
CAR构建
设计了5个双顺反子抗CD19/抗CD20 CAR构建体。每个CAR的序列遵循从N-末端到C-末端的这种模式：前导序列(SS)(例如，来自人CD8α，抗-CD19抗原结合结构域(例如scFv，其从N-末端到C-末端由包含通过接头序列连接的抗-CD19抗体的重链和轻链的抗-CD19scFv组成)、人CD8α铰链和跨膜结构域、人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域、人CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域、包括F2A核糖体跳跃序列和口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列的切割序列、抗CD20抗原结合结构域(例如scFv，其从N-末端至C-末端由包含通过接头序列连接的抗CD20抗体的重链和轻链的抗CD20 scFv组成)、CD8α铰链和跨膜结构域、人4-1BB的细胞内T细胞信号传导结构域和CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域。CAR是相同的，除了CD20抗原结合结构域是从不同的scFv产生的。使用来自抗体11B8、C2B8、8G6-5、2.1.2和GA101的scFv。合成的CAR构建体的每种组分的特定序列示在下表1-5中。
表1.Hu1928-11B8BB
表2.Hu1928-C2B8BB
表3.Hu1928-2.1.2BB
表4.Hu1928-8G6-5BB
表5.Hu1928-GA101BB
使用抗CD19 CAR,Hu19-CD828Z，其含有完全人抗体的可变区序列、CD28共刺激结构域和CD3ζT-细胞活化结构域(Alabanza,et al.,Molecular Therapy,25(11):2452-2465(2017))。设计了命名为Hu19的scFv，其含有轻链可变区(SEQ ID NO:4)、接头肽(GSTSGSGKPGSGEGSTKG[SEQ ID NO:5])和重链可变区(SEQ ID NO:6)。scFv还包括人CD8α前导序列(SEQ ID NO:3)。设计了编码CAR的DNA序列，所述CAR从5'至3'具有以下组分：Hu19scFv、人CD8α分子的铰链区和跨膜区的一部分(SEQ ID NO:7)、人CD28的细胞内T细胞信号传导结构域(SEQ ID NO:8)和人CD3ζ分子的细胞内T细胞信号传导结构域(SEQ ID NO:9)。使用Invitrogen GENEARTTM Gene Synthesis(ThermoFisher Scientific)合成DNA序列，命名为CAR Hu19-CD828Z。使用标准方法将Hu19-CD828Z序列插入MSGV1γ-逆转录病毒主链以形成MSGV1-Hu19-CD828Z(Hughes,et al.,Human Gene Therapy,16:457-72,(2005))。
为了形成具有识别CD19和CD20的能力的构建体，将Hu19-CD828Z掺入双顺反子构建体中，该构建体也编码靶向CD20的单独CAR。制备5个抗CD20 CAR构建体。第一个构建体包括CD8α前导序列，随后是如上所述的Hu19-CD828Z CAR序列。接着，加入含F2A的核糖体跳跃切割序列，然后加入5个抗-CD20 CARs中的一个。抗CD20 CARs中的一个被命名为C2B8-CD8BBZ。该CAR包含CD8α前导序列，随后是由C2B8重链和轻链可变区组成的scFv，所述重链和轻链可变区通过由4个甘氨酸和1个丝氨酸(G4S)3的3个重复组成的接头连接。使用野生型鼠C2B8可变区序列。C2B8也称为利妥昔单抗。在scFv之后，添加CD8α铰链和跨膜结构域，随后添加人4-1BB和人CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域。包括具有间插的含F2A的序列的Hu19-CD828Z和C2B8-CD8BBZ组分的完整CAR构建体被命名为Hu1928-C2B8BB。合成编码Hu1928-C2B8BB的DNA序列并克隆到MSGV1γ-逆转录病毒骨架中。
如上所述，设计并合成了4个以上的CAR构建体。用于产生scFv区域的这些可变区来自3种完全人抗体11B8、2.1.2或8G6-5中的一种，并且一种CAR具有来自人源化抗体GA101的可变区。抗CD20 CARs被命名为11B8BB、8G6-5BB、2.1.2BB和GA101BB。这些CARs除了具有不同的scFv外都具有相同的序列。在每种情况下，可变区通过(G4S)3接头连接。
通过使用相同的方法合成四种双顺反子CAR构建体，Hu1928-11B8BB,Hu1928-2.1.2BB,Hu1928-8G6-5BB,Hu1928-GA101BB(参见表2-5)。通过Invitrogen GENEARTTM GeneSynthesis合成从5'至3'编码以下组分的片段：BlpI限制性位点、CD8α铰链和跨膜结构域的一部分、CD28部分、CD3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域、弗林蛋白酶位点、4个氨基酸间隔区(SGSG[SEQ ID NO:50])、F2A位点，CD8α前导序列、抗CD20轻链可变区、(G4S)3接头、抗CD20重链可变区、CD8α铰链和跨膜结构域、4-1BB部分，CD3ζ细胞内T细胞信号传导结构域，最后是SnaBI限制性位点。将该DNA片段连接到BlpI/SnaBI消化的Hu1928_C2B8BB中。
在实验中产生了5个具有抗-CD20C2B8 scFv的抗-CD20CARs作为对照。C2B8-CD828Z含有CD28共刺激结构域。其它抗CD20CARs含有4-1BB共刺激结构域，这些CARs也都包括CD8α前导序列和CD3ζT-细胞活化结构域。这些CAR是上述双顺反子CAR构建体的所有组分，并且如上所述设计和构建它们。这些CARs具有以下5个scFv中的一个：C2B8、11B8、8G6-5、2.1.2和GA101。含有这些CARs中每一个的CARs是C2B8-CD8BBZ、11B8-CD8BBZ、8G6-5-CD8BBZ、2.1.2-CD8BBZ和GA101-CD8BZ。
T细胞培养物
将PBMC解冻并在含有AIM VTM培养基(Invitrogen)加5％AB血清(ValleyBiomedical,Winchester,VA)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的T细胞培养基中洗涤。在转导之前，将PBMC以1×106细胞/mL的浓度悬浮在T细胞培养基中，所述T细胞培养基中加入50ng/mL的抗CD3单克隆抗体OKT3(Ortho,Bridgewater,NJ)和300IU/mL的IL-2。转导后，将T细胞维持在加入了IL-2的T细胞培养基。
γ-逆转录病毒转导
为了产生无复制能力的γ-逆转录病毒，用编码CARs的质粒以及编码RD114包膜蛋白的质粒转染包装细胞(参见Kochenderfer et al.,J.Immunother.,32(7):689-702(2009))。T细胞的γ逆转录病毒转导在T细胞培养物开始后2天进行。
对T细胞进行CAR检测
特异性结合Hu19-CD828Z CAR的接头组分的命名为Kip-1的APC标记的抗体用于检测该CAR和C2B8-CD828Z。使用市售的抗利妥昔单抗抗体检测C2B8-CD828Z以外的含C2B8的CARs。命名为Kip-4的PE-标记的抗体用于检测抗CD20 CARs。Kip-4结合(G4S)3接头。用标准方法对CD3,CD4和CD8进行染色。通过标准方法(即FLOWJOTM软件，Tree Star,Inc.,Ashland,OR)实施流式细胞术。通过使用7-AAD(BD Biosciences)排除死亡细胞。
干扰素-γ和肿瘤坏死因子αELISA
将十万个BCMA+或BCMA阴性靶细胞与100,000个CAR转导的T细胞在200μL加入了5％人血清的AIM VTM培养基(Invitrogen)中于96孔圆底板的重复孔中组合。将板在37℃孵育18-20小时。孵育后，通过使用标准方法进行IFNγ的ELISA。在共培养开始时将可溶性BCMA蛋白(ORIGENETM)加入到一些ELISA中，以确定可溶性BCMA是否对CAR T细胞识别靶的能力有影响。
CD107a测定
对于每个测试的T细胞培养物，准备两个管。一个管含有BCMA-K562细胞，另一个管含有NGFR-K562细胞。两个管都含有CAR转导的T细胞、1ml AIM VTM培养基(Invitrogen)加5％人AB血清、滴定浓度的抗CD107a抗体(eBioscience，克隆eBioH4A3,ThermoFisherScientific)和1μL的GOLGISTOPTM(含有莫能菌素的蛋白转运体抑制剂，BD生物科学)。将所有管在37℃孵育4小时，然后针对CD3、CD4和CD8染色。
增殖试验
在24孔板中建立共培养物。包括在共培养物中的靶细胞是0.5×106个辐射的BCMA-K562细胞或0.5×106个辐射的NGFR-K562细胞。共培养物还包括来自用抗bcma2或SP6转导的培养物的1×106个T细胞。如前所述，用羧基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE,Invitrogen)标记T细胞(参见，例如Mannering,et al.,J.Immunol.Methods,283:173-183(2003))。用于共培养的培养基是AIM VTM(Invitrogen)加5％人AB血清。不向培养基中加入IL-2。开始后4天，用台盼蓝计数各共培养物中的活细胞以排除死细胞，并通过蛋白L染色进行流式细胞术。
细胞毒性测定
如前所述进行细胞毒性测定(参见Kochenderfer et al.,J.Immunother.,32(7):689-702(2009))。通过比较BMCA+靶细胞的存活与阴性对照CCRF-CEM细胞的存活来测量细胞毒性。这两种细胞类型在同一管中与CAR转导的T细胞组合。CCRF-CEM阴性对照细胞用荧光染料5-(和-6)-(((4-氯甲基)苯甲酰基)氨基)四甲基罗丹明(CMTMR)(Invitrogen)标记，BMCA+靶细胞用CFSE标记。在无菌的5mL试管(BD Biosciences)中以多种T细胞与靶细胞的比率一式两份地建立共培养物。管中包含的靶细胞是50,000BMCA+靶细胞以及50,000CCRF-CEM阴性对照细胞。将培养物在37℃下孵育4小时。孵育后立即加入7AAD(7-氨基-放线菌素D)(BD Biosciences)，并进行流式细胞仪采集。对于每个T细胞加靶细胞培养物，通过将活BMCA+细胞百分比除以活CCRF-CEM阴性对照细胞百分比来确定BMCA+靶细胞的存活百分比。通过将BMCA+靶细胞在每种T细胞加靶细胞培养物中的存活百分比除以仅含有BMCA+靶细胞和CCRF-CEM细胞、不含效应T细胞的的管中活BMCA+靶细胞百分比与活CCRF-CEM阴性对照细胞百分比的比率来计算BMCA+靶细胞的校正的存活百分比。这种校正对于解决起始细胞数量的变化和自发的靶细胞死亡是必要的。细胞毒性计算如下：BMCA+靶细胞的细胞毒性百分比＝100-校正的BMCA+靶细胞的存活百分比。
实施例1
该实施例举例说明了分别编码靶向CD19和CD20的第一和第二CARs的双顺反子构建体的制备。
如上所述构建双顺反子构建体(也参见图1A-1J和19)。用γ-逆转录病毒载体表达CAR构建体。图2D显示CAR Hu1928-C2B8BB(图1A所示的CAR)的T细胞表达。图2A是来自未转导对照的图。图2B和2C分别是CARsHu19-CD828Z(抗CD19 CAR)和C2B8-CD828Z(抗CD20 CAR)的图。
图8A和8B显示Hu19-CD828Z,C2B8-CD8BBZ,Hu1928-C2B8BB和Hu1928-11B8BB的CART-细胞表面表达。图8A显示用抗-Hu19抗体染色，其结合包括在Hu19-CD828Z中的接头。Hu19-CD828Z与用包括Hu19-CD828Z CAR的构建体转导的所有T细胞结合。图8B显示用结合C2B8的抗利妥昔单抗抗体染色。抗利妥昔单抗抗体与含有C2B8的CAR构建体结合。
实施例2
该实施例证明由双顺反子构建体编码的第一和第二CAR分别特异性识别CD19和CD20。
分析实施例1中所述的CAR，发现它们成功地引发细胞因子的抗原特异性释放，如下表6-9所示。该表显示所示的CAR在CAR T细胞的表面上表达。表6、8和9显示当CAR T细胞与靶细胞一起培养时产生高水平的IFNγ，并且当CAR T细胞与BAMC阴性靶细胞一起培养时产生非常低水平的IFNγ。单独培养的表达CAR的T细胞产生非常低水平的IFNγ。类似地，表7显示当CAR T细胞与靶细胞一起培养时产生高水平的IL-2，并且当CAR T细胞与BAMC阴性靶细胞一起培养时产生非常低水平的IL-2。
表6.与靶细胞共培养过夜后抗原特异性IFNγ的产生
表7.与靶细胞共培养过夜后抗原特异性IL-2的产生(患者1)
表8.与靶细胞共培养过夜后抗原特异性IFNγ的产生(患者2)
表9.与靶细胞共培养过夜后抗原特异性IFNγ的产生
实施例3
该实施例证实了由双顺反子构建体编码的第一和第二CARs经历CD19和CD20特异性脱颗粒。
评估CAR T细胞或未转导的T细胞的CD107a上调，这是脱颗粒的标记。将用所示双顺反子CAR构建体转导的T细胞与CD20-K562细胞、CD19-K562细胞或阴性对照NGFR-K562细胞培养4小时。
图3显示表达CAR的CD8+T细胞响应Hu19-CD828Z、C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB以抗原特异性方式脱颗粒。图4显示表达CAR的CD4+T细胞响应Hu19-CD828Z、C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB以抗原特异性方式脱颗粒。图5显示表达CAR的T细胞特异性识别CD19和/或CD20。当与表达CD19或CD20的靶细胞共培养时，表达Hu1928-C2B8BB的T细胞更大程度地脱颗粒。此外，CD4+CAR T细胞(图13A-B和14A-B)和CD8+CAR T细胞(图15A-B和16a-B)响应CD19+(图13A-B和15a-B)和CD20+(图14A-B和16a-B)细胞而脱颗粒。
实施例4
本实施例证实了表达抗CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体的T细胞成功杀死淋巴瘤细胞。
T细胞未转导或用Hu19-CD828Z、C2B8-CD828Z或Hu1928-C2B8BB转导。T细胞与CD19+,CD20+淋巴瘤细胞系Toledo的细胞和缺乏CD19和CD20表达的CCRF-CEM阴性对照细胞共培养。
如图6所示，表达Hu1928-C2B8BB的T细胞有效地杀伤淋巴瘤细胞系细胞。
实施例5
该实施例说明表达CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体的T细胞的细胞毒性和增殖。
抗CD19/抗CD20 CAR构建体转导的T细胞的细胞毒性评估揭示，当暴露于表达其靶抗原的细胞时，表达CAR的T细胞优先增殖。如图7A-7D所示，y轴上的细胞计数表明，当CAR T细胞暴露于靶抗原时，培养期结束时的T细胞数量较高。图7A和7B是用Hu19-CD828Z转导的细胞的图，图7C和7D是用Hu19-CD828Z转导的细胞的图，图7E和7F是用Hu1928-C2B8BB转导的细胞的图。
实施例6
该实施例说明CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体在原代人T细胞上表达。
使用命名为Kip-1和Kip-4的APC标记的抗体来检测CARs。图11B显示来自用Hu1928-2.1.2BB转导的细胞的图。图11C显示来自用Hu1928-8G6-5BB转导的细胞的图。图11D显示来自用Hu1928-GA101BB转导的细胞的图。图11E显示来自用Hu1928-C2B8BB转导的细胞的图。图12B显示了来自当评估2.1.2BB的表达时的图。图12C显示了来自当评估8G6的表达时的图。图12D显示了来自当评估GA101BB时的图。图12E显示了当评价C2B8时的图。
实施例7
该实施例说明CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体在治疗癌症方面是有效的。
在免疫受损的NOD scidγ小鼠(NSG小鼠，Jackson Laboratory)中建立ST486(ATCC)肿瘤(B淋巴细胞，伯基特氏淋巴瘤)。使4百万肿瘤细胞生长6天，然后将4百万CAR T细胞注射到小鼠中。
图17显示本发明的构建体在小鼠中消除肿瘤。如图17所示，未转导的(空心三角形)和SP6-CD828Z(空心圆形)转导的T细胞使肿瘤体积增加，而Hu1928-8G6-5BB(实心菱形)和Hu1928-2.1.2BB(空心正方形)被证明是有效的肿瘤疗法。图18显示用本发明的CARs治疗可以提高小鼠的存活率。如图18所示，用未转导的(空心三角形)和SP6-CD828Z(空心圆形)T细胞处理的小鼠在少于30天内显示出0％的存活率，而Hu1928-8G6-5BB(实心菱形)和Hu1928-2.1.2BB(空心正方形)被证明是有效的肿瘤疗法，在50天后具有100％的存活率。
实施例8
该实施例说明CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体在转导后在T细胞的细胞表面上表达。
用2种单克隆抗体对用MSGV1-Hu1928-2.1.2BB转导的T细胞进行染色。这些抗体之一Kip-1结合包括在Hu19-CD828Z的Hu19scFv中的接头，而另一抗体Kip-4结合包括在Hu20-CD8BZ的Hu20scFv中的接头。
图20显示转导后5天，Hu19-CD828Z和Hu20-CD8BBZ在T细胞表面的表达。在该研究中，在第0天，通过用含IL-2的培养基中的抗CD3单克隆抗体刺激，开始未选择的PBMC的培养。开始培养2天后进行转导，6天后评价T细胞的CAR表达，此时细胞总共培养8天。图20和21中的图以CD4+或CD8+活CD3+淋巴细胞设门。图20显示用Kip-1抗体染色的T细胞，图21显示用Kip-4抗体染色的T细胞。
如图20和21所示，在用这些CARs转导后，Hu19-CD828Z和Hu20-CD8BBZ都存在于T细胞的表面。
实施例9
该实施例说明CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体的CD20结合特异性。
转染HEK293细胞以表达5,647种人质膜蛋白。这允许针对这些人蛋白筛选与基于抗体的试剂的反应性(筛选由第三方进行，RetrogenixTM)。使用未转导的人T细胞和来自相同供体的表达Hu20-CD8BBZ的T细胞。标记Hu20-CD8BBZ T细胞，然后用于筛选所述5,647种人质膜蛋白。
Hu20-CD8BBZ T细胞和未转导T细胞之间结合的唯一差异是CD20，这对于这种抗CD20 CAR和CD27是预期的。CD27结合非常弱并且不一致，但是，293T细胞被转导，并且在IFN-γELISA中评估针对Hu20-CD8BBZ T细胞的反应性。
