CN112805023A

CN112805023A - 无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生

Info

Publication number: CN112805023A
Application number: CN201980054894.3A
Authority: CN
Inventors: R.H.格鲁布斯; D.M.施沃茨
Original assignee: California Institute of Technology CalTech; University of California
Current assignee: California Institute of Technology CalTech; University of California; US Department of Veterans Affairs VA
Priority date: 2018-08-21
Filing date: 2019-08-20
Publication date: 2021-05-14
Also published as: EP3840772A4; US20220218791A1; WO2020041382A1; JP2024038038A; JP2021533148A; KR20210036410A; US20200061157A1; US20230346886A1; EP4212170A1; EP3840772A1; CA3108274A1

Abstract

本文公开了用于在有需要的受试者中增加脉络膜或视网膜灌注或促进无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生的方法、试剂盒、制剂和组合物。可向受试者施用有效量的血管生成因子(例如，促血管生成因子和/或血管成熟因子)。

Description

无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生

本申请根据美国法典第35篇第119(e)条要求2018年8月21日提交的美国申请62/720,441号的优先权权益。相关申请的内容通过引用整体合并于此。

背景技术

领域

本公开一般涉及治疗眼部疾病的领域，例如通过增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生。

相关技术的描述

年龄相关性黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)是发达国家中枢性视力丧失的主要原因。这种疾病的“干性”形式的特征是黄色沉积物(疣)，它积聚在视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)下方。在一些干性AMD的病例中，RPE、上覆光感受器和下伏脉络膜毛细血管层进行性萎缩。这种“地图样萎缩”(geographicatrophy，GA)通常在黄斑中心(视网膜中央凹)周围逐渐扩展，直到它最终涉及视网膜中央凹并导致不可逆的中心视力丧失。在其他情况下，干性AMD患者会罹患脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)，其优先生长在视网膜色素上皮下方。这些异常的血管会渗漏液体和血液，从而导致疤痕组织或盘状疤痕取代正常的黄斑组织。湿性AMD中正常黄斑组织的丧失也会导致不可逆的视力丧失。

发明内容

本文公开了用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。在一些实施方案中，该方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文的公开包括用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

本文的公开包括用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成因子的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文的公开包括用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成因子的制剂给药至需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。血管生成因子可以包括或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

本文的公开包括用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文的公开包括用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加可以包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以相同或不同。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以不同。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。使受试者眼睛脉络膜中第二促血管生成因子的水平增加可以包括给受试者施用治疗有效量的第二促血管生成因子。

在一些实施方案中，黄斑流空减少，受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧减少，和/或受试者眼睛的外层视网膜和RPE中的局部缺血减少。在一些实施方案中，方法导致受试者脉络膜灌注增加。

在一些实施方案中，方法包括：确定受试者的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的程度不足；以及持续给受试者施用包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。连续的眼部检查可以包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)检查、荧光素血管造影术(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影术检查或其组合。

在一些实施方案中，方法包括在给药前，通过眼部检查确定受试者是否需要增加脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。在一些实施方案中，受试者患有以下疾病，其为干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合。该方法因此可以导致逆转、停止或减缓疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。

在一些实施方案中，受试者患有湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管化(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视或其组合的疾病。方法因此可以导致逆转、停止或减缓该疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。在一些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂，其减少血管渗漏，同时产生无渗漏或最小渗漏脉络膜新生血管化。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成因子的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。血管生成因子可以包括或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使需要增加视网膜灌注的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在一些实施方案中，使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以相同或不同。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包含靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。在一些实施方案中，使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

在一些实施方案中，方法导致受试者眼睛的视网膜中缺氧减少，和/或受试者眼睛的视网膜中缺血减少。在一些实施方案中，方法由此导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。

在一些实施方案中，方法包括：确定受试者的视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的程度不足；并继续对受试者施用制剂。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。眼部检查或连续的眼部检查可以包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。

在一些实施方案中，方法包括，在给药前，通过眼部检查确定受试者需要增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、镰状细胞病或其组合。方法因此可以导致停止或减缓疾病的进展。疾病进展的停止或减缓可以通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生来介导。方法可以包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂。

在一些实施方案中，受试者患有放射性视网膜病变、放射性视神经病变或其组合的疾病。方法因此可以导致逆转、停止或减缓疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生和/或受试者眼睛的视神经的无渗漏或最小渗漏的血管再生来介导。受试者可能已经接受了眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗，导致疾病的延迟发作。施用可以包括在受试者接受放射治疗后约1-26周施用包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：给受试者施用制剂，其中制剂包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛的脉络膜或视网膜中促血管生成因子的水平增加；和给予受试者治疗有效量的血管成熟因子，治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。在一些实施方案中，使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以是相同的。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。在一些实施方案中，使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

在一些实施方案中，眼部疾病是湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、息肉状脉络膜血管病变(PCV)、退化性(病理性)近视或其组合。在一些实施方案中，眼部疾病与脉络膜低灌注、脉络膜新生血管(CNV)、黄斑萎缩或其组合相关或以其为特征。在一些实施方案中，眼部疾病是干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、放射性视网膜病、放射性视神经病变、镰状细胞病或其组合。在一些实施方案中，眼部疾病与视网膜灌注不足、视网膜缺血、视神经缺血或其组合相关或以其为特征。

