CN112933090B - 去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途，涉及生物医药技术领域。本发明通过实验首次表明PR‑619具有抗狂犬病病毒的活性，确定了PR‑619对狂犬病病毒的感染具有预防和治疗作用。

Description

去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及去泛素化酶抑制剂在制备抗狂犬病病毒的药物中的用途。
背景技术
狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种高度致死性的人兽共患传染病，以侵害中枢神经系统为特征，引起人和其他哺乳动物的脑炎。据统计，全世界每年有超过6万人死于狂犬病，超过1,500万人接受暴露后预防免疫。到目前为止，狂犬病仍是一种无法治愈的疾病，唯一的预防方法是在暴露前或暴露后进行疫苗接种。一旦出现临床症状，病死率高达100%。因此，治疗狂犬病具有十分重要的意义，而寻找抗狂犬病病毒的药物研究已经迫在眉睫。
PR-619是一种可渗透细胞、广泛、可逆的去泛素化酶抑制剂，靶向几乎其他的半胱氨酸蛋白酶DUBs。最近有研究表明在HEK293T细胞中，PR-619可抑制USP5、USP7、USP14、UCH-L1和潜在的其他DUB。PR-619已被广泛用作研究泛素化在细胞过程（包括溶解酶降解、半胱氨酸蛋白酶的激活、蛋白质聚集体的形成等）中的作用的工具。PR-619在体外还具有抑制去SUMO化酶SENP6活性并导致SUMO酰化蛋白在细胞中聚积。此外，PR-619可减少释放的HIV-1的感染率，但不影响病毒蛋白酶活性。目前关于PR-619在对狂犬病病毒的作用方面尚未见相关报道。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供去泛素化酶抑制剂PR-619在制备抗狂犬病病毒的药物中的用途。本发明通过实验首次表明PR-619具有抗狂犬病病毒的活性，确定了PR-619对狂犬病病毒的感染具有预防和治疗作用。
本发明提供的技术方案如下：
一方面，本发明提供了去泛素化酶抑制剂PR-619或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构物在用于制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述去泛素化酶抑制剂通过增加泛素化水平而抑制狂犬病毒的复制。
在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自狂犬病病毒株PV株、PM株、Flury株、SAD株、aG株、CVS毒株或CTN株。
在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自CVS毒株或其衍生毒株。
狂犬病病毒属于弹状病毒科-狂犬病病毒属，在亚洲和非洲流行最为广泛，危害最严重。最普遍的狂犬病病毒毒株包括巴斯德毒株（PV、PM）、Flury株、SAD株、aG株、CTN株及它们的衍生株。
在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自CVS-11或CVS-24毒株。
另一方面，本发明还提供了一种含有治疗有效量的去泛素化酶抑制剂PR-619的组合物在制备治疗和/或预防患者狂犬病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述患者选自人或哺乳动物。
所述哺乳动物包括狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、猪、大鼠和小鼠等。
根据本发明，去泛素化酶抑制剂PR-619也可以与其他抗狂犬病毒的药剂组合用于制备用于治疗和/或预防患者狂犬病的药物。
在本发明中，治疗有效量是指相对于未接受该量的对应对象，药物或药剂可以缓解、治愈、治疗或者预防所述疾病或病患，或者降低疾病或者病患的进展速率。
在另一方面，本发明还提供了一种抑制细胞中狂犬病病毒增殖的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制狂犬病病毒增殖的去泛素化酶抑制剂PR-619接触。本发明的方法为非疾病治疗目的的方法。
在一个实施方案中，所述去泛素化酶抑制剂PR-619对细胞中狂犬病毒的有效抑制浓度为1.25 μM-5 μM。
在一个实施方案中，去泛素化酶抑制剂PR-619在制备用于抑制细胞中抗狂犬病病毒的药物中的用途中，所述细胞为BHK-21细胞。
有益效果：
本发明首次提出去泛素化酶抑制剂PR-619具有抗狂犬病病毒的活性，并将其用于制备抗狂犬病病毒的药物，该用途属首次报道，表明泛素化水平在狂犬病病毒复制过程中具有十分重要的作用。本发明对于狂犬病的预防和诊断具有极其重要的临床价值和应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为PR-619对BHK-21细胞的毒性；