当Hu20-CD8BBZ T细胞暴露于CD27+靶细胞时，没有发现高于背景的释放；因此，确定Hu20-CD8BBZ CAR在功能上不识别CD27。该研究表明CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体具有理想的高特异性，因此不太可能破坏正常组织。
实施例10
该实施例说明表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞的特异性脱颗粒。
T细胞的脱颗粒是穿孔素和颗粒酶介导的细胞毒性的先决条件。为每个测试的T细胞培养物准备5个试管。上述管含有如下的靶细胞：CD19和CD20阴性的NGFR-K562细胞，CD19+CD19-K562细胞，CD20+CD20-K562细胞以及表达CD20和相对低水平的CD19的ST486细胞。所有的试管含有CAR转导的T细胞、1ml AIM-V培养基+5％人AB血清，滴定浓度的抗CD107a抗体(eBioscience，克隆eBioH4A3)和1μL的GOLGISTOPTM(monesin,BD Biosciences)。将所有管在37℃孵育4小时，然后针对CD3、CD4和CD8进行染色。
图22和23显示了代表性的CD107a试验，其中未转导(UT)的T细胞、Hu1928-2.1.2BBT细胞、Hu19-CD828Z T细胞(Hu1928)和Hu20-CD8BBZ T细胞(2.1.2BB)与靶细胞一起培养4小时。所述T细胞响应靶细胞而特异性脱颗粒，，其中Hu1928-2.1.2BB T细胞响应CD19+和/或CD20+靶细胞进行脱颗粒，Hu19-CD828Z T细胞响应CD19+靶细胞进行脱颗粒，以及Hu20-CD8BBZ相应CD20+靶细胞进行脱颗粒。ST486表达低水平的CD19。图22显示CD8+T细胞的脱颗粒，图23显示CD4+T细胞的脱颗粒。
如上所述，该研究显示表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞响应CD19+和/或CD20+靶细胞而特异性脱颗粒。
实施例11
该实施例说明表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞的体外增殖。
在24孔板中建立共培养物。包含在共培养物中的靶细胞是0.5x106照射的CD19-K562细胞，0.5x106照射的CD20-K562细胞或0.5x106照射的NGFR-K562细胞。共培养物还包括来自用Hu1928-2.1.2BB或Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BZ转导的培养物的1×106T细胞。用CFSE标记T细胞。共培养物中使用的培养基是AIM V+5％人AB血清。不向培养基中加入IL-2。起始4天后，通过使用台盼蓝进行死细胞排除来计数各共培养物中的活细胞，并进行流式细胞术。
图24显示该CFSE增殖测定的结果。直方图的曲线下的面积与细胞的数目成比例。标记直方图以指示T细胞是否用CD19-K562细胞、CD20-K562细胞或NGFR-K562刺激。
该研究显示，当与CD19+靶细胞或CD20+靶细胞一起培养时，表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞稀释CFSE，表明增殖。尽管当存在CD19+或CD20+靶细胞时，Hu1928-2.1.2BB的增殖更多，但当表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞与NGFR-K562细胞一起培养时，存在一些CFSE的稀释，而NGFR-K562细胞缺乏CD19和CD20的表达。表达Hu19-CD828Z的T细胞稀释CFSE，表明增殖，仅当与CD19+靶细胞一起培养时。与含有4-1BB部分的CAR相比，表达具有CD28部分而无4-1BB部分的CAR的T细胞明显更依赖于暴露于相关抗原进行增殖。当与CD20+靶细胞一起培养时，Hu20-CD8BBZ T细胞比当与CD19+靶细胞一起培养时更大程度地稀释CFSE。
实施例12
该实施例说明表达抗CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体的T细胞的细胞毒性。
通过将CD19+和CD20+Toledo人淋巴瘤细胞系靶细胞的存活与不表达CD19或CD20的阴性对照CCRF-CEM靶细胞的存活进行比较来测量细胞毒性。两种靶细胞类型在同一试管中与CAR转导的T细胞组合。用荧光染料5-(和-6)-(((4-氯甲基)苯甲酰基)氨基)四甲基罗丹明(CMTMR)(Invitrogen)标记CCRF-CEM阴性对照细胞，用CFSE标记Toledo CD19+和CD20+靶细胞。在无菌的5mL试管中以多种T细胞与靶细胞的比率一式两份地建立共培养物。管中含有的靶细胞是50,000CD19+和CD20+Toledo靶细胞以及50,000CCRF-CEM阴性对照细胞。将培养物在37℃下孵育4小时。孵育后立即加入7AAD(7-氨基-放线菌素D)，并进行流式细胞仪采集。对于每种T细胞加靶细胞培养物，通过将活Toledo细胞百分比除以活CCRF-CEM阴性对照细胞百分比来确定Toledo靶细胞的存活百分比。通过将每种T细胞加靶细胞培养物中Toledo靶细胞的存活百分比除以在仅含有Toledo靶细胞和CCRF-CEM细胞而不含效应T细胞的管中活Toledo靶细胞百分比与活CCRF-CEM阴性对照细胞百分比的比率来计算Toledo靶细胞的校正存活百分比。这种校正对于解释起始细胞数量的变化和自发的靶细胞死亡是必要的。细胞毒性计算如下：Toledo靶细胞的细胞毒性百分比＝100-校正的Toledo靶细胞的存活百分比。该方法用于比较未转导的T细胞(UT)和表达以下3种不同CARs之一的T细胞的细胞毒性：Hu1928-2.1.2BB、Hu19-CD828Z和Hu20-CD8BZ。
如图25所示，表达Hu1928-2.1.2BB、Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BBZ的T细胞杀伤表达CD19和CD20的人淋巴瘤细胞系靶细胞。
实施例13
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体的体外CD20结合特异性。
将来自同一患者的表达CAR的T细胞或未转导的T细胞与靶细胞一起培养过夜，然后进行标准IFNγ酶联免疫吸附测定(ELISA)。然后当T细胞与靶细胞一起培养时(参见下表10-12)，评估T细胞以观察它们是否被活化，如IFNγ释放所示。CAR T细胞特异性地与表达CD19和/或CD20的靶细胞反应，这通过当T细胞与表达CD19和/或CD20的靶细胞一起培养时，与当T细胞与既不表达CD19也不表达CD20的靶细胞一起培养时相比，IFNγ释放的水平高得多来指示。
转导K562细胞以表达CD19(CD19-K562)，低亲和力神经生长因子(NFGR-K562)或CD20。用MSGVγ-逆转录病毒载体通过标准方法将所有这些基因转移到K562细胞中。NGFR-K562细胞作为CD19阴性对照细胞。使用NALM6和ST486细胞系以及以下CD19阴性细胞系：黑色素瘤细胞系624、白血病细胞系NGFR-K562、T细胞白血病细胞系CCRF-CEM；A549(肺癌细胞系)；MDA-MB231(乳腺癌细胞系),TC71(尤文肉瘤细胞系),COLO205(结肠癌细胞系),U251(成胶质细胞瘤细胞系),Panc10.05(胰腺癌细胞系),HepG2(肝细胞癌)和A431-H9(用间皮素基因转导的表皮样(皮肤)癌细胞系)。还评价了CAR T细胞与人原代细胞的反应性(表12)。下列原代人细胞获自Lonza：肾近端肾小管上皮细胞，骨骼肌细胞，肝细胞，肾皮质上皮细胞和乳腺上皮细胞。在每个实验中，还给出了单独培养的效应T细胞的结果。
对来自T细胞加上表达CD19和/或CD20的靶细胞或CD19和CD20均阴性的靶细胞的过夜共培养物的培养物上清液进行ELISA测定。在表10所示的数据中，来自患者的T细胞未被转导或被编码Hu1928-2.1.2BB,Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BZ的基因转导。
表11显示当Hu1928-2.1.2BB CAR T细胞或未转导的T细胞与CD19-K562,CD20-K562或一组CD19和CD20均阴性的人细胞系培养过夜时，这些T细胞的IFNγ释放。
表12显示了当一组原代人细胞与来自患者的T细胞一起培养时的IFNγ释放，所述T细胞未被转导或用编码Hu1928-2.1.2BB、Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BZ的基因转导。
表达每种CAR的T细胞的百分比列于以下各表的最右栏。通过用Kip-1抗体或Kip-4抗体染色CAR转导的T细胞和未转导的T细胞来确定该数目。通过流式细胞术分析细胞，从用Kip-1或Kip-4染色的CAR转导的T细胞的百分比中减去用适当抗体染色的未转导的T细胞的百分比，以获得CAR+T细胞的百分比。
用抗CD19和/或抗CD20 CARs转导的T细胞在与表达合适的靶抗原的细胞系一起培养过夜时产生大量的IFNγ。Hu1928-2.1.2BB T细胞没有响应CD19和CD20均为阴性的细胞系而释放IFNγ(参见表10-12)。表10-12中的所有细胞因子值都是以皮克/mL为单位的IFNγ水平。
使用抗CD20 CARs的一个潜在问题是患者先前可能已经接受的血清抗CD20抗体的可能阻断。抗CD20单克隆抗体，例如利妥昔单抗，可能阻断CAR T细胞与淋巴瘤细胞的结合。先前的报道已经评估了患者血清中的利妥昔单抗水平，并且发现在过去4个月接受利妥昔单抗的患者中利妥昔单抗中值血清浓度为38.3μg/mL(Rufener等人,Cancer ImmunologyResearch,4:509-519(2016))。
鉴于此，可溶性利妥昔单抗对抗CD20 CAR T细胞的影响通过形成ELISA测定来获得，其中将Hu1928-2.1.2BB CAR T细胞，CD20+靶细胞和分级浓度的利妥昔单抗一起加入过夜培养物中。培养后，对培养物上清液进行IFN-γELISA。利妥昔单抗确实以剂量依赖性方式降低IFNγ释放，但其从未消除CAR T细胞识别淋巴瘤的能力(参见表13)。表13中的所有细胞因子值均为pg/mL。利妥昔单抗浓度在该表的顶部。使用的靶细胞是表达CD20但不表达CD19的ST486-/-细胞。将人IgG加入到一些孔中作为对照。
表10
除了最后一列以外，所有的值都是以pg/ml为单位的IFNγ，这是通过流式细胞术的表达所示CAR的每种培养物的百分比。
将T细胞与指定的靶细胞一起培养过夜，并进行IFNγELISA。
CD19-K562表达CD19,CD20-K562表达CD20；列出的所有其它靶标都缺乏CD19和CD20。
表11
表12
除了最后一列以外，所有的值都是以pg/ml为单位的IFNγ，这是通过流式细胞术的表达所示CAR的每种培养物的百分比。
将T细胞与所示的原代人靶细胞一起培养过夜，并进行IFNγELISA。
CD19-K562表达CD19,CD20-K562表达CD20；列出的所有其它靶标都缺乏CD19和CD20。
表13
当与表达CD19或CD20的细胞系培养过夜时，用Hu1928-2.1.2BB转导的T细胞产生大量的IFNγ，但是当用缺乏CD19和CD20表达的人细胞系或原代人细胞培养时，仅产生少量的IFNγ。结果显示Hu1928-2.1.2BB CAR T细胞特异性识别表达CD19或CD20或表达CD19和CD20两者的靶细胞。Hu1928-2.1.2BB T细胞不特异性识别缺乏CD19和CD20表达的多种细胞系和原代细胞中的任何一种。此外，Hu1928-2.1.2BB构建体的组成CARs是抗CD19 CARHu19-CD828Z和抗CD20 CAR Hu20-CD8BBZ。Hu19-CD828Z特异性识别CD19+靶标，而Hu20-CD8BBZ特异性识别CD20+靶标。
在培养基中存在利妥昔单抗以及CAR T细胞和表达CD20的靶细胞确实部分阻断了IFN-γ从Hu1928-2.1.2BB T细胞中的释放，但是在所有利妥昔单抗浓度下(包括与患者临床接受利妥昔单抗后在患者血液中发现的利妥昔单抗的浓度等同的浓度下)都释放了大量的IFN-γ。这一研究的这些结果可能暗示利妥昔单抗可以部分阻断Hu1928-2.1.2BB T细胞对淋巴瘤细胞的识别。
实施例14
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体在体外杀伤原代白血病细胞。
在如上述实施例12所述的细胞毒性测定中评价未转导或用Hu1928-2.1.2BB转导或用阴性对照CAR SP6-CD828Z转导的T细胞，不同之处在于原代人慢性淋巴细胞白血病细胞用作CD19+和CD20+靶细胞。
图26显示表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞能够特异性杀伤原代慢性淋巴细胞白血病细胞。
实施例15
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体在消除肿瘤方面是有效的。
本研究评价了表达Hu1928-2.1.2BB的人T细胞的抗肿瘤功效和毒性，以及表达Hu1928-2.1.2BB的CAR T细胞在小鼠体内的剂量-反应曲线。
使用来自Jackson实验室小鼠的免疫受损的Nod-Scid共用γ-链敲除(NSG,NOD.Cg-Prkdcscid I12rgtm1Wj1/SzJ)。在所有实验组中有5只小鼠。在所有小鼠实验中，小鼠仅接受1次CAR T细胞输注而没有其它干预。CAR T细胞输注后，每3天用卡尺测量肿瘤。将最长长度和垂直于最长长度的长度和肿瘤厚度相乘，然后除以2，得到肿瘤体积(mm3)。当最长的长度达到15mm时，处死小鼠。
来自剂量滴定实验的结果示于图27和28中。在该研究中，在CAR T细胞输注前6天注射4百万个ST486细胞以建立可触知的皮内肿瘤。然后用单次输注分级剂量的Hu1928-2.1.2BB T细胞处理小鼠，如图27和28所示。肿瘤消除是剂量依赖性的，并且2和4百万个CART细胞的剂量具有清楚的抗肿瘤活性。
将表达Hu1928-2.1.2BB及其组成CARs的T细胞的抗肿瘤活性与ST486空的(CD19-/-，CD19表达被CRISPR/Cas9消除)进行比较。在CAR T细胞输注之前6天注射四百万个ST486(CD19-/-)细胞以在CAR T细胞输注之前建立可触知的皮内肿瘤。在该模型中，Hu1928-2.1.2BB和Hu20-CD8BBZ比Hu19-CD828Z有效得多，这是预期的，因为ST486(CD19-/-)表达CD20，但具有非常低水平的CD19表达。Hu19-CD828Z的适度抗肿瘤活性可能是由Hu19-CD828Z T细胞与ST486(CD19-/-)细胞上表达的一些残留CD19反应引起的，尽管试图消除CD19。该研究的结果示于图29和30中。
还针对NALM6细胞系NALM6的肿瘤测试Hu1928-2.1.2BB CAR T细胞是CD19+但CD20-阴性的。将四百万个NALM6细胞经皮内注射到NSG小鼠中以建立肿瘤。6天后，当建立可触知的肿瘤时，一组小鼠未经处理，另外三组注射6百万个CAR T细胞。T细胞表达Hu1928-2.1.2BB,Hu19-CD828Z或Hu20-CD8BBZ。Hu1928-2.1.2BB T细胞消除了5只小鼠中的5只的肿瘤，表达Hu19-CD828Z的T细胞消除了5只小鼠中的4只的肿瘤，其中一只小鼠死于进行性肿瘤。相反，所有Hu20-BBz处理和未处理的小鼠都死亡。由于在NALM6细胞上缺乏CD20表达，预期缺乏Hu20-CD8BBZ的有效性。该研究的结果示于图31和32中。
在这些实验中，接受Hu1928-2.1.2BB T细胞的小鼠都没有表现出中毒迹象。小鼠没有表现出发皱的毛皮或降低的活性，并且小鼠仅在实验结束时处死时或在大的肿瘤出现后处死时死亡。
这些研究表明表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞对已建立的人肿瘤细胞系的肿瘤具有剂量依赖性活性。表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞对缺乏CD19或CD20表达的细胞具有强抗肿瘤活性。小鼠在CAR+T-细胞输注后没有经历任何中毒迹象。
实施例16
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体是无毒的。
在NSG小鼠中建立ST486实体瘤，然后给小鼠灌注未转导的T细胞或5×106CAR+T细胞。T细胞表达Hu1928-2.1.2BB,Hu20-CD8BBZ或Hu19-CD828Z。测量小鼠(每组5只小鼠)的体重和血清干扰素γ(IFN-γ)。在测量期间小鼠的平均体重轻微增加(参见图33)，并且在接受Hu1928-2.1.2BB T细胞的小鼠中的血清IFN-γ水平(参见表14)与未处理小鼠的水平非常相似。
当用Hu1928-2.1.2BB处理具有ST486细胞的实体瘤的小鼠时，该研究没有提供在这些小鼠中有任何毒性或高水平的IFN-γ的证据。
表14
| 平均IFN-γ | |
| Hu1928-2.1.2BB | 27 |
| Hu20-CD8BBZ | 43 |
| Hu19-CD828Z | 66 |
| 未转导的 | 30 |
实施例17
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体不引起T细胞永生化。
在没有外源IL-2的培养基中观察用MSGV1-Hu1928-2.1.2BB转导的T细胞。对来自2名患者的样品进行研究。来自代表性样品的数据显示在图34中。图34显示转导的T细胞不是永生化的，因为在第0天将IL-2从培养物中洗出后，它们的数目稳定地减少。
实施例18
该实施例说明抗-CD19/抗-CD20双顺反子CAR构建体可以与化疗联合施用。
在该研究中，环磷酰胺500mg/m2和氟达拉滨30mg/m2可连续给予患者3天。在最后一剂化疗后3天(约72小时)可以输注CARET细胞。
给予调理化疗(conditioning chemotherapy)方案将允许观测到调理方案之后表达Hu1928-2.1.2BB的T细胞的增强效果。施用化疗或放疗可以通过多种机制增强抗CD19/抗CD20双顺反子CAR构建体的过继T-细胞治疗，所述机制包括调节性T细胞的耗竭和T细胞刺激血清细胞因子(包括白细胞介素-15(IL-15)和白细胞介素-7(IL-7))的升高，以及骨髓抑制细胞的可能耗竭和其它机制。通过消耗内源性T细胞和天然杀伤细胞来去除内源性“细胞因子汇(cytokine sinks)”引起重要的T细胞刺激细胞因子如IL-15和IL-7的血清水平增加，并且T细胞功能和抗肿瘤活性的增加依赖于IL-15和IL-7(参见，例如，Gattinoni等人，Journal of Experimental Medicine，202：907-912(2005))。在鼠异种移植模型中的实验显示调节性T细胞可损害抗CD19 CAR T细胞的抗肿瘤功效(Lee等人，Cancer Research，71：2871-2881(2011))。已经显示骨髓抑制细胞抑制抗肿瘤应答(Dumitru等人,CancerImmunology,61:1155-1167(2012))。用同基因鼠模型的实验表明，T细胞治疗淋巴瘤需要在输注抗CD19-CAR转导的T细胞之前施用耗竭淋巴细胞的全身辐射(TBI)。在这些实验中，一些小鼠接受TBI，而其它小鼠没有接受TBI。然后用淋巴瘤攻击所有小鼠，以及用同基因抗CD19-CAR T细胞处理小鼠。接受TBI的小鼠具有100％的治愈率，而未接受TBI的小鼠具有0％的治愈率(参见Kochenderfer等人，Blood，116：3875-3886(2010)。