在一些实施方案中，方法包括确定受试者眼部疾病的严重程度或受试者眼部疾病的进展速度。在一些实施方案中，方法包括将受试者鉴定为需要增加脉络膜灌注、需要无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生、需要增加视网膜灌注、需要无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生、患有眼部疾病或其组合。在一些实施方案中，已知受试者需要增加脉络膜灌注、无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生、增加视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生，或者患有眼部疾病。

在一些实施方案中，促血管生成因子是或包含重组促血管生成因子、突变促血管生成因子、促血管生成因子的片段或其组合。促血管生成因子可以是或可以包含血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)或其组合。VEGF可以是或可以包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF)或其组合。在一些实施方案中，血管成熟因子是或包含重组血管成熟因子、突变血管成熟因子、血管成熟因子的片段或其组合。血管成熟因子可以是或可以包含血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素-1(Ang-1)或其组合。血管成熟因子可以是或可包含PDGF亚单位A、PDGF亚单位B、PDGF亚单位C、PDGF亚单位D或其组合。

在一些实施方案中，由此受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。方法可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出减少。方法可以包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)、荧光素血管造影术(FA)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的新生血管减少。在一些实施方案中，由此受试者的无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏的视网膜灌注增加至少5％。

在一些实施方案中，由此在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。方法可以包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定新血管的形成。方法可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)来确定来自新血管的渗出最小或没有渗出，这表明形成的新血管是无渗漏的或渗漏最小的。在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管可以覆盖受试者眼睛的黄斑区的至少5％。在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管可以覆盖受试者眼睛的周边脉络膜或周边视网膜的至少5％。受试者的视敏度可以稳定或提高。受试者的脉络膜缺氧和/或视网膜缺氧可以得到缓解。

在一些实施方案中，由此减轻了缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。缺氧诱导因子介导的视力丧失并发症可包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。在一些实施方案中，视网膜水肿、视网膜下液或两者由此减少了。在一些实施方案中，受试者中渗漏的脉络膜新血管由此减轻了。在一些实施方案中，受试者的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或两者减轻。

在一些实施方案中，给药包括玻璃体内给药制剂。给药可以包括将制剂视网膜下给药。给药可以包括将制剂给药至受试者眼睛的脉络膜上腔。给药可以包括将制剂给药到受试者眼睛的黄斑区。给药可以包括将制剂给药至具有减少的灌注的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域。给药可以包括向受试者约每周给药一次至约每年给药一次该制剂。给药可以包括在约3个月至约12个月的时间内给药该制剂。

在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)和光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；并且如果足够，临时或永久停止向受试者施用制剂。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)和光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；且如果不足够，则继续对受试者施用制剂。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)和光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；并且如果过量，给受试者施用第二促血管生成因子的拮抗剂。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。连续的眼部检查可以包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT)、荧光素血管造影术(FA)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者的血管成熟度；且如果不足够，则给受试者施用血管成熟因子。确定可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)或荧光素和吲哚菁绿(ICG)血管造影术来确定血管成熟的程度。方法可以包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定受试者的脉络膜血管再生。

在一些实施方案中，促血管生成因子的治疗有效量为每次给药约0.01毫克至约100毫克。血管成熟因子的治疗有效量可以是每次给药约0.01毫克至约200毫克。制剂可包含约0.001毫克/毫升至约200毫克/毫升的促血管生成因子。制剂可包含约0.001毫克/毫升至约200毫克/毫升的血管成熟因子。制剂可包含促血管生成因子和血管成熟因子的缓释制剂。

本文公开了组合物的实施方案，组合物包含促血管生成因子和/或血管成熟因子，用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。本文公开了包含血管生成因子的组合物的实施方案，组合物用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含血管生成的组合物的实施方案，组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。血管生成因子可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

在一些实施方案中，在给受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。在给受试者施用组合物后，可促进受试者的无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。在给受试者施用组合物后，可以减少黄斑流空，可以减少受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧，和/或可以减少受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮中的局部缺血。在给受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注可增加。在给受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。在给受试者施用组合物后，可促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在给受试者施用组合物后，受试者眼睛的视网膜中的缺氧可以减少，和/或受试者眼睛的视网膜缺血减少。在给受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。在给受试者施用组合物后，受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管可以减少。在给受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注可增加至少5％。在给受试者施用组合物后，在受试者眼睛的脉络膜和/或视网膜中可形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。在给受试者施用组合物后，受试者的视网膜水肿、视网膜下液或两者可减少。在给受试者施用组合物后，受试者中渗漏的脉络膜新生血管可以减轻。

在一些实施方案中，受试者患有干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。组合物在给予受试者后，可导致受试者疾病进程的逆转、停止或减缓。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。在给受试者施用组合物后，受试者的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或两者可以减轻。

在一些实施方案中，受试者患有湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视或其组合的疾病。组合物在给予受试者后，可导致逆转、停止或减缓受试者的疾病进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。

