CN112820417B - 一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，包括以下步骤：收集基因表达数据、计算疾病差异表达基因、计算药物扰动转录特征、衡量药物相似性以及逆转疾病特征的正交性、根据OS值排序预测药物组合；本发明可以快速有效的为目标肿瘤预测潜在的协同作用药物组合，为后续实验缩小测试范围，节约大量的时间和成本，并且若能对患者的疾病组织进行RNA测序，那么该预测方法有潜力以患者特异性的方式预测治疗患者疾病的潜在药物组合，另外，该预测方法仅需要基因表达数据作为输入，数据便于获取，而药物扰动前后的基因表达数据反映了药物治疗所产生的生物学反应，可以为识别药物作用机制和预测协同药物组合提供线索。

Description

一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法
技术领域
本发明涉及药物组合技术领域，尤其涉及一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法。
背景技术
在过去的几十年中，虽然靶向药物在癌症治疗中取得了较大的进展，但由于癌症过程的复杂性，其发生发展过程涉及许多依赖、互补以及冗余的通路，因此很容易产生耐药性，从而使靶向药物在引起强烈和持久的临床反应的能力方面都受到限制，与单药治疗相比，在药物研究领域的一个诱人选择是，使用FDA认证过的药物进行组合，可以降低成本、缩短审批时间，因为已经收集了关于副作用、药代动力学和与其他药物相互作用的信息，因此，为了获得这些治疗益处，药物组合已被广泛使用，并成为治疗许多可怕的疾病的首要选择；
目前，尽管人们已经提出了许多方法来预测药物组合，但这些方法的预测模型往往需要多种特征作为输入数据，其中一些数据很难获得，且这些模型主要取决于每种查询药物组合与已知药物组合之间相似性的比较，所以它们需要大量已知的协同药物组合，而事实上，已知的药物组合数量远少于未知或未探索的潜在药物组合数量，另外现有的这些预测方法通常不能提供对特定药物组合协同作用的潜在机制的解释，因此，本发明提出一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法以解决现有技术中存在的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提出一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，该方法充分利用广泛可获得的基因表达数据，建立组合药物预测模型，可以快速有效的为目标肿瘤预测潜在的协同作用药物组合，为后续实验缩小测试范围，节约大量的时间和成本，并且若能对患者的疾病组织进行RNA测序，那么该预测方法有潜力以患者特异性的方式预测治疗患者疾病的潜在药物组合，实现个性化治疗的目的。
为了实现本发明的目的，本发明通过以下技术方案实现：一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，包括以下步骤：
步骤一：收集基因表达数据
在前列腺癌药物组合的预测研究中使用了两种基因表达数据库：(1)前列腺癌组织及其癌旁正常组织的基因表达数据从TCGA数据库下载；(2)不同类型的人类肿瘤细胞对药物扰动的基因表达变化数据则来自于LINCS数据库。通过对两个平台上的所有探针集重新注释，并进行交叉映射，最后，保留两个数据库共享的12299个基因；
步骤二：计算疾病特征谱
使用GDC Data Transfer Tool从TCGA数据库下载前列腺癌组织和正常组织样本的基因表达数据共计551例。随后计算每个基因在同一患者的前列腺癌样本与其正常样本中的表达变化倍数和差异的显著性，鉴别出1283个在前列腺癌中显著过高/过低表达的基因，由这些显著差异表达基因及其表达变化方向组成前列腺癌特征谱；
步骤三：计算药物的扰动转录特征
将已有的前列腺癌药物称为药物A，其他待筛选的组合药物对象称为药物B。
(1)药物A的稳健的扰动转录特征的计算
根据LINCS数据集的注释信息，筛选出13种已上市的，并且在LINCS数据集中也有扰动前列腺癌细胞系的实验数据的前列腺癌药物作为候选药物A。对于这13种候选药物A，仅考虑在至少一半前列腺癌细胞(PC-3细胞)中一致表达过高/过低表达过的基因，以获得稳健的扰动转录特征。为了计算结果的稳定性，排除了TCS得分较低的药物，仅选择了TCS得分明显高于其他候选药物A的三种药物作为后续研究中的药物A。