先前的研究已经提供了强有力的暗示证据，证明过继转移的T细胞在人体中的活性增强。在没有淋巴细胞消耗化疗的情况下施用抗CD19-CAR T细胞的临床试验中，几乎没有发生临床反应，并且几乎没有产生体内活性的证据。相反，在临床试验中已经出现许多淋巴瘤的持久缓解和长期B细胞耗竭的证据，其中患者在淋巴细胞耗竭化疗后接受抗CD19-CAR T细胞。最佳增加表达CAR的T细胞的抗恶性肿瘤功效的化疗方案是未知的，但是最令人信服地与过继转移的T细胞的持久性和体内活性相关的化疗方案包括环磷酰胺和氟达拉滨。环磷酰胺和氟达拉滨在耗竭淋巴细胞方面都是高度有效的。一种充分表征和通常使用的方案是以下组合：每日施用300-500mg/m2的环磷酰胺，施用3天；以及每日施用30mg/m2氟达拉滨，施用3天，与环磷酰胺同日施用。强预处理的白血病患者可以耐受这种方案的多个周期。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用并入，其程度如同每篇参考文献被单独和具体地指出通过引用并入本文一样，并且在本文以其整体阐述。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个/一种”和“所述”和“至少一种/一个”以及类似的指示物(特别是在以下权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。术语“至少一种/一个”之后一项或多项列举(例如，“A和B中的至少一种/一个”)的使用应被解释为意指选自列出的项中的一项(A或B)或者两个或更多个列出的项的任意组合(A和B)，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式的术语(即意指“包括，但不限于”)，除非另外指明。本文数值的范围的描述仅旨在用作分别提及属于范围内的每个单独数值的速记法，除非本文另外指出，并且将每个单独数值并入说明书，如同其在本文中被独立描述一样。本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(如“诸如”)的使用仅仅旨在更好地阐明本发明，不会对本发明的范围构成限制，除非以另外方式进行保护。不应将本说明书中的语言解释为表明任何未要求保护的组分对实施本发明是必要的。
本发明的优选实施方案在本文中描述，包括发明人已知的实施该发明的最佳模式。对本领域的普通技术人员来说，阅读上述说明书后这些优选的实施方案的变型可以是显而易见的。发明人期望本领域技术人员酌情利用这些变型，并且发明人有意以不同于本文具体描述的方式实施该发明。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括在所附的权利要求中所述主题的所有变化和等同物。而且，在其所有可能的变型中上述要素的任何组合包括于本发明中，除非本文另外说明或与上下文明显矛盾。
序列表
<110> 美国卫生和人力服务部
<120> 靶向CD19和CD20的双顺反子嵌合抗原受体及其用途
<130> 744443
<150> US 62/732,263
<151> 2018-09-17
<160> 50
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3120
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 1
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgctgaccca gtctcccggc accctgtctc tcagcccagg agagagagcc 120
accctgagct gcagagccag ccagagcgtg tccagcagct acctggcctg gtatcagcag 180
aagcccggac aggcccccag actgctgatc tacggcgcca gctctagagc caccggcatc 240
cccgacagat tcagcggcag cggcagtggc accgacttca ccctgaccat cagcagactg 300
gaacccgagg acttcgccgt gtactactgc cagcagtacg gcagcagccg gttcaccttc 360
ggccctggca ccaaggtgga catcaagggc agcacctccg gcagcggcaa gcctggctct 420
ggcgagggct ctaccaaggg ccaggtgcag ctggtgcagt ctggcgccga agtgaagaaa 480
cccggctcta gcgtgaaggt gtcctgcaag gacagcggcg gcaccttcag cagctacgcc 540
atcagctggg tgcgccaggc cccaggacag gggctggaat ggatgggcgg catcatcccc 600
atcttcggca ccaccaacta cgcccagcag ttccagggca gagtgaccat caccgccgac 660
gagagcacca gcaccgccta catggaactg agcagcctgc ggagcgagga cacagccgtg 720
tattactgtg cccgcgaggc cgtggccgcc gactggctgg atccttgggg acagggcacc 780
ctggtgacag tgtccagctt cgtgcctgtg tttctgcctg ccaagcccac cacaacccct 840
gcccctagac ctcctacacc cgcccctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggccc 900
gaggcttgta gacctgctgc tggcggagcc gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc 960
gacatctaca tctgggcccc tctggccggc acatgtggcg tgctgctgct gagcctcgtg 1020
atcaccctgt actgcaacca ccggaacaga agcaagcgga gccggctgct gcacagcgac 1080
tacatgaaca tgacccccag acggcctggc cccaccagaa agcactacca gccttacgcc 1140
cctcccagag acttcgccgc ctaccggtcc agagtgaagt tcagcagaag cgccgacgcc 1200
cctgcctatc agcagggcca gaaccagctg tacaacgagc tgaacctggg cagacgggaa 1260
gagtacgatg tgctggacaa aagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga 1320
aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc 1380
tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac 1440
cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc 1500
cctcgccggg ccaagagaag cggcagcgga gcccccgtga agcagaccct gaacttcgac 1560
ctgctgaaac tggccggcga cgtggagagc aaccctggcc ccatggccct gcctgtgaca 1620
gctctgctgc tgcccctggc cctgctgctg catgccgcca gacctgaaat cgtgcttaca 1680
caatcacctg cgacactttc tctttccccc ggtgaaagag caaccctgtc ttgtagagca 1740
agtcaaagcg ttagcagtta tctcgcatgg taccaacaga agcccggtca ggcgcctcgc 1800
ctgttgatat acgacgctag taaccgagca accggaatcc ctgctagatt cagtgggtct 1860
ggaagcggca ctgatttcac tcttactatc tcttctttgg agcctgagga ctttgcagtt 1920
tattactgtc agcagagatc agattggccc ctcactttcg gtggaggcac aaaggttgaa 1980
ataaaggggg gcggaggttc aggcggcgga ggaagcggcg gggggggctc cgaggttcaa 2040
cttgtccaaa gtggaggggg actggtccat ccgggaggta gcttgcggct ctcttgtaca 2100
ggcagtggat tcacgttttc ttaccacgca atgcattggg tgagacaagc acccggtaag 2160
ggcttggagt gggtatccat cattggcact ggcggagtca cctattatgc ggacagtgtt 2220
aagggccgct ttactatcag ccgcgacaac gttaagaatt ctctgtattt gcagatgaat 2280
tcactgaggg cggaagacat ggccgtttac tattgcgcca gagactacta tggggctggt 2340
tccttctacg acggtttgta tggtatggat gtctggggcc agggcacgac ggtaaccgtg 2400
tcaagtttcg ttccggtttt tctgcctgca aagcctacaa ctacccccgc accccggccc 2460
ccaactcccg ctccaacgat cgcatcacaa ccactttcac tccgaccaga ggcttgtaga 2520
ccggctgcgg gaggcgcggt acacacgcgg gggctcgatt ttgcttgcga tatttacatc 2580
tgggctcctc ttgccggcac atgcggtgtc ttgctcctgt ccctcgtcat tactctgtat 2640
tgcaaccata ggaacaagcg gggcagaaag aagctgctgt acatcttcaa gcagcccttc 2700
atgcggcccg tgcagaccac ccaggaagag gacggctgct cctgcagatt ccccgaggaa 2760
gaagaaggcg gctgcgagct gagagtaaaa ttttccaggt ccgcagatgc acccgcttat 2820
cagcagggcc aaaaccaact gtataatgag ttgaacttgg ggaggcgaga agagtatgac 2880
gttttggata aaagacgggg acgagacccc gagatgggtg gaaagccacg gcgcaagaac 2940
ccgcaagaag ggctctataa tgaacttcaa aaagacaaga tggccgaagc ctactcagaa 3000
attggcatga aaggtgagag gaggcgcggg aaaggccatg acgggcttta tcaggggttg 3060
tcaacggcca ctaaggatac gtatgacgct ctccacatgc aagcgttgcc cccccgctaa 3120
<210> 2
<211> 1039
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 2
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala
195 200 205
Gln Gln Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
210 215 220
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Ser Lys
340 345 350
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
370 375 380
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
385 390 395 400
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
405 410 415
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
420 425 430
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
435 440 445
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
450 455 460
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
485 490 495
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro
500 505 510
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
515 520 525
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu
530 535 540
Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr
545 550 555 560
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
565 570 575
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
580 585 590
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn
595 600 605
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
610 615 620
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
625 630 635 640
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
645 650 655
Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
660 665 670
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu
675 680 685
Val His Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe
690 695 700
Thr Phe Ser Tyr His Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
705 710 715 720
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ile Ile Gly Thr Gly Gly Val Thr Tyr Tyr
725 730 735
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys
740 745 750
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala
755 760 765
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Gly Ser Phe Tyr Asp
770 775 780
Gly Leu Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
785 790 795 800
Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro
805 810 815
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
820 825 830
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
835 840 845
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
850 855 860
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
865 870 875 880
Cys Asn His Arg Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
885 890 895
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
900 905 910
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
915 920 925
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
930 935 940
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
945 950 955 960
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
965 970 975
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
980 985 990
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
995 1000 1005
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