图2为PR-619在BHK-21细胞上抑制狂犬病病毒的增殖和病毒滴度（A：通过荧光显微镜观察绿色荧光信号，B：PR-619抗狂犬病病毒作用（*P<0.05，**P<0.01 vs Control）；
图3为PR-619在BHK-21细胞上抑制狂犬病病毒CVS-11病毒的复制（A：荧光定量PCR检测PR-619对狂犬病病毒P基因mRNA表达的作用，B：Western blotting检测PR-619对狂犬病病毒P蛋白表达的作用（*P<0.05，**P<0.01 vs Control））；
图4为泛素化对狂犬病病毒CVS-11病毒的作用（A：Western blotting检测狂犬病病毒CVS-11感染BHK-21细胞不同时间对泛素化水平的作用，B：Western blotting检测不同浓度PR-619处理狂犬病病毒CVS-11感染BHK-21细胞对泛素化水平及病毒P蛋白的作用）。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实验材料：
1、细胞：BHK-21细胞（幼仓鼠肾细胞）购于中国科学院细胞库，由申请人所在的实验室保存。
2、病毒：狂犬病病毒株（CVS-11）（本实验保存），-80℃保存。
3、培养基：含有5%（v/v）的胎牛血清（FBS）MEM培养基，含终浓度为100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素。
4、药物：将10 mg 2,6-二氨基-3,5-二硫氰基吡啶（PR-619）先加入二甲基亚砜（DMSO）溶解后配成终浓度为10 mM的储存液，于-80℃保存备用。
实验过程：
1、药物的细胞毒性
（1）BHK-21细胞提前一天按1:5传代至96孔板中，细胞密度为2×105个/mL，放入37℃, 5% CO2的培养箱中培养过夜。
（2）以MEM培养基稀释化合物PR-619，分别稀释为80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μM PR-619。每孔加入200 μL稀释的化合物，每个浓度设置3个重复孔。
（3）将96孔板放入37℃，5% CO2的培养箱中培养48 h，弃细胞培养液，用PBS小心洗涤一次。
（4）每孔加入50 μL 10%冷三氯乙酸，4℃固定 1 h。
（5）弃固定液，用 ddH2O洗涤4次，室温风干1 h或更久。
（6）加入100 μL 0.4%SRB溶液，室温染色30 min(平板振荡)。
（7）弃染色液，用1%乙酸洗涤未结合染色液，洗涤4次，室温风干1h或更久。
（8）每孔加入100 μL 10 mM Trisbase (pH=10.5)，室温染色10 min (平板振荡)。
（9）在多功能酶标仪上测定515 nm吸光度值(OD值)，用空白对照调零。
（10）根据每个化合物浓度的OD值，计算每个梯度的细胞抑制率；抑制率（%）=（对照组OD值-化合物组OD值）/对照组OD值×100%。
（11）根据每个化合物浓度的细胞抑制率，通过非线性回归分析的剂量反应抑制曲线计算化合物的半数细胞毒性浓度（CC50）。
2、药物的抗病毒活性
（1）BHK-21细胞提前一天按1:5传代至12孔板中，细胞密度为2×105个/mL，并按上述所示培养。
（2）细胞用PBS洗涤一次，按MOI=0.1感染狂犬病病毒CVS-11，37℃孵育1h。
（3）吸出病毒液，PBS洗涤两次，分别加入用细胞维持液稀释的不同浓度PR-619(0、1.25、2.5、5、10 μM)，放入37℃，5% CO2的培养箱中培养48 h。
（4）将12孔板放入-80℃冰箱中反复冻融4次释放病毒，4℃，3,000×g离心10 min去除细胞碎片，再将病毒上清液装至1.5 mL EP管中，-80℃冰箱中保存备用。
（5）通过直接免疫荧光实验测定每个梯度的病毒上清液的病毒滴度(TCID50)，计算每个梯度的病毒滴度抑制率；
抑制率（%）=（对照组的病毒滴度-化合物处理的病毒滴度）/对照组的病毒滴度×100%。
（6）根据化合物每个浓度的病毒滴度抑制率，通过线性回归分析的剂量反应曲线计算化合物的半数病毒滴度抑制浓度（IC50）。
3、直接免疫荧光实验（DFA）
（1）BHK-21细胞提前一天按1:5传代至96孔板中，细胞密度为2×105个/mL，并按上述所示培养。
（2）按上述所示感染狂犬病病毒CVS-11，PBS洗涤后加入不同浓度PR-619（0、2.5、5μM）。
（3）37℃，5% CO2的培养箱中培养48 h后，弃96孔板中的细胞培养液（煮沸灭活），加入50 μL/孔80%冷丙酮，放入-20℃冰箱中至少固定1 h。