(2)药物B的扰动转录特征的计算
对于每种化合物，LINCS L1000项目提供了药物扰动多种肿瘤细胞前后不同时间点和剂量下的基因表达测量数据。然而，一些化合物没有处理任何前列腺癌细胞细胞系，因此需要从跨多种类型细胞系的化学扰动实验的基因表达数据中生成一种度量指标，该度量指标既独立于细胞类型，又能代表所使用的扰动药物。计算该度量指标的具体方法为：首先在肿瘤细胞类型的层面上，统计每种细胞类型中在大于20％的样本中显著过表达的基因，作为该药物扰动特定细胞类型的初步转录特征。第二，进一步筛选在大于30％的细胞类型的初步转录特征中均出现的，并且表达变化方向一致的基因，由这些基因及其表达变化方向组成该药物的扰动转录特征；
步骤四：计算两种药物逆转疾病特征的正交性
先衡量两种药物扰动癌细胞所产生的基因表达变化之间的相似性，以及两种药物逆转同一疾病表达特征的不相似性的指标，随后结合两个指标得到一个分数来表示两种药物协同逆转同一个疾病的程度,正交性的衡量公式为：
Figure BDA0002917564680000041
公式中CR表示两种药物扰动所造成的癌细胞系中基因表达变化一致的基因数目与基因表达变化相反的基因数目的比率，DR表示药物未能逆转的疾病差异表达基因中，药物逆转的疾病基因的数目与药物不能逆转的疾病基因的数目的比率；
步骤五：OS值排序
将药物组合按照OS值从高到低进行排序，OS值越大的药物组合，即两种药物的CR值越大且DR值越小，协同逆转目标疾病状态的概率越高；
步骤六：试验验证预测的药物组合
用预测得到的药物组合中的两个药物分别以单药的方式和组合的方式处理目标肿瘤细胞系，测量细胞的凋亡率，以进一步验证计算方法得到的预测组合药物抑制目标癌细胞的效果。
进一步改进在于：所述步骤二中，在肿瘤组织中显著过高和过低表达的基因，其表达改变方向分别记为+1和-1。
进一步改进在于：所述步骤三中，对于具有扰动目标肿瘤细胞系的数据的药物，通过计算纳入在大于一半的细胞系数目中变化一致的基因组成药物的稳健扰动转录特征，对于没有处理目标肿瘤细胞系，但有处理其他多种肿瘤细胞系的数据的药物，其扰动转录特征分两步计算：首先在肿瘤细胞类型的层面上，统计每种细胞类型中在大于20％的样本中显著过表达的基因，作为该药物扰动特定细胞类型的初步转录特征，然后进一步筛选在大于30％的细胞类型的初步转录特征中均出现的，并且表达变化方向一致的基因，由这些基因及其表达变化方向组成该药物的扰动转录特征。
进一步改进在于：所述步骤四中，通过CR量化两种药物扰动癌细胞系所产生的基因表达变化的一致性程度，CR的计算公式为：
Figure BDA0002917564680000051
公式中z和r分别表示组合中两种药物的扰动基因特征。
进一步改进在于：所述步骤四中，DR的计算公式为：
Figure BDA0002917564680000052
Figure BDA0002917564680000053
公式中d表示疾病特征谱，z和r表示分别表示组合中两种药物的扰动基因特征。
进一步改进在于：所述步骤四中，OS同时衡量组合中两中药物的相似性，以及两种药物所逆转的不同的目标疾病基因。
进一步改进在于：所述步骤六中，验证的具体做法为：通过MTT细胞实验得到单药和组合药物作用于目标肿瘤细胞系的剂量-响应曲线后，采用两种及以上的公认数学参考模型计算组合药物的协同分数，进而评估其相互作用的方式是否为协同作用。
本发明的有益效果为：本发明充分利用广泛可获得的基因表达数据，建立组合药物预测模型，可以快速有效的为目标肿瘤预测潜在的协同作用药物组合，为后续实验缩小测试范围，节约大量的时间和成本，并且若能对患者的疾病组织进行RNA测序，那么该预测方法有潜力以患者特异性的方式预测治疗患者疾病的潜在药物组合，实现个性化治疗的目的，另外，该预测方法仅需要基因表达数据作为输入，数据便于获取，而药物扰动前后的基因表达数据反映了药物治疗所产生的生物学反应，可以为识别药物作用机制和预测协同药物组合提供线索，方法简单，便于推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的方法流程图；