1010 1015 1020
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
1025 1030 1035
Arg
<210> 3
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 5
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 6
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 83
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 7
Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
1 5 10 15
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
35 40 45
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
50 55 60
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn
65 70 75 80
His Arg Asn
<210> 8
<211> 41
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 9
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 10
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 10
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn
1 5 10 15
Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25 30
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 12
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 13
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ile Ile Gly Thr Gly Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Tyr Gly Ala Gly Ser Phe Tyr Asp Gly Leu Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 14
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 15
<211> 3102
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 15
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgctgaccca gtctcccggc accctgtctc tcagcccagg agagagagcc 120
accctgagct gcagagccag ccagagcgtg tccagcagct acctggcctg gtatcagcag 180
aagcccggac aggcccccag actgctgatc tacggcgcca gctctagagc caccggcatc 240
cccgacagat tcagcggcag cggcagtggc accgacttca ccctgaccat cagcagactg 300
gaacccgagg acttcgccgt gtactactgc cagcagtacg gcagcagccg gttcaccttc 360
ggccctggca ccaaggtgga catcaagggc agcacctccg gcagcggcaa gcctggctct 420
ggcgagggct ctaccaaggg ccaggtgcag ctggtgcagt ctggcgccga agtgaagaaa 480
cccggctcta gcgtgaaggt gtcctgcaag gacagcggcg gcaccttcag cagctacgcc 540
atcagctggg tgcgccaggc cccaggacag gggctggaat ggatgggcgg catcatcccc 600
atcttcggca ccaccaacta cgcccagcag ttccagggca gagtgaccat caccgccgac 660
gagagcacca gcaccgccta catggaactg agcagcctgc ggagcgagga cacagccgtg 720
tattactgtg cccgcgaggc cgtggccgcc gactggctgg atccttgggg acagggcacc 780
ctggtgacag tgtccagctt cgtgcctgtg tttctgcctg ccaagcccac cacaacccct 840
gcccctagac ctcctacacc cgcccctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggccc 900
gaggcttgta gacctgctgc tggcggagcc gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc 960
gacatctaca tctgggcccc tctggccggc acatgtggcg tgctgctgct gagcctcgtg 1020
atcaccctgt actgcaacca ccggaacaga agcaagcgga gccggctgct gcacagcgac 1080
tacatgaaca tgacccccag acggcctggc cccaccagaa agcactacca gccttacgcc 1140
cctcccagag acttcgccgc ctaccggtcc agagtgaagt tcagcagaag cgccgacgcc 1200
cctgcctatc agcagggcca gaaccagctg tacaacgagc tgaacctggg cagacgggaa 1260
gagtacgatg tgctggacaa aagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga 1320
aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc 1380
tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac 1440
cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc 1500
cctcgccggg ccaagagaag cggcagcgga gcccccgtga agcagaccct gaacttcgac 1560
ctgctgaaac tggccggcga cgtggagagc aaccctggcc ccatggccct gcctgtgaca 1620
gctctgctgc tgcccctggc cctgctgctg catgccgcca gacctcagat agttctttcc 1680
cagtctcctg caattttgag tgcttcccca ggggagaagg tcactatgac ctgtagggca 1740
agttcctctg tatcatatat tcactggttc cagcaaaagc ctggttcttc ccccaaaccc 1800
tggatttacg cgactagtaa cctggcgtca ggtgtacctg tccggttcag cggaagtggt 1860
tccgggacta gctattctct gactattagc agagtggagg ccgaagacgc cgcaacctat 1920
tactgccaac aatggacctc aaatcccccg acatttggcg ggggtacaaa actggagatc 1980
aaagggggcg gaggttcagg cggcggagga agcggcgggg ggggctccca agttcaactg 2040
caacagccgg gcgcggagct ggtcaagccg ggggcttctg tcaagatgag ttgtaaggcg 2100
tctggctaca cattcactag ctataatatg cactgggtaa aacaaacgcc tggccgcggc 2160
cttgaatgga taggtgccat atatcctggt aatggggata cgtcatacaa ccaaaagttc 2220
aagggcaaag cgactctcac agcggataag tctagttcca ccgcctatat gcagctcagt 2280
agtctcacaa gtgaagattc agccgtttat tattgtgcca ggtcaactta ctatggagga 2340
gattggtact tcaacgtatg gggggcgggt actaccgtga ccgtcagcgc attcgttccg 2400
gtttttctgc ctgcaaagcc tacaactacc cccgcacccc ggcccccaac tcccgctcca 2460
acgatcgcat cacaaccact ttcactccga ccagaggctt gtagaccggc tgcgggaggc 2520
gcggtacaca cgcgggggct cgattttgct tgcgatattt acatctgggc tcctcttgcc 2580
ggcacatgcg gtgtcttgct cctgtccctc gtcattactc tgtattgcaa ccataggaac 2640
aagcggggca gaaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag 2700
accacccagg aagaggacgg ctgctcctgc agattccccg aggaagaaga aggcggctgc 2760
gagctgagag taaaattttc caggtccgca gatgcacccg cttatcagca gggccaaaac 2820
caactgtata atgagttgaa cttggggagg cgagaagagt atgacgtttt ggataaaaga 2880
cggggacgag accccgagat gggtggaaag ccacggcgca agaacccgca agaagggctc 2940
tataatgaac ttcaaaaaga caagatggcc gaagcctact cagaaattgg catgaaaggt 3000
gagaggaggc gcgggaaagg ccatgacggg ctttatcagg ggttgtcaac ggccactaag 3060
gatacgtatg acgctctcca catgcaagcg ttgccccccc gc 3102
<210> 16
<211> 1034
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 16
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala
195 200 205
Gln Gln Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
210 215 220
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Ser Lys
340 345 350
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
370 375 380
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
385 390 395 400
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
405 410 415
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
420 425 430
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
435 440 445
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
450 455 460
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
485 490 495
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro
500 505 510
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
515 520 525
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu
530 535 540
Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Val Leu Ser
545 550 555 560
Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met
565 570 575
Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Phe Gln Gln
580 585 590
Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu
595 600 605
Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser
610 615 620
Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr
625 630 635 640
Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr
645 650 655
Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
660 665 670
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
675 680 685
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
690 695 700
Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly
705 710 715 720
Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr
725 730 735
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser
740 745 750
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
755 760 765
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe
770 775 780
Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Phe Val Pro
785 790 795 800
Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
805 810 815
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
820 825 830
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
835 840 845
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
850 855 860
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn
865 870 875 880
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
885 890 895
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
900 905 910
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
915 920 925
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
930 935 940
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
945 950 955 960
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
965 970 975
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
980 985 990
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
995 1000 1005
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
1010 1015 1020
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
1025 1030
<210> 17
<211> 106
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 17
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 121
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 19
<211> 3123
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 19