（4）弃固定液，用PBS洗涤三次，每孔加入50 μL以PBS缓冲液稀释的FITC-抗狂犬病病毒免疫球蛋白，放入37℃恒温箱孵育1 h。
（5）弃抗体，用PBST洗涤三次，加入50 μL/孔90%甘油缓冲液。
（6）荧光显微镜下观察孔内的荧光信号并拍照。
4、实时荧光定量PCR
（1）BHK-21细胞提前一天按1:5传代至12孔板中，细胞密度为2×105个/mL，并按上述所示培养。
（2）按上述所示感染狂犬病病毒CVS-11，PBS洗涤后加入不同浓度PR-619（0、2.5、5μM）。
（3）37℃，5% CO2的培养箱中培养48 h后，弃12孔板中的细胞培养液（煮沸灭活），加入1 mL Trizol裂解细胞提取总RNA。
（4）总RNA提取：
①向1 mL Trizol裂解的细胞中加入200 μL三氯甲烷，震荡混匀室温静置5 min；②4℃，12000×g离心10 min，小心吸取上层清液600 μL加至一个洁净的无RNA酶的1.5 mLEP管中，加入等体积的异丙醇，轻轻震荡混匀；③将混合液加入至带有RNA制备管的离心管中；④4℃，10000×g离心30 s，吸弃滤液；⑤向制备管中加入600 μL Wash Buffer，4℃，10000×g离心30 s，吸弃滤液；⑥重复洗涤一次；⑦将制备管放入离心管中空离1 min；⑧将制备管放入一个新的1.5 mL EP管中，加入40 μL无RNA酶的水溶解，4℃，10000×g离心1min，测定RNA浓度进行反转录或者-80℃保存备用。
（5）反转录：
反应条件：42℃ 90 min，95℃ 5 min；反转录为cDNA，进行实时荧光定量PCR扩增或者-20℃保存备用。
（6）实时荧光定量PCR扩增：
其中RABV P基因引物和内参GAPDH引物如下:
P-F: 5’-CCTCCTTTCAAACCATCCCA-3’（SEQ ID No: 1），
P-R: 5’-ACTTGCCTTCTCCCACCCTA-3’（SEQ ID No: 2）；
GAPDH-F: 5’-GTTCAAAGGCACAGTCAAGG-3’（SEQ ID No: 3），
GAPDH-R: 5’-ACGCCAGTAGACTCCACAAC-3’（SEQ ID No: 4）。
检测狂犬病病毒基因mRNA的表达，反应条件：94℃ 10 min，(94℃ 5 s，60℃ 30s)共40个循环，94℃ 15 s，60℃ 1 min，94℃ 15 s。反应结束后分析结果，采用2-ΔΔCt法计算基因的相对表达水平。
5、免疫印迹实验（Western blotting）
（1）BHK-21细胞提前一天按1:5传代至6孔板中，细胞密度为2×105个/mL，并按上述所示培养。
（2）按上述所示感染狂犬病病毒CVS-11，PBS洗涤后加入不同浓度PR-619（0、2.5、5μM）。
（3）37℃，5% CO2的培养箱中培养48 h后，弃6孔板中的细胞培养液（煮沸灭活），用冷的PBS洗涤细胞，吸除PBS。
（4）加入100 μL 1×RIPA buffer冰上裂解细胞，吸出裂解液至RNase-Free的离心管中，4℃，13000×g离心10 min。
（5）转移上清至一新的RNase-Free的离心管中，即得到细胞的总蛋白。
（6）蛋白定量：
采用Bradford法①将考马斯亮蓝G-250染色液，蛋白标准品BSA（1 mg/mL）放置室温平衡；②分别取0、1、2、3、5、10、15 μg蛋白标准品BSA放入洁净1.5 mL离心管，待测样品取1 μL加入洁净1.5 mL离心管中，并补充1×PBS至15 μL；③再加入285 μL考马斯亮蓝G-250染色液，充分混匀；④分别转移200 μL混合液至96孔酶标板中，室温静置5 min后置于多功能酶标仪中；⑤于595 nm处读取OD值，通过已知浓度BSA及其OD值，绘制出蛋白浓度的标准曲线，并计算出每个样品的蛋白浓度。
（7）SDS-PAGE：
①每个样品取总蛋白量40 μg至洁净1.5 mL离心管，分别加入一定量的5×SDS上样缓冲液，煮沸5 min，12000×g离心5 min；②配制12% SDS-PAGE分离胶溶液，迅速将其灌注到制胶器的两块玻璃板间隙中（不要产生气泡），在分离胶上轻轻覆盖一层ddH2O，室温静置30 min以上；③配制5% SDS-PAGE浓缩胶溶液，迅速将其灌注到分离胶上，然后立即插入10孔梳子，室温静置30 min以上；④待浓缩胶完全凝聚后将制胶器放入电泳槽中，加入1×电泳缓冲液，小心拔出梳子，准备上样；⑤按预定顺序加入蛋白样本和蛋白Marker，多余的孔加入等体积的1×上样缓冲液进行平衡；⑥连接电源，调节电压至70 V电泳30 min，再调节电压至120 V电压90 min，直至溴酚蓝到达或跑出凝胶底部。
（8）转膜：
①电泳结束后，取出凝胶，浸泡至1×电转液中；②按凝胶大小，裁剪大小一致的滤纸和硝酸纤维素膜，并浸泡至电转液中；③依次按滤纸、硝酸纤维素膜、凝胶、滤纸的顺序铺在电转仪上，并且每放一层需加电转液并且需赶掉气泡；④盖上盖子，接通电源，恒压20 V转膜20 min；⑤转膜完成后，将硝酸纤维素膜置于1×PBS中取出残留的电转液。