图2是本发明的实施例中药物组合的OS值排序图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
参见图1、2，本实施例提供了一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，包括以下步骤：
步骤一：收集基因表达数据
分别通过公共数据库，收集目标癌症的肿瘤组织和癌旁正常组织的基因表达数据，收集不同肿瘤细胞系在不同药物分子扰动下基因表达谱的变化数据；
步骤二：计算疾病特征谱
根据所收集到的数据，计算鉴定在肿瘤组织和正常组织之间，其表达水平存在显著差异的基因，由差异基因及其表达改变的方向组成目标癌症的疾病特征谱，在肿瘤组织中显著过高和过低表达的基因，其表达改变方向分别记为+1和-1；
步骤三：计算药物的扰动转录特征
根据收集到的药物扰动肿瘤细胞系前后的基因表达谱的变化数据，为每个药物计算各自的扰动转录特征，扰动转录特征包含了药物扰动目标肿瘤细胞系后，在多种细胞系中一致显著过高/低表达的基因及其变化方向，对于具有扰动目标肿瘤细胞系的数据的药物，通过计算纳入在大于一半的细胞系数目中变化一致的基因组成药物的稳健扰动转录特征，对于没有处理目标肿瘤细胞系，但有处理其他多种肿瘤细胞系的数据的药物，其扰动转录特征分两步计算：首先在肿瘤细胞类型的层面上，统计每种细胞类型中在大于20％的样本中显著过表达的基因，作为该药物扰动特定细胞类型的初步转录特征，然后进一步筛选在大于30％的细胞类型的初步转录特征中均出现的，并且表达变化方向一致的基因，由这些基因及其表达变化方向组成该药物的扰动转录特征；
步骤四：计算两种药物逆转疾病特征的正交性
先衡量两种药物扰动癌细胞所产生的基因表达变化之间的相似性，以及两种药物逆转同一疾病表达特征的不相似性的指标，随后结合两个指标得到一个分数来表示两种药物协同逆转同一个疾病的程度,正交性的衡量公式为：
Figure BDA0002917564680000081
公式中CR表示两种药物扰动所造成的癌细胞系中基因表达变化一致的基因数目与基因表达变化相反的基因数目的比率，DR表示药物未能逆转的疾病差异表达基因中，药物逆转的疾病基因的数目与药物不能逆转的疾病基因的数目的比率，通过CR量化两种药物扰动癌细胞系所产生的基因表达变化的一致性程度，CR的计算公式为：
Figure BDA0002917564680000091
公式中z和r分别表示组合中两种药物的扰动基因特征，DR的计算公式为：
Figure BDA0002917564680000092
Figure BDA0002917564680000093
公式中d表示疾病特征谱，z和r表示分别表示组合中两种药物的扰动基因特征，OS同时衡量组合中两中药物的相似性，以及两种药物所逆转的不同的目标疾病基因；
步骤五：OS值排序
将药物组合按照OS值从高到低进行排序，OS值越大的药物组合，即两种药物的CR值越大且DR值越小，协同逆转目标疾病状态的概率越高，图2为本例中所计算的918个LINCS化合物与3种前列腺癌药物(记为药物A)基于OS分数的排序。X轴和Y轴分别为LINCS化合物与参考化合物之间的CR分数和DR分数，根据图2可以为3个药物A分别筛选出OS值排名前3的候选组合药物B，共组成9对预测药物组合：mitoxantrone–indinavir，mitoxantrone–imatinib，mitoxantrone-cyproheptadine；docetaxel–indinavir，docetaxel–imatinib，docetaxel-cyproheptadine；cabazitaxel–indinavir，cabazitaxel-imatinib，cabazitaxel-cyproheptadine；
步骤六：试验验证预测的药物组合
用预测得到的药物组合中的两个药物分别以单药的方式和组合的方式处理目标肿瘤细胞系，测量细胞的凋亡率，以进一步验证计算方法得到的预测组合药物抑制目标癌细胞的效果，具体做法为：通过MTT细胞实验得到单药和组合药物作用于目标肿瘤细胞系的剂量-响应曲线后，采用两种及以上的公认数学参考模型计算组合药物的协同分数，进而评估其相互作用的方式是否为协同作用。