在一些实施方案中，受试者患有糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、视网膜新生血管、视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、镰状细胞病或其组合。组合物在给予受试者后，可导致受试者疾病进展的停止或减缓。疾病进展的停止或减缓可以通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生来介导。

在一些实施方案中，受试者患有放射性视网膜病变、放射性视神经病变或其组合的疾病。组合物在给予受试者后，可导致受试者疾病进程的逆转、停止或减缓。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生和/或受试者眼睛的视神经的无渗漏或最小渗漏的血管再生来介导。受试者可能已经接受了针对眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗，导致疾病的延迟发作。组合物对受试者的给药发生在受试者接受放射治疗后约1-26周。

在一些实施方案中，在给受试者施用组合物后，治疗或减缓了受试者眼部疾病的进展。在一些实施方案中，在给受试者施用组合物后，受试者中缺氧诱导因子介导的致盲并发症得到缓解。缺氧诱导因子介导的视力丧失并发症可包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

在一些实施方案中，组合物用于玻璃体内给药。在一些实施方案中，组合物用于视网膜下给药。在一些实施方案中，组合物用于对受试者眼睛的脉络膜上腔给药。组合物可用于对受试者眼睛的黄斑区域给药。组合物可用于对具有灌注减少的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域给药。组合物可以向受试者约每周给药一次至约每年给药一次。组合物可在约1天至约10年内给药于受试者。

在一些实施方案中，制剂包含约0.001毫克/毫升至约200毫克/毫升的促血管生成因子。制剂可包含约0.001毫克/毫升至约200毫克/毫升的血管成熟因子。

本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包含：包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和指示制剂用于增加脉络膜灌注和/或视网膜灌注的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包含：包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和指示制剂用于治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包含：包含血管生成因子的制剂；和指示制剂用于增加脉络膜灌注和/或视网膜灌注的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包含：包含血管生成因子的制剂；和指示制剂用于治疗与脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注为特征的眼部疾病的标签。血管生成因子可以是或可以包含促血管生成因子和/或血管成熟因子。

在一些实施方案中，在将制剂给药于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。在对受试者施用制剂后，可促进受试者的无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。在给受试者施用制剂后，可以减少黄斑流空，可以减少受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧，和/或可以减少受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮中的局部缺血。在给受试者施用制剂后，可增加受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。

在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视或其组合的疾病。在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、视网膜新生血管、视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、镰状细胞病或其组合的疾病。在给受试者施用制剂后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。在对受试者施用制剂后，可促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。给受试者施用制剂后，受试者眼睛视网膜的缺氧可以减少，和/或受试者眼睛视网膜的缺血可以减少。在给受试者施用制剂后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。

在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗放射性视网膜病变、放射性视神经病变或其组合的疾病。标签可以表明制剂用于在受试者接受针对眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗后治疗受试者，导致疾病的延迟发作。标签可以表明制剂(例如，本文公开的任何药物制剂)对受试者的给药可以在受试者接受放射治疗后约1-26周进行。在一些实施方案中，标签表明制剂用于治疗缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。缺氧诱导因子介导的视力丧失并发症包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

在一些实施方案中，在给受试者施用制剂后，受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。在给受试者施用制剂后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注可增加至少5％。在给受试者施用制剂后，可在受试者眼睛的脉络膜和/或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。在对受试者施用制剂后，受试者的视网膜水肿、视网膜下液或两者可减少。在对受试者施用制剂后，受试者中渗漏的脉络膜新生血管可以减轻。在给受试者施用制剂后，受试者的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或两者可以减轻。

在一些实施方案中，组合物用于玻璃体内给药。组合物可以配制成用于视网膜下给药。组合物可以配制成用于对受试者眼睛的脉络膜上腔给药。组合物可以配制成用于对受试者眼睛的黄斑区域给药。组合物可以配制成施用于具有减少的灌注的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域。组合物可以配制成向受试者约每周给药一次至约每年给药一次。组合物可以配制成在约1天至约10年内对受试者给药。

在一些实施方案中，制剂包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的促血管生成因子。制剂可以任选地包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的血管成熟因子。

本说明书保护客体的一个或多个实施方式的细节在附图和以下说明中阐述。根据说明书、附图和权利要求，其他特征、方面和优点将变得显而易见。本发明内容和以下详细说明都无意定义或限制本发明保护客体的范围。

附图说明

图1A示出了画出轮廓的右眼出现地图样萎缩(GA)的眼底照片。图1B示出了一张放大倍数更高的OCT血管照片，显示画出轮廓的GA的边界(蓝色)和邻近区域或脉络膜毛细血管低灌注(红色)。

图2示出了一张OCT血管照片，显示CNV被脉络膜毛细血管低灌注区包围(轮廓)。

图3示出了患者在右眼注射抗-VEGF停止12个月后的一张OCT血管照片(ZeissAngioplex)。视网膜中央凹下有一个成熟的CNV，周围有脉络膜毛细血管低灌注。视敏度极好。