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgctgaccca gtctcccggc accctgtctc tcagcccagg agagagagcc 120
accctgagct gcagagccag ccagagcgtg tccagcagct acctggcctg gtatcagcag 180
aagcccggac aggcccccag actgctgatc tacggcgcca gctctagagc caccggcatc 240
cccgacagat tcagcggcag cggcagtggc accgacttca ccctgaccat cagcagactg 300
gaacccgagg acttcgccgt gtactactgc cagcagtacg gcagcagccg gttcaccttc 360
ggccctggca ccaaggtgga catcaagggc agcacctccg gcagcggcaa gcctggctct 420
ggcgagggct ctaccaaggg ccaggtgcag ctggtgcagt ctggcgccga agtgaagaaa 480
cccggctcta gcgtgaaggt gtcctgcaag gacagcggcg gcaccttcag cagctacgcc 540
atcagctggg tgcgccaggc cccaggacag gggctggaat ggatgggcgg catcatcccc 600
atcttcggca ccaccaacta cgcccagcag ttccagggca gagtgaccat caccgccgac 660
gagagcacca gcaccgccta catggaactg agcagcctgc ggagcgagga cacagccgtg 720
tattactgtg cccgcgaggc cgtggccgcc gactggctgg atccttgggg acagggcacc 780
ctggtgacag tgtccagctt cgtgcctgtg tttctgcctg ccaagcccac cacaacccct 840
gcccctagac ctcctacacc cgcccctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggccc 900
gaggcttgta gacctgctgc tggcggagcc gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc 960
gacatctaca tctgggcccc tctggccggc acatgtggcg tgctgctgct gagcctggtc 1020
atcaccctgt actgcaacca ccggaacaga agcaagcgga gcagactgct gcacagcgac 1080
tacatgaaca tgacccctag acggcccgga cctaccagaa agcactacca gccttacgct 1140
cctcctcggg actttgccgc ctatcggagc agagtgaagt tcagcagatc agccgatgct 1200
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cagggactga gcacagccac caaggatacc tacgatgccc tgcacatgca ggcccttcca 1500
cctagaaggg ccaagagatc tggatctggc gcccctgtga agcagaccct gaatttcgac 1560
ctgctgaagc tggccggcga cgtggaatct aatcctggac ctatggctct gcccgtgaca 1620
gctttgctgc tgcctctggc tctgctgctg catgccgcta gacccgatat cgtgatgacc 1680
cagacacctc acagcagccc tgttacactg ggacagcctg ccagcatctc ctgtagaagc 1740
agccagagcc tggtgtccag agatggcaat acctacctga gctggctgca gcagaggcct 1800
ggacaacctc ctagactgct gatctacaag atcagcaacc ggttcagcgg cgtgcccaat 1860
agattttctg gaagcggagc cggcaccgac ttcaccctga agatttctag agtgaaggcc 1920
gaggacgtgg gcgtgtacta ctgtatgcag gccacacagt tccctctgac ctttggccag 1980
ggcaccagac tggaaatcaa aggtggcgga ggttctggcg gcggaggatc aggcggaggt 2040
ggaagtgaag tgcagctggt tcagtctggc gccgaagtga agaagcctgg cgagtctctg 2100
aagatcagct gcaaaggcag cggctacagc ttcaccagct attggatcgg ctgggtccga 2160
cagatgcctg gcaaaggact ggaatggatg ggcatcatct accccggcga cagcgatacc 2220
agatacagcc ctagctttca gggccaagtg accatcagcg ccgacaagag catcagcaca 2280
gcctacctgc agtggtctag cctgaaggcc agcgacaccg ccatgtacta ttgtgccaga 2340
cagggcgact tttggagcgg ctatggtggc atggatgtgt ggggacaggg cacaacagtg 2400
accgtgtcta gcttcgtgcc tgtgttcctg cctgccaagc ctacaacaac ccctgctcct 2460
agacctccta caccagctcc tacaatcgcc agccagcctc tgtctctgag gcctgaagct 2520
tgtagacctg ctgctggcgg agccgtgcat accagaggac tggatttcgc ctgcgacatc 2580
tacatttggg cccctctggc tggaacttgt ggcgtgctgc tgctgtctct cgtgatcaca 2640
ctgtattgca atcataggaa caagcgaggc cggaagaagc tgctgtacat cttcaagcag 2700
cctttcatgc ggcccgtgca gaccacacaa gaggaagatg gctgtagctg cagattcccc 2760
gaggaagaag aaggcggctg cgagctgaga gtgaaattct ctagaagcgc cgacgcaccc 2820
gcataccagc aaggacaaaa ccagctctat aacgaactca acctcggcag acgcgaggaa 2880
tatgatgtgc tggacaagag gcggggacgc gatccagaaa tgggaggaaa gcctcggaga 2940
aagaacccac aagagggact ttacaacgaa ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat 3000
tccgagattg gaatgaaggg cgaacgtcgg agaggaaagg gacacgacgg cctttatcag 3060
ggcctgtcca ccgccacaaa agatacgtat gacgctctcc acatgcaagc gttgcccccc 3120
cgc 3123
<210> 20
<211> 1041
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 20
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala
195 200 205
Gln Gln Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
210 215 220
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Ser Lys
340 345 350
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
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Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
385 390 395 400
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
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Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
420 425 430
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
435 440 445
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
450 455 460
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
485 490 495
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro
500 505 510
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
515 520 525
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu
530 535 540
Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr
545 550 555 560
Gln Thr Pro His Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile
565 570 575
Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Ser Arg Asp Gly Asn Thr Tyr
580 585 590
Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
595 600 605
Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly
610 615 620
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Lys Ala
625 630 635 640
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu
645 650 655
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
660 665 670
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln
675 680 685
Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys
690 695 700
Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg
705 710 715 720
Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly
725 730 735
Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile
740 745 750
Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu
755 760 765
Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Asp Phe
770 775 780
Trp Ser Gly Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
785 790 795 800
Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr
805 810 815
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
820 825 830
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
835 840 845
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala
850 855 860
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
865 870 875 880
Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
885 890 895
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
900 905 910
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
915 920 925
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
930 935 940
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
945 950 955 960
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
965 970 975
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
980 985 990
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
995 1000 1005
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
1010 1015 1020
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
1025 1030 1035
Pro Pro Arg
1040
<210> 21
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro His Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Ser Arg
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Lys Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 22
<211> 122
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 3111
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 23
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgctgaccca gtctcccggc accctgtctc tcagcccagg agagagagcc 120
accctgagct gcagagccag ccagagcgtg tccagcagct acctggcctg gtatcagcag 180
aagcccggac aggcccccag actgctgatc tacggcgcca gctctagagc caccggcatc 240
cccgacagat tcagcggcag cggcagtggc accgacttca ccctgaccat cagcagactg 300
gaacccgagg acttcgccgt gtactactgc cagcagtacg gcagcagccg gttcaccttc 360
ggccctggca ccaaggtgga catcaagggc agcacctccg gcagcggcaa gcctggctct 420
ggcgagggct ctaccaaggg ccaggtgcag ctggtgcagt ctggcgccga agtgaagaaa 480
cccggctcta gcgtgaaggt gtcctgcaag gacagcggcg gcaccttcag cagctacgcc 540
atcagctggg tgcgccaggc cccaggacag gggctggaat ggatgggcgg catcatcccc 600
atcttcggca ccaccaacta cgcccagcag ttccagggca gagtgaccat caccgccgac 660
gagagcacca gcaccgccta catggaactg agcagcctgc ggagcgagga cacagccgtg 720
tattactgtg cccgcgaggc cgtggccgcc gactggctgg atccttgggg acagggcacc 780
ctggtgacag tgtccagctt cgtgcctgtg tttctgcctg ccaagcccac cacaacccct 840
gcccctagac ctcctacacc cgcccctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggccc 900
gaggcttgta gacctgctgc tggcggagcc gtgcacacca gaggactgga tttcgcctgc 960
gacatctaca tctgggcccc tctggccggc acatgtggcg tgctgctgct gagcctggtc 1020
atcaccctgt actgcaacca ccggaacaga agcaagcgga gcagactgct gcacagcgac 1080
tacatgaaca tgacccctag acggcccgga cctaccagaa agcactacca gccttacgct 1140