（9）将硝酸纤维素膜置于Odyssey封闭液中，使其完全被覆盖，室温封闭3 h。
（10）封闭完后，将硝酸纤维素膜置于Odyssey封闭液稀释的相应一抗中，置水平摇床上4℃缓慢摇晃过夜。
（11）用1×TBST洗涤膜3次，每次5 min，再将膜置于Odyssey封闭液稀释的相应红色荧光标记的二抗中，室温闭光孵育1 h。
（12）用1×TBST洗涤膜3次，每次5 min，再将膜置于Odyssey双色红外激光成像系统中扫描，并调节、保存图片。
实验结果：
1、细胞毒性实验结果表明PR-619的CC50分别为7.15 ± 0.20 μM。后续实验工作浓度分别为5 μM，它们对细胞的增殖没有明显影响。PR-619对BHK-21细胞的毒性见图1，示出了不同浓度PR-619处理BHK-21细胞不同时间的细胞毒性（* P<0.05, ** P<0.01 VSControl）。
2、直接免疫荧光实验，结果见图2中的A图（通过荧光显微镜观察绿色荧光信号），表明与正常感染CVS-11的细胞相比，PR-619可明显地抑制狂犬病病毒CVS-11在BHK-21细胞上的绿色荧光强度，并且呈浓度依赖性。
通过检测病毒滴度（TCID50），结果见图2中的B图（PR-619抗狂犬病病毒作用（*P<0.05, **P<0.01 VS Control）），表明不同浓度的PPR-619处理感染CVS-11的BHK-21细胞都呈现一定程度的抑制病毒滴度。抗病毒活性实验结果表明PR-619的IC50为1.45±0.12 μM，这说明PR-619具有很好的抗狂犬病病毒作用。可知，PR-619的选择性指数（SI=CC50/IC50）为4.93，结果见下表1，说明PR-619有望成为临床药物。
表1 PR-619的细胞毒性和抗狂犬病病毒活性
化合物 CC <sub>50 </sub>(95% 置信区间 ) IC <sub>50 </sub>(95% 置信区间 ) SI (CC <sub>50 </sub>/IC <sub>50 </sub>)
PR-619 (μM) 7.15 (6.98-7.35) 1.45 (1.33-1.57) 4.93
3、药物抑制病毒的复制实验结果表明（见图3），PR-619可降低病毒基因的表达达90%，并且呈浓度依赖性，说明PR-619可明显抑制狂犬病病毒CVS-11的P基因的表达。同时，PR-619可明显抑制狂犬病病毒CVS-11的P蛋白的表达，并且呈浓度依赖性。
4、泛素化对狂犬病病毒的作用，结果见图4中A图（Western blotting检测狂犬病病毒CVS-11感染BHK-21细胞不同时间对泛素化水平的作用），表明RABV感染BHK-21细胞后，随着感染时间的增加，细胞泛素化水平先增加，在感染12h达到最大，随后再降低。
去泛素化酶抑制剂PR-619处理感染RABV感染的BHK-21细胞，结果见图4中B图（Western blotting检测不同浓度PR-619处理狂犬病病毒CVS-11感染BHK-21细胞对泛素化水平及病毒P蛋白的作用），表明PR-619可通过增加细胞的泛素化水平来抑制RABV P蛋白的表达。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所
<120> 去泛素化酶抑制剂在制备抗狂犬病病毒的药物中的用途
<130> PA21003596
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
cctcctttca aaccatccca 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
acttgccttc tcccacccta 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
gttcaaaggc acagtcaagg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
acgccagtag actccacaac 20

Claims (2)

1.去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途，其特征在于，所述去泛素化酶抑制剂为去泛素化酶抑制剂PR-619或其药学上可接受的盐；所述去泛素化酶抑制剂通过增加泛素化水平而抑制狂犬病毒的复制；所述狂犬病病毒为CVS-11。
2.去泛素化酶抑制剂PR-619在制备用于抑制细胞中狂犬病病毒的药物中的用途，其特征在于，所述细胞为BHK-21细胞；所述狂犬病病毒为CVS-11。
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