图4为示出了氧诱导早产儿视网膜病模型的动物研究方案的示意图。

图5为示出了另一种用血管再生因子治疗氧诱导的早产儿视网膜病模型的动物研究方案的示意图。

发明详述

在下面的具体实施方式中参考了附图，这些附图构成了本发明的一部分。在附图中，相似的符号通常标识相似的组件，除非上下文另有规定。具体实施方式、附图和权利要求中描述的说明性实施例不意味着限制。在不脱离本文呈现的保护客体的精神或范围的情况下，可以利用其他实施例，并且可以进行其他改变。容易理解的是，如在此一般描述的和在附图中示出的，本公开的各方面可以以多种不同的配置来布置、替换、组合、分离和设计，所有这些都在此明确预期并成为本公开的一部分。

所有专利、已公布的专利申请、其他出版物和来自GenBank的序列，以及在此提及的其他数据库，通过引用整体结合到相关技术中。

视网膜有两种血液供应方式。视网膜中央动脉及其分支供应视网膜的内半部分；脉络膜供应视网膜的外半部分。脉络膜的最内层是脉络膜毛细血管层，它为黄斑的视网膜色素上皮和光感受器供应。在西方世界，视力丧失的主要原因是糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性，它们分别导致视网膜毛细血管和脉络膜毛细血管的损伤。对这些毛细血管床的损伤导致毛细血管不灌注和缺血。毛细血管缺血的后果，无论是对内部还是外部视网膜，都会对视敏度造成毁灭性的影响。

在视网膜毛细血管非灌注的情况下，导致的缺氧诱导血管内皮生长因子(VEGF)的分泌，其促进毛细血管渗漏和黄斑水肿，这是糖尿病性视网膜病变中视力丧失的最常见原因。糖尿病视网膜病变中广泛的毛细血管非灌注和VEGF分泌水平的增加促进了视网膜和视神经新生血管的发展，其可出血进入玻璃体腔和/或导致视网膜脱离。每年多次注射入玻璃体腔的抗-VEGF治疗(如兰尼单抗、贝伐单抗、阿柏西普)使VEGF失活，并经常改善这些患者的视觉功能。因为潜在的缺血(毛细血管非灌注)通常持续存在，所以对这些糖尿病患者来说，持续监测和频繁眼内注射抗-VEGF治疗仍然是必要的。许多其他视网膜血管疾病同样导致视网膜毛细血管不灌注，导致黄斑水肿和/或新生血管。这些疾病包括但不限于：视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、眼部缺血综合征、放射性视网膜病、放射性视神经病变、镰状细胞视网膜病和Eale病。这些其他视网膜血管疾病中的黄斑水肿或新生血管同样可以使用抗-VEGF疗法来治疗。

放射性视网膜病变和视神经病变是在眼睛或头颈部受辐射后数月至数年内观察到的。放射性视网膜病变的临床表现与糖尿病视网膜病变非常相似：毛细血管闭合、出血、棉絮斑、黄斑水肿和新生血管。放射性视神经病变最初产生椎间盘肿胀、毛细血管周围出血和渗出物。随着时间的推移，这通常会进展为伴有视神经萎缩的严重视力丧失。与放射性视网膜病变一样，毛细血管内皮主要受损。视网膜起源的浅层视神经毛细血管特别敏感。

对放射性视网膜病变患者的OCTA研究揭示了视网膜中央凹无血管区的扩大以及对浅层和深层视网膜毛细血管丛的损伤。OCTA显示放射性视神经病变患者的放射状盘周毛细血管的缺失。

放射性视网膜病变的治疗主要针对渗出性并发症。如在糖尿病性黄斑水肿的治疗中，放射相关黄斑水肿可对抗-VEGF治疗产生反应。对于因视网膜中央凹周围毛细血管床侵蚀而导致视力丧失的患者，没有有效的治疗方法来恢复毛细血管的完整性。同样，对于继发于毛细血管闭合的放射性视神经病变，也没有确定有效的治疗方法。

外层视网膜血液供应，即脉络膜毛细血管层，也受到损伤并发展为毛细血管灌注减少。在年龄相关性黄斑变性(AMD)中，组织学分析和光学相干断层扫描血管造影术(OCTA)研究均显示脉络膜毛细血管灌注减少。由此产生的缺氧可促进VEGF分泌和脉络膜新生血管的发展(“湿性AMD”)。与糖尿病视网膜病变中缺氧驱动的VEGF分泌的情况一样，脉络膜新生血管是通过反复玻璃体内注射抗-VEGF治疗抑制新生血管来控制的。

因此，在糖尿病性视网膜病变(以及导致视网膜毛细血管不灌注的类似疾病)和年龄相关性黄斑变性中，抗-VEGF治疗用于治疗由毛细血管不灌注引起的视网膜缺血的后果。虽然抗-VEGF治疗在这些情况下是有效的，但它不能治疗由毛细血管脱落(capillarydrop-out)引起的潜在缺血。因此，需要反复玻璃体内注射抗-VEGF药物来控制持续的视网膜缺血。