cctcctagag acttcgccgc ctaccggtcc agagtgaagt tcagcagatc cgccgatgct 1200
cccgcctatc agcagggaca gaaccagctg tacaacgagc tgaacctggg gagaagagaa 1260
gagtacgacg tgctggacaa gcggagaggc agagatcctg agatgggcgg caagcccaga 1320
cggaagaatc ctcaagaggg cctgtataat gagctgcaga aagacaagat ggccgaggcc 1380
tacagcgaga tcggaatgaa gggcgagcgc agaagaggca agggacacga tggactgtac 1440
cagggcctga gcaccgccac caaggatacc tatgatgccc tgcacatgca ggccctgcct 1500
ccaagaaggg ccaagagatc tggatctggc gcccctgtga agcagaccct gaacttcgac 1560
ctgctgaaac tggccggcga cgtggaaagc aaccctggac ctatggctct gcctgtgaca 1620
gctctgctgc tgcctctggc tctgcttctg catgccgcca gacctgagat cgtgatgaca 1680
cagtctcccg ccacactgag catgagccct ggcgaaagag ccacactgtc ctgtagagcc 1740
agccagagcg tgtccagaaa cctggcctgg tatcagcaga aagtcggaca ggcccctcgg 1800
ctgcttatct ctggcgctag cacaagagcc accggcattc cagccagatt ttctggcagc 1860
ggctccggca ccgagttcac cctgacaatc aatagcctgc agagcgagga tttcgccgtg 1920
tactactgcc agcagagcaa cgactggcct ctgacctttg gccagggcac cagactggaa 1980
atcaaaggcg gcggaggaag cggaggcgga ggttctggtg gcggaggatc tgaagtgcag 2040
ctggctgaat caggcggcga tctggtgcag tctggcagaa gcctgagact gtcttgtgcc 2100
gccagcggca tcaccttcca cgattatgcc atgcactggg tccgacagcc tccaggcaaa 2160
ggccttgaat gggtgtccgg catcagctgg aactccgact acatcggcta cgccgacagc 2220
gtgaagggca gattcaccat ctccagagac aacgccaaga agtccctgta cctgcagatg 2280
aacagcctgc ggcctgacga cacagccctg tactattgcg tgaaggactt ccactacggc 2340
agcggcagca actacggcat ggatgtttgg ggccagggaa ccaccgtgac cgtgtctagt 2400
ttcgtgcccg tgttcctgcc tgccaagcct acaacaaccc ctgctcctag acctcctaca 2460
ccagctccta caatcgccag ccagcctctg tctctgaggc cagaggcttg tagacctgct 2520
gctggcggag ccgtgcatac aagaggactg gacttcgcct gcgacatcta catctgggct 2580
cctctggccg gaacatgtgg cgtgctgttg ctgtctctcg tgatcacact gtattgcaat 2640
cataggaaca agcgaggccg gaagaagctg ctgtacatct tcaagcagcc cttcatgcgg 2700
cccgtgcaga ccacacaaga ggaagatggc tgctcctgca gattccccga ggaagaagaa 2760
ggcggctgcg agctgcgcgt gaagttttct agaagcgctg acgcccctgc ttaccagcag 2820
ggccaaaatc agctctataa cgaactgaat ctcggcaggc gcgaggaata tgatgtgctg 2880
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atgaagggcg aacgtcggag aggaaaaggc cacgacggac tctatcaggg actgtctaca 3060
gccacaaaag atacgtatga cgctctccac atgcaagcgt tgcccccccg c 3111
<210> 24
<211> 1037
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 24
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala
195 200 205
Gln Gln Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
210 215 220
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Ser Lys
340 345 350
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
370 375 380
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
385 390 395 400
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
405 410 415
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
420 425 430
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
435 440 445
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
450 455 460
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
485 490 495
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro
500 505 510
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
515 520 525
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu
530 535 540
Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr
545 550 555 560
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
565 570 575
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
580 585 590
Gln Lys Val Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr
595 600 605
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
610 615 620
Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val
625 630 635 640
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly
645 650 655
Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
660 665 670
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Asp Leu
675 680 685
Val Gln Ser Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile
690 695 700
Thr Phe His Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys
705 710 715 720
Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly
725 730 735
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
740 745 750
Lys Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr
755 760 765
Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn
770 775 780
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
785 790 795 800
Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
805 810 815
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
820 825 830
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
835 840 845
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
850 855 860
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn
865 870 875 880
His Arg Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
885 890 895
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
900 905 910
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
915 920 925
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
930 935 940
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
945 950 955 960
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
965 970 975
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
980 985 990
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
995 1000 1005
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
1010 1015 1020
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
1025 1030 1035
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 3114
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 27
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgctgaccca gtctcccggc accctgtctc tcagcccagg agagagagcc 120
accctgagct gcagagccag ccagagcgtg tccagcagct acctggcctg gtatcagcag 180
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gagagcacca gcaccgccta catggaactg agcagcctgc ggagcgagga cacagccgtg 720
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atcaccctgt actgcaacca ccggaacaga agcaagcgga gccggctgct gcacagcgac 1080
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gctctgctgc tgcccctggc cctgctgctg catgccgcca gacctgacat agtaatgaca 1680
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aaggtctcat gtaaagcatc agggtacgct ttttcataca gttggatcaa ttgggtacga 2160
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gattacaatg ggaagttcaa agggcgagta actatcacag cagataaaag cacttccaca 2280
gcgtacatgg aactctcctc actgaggtct gaggatacag cggtgtatta ttgtgcgcga 2340
aatgtgttcg acggttattg gttggtgtat tggggacaag gcaccctcgt tacggtgagt 2400
agcttcgttc cggtttttct gcctgcaaag cctacaacta cccccgcacc ccggccccca 2460
actcccgctc caacgatcgc atcacaacca ctttcactcc gaccagaggc ttgtagaccg 2520
gctgcgggag gcgcggtaca cacgcggggg ctcgattttg cttgcgatat ttacatctgg 2580
gctcctcttg ccggcacatg cggtgtcttg ctcctgtccc tcgtcattac tctgtattgc 2640
aaccatagga acaagcgggg cagaaagaag ctgctgtaca tcttcaagca gcccttcatg 2700
cggcccgtgc agaccaccca ggaagaggac ggctgctcct gcagattccc cgaggaagaa 2760
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caagaagggc tctataatga acttcaaaaa gacaagatgg ccgaagccta ctcagaaatt 3000
ggcatgaaag gtgagaggag gcgcgggaaa ggccatgacg ggctttatca ggggttgtca 3060
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<210> 28
<211> 1038
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 28
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
145 150 155 160
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala
195 200 205
Gln Gln Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
210 215 220
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Ser Lys
340 345 350
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
370 375 380
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
385 390 395 400
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
405 410 415
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
420 425 430
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
435 440 445
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
450 455 460
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
485 490 495
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro
500 505 510
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
515 520 525
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu
530 535 540
Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr
545 550 555 560
Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile
565 570 575
Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr
580 585 590
Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
595 600 605
Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