人类前列腺癌细胞系PC3从武汉巴菲尔生物有限公司获得，并在添加了10％FBS和1％青霉素和链霉素的F12K培养基中，于37℃在5％CO2环境下培养。将PC-3细胞接种在96孔板中，24小时后，用指定的药剂处理细胞。温育3天后，向每个孔中加入10μl(4,5-二甲基噻唑-2-yl)-2,5-二苯基四唑溴化铵(MTT)，并将板在37℃下放置4小时。吸出上清液后，向每个孔中加入150μl DMSO，并震荡10min。使用ELISA酶标仪在570nm处分光光度法测定有色的甲瓒产物。
通过MTT实验得到单药和组合药物作用于目标肿瘤细胞系的剂量-响应曲线后，为了量化协同或拮抗的程度，通常需要将实验的组合效果与预期的组合效果进行比较，预期的相互作用通常采用参考模型进行计算。在此采用了Bliss独立模型以及ZIP模型，其中Bliss模型，基于化合物独立起作用且不会相互干扰的原理，是在协同研究中被广泛使用的模型；ZIP模型是近年提出的一个基于Loewe可加性和Bliss独立性的混合模型，其中预期的反应对应于加和效应。表1、表2分别是基于Bliss模型和ZIP模型从剂量-响应矩阵计算出的协同分数。
Figure BDA0002917564680000111
表1
Figure BDA0002917564680000112
表2
通过以上预测方法筛选处的9对候选药物组合，其协同作用分数整体上均大于0，具有协同的潜力，但其中含有docetaxel的三对组合，其在Bliss独立模型和ZIP模型中的协同作用分数接近于0，协同潜力小于其他六对候选组合。其他这六对药物组合(即三对含mitoxantrone的组合和三对含cabazitaxel的组合)具有协同治疗前列腺癌的潜力，为临床前试验提供了有希望的候选联合治疗方案。结合已有的研究发现，组合对象imatinib、indinavir和cyprohetadine都有治疗癌症的研究证据。具体来说，imatinib可以抑制PDGFR，这是前列腺癌潜在的治疗靶点。不幸的是，单药PDGFR抑制剂对转移性前列腺癌患者的疗效似乎有限。而以往研究已经观察到imatinib与其他抗癌药物联合使用可能会提高单药PDGEF抑制剂的有效性。此外，研究发现imatinib可以降低实体肿瘤的组织流体压力，从而改善抗癌药物在体内的肿瘤传递。这些证据也为imatinib联合治疗前列腺癌的潜力提供了进一步的支持。两个包含cyproheptadine的组合(mitoxantrone-cyproheptadinecabazitaxel-cyproheptadine)在体外显示出协同抑制PC-3细胞的增殖。虽然cyproheptadine对前列腺癌的治疗作用尚未见报道，但cyproheptadine在多发性恶性肿瘤(如骨髓瘤、白血病和肝癌)的治疗中，在一定程度上提示了cyproheptadine对癌症的治疗作用。因此，两种含cyproheptadine的组合用于前列腺癌治疗可能是合理的。两个含有indinavir的组合(mitoxantrone-indinavir和cabazitaxel-indinavir)，也被实验证实为协同组合。indinavir是一种人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂(HIV PIs)，在体内外均被证实具有阻断血管生成和肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡和生长阻滞的作用。许多关于治疗像卡波西肉瘤、淋巴瘤、纤维肉瘤、多发性骨髓瘤和前列腺癌等肿瘤的报道表明HIV PI的抗肿瘤活性的其他机制。此外，CYP3A4参与药物代谢和耐药获得，而indinavir作为CYP3A4的强效抑制剂，被认为增强了抗癌药物对雄激素非依赖性前列腺癌细胞的治疗作用。
该基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法充分利用广泛可获得的基因表达数据，建立组合药物预测模型，可以快速有效的为目标肿瘤预测潜在的协同作用药物组合，为后续实验缩小测试范围，节约大量的时间和成本，并且若能对患者的疾病组织进行RNA测序，那么该预测方法有潜力以患者特异性的方式预测治疗患者疾病的潜在药物组合，实现个性化治疗的目的，另外，该预测方法仅需要基因表达数据作为输入，数据便于获取，而药物扰动前后的基因表达数据反映了药物治疗所产生的生物学反应，可以为识别药物作用机制和预测协同药物组合提供线索，方法简单，便于推广。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于，所述基于转录组学的药物组合预测方法包括以下步骤：