一种替代疗法是通过对这些受损的毛细血管床进行血管再生来纠正视网膜和/或脉络膜毛细血管层中潜在的毛细血管脱落。换句话说，并非是依赖抑制VEGF作用的暂时方法，即抗血管生成治疗，一种优选的方法可能是使用促血管生成因子实际促进视网膜和/或脉络膜毛细血管的血管再生(血管生成)。使用这种方法，毛细血管脱落的区域可以进行血管再生，这将降低VEGF的水平及其视觉障碍的后果，即黄斑渗出和新生血管。因为黄斑渗出对视敏度非常有害，所以视网膜或脉络膜毛细血管床的任何血管再生都必须是最低限度渗漏的或无渗漏的(即成熟的)，以防止视力丧失。

向眼睛输送促血管生成和血管成熟生长因子是非常违反常理的。如上，目前治疗新生血管疾病例如AMD、变性近视和糖尿病性视网膜病的疗法使用抗-VEGF(抗血管生成)定向疗法。我们的发明旨在对抗新生血管，而不是通过阻断它；相反，通过使用促血管生成因子使视网膜或脉络膜血管再生，消除了对VEGF分泌的低氧刺激。因此，不再需要抗-VEGF治疗，或者在最坏的情况下，对这种治疗的需求显著减少。

在晚期AMD中，黄斑会发生地图样萎缩(GA)，并导致严重的中央视力丧失。GA导致黄斑中RPE、光感受器和脉络膜毛细血管的进行性丢失。研究表明，GA生长边缘显示脉络膜毛细血管灌注缺损，这些灌注缺损可先于RPE或上覆光感受器的丢失。由于存在脉络膜毛细血管灌注不足，我们观察到GA患者的黄斑区脉络膜血管再生，特别是在GA生长边缘，也可能减轻这种目前无法治疗的晚期AMD的进展。

有临床支持将血管再生作为防止GA进展的手段。有些AMD患者同时患有脉络膜新生血管和GA。如果这些患者的脉络膜新生血管成熟(最小或无渗漏)，则上覆视网膜对发展GA显得“免疫”。OCT血管造影显示，黄斑下成熟的、sub-RPE脉络膜新生血管(CNV)的患者，其发展的GA偏心于新生血管上的视网膜，而不是CNV本身。在这些情况下，成熟的CNV已经响应于对灌注不足的脉络膜毛细血管而生长，并取代了灌注不足的脉络膜毛细血管。这表明成熟(最小渗漏或非渗漏)CNV维持上覆黄斑组织的活力并保护其免于罹患GA。由于这是一种相当罕见的自然现象，并且由于大多数GA患者未罹患CNV，因此针对GA保护的湿性AMD中的CNV现象支持治疗性血管再生，但不能可靠地替代它。与其希望CNV是成熟的，并为上面的黄斑提供足够的代谢支持以防止GA的进展，不如采用可预测的促血管生成治疗进行血管再生，其可以获得足够的脉络膜毛细血管灌注以防止GA的进展。

虽然脉络膜毛细血管不灌注在晚期AMD中的作用如上，但是脉络膜毛细血管再生也可以减轻退行性近视和息肉状脉络膜血管病变的进展，这两者都与脉络膜低灌注、脉络膜新生血管和地图样萎缩有关。

年龄相关性黄斑变性与光学相干断层扫描

在过去的十年中，湿性AMD的病例是通过连续玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(抗-VEGF)药物来治疗的。根据临床检查诊断为湿性AMD，且通常通过使用光学相干断层扫描(OCT)和/或荧光素血管造影(FA)成像来补充后，开始一系列抗-VEGF注射。通常，进行一系列注射(通常在两个月内进行三次注射)，之后使用临床检查和OCT密切跟踪患者，以确定何时需要进一步注射。有些外科医生不顾临床和OCT的结果，每月给病人注射来治疗；其他人在必要时(pro re nata，PRN)注射或以“治疗和延长”疗法。这些抗-VEGF注射可以非常有效地稳定并经常提高湿性AMD患者的视敏度。

光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)的最新发展，第一次使脉络膜毛细血管(CC)、黄斑视网膜色素上皮的血液供应和上覆的光感受器可视化。已经证实在干性AMD中，地图样萎缩区域周围存在CC灌注缺陷(图1A和1B)；在湿性AMD的CNV边缘观察到类似的CC低灌注区(图2)。这些围绕GA和CNV的CC低灌注区与AMD的死后免疫组化研究一致，后者同样显示干性和湿性AMD中的CC低灌注。GA初期区域及CNV前缘周围CC灌注缺损的存在提示缺氧可能参与AMD的进展。

治疗湿性AMD的主要焦点是用单克隆抗体、单克隆抗体片段和VEGF受体的VEGF结合部分的重组融合蛋白(“VEGF-trap”)中和VEGF。针对VEGF分泌刺激的眼部治疗尚未在临床上实施。