610 615 620
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
625 630 635 640
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr
645 650 655
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
660 665 670
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
675 680 685
Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys
690 695 700
Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg
705 710 715 720
Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly
725 730 735
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740 745 750
Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu
755 760 765
Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp
770 775 780
Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
785 790 795 800
Ser Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala
805 810 815
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820 825 830
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
835 840 845
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
850 855 860
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
865 870 875 880
Asn His Arg Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
885 890 895
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
900 905 910
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
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Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
930 935 940
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
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Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
965 970 975
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
980 985 990
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
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Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
1010 1015 1020
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
1025 1030 1035
<210> 29
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 30
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 1521
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 31
atggctctgc ccgtgacagc tttgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga 60
cccgatatcg tgatgaccca gacacctcac agcagccctg ttacactggg acagcctgcc 120
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ttcagcggcg tgcccaatag attttctgga agcggagccg gcaccgactt caccctgaag 300
atttctagag tgaaggccga ggacgtgggc gtgtactact gtatgcaggc cacacagttc 360
cctctgacct ttggccaggg caccagactg gaaatcaaag gtggcggagg ttctggcggc 420
ggaggatcag gcggaggtgg aagtgaagtg cagctggttc agtctggcgc cgaagtgaag 480
aagcctggcg agtctctgaa gatcagctgc aaaggcagcg gctacagctt caccagctat 540
tggatcggct gggtccgaca gatgcctggc aaaggactgg aatggatggg catcatctac 600
cccggcgaca gcgataccag atacagccct agctttcagg gccaagtgac catcagcgcc 660
gacaagagca tcagcacagc ctacctgcag tggtctagcc tgaaggccag cgacaccgcc 720
atgtactatt gtgccagaca gggcgacttt tggagcggct atggtggcat ggatgtgtgg 780
ggacagggca caacagtgac cgtgtctagc ttcgtgcctg tgttcctgcc tgccaagcct 840
acaacaaccc ctgctcctag acctcctaca ccagctccta caatcgccag ccagcctctg 900
tctctgaggc ctgaagcttg tagacctgct gctggcggag ccgtgcatac cagaggactg 960
gatttcgcct gcgacatcta catttgggcc cctctggctg gaacttgtgg cgtgctgctg 1020
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ctgtacatct tcaagcagcc tttcatgcgg cccgtgcaga ccacacaaga ggaagatggc 1140
tgtagctgca gattccccga ggaagaagaa ggcggctgcg agctgagagt gaaattctct 1200
agaagcgccg acgcacccgc ataccagcaa ggacaaaacc agctctataa cgaactcaac 1260
ctcggcagac gcgaggaata tgatgtgctg gacaagaggc ggggacgcga tccagaaatg 1320
ggaggaaagc ctcggagaaa gaacccacaa gagggacttt acaacgaact ccaaaaggat 1380
aagatggcag aagcctattc cgagattgga atgaagggcg aacgtcggag aggaaaggga 1440
cacgacggcc tttatcaggg cctgtccacc gccacaaaag atacgtatga cgctctccac 1500
atgcaagcgt tgcccccccg c 1521
<210> 32
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 32
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro His Ser Ser
20 25 30
Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Val Ser Arg Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln
50 55 60
Arg Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Lys Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser
165 170 175
Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr
195 200 205
Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Gly Gly
245 250 255
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Phe Val
260 265 270
Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
275 280 285
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
290 295 300
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
305 310 315 320
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
325 330 335
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg
340 345 350
Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
355 360 365
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
370 375 380
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser
385 390 395 400
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
405 410 415
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
420 425 430
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
435 440 445
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
450 455 460
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
465 470 475 480
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
485 490 495
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
500 505
<210> 33
<211> 1509
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 33
atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgccaga 60
cctgagatcg tgatgacaca gtctcccgcc acactgagca tgagccctgg cgaaagagcc 120
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gctcctagac ctcctacacc agctcctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggcca 900
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tatcagggac tgtctacagc cacaaaagat acgtatgacg ctctccacat gcaagcgttg 1500
cccccccgc 1509
<210> 34
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 34
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Met Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Arg Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser
100 105 110
Asn Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ser Gly Arg Ser
145 150 155 160
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr Ala
165 170 175
Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
180 185 190
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
195 200 205
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu
210 215 220
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
225 230 235 240
Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Phe Val Pro Val Phe Leu
260 265 270
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Lys Arg Gly
340 345 350
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
355 360 365
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
370 375 380
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
385 390 395 400
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
405 410 415
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
420 425 430
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
435 440 445
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
450 455 460
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
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Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
485 490 495
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
500
<210> 35
<211> 1500
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 35
atggccctgc ctgtgacagc tctgctgctg cccctggccc tgctgctgca tgccgccaga 60
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cggttcagcg gaagtggttc cgggactagc tattctctga ctattagcag agtggaggcc 300
gaagacgccg caacctatta ctgccaacaa tggacctcaa atcccccgac atttggcggg 360
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ggctcccaag ttcaactgca acagccgggc gcggagctgg tcaagccggg ggcttctgtc 480
aagatgagtt gtaaggcgtc tggctacaca ttcactagct ataatatgca ctgggtaaaa 540
caaacgcctg gccgcggcct tgaatggata ggtgccatat atcctggtaa tggggatacg 600
tcatacaacc aaaagttcaa gggcaaagcg actctcacag cggataagtc tagttccacc 660
gcctatatgc agctcagtag tctcacaagt gaagattcag ccgtttatta ttgtgccagg 720
tcaacttact atggaggaga ttggtacttc aacgtatggg gggcgggtac taccgtgacc 780
gtcagcgcat tcgttccggt ttttctgcct gcaaagccta caactacccc cgcaccccgg 840
cccccaactc ccgctccaac gatcgcatca caaccacttt cactccgacc agaggcttgt 900