步骤一：收集基因表达数据
分别通过公共数据库，收集目标癌症的肿瘤组织和癌旁正常组织的基因表达数据，收集不同肿瘤细胞系在不同药物分子扰动下基因表达谱的变化数据；
步骤二：计算疾病特征谱
根据所收集到的数据，计算鉴定在肿瘤组织和正常组织之间，其表达水平存在显著差异的基因，由差异基因及其表达改变的方向组成目标癌症的疾病特征谱；
步骤三：计算药物的扰动转录特征
根据收集到的药物扰动肿瘤细胞系前后的基因表达谱的变化数据，为每个药物计算各自的扰动转录特征，扰动转录特征包含了药物扰动目标肿瘤细胞系后，在多种细胞系中一致显著过高/低表达的基因及其变化方向；
步骤四：计算两种药物逆转疾病特征的正交性
先衡量两种药物扰动癌细胞所产生的基因表达变化之间的相似性，以及两种药物逆转同一疾病表达特征的不相似性的指标，随后结合两个指标得到一个分数来表示两种药物协同逆转同一个疾病的程度,正交性的衡量公式为：
Figure FDA0002917564670000011
公式中CR表示两种药物扰动所造成的癌细胞系中基因表达变化一致的基因数目与基因表达变化相反的基因数目的比率，DR表示药物未能逆转的疾病差异表达基因中，药物逆转的疾病基因的数目与药物不能逆转的疾病基因的数目的比率；
步骤五：OS值排序
将药物组合按照OS值从高到低进行排序，OS值越大的药物组合，即两种药物的CR值越大且DR值越小，协同逆转目标疾病状态的概率越高；
步骤六：试验验证预测的药物组合
用预测得到的药物组合中的两个药物分别以单药的方式和组合的方式处理目标肿瘤细胞系，测量细胞的凋亡率，以进一步验证计算方法得到的预测组合药物抑制目标癌细胞的效果。
2.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤二中，在肿瘤组织中显著过高和过低表达的基因，其表达改变方向分别记为+1和-1。
3.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤三中，对于具有扰动目标肿瘤细胞系的数据的药物，通过计算纳入在大于一半的细胞系数目中变化一致的基因组成药物的稳健扰动转录特征，对于没有处理目标肿瘤细胞系，但有处理其他多种肿瘤细胞系的数据的药物，其扰动转录特征分两步计算：首先在肿瘤细胞类型的层面上，统计每种细胞类型中在大于20％的样本中显著过表达的基因，作为该药物扰动特定细胞类型的初步转录特征，然后进一步筛选在大于30％的细胞类型的初步转录特征中均出现的，并且表达变化方向一致的基因，由这些基因及其表达变化方向组成该药物的扰动转录特征。
4.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤四中，通过CR量化两种药物扰动癌细胞系所产生的基因表达变化的一致性程度，CR的计算公式为：
Figure FDA0002917564670000031
公式中z和r分别表示组合中两种药物的扰动基因特征。
5.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤四中，DR的计算公式为：
Figure FDA0002917564670000032
Figure FDA0002917564670000033
公式中d表示疾病特征谱，z和r表示分别表示组合中两种药物的扰动基因特征。
6.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤四中，OS同时衡量组合中两中药物的相似性，以及两种药物所逆转的不同的目标疾病基因。
7.根据权利要求1所述的一种基于转录组学的前列腺癌药物组合预测的方法，其特征在于：所述步骤六中，验证的具体做法为：通过MTT细胞实验得到单药和组合药物作用于目标肿瘤细胞系的剂量-响应曲线后，采用两种及以上的公认数学参考模型计算组合药物的协同分数，进而评估其相互作用的方式是否为协同作用。
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