VEGF分泌的主要刺激是缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)。HIFs是一组响应缺氧而分泌的转录因子。一旦激活，HIF诱导多种促血管生成因子的转录，包括VEGF、VEGFR-1、PDGF-B、SDF-1、Ang-2和EPO。作为抑制眼部新生血管的VEGF的一种替代治疗靶点是抑制HIF。因为HIF对氧浓度非常敏感，并且因为在干性和湿性AMD中都存在CC低灌注，增加外层视网膜氧水平可以抑制HIF，从而抑制新生血管。

没有选择性增加外层视网膜局部氧水平的手段。经鼻插管或高压氧舱全身给氧已被证明可降低糖尿病性黄斑水肿和继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿中VEGF介导的作用。尽管有传闻的功效，全身给氧治疗局部缺氧的视网膜是很麻烦的。

增加氧气水平

局部增加视网膜中氧水平的替代方法可以缓解视网膜缺氧并减少HIF介导的致盲并发症，如CNV、视网膜NV和黄斑水肿。一种方法是通过用促血管生成生长因子局部治疗眼睛来使脉络膜血管再生。血管再生的脉络膜将向外层视网膜提供所需的氧气，这将减少VEGF和其他促血管生成生长因子的分泌。

心脏血管再生可用于治疗缺血性心脏病。多种生长因子可以注射到心脏中以促进新生血管。这些包括：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、基质细胞衍生因子1-α(SDF1-α)、胰岛素生长因子1(IGF-1)、肝细胞生长因子(HGF)、血管生成素-2(Ang-2)和血管生成素-1(Ang-1)。虽然VEGF在促进新生血管是有效的，但新血管是不成熟的和高渗透性的，类似于我们在AMD的病理性脉络膜新生血管中观察到的血管。提供促进新生血管成熟的额外生长因子，如Ang-1和PDGF，可以促进更成熟的新血管网络的形成。PDGF招募周细胞和平滑肌细胞来稳定未成熟的新生血管。Ang-1同样稳定血管内皮-周细胞相互作用。这些生长因子“混合物”可以一次给药，也可以使用各种缓释制剂依次给药。纤维蛋白凝胶中的VEGF和肝素基凝聚层中的PDGF可用于实现这些生长因子的顺序释放(例如，在急性心肌梗塞的大鼠模型中)。这种聚合物释放系统可以提供对生长因子释放的时空控制；它们还能长时间释放以维持成熟的血管网。依次给予促血管生成生长因子(VEGF,Ang-2)，然后给予血管成熟生长因子(PDGF，Ang-1)，可以在动物模型中形成成熟的新血管网络。

由于新形成的脉络膜血管向生长因子集中的区域生长，血管再生制剂可被递送至黄斑区下方的脉络膜上腔。在那里，促血管生成和血管成熟因子将向脉络膜扩散并促进血管再生。

促血管生成因子和血管成熟因子也可以眼内注射到玻璃体中和/或视网膜下。血管再生可以使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)进行非侵入性监测。如果血管再生不充分，可以注射额外的生长因子。如果血管再生过度，可以采用抗-VEGF治疗。此外，在湿性AMD的情况下，外层视网膜的血液供应的改善将降低视网膜色素上皮细胞分泌的VEGF的水平。这将具有与玻璃体内注射抗VEGF试剂相同的效果；即减少视网膜水肿和视网膜下积液。这种由脉络膜血管再生引起的视网膜渗出的减少可以用传统的光学相干断层扫描成像来测量。在通过OCT-A对未成熟的新生血管成像，但是血管仍然渗漏并伴有黄斑水肿和视网膜下液的情况下，可以施用额外的血管成熟因子(例如，PDGF、Ang-1)。使用OCT可以很容易地监测血管成熟对渗出的影响。OCT和OCT-A的结合能够检测生长因子治疗后血管再生脉络膜网络的程度和成熟度。

本文公开了用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。本文公开了用于在有需要的受试者中增加脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。血管生成或血管生成因子或试剂可以包含或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。本文公开了用于在有需要的受试者中增加脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。本文公开了用于在有需要的受试者中增加视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。血管生成或血管生成因子或试剂可以包含或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。本文公开了用于在有需要的受试者中增加视网膜灌注的方法的实施例。在一些实施方案中，方法包括：使需要增加视网膜灌注的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：给受试者施用制剂，其中制剂包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子。在一些实施方案中，方法导致治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛的脉络膜或视网膜中促血管生成因子的水平增加；和给予受试者治疗有效量的血管成熟因子，治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。

本文的公开包括组合物的实施方案，该组合物包含促血管生成因子和/或血管成熟因子，用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。本文公开了包含血管生成或血管生成因子或试剂的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含血管生成的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。血管生成或血管生成因子或试剂可以是或可以包含促血管生成因子和/或血管成熟因子。

本文的公开包括组合物的实施方案，该组合物包含促血管生成因子和/或血管成熟因子，用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。本文公开了包含血管生成或血管生成因子或试剂的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含血管生成的组合物的实施方案，该组合物用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。

增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注

本文公开了用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给药至需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

本文公开了用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂给药至需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。血管生成或血管生成因子或试剂可以包含或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

本文公开了用于增加有需要的受试者的脉络膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加可以包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以相同或不同。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以不同。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。使受试者眼睛脉络膜中第二促血管生成因子的水平增加可以包括给受试者施用治疗有效量的第二促血管生成因子。