agaccggctg cgggaggcgc ggtacacacg cgggggctcg attttgcttg cgatatttac 960
atctgggctc ctcttgccgg cacatgcggt gtcttgctcc tgtccctcgt cattactctg 1020
tattgcaacc ataggaacaa gcggggcaga aagaagctgc tgtacatctt caagcagccc 1080
ttcatgcggc ccgtgcagac cacccaggaa gaggacggct gctcctgcag attccccgag 1140
gaagaagaag gcggctgcga gctgagagta aaattttcca ggtccgcaga tgcacccgct 1200
tatcagcagg gccaaaacca actgtataat gagttgaact tggggaggcg agaagagtat 1260
gacgttttgg ataaaagacg gggacgagac cccgagatgg gtggaaagcc acggcgcaag 1320
aacccgcaag aagggctcta taatgaactt caaaaagaca agatggccga agcctactca 1380
gaaattggca tgaaaggtga gaggaggcgc gggaaaggcc atgacgggct ttatcagggg 1440
ttgtcaacgg ccactaagga tacgtatgac gctctccaca tgcaagcgtt gcccccccgc 1500
<210> 36
<211> 500
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 36
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser
35 40 45
Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro
50 55 60
Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr
100 105 110
Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
130 135 140
Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val
145 150 155 160
Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met
165 170 175
His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala
180 185 190
Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
195 200 205
Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
210 215 220
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
225 230 235 240
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly Ala Gly
245 250 255
Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys
260 265 270
Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile
275 280 285
Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala
290 295 300
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr
305 310 315 320
Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
325 330 335
Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Lys Arg Gly Arg Lys Lys
340 345 350
Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr
355 360 365
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly
370 375 380
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
385 390 395 400
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
405 410 415
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
420 425 430
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
435 440 445
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
450 455 460
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
465 470 475 480
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
485 490 495
Leu Pro Pro Arg
500
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 39
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 40
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1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 41
Ile Ile Gly Thr Gly Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 42
Asp Tyr Tyr Gly Ala Gly Ser Phe Tyr Asp Gly Leu Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 43
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 44
Gln Met Ser Asn Leu Val Ser
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 45
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 46
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 46
Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr
1 5
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 47
Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp
1 5
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 48
Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 可以是任一天然存在的氨基酸
<400> 49
Gly Asp Val Glu Xaa Asn Pro Gly Pro
1 5
<210> 50
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 50
Ser Gly Ser Gly
1
Claims (31)
1.包含编码嵌合抗原受体(CAR)构建体的核苷酸序列的核酸，所述构建体包含：
(a)第一CAR，其包含：
第一抗原结合结构域，
第一跨膜结构域
第一细胞内T细胞信号传导结构域；
(b)第二CAR，其包含：
第二抗原结合结构域，
第二跨膜结构域
第二细胞内T细胞信号传导结构域；和
(c)切割序列；
其中所述切割序列位于所述第一和第二CAR之间，
其中第一CAR的第一抗原结合结构域对CD19具有抗原特异性，以及
其中第二CAR的第二抗原结合结构域对CD20具有抗原特异性。
2.根据权利要求1所述的核酸，其中所述切割序列包含以下中的任一项：猪捷申病毒-12A(P2A)氨基酸序列、马鼻炎A病毒(E2A)氨基酸序列、明脉扁刺蛾β四体病毒2A(T2A)氨基酸序列、口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列、或弗林蛋白酶可切割的氨基酸序列、前述任一项的变型，或前述的任何组合。
3.根据权利要求1或2所述的核酸，其中所述切割序列包含口蹄疫病毒(F2A)氨基酸序列。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核酸，其中所述切割序列包含包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含Hu19的六个CDR。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含第一可变区和第二可变区，所述第一可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，所述第二可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-6任一项所述的核酸，其中所述第一抗原结合结构域包含单链可变片段Hu19。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的核酸，其中所述第二抗原结合结构域包含11B8,C2B8,2.1.2,8G6或GA101的六个CDR。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的核酸，其中所述第二抗原结合结构域包含抗体C2B,11B8,8G6,2.1.2或GA101的抗原结合结构域。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二跨膜结构域之一或两者包含CD8跨膜结构域。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二CAR之一或两者包含铰链结构域。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包括以下中的任一项：人CD28蛋白、人CD3-ζ蛋白、人FcRγ蛋白、CD27蛋白、OX40蛋白、人4-1BB蛋白、人诱导性T细胞共刺激蛋白(ICOS)、前述任一个的变型、或前述的任何组合。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包含CD28细胞内T细胞信号传导序列。
14.根据权利要求13所述的核酸，其中所述CD28细胞内T细胞信号传导序列包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的核酸，其中所述第一和第二细胞内T细胞信号传导结构域之一或两者包含CD3ζ细胞内T细胞信号传导序列。
16.根据权利要求15所述的核酸，其中所述CD3ζ细胞内T细胞信号传导序列包含SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的核酸，其中所述CAR构建体包含CD8前导结构域。
18.根据权利要求17所述的核酸，其中所述CD8前导结构域序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的核酸，其中所述CAR构建体恰好包含分别为第一CAR和第二CAR的两个CAR。
20.权利要求1-19中任一项所述的核酸，其编码包含SEQ ID NO:2,16,20,24或29中任一项的氨基酸序列的CAR构建体。
21.由权利要求1-20中任一项所述的核酸编码的一种或多种多肽。
22.重组表达载体，其包含权利要求1-20中任一项所述的核酸。
23.分离的宿主细胞，其包含权利要求22所述的重组表达载体。
24.包含至少一种权利要求23所述的宿主细胞的细胞群。
25.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的核酸、权利要求21所述的一种或多种多肽、权利要求22所述的重组表达载体、权利要求23所述的宿主细胞、或权利要求24所述的细胞群，以及药学上可接受的载体。
26.检测哺乳动物中的癌症的存在的方法，其包括：
(a)使包含来自所述哺乳动物的一种或多种细胞的样品与权利要求1-20中任一项所述的核酸、权利要求21所述的一种或多种多肽、权利要求22所述的重组表达载体、权利要求23所述的宿主细胞、权利要求24所述的细胞群或权利要求25所述的药物组合物接触，从而形成复合物，
(b)检测所述复合物，其中检测出所述复合物指示所述哺乳动物中存在癌症。
27.权利要求1-20中任一项所述的核酸、权利要求21所述的一种或多种多肽、权利要求22所述的重组表达载体、权利要求23所述的宿主细胞、权利要求24所述的细胞群或权利要求25所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的用途中。
28.权利要求23所述的宿主细胞或权利要求24所述的细胞群，其用于权利要求27所述的用途中。
29.权利要求23所述的宿主细胞或权利要求24所述的细胞群，其用于权利要求27或28所述的用途中，其中所述宿主细胞或细胞群相对于所述哺乳动物是自体的。
30.权利要求23所述的宿主细胞或权利要求24所述的细胞群，其用于权利要求27或28所述的用途种，其中所述宿主细胞或细胞群相对于所述哺乳动物是同种异体的。
31.权利要求1-20中任一项所述的核酸、权利要求21所述的一种或多种多肽、权利要求22所述的重组表达载体、权利要求23所述的宿主细胞、权利要求24所述的细胞群、或权利要求25所述的药物组合物，其用于权利要求27-30中任一项所述的用途中，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101636502A (zh) * | 2006-12-13 | 2010-01-27 | 梅达雷克斯公司 | 结合cd19的人类抗体及其用途 |
| CN107108744A (zh) * | 2014-08-19 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
| CN107849112A (zh) * | 2015-06-25 | 2018-03-27 | 美商生物细胞基因治疗有限公司 | 嵌合抗原受体(car)、组合物及其使用方法 |
| CN108137703A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-06-08 | 美国卫生和人力服务部 | 抗cd30嵌合抗原受体 |
| CN108350058A (zh) * | 2015-04-08 | 2018-07-31 | 诺华股份有限公司 | Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体(car)表达细胞的联合疗法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
| ES2744275T3 (es) | 2002-10-17 | 2020-02-24 | Genmab As | Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20 para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN107108744A (zh) * | 2014-08-19 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
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| CN107849112A (zh) * | 2015-06-25 | 2018-03-27 | 美商生物细胞基因治疗有限公司 | 嵌合抗原受体(car)、组合物及其使用方法 |
| CN108137703A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-06-08 | 美国卫生和人力服务部 | 抗cd30嵌合抗原受体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EUGENIA ZAH等: "T cells expressing CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptors prevent antigen escape by malignant B cells.", 《CANCER IMMUNOL RES》, vol. 4, no. 6, pages 498 - 508, XP055835189, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0231 * |
| FENLU ZHU等: "Closed-system manufacturing of CD19 and dual-targeted CD20/19 chimeric antigen receptor T cells using the CliniMACS prodigy device at an academic medical center.", 《CYTOTHERAPY》, vol. 20, no. 3, pages 394 - 406, XP055518886, DOI: 10.1016/j.jcyt.2017.09.005 * |
| LEMIEUX W等: "Simultaneous dual CAR expression to prevent relapse in pre-B acute lymphoblastic leukemia.", 《CYTOTHERAPY》, vol. 20, no. 5, pages 8 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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