在一些实施方案中，由此减少了黄斑流空，减少了受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧，和/或减少了受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮中的局部缺血。在一些实施方案中，受试者的脉络膜灌注由此增加。

在一些实施方案中，方法包括：确定受试者的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的程度不足；并且继续向受试者施用包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。连续的眼部检查可以包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)检查、荧光素血管造影术(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影术检查或其组合。

在一些实施方案中，方法包括在给药前，通过眼部检查确定受试者是否需要增加脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。在一些实施方案中，受试者患有自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。方法因此可以导致逆转、停止或减缓疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。

在一些实施方案中，受试者患有湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视、巨细胞动脉炎或其组合的疾病。方法因此可以导致逆转、停止或减缓疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导。在一些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂，其减少血管渗漏，同时形成无渗漏或最小渗漏脉络膜新生血管。

增加视网膜灌注

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给药至需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：将包含治疗有效量的血管生成或血管生成因子或试剂的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生。血管生成或血管生成因子或试剂可以包含或可以是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

本文公开了用于增加有需要的受试者的视网膜灌注的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使需要增加视网膜灌注的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注。本文公开了用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；以及给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在一些实施方案中，使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以相同或不同。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。在一些实施方案中，使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

在一些实施方案中，因此受试者眼睛的视网膜缺氧减少，和/或受试者眼睛的视网膜缺血减少。在一些实施方案中，方法由此导致受试者中无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。

在一些实施方案中，方法包括：确定受试者的视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的程度是不足的；并继续对受试者施用制剂。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。眼部检查或连续的眼部检查可以包括视敏度评估、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)检查、荧光素血管造影术(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影术检查或其组合。

在一些实施方案中，方法包括，在给药前，通过眼部检查确定受试者需要增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在一些实施方案中，受试者患有选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、眼部缺血综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病、镰状细胞病或其组合的疾病。方法因此可以导致停止或减缓疾病的进展。疾病进展的停止或减缓可以通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生来介导。方法可以包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂。

在一些实施方案中，受试者患有选自放射性视网膜病、放射性视神经病变或其组合的疾病。方法因此可以导致逆转、停止或减缓疾病的进展。疾病进展的逆转、停止或减缓可以通过增加受试者眼睛的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生和/或无渗漏或最小渗漏的视神经的血管再生来介导。受试者可能已经接受了针对选自眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗，导致放射视网膜病和/或放射视神经病变的延迟发作。给药可以包括在受试者接受放射治疗后约1-26周给药包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

治疗眼部疾病

本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：给受试者施用制剂，其中制剂包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子，从而治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。本文公开了用于在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法的实施方案。在一些实施方案中，方法包括：使受试者眼睛的脉络膜或视网膜中促血管生成因子的水平增加；和给予受试者治疗有效量的血管成熟因子，治疗受试者眼部疾病或减缓受试者眼部疾病的进展。在一些实施方案中，使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。促血管生成因子和第二促血管生成因子可以是相同的。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。在一些实施方案中，使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

在一些实施方案中，方法包括确定受试者眼部疾病的严重程度或受试者眼部疾病的进展速度。在一些实施方案中，方法包括将受试者鉴定为需要增加脉络膜灌注，需要无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。在一些实施方案中，方法包括将受试者鉴定为需要增加视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生、患有眼部疾病或其组合的患者。在一些实施方案中，已知受试者需要增加脉络膜灌注、无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生、增加视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。在一些实施方案中，已知受试者患有眼部疾病。

因子

在一些实施方案中，促血管生成因子是或包含重组促血管生成因子、突变促血管生成因子、促血管生成因子的片段或其组合。促血管生成因子可以是或可以包含血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)或其组合。VEGF可以是或可以包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF)或其组合。在一些实施方案中，血管成熟因子是或包含重组血管成熟因子、突变血管成熟因子、血管成熟因子的片段或其组合。血管成熟因子可以是或可以包含血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素-1(Ang-1)或其组合。血管成熟因子可以是或包含PDGF亚单位A、PDGF亚单位B、PDGF亚单位C、PDGF亚单位D或其组合。

在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种因子以增加脉络膜灌注，促进无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生，增加视网膜灌注，促进无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生，和/或治疗有需要的受试者的眼部疾病。这些因子可以是或可以包括肾上腺髓质素(AM)、血管生成素(Ang，ANGPT)(例如，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4)、血管生成素相关蛋白(ANGPTL)(例如，ANGPTL1、ANGPTL2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL5、ANGPTL6、ANGPTL7和ANGPTL8)、自分泌运动因子(AMF)(也称为葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)，磷酸葡萄糖异构酶/磷酸葡糖异构酶(PGI)或磷酸己糖异构酶(PHI))、骨形态发生蛋白(BMP)(例如BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10、BMP11和BMP15)、睫状神经营养因子家族蛋白(例如睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)，以及白细胞介素-6(IL-6))、集落刺激因子(例如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)/CSF1、粒细胞集落刺激因子(g-CSF)/CSF2和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)/CSF3)、表皮生长因子(EGF)、EGF家族蛋白(例如EGF、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、双调蛋白(AR)、上皮调节蛋白(EPR)、epigen、β细胞素(betacellulin，BTC)、神经调节蛋白-1(NRG1)、神经调节蛋白-2(NRG2)、神经调节蛋白-3(NRG3)和神经调节蛋白-4(NRG4))、ephrin(如ephrinA1、ephrin A2、ephrin A3、ephrin A4、ephrin A5、ephrin B1、ephrin B2和ephrin B3)、促红细胞生成素(EPO)，成纤维细胞生长因子(FGF)(例如FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22和FGF23)、胎牛生长激素(FBS)、GDNF配体家族(例如胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、neurturin、persephin和artemin)，生长分化因子-9(GDF9)、肝细胞生长因子(HGF)、肝癌衍生生长因子(HDGF)、胰岛素、胰岛素样生长因子(例如，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子-2(IGF-2))、白细胞介素(IL)(例如，IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6和IL-7)、角质形成细胞生长因子(KGF)，迁移刺激因子(MSF)、巨噬细胞刺激蛋白(MSP)(也称为肝细胞生长因子样蛋白(HGFLP))、肌生长抑制素(GDF-8)、神经调节蛋白(NRG)(如NRG1、NRG2、NRG3和NRG4)、神经营养因子(如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素-4(NT-4))，胎盘生长因子(PGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肾酶(RNLS)、T细胞生长因子(TCGF)、血小板生成素(TPO)、转化生长因子(例如，转化生长因子α(TGF-α)和转化生长因子β(TGF-β))、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)(例如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PIGF)、Wnt信号通路(Wnt)蛋白质(例如，WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16)或其组合。

在一些实施方案中，施用的一种或多种因子可以是血管生成或血管生成因子或试剂。血管生成或血管生成因子或制剂可为或可包含成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)(例如，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)、神经纤毛蛋白1(NRP-1)、血管生成素1(Ang1)、血管生成素2(Ang2)、血小板衍生生长因子(PDGF)(例如，BB同源二聚体)、PDGF受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)、endoglin和TGF-β受体、趋化因子(C-C基序)配体2(CCL2)(也称为单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和小诱导细胞因子A2)、整合素αVβ3、整合素αVβ5、整合素α5β1、血管内皮钙粘素(VE钙粘素)(也称为钙粘素5，2型，和(分化簇144(CD144))、分化簇31(CD31)(也称为血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1))、肝配蛋白、纤溶酶原激活剂(例如因子XIa和因子XIIa)、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、内皮一氧化氮合酶(eNOS)，以及环氧合酶-2(COX-2)(也称为前列腺素内过氧化物合酶2)、CD133抗原(也称为prominin-1和AC133)、DNA结合蛋白抑制剂ID-1、DNA结合蛋白抑制剂ID3、3类脑信号蛋白或其组合。

在一些实施方案中，施用的因子可以是重组因子、因子的突变体、因子的片段或其组合。本文所用的“片段”可以是天然蛋白质的一部分。片段可以具有与天然蛋白质相同或基本相同的氨基酸序列。“基本相同”可以指氨基酸序列大部分但不完全相同，但至少保留了与其相关的序列的一种功能活性。一般来说，如果两个氨基酸序列至少约85％相同，则它们是“基本相同”或“基本同源”的。还包括与天然蛋白质具有不同三维结构的片段。这方面的一个例子是“前体(pro-form)”分子，如低活性前蛋白，其可通过切割进行修饰，产生活性明显更高的成熟酶。

疾病、疾病症状和临床结果

在一些实施方案中，由此受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。方法可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)和/或荧光素血管造影术来确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出减少。方法可以包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的新生血管减少。受试者中无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注的增加可以不同。在一些实施例中，因此无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注在受试者中增加、增加约、至少增加、至少增加约、最多增加或最多增加约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％，或这些数字两个之间的数字或范围。

在一些实施方案中，由此在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。方法可以包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定新血管的形成。方法可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)和/或荧光素血管造影术来确定来自新血管的渗出最小或没有渗出，这表明所形成的新血管是无渗漏的或渗漏最小的。在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管可以覆盖受试者眼睛的黄斑区的不同百分比。在一些实施方案中，在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏血管覆盖、覆盖约、至少覆盖、至少覆盖约、最多覆盖或最多覆盖约受试者眼睛黄斑区的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％，24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％,94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％，或这些数字两个之间的数字或范围。在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管可以覆盖受试者眼睛的周边脉络膜或周边视网膜的不同百分比。在一些实施案中，在受试者的眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管覆盖、覆盖约、至少覆盖、至少覆盖约、最多覆盖或最多覆盖约受试者眼睛周围脉络膜或周围视网膜的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％，25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％,95％、96％、97％、98％、99％、100％，或这些数字两个之间的数字或范围。受试者的视敏度可以稳定或提高。受试者的脉络膜缺氧和/或视网膜缺氧可以得到缓解。

在一些实施方案中，由此减轻了缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。缺氧诱导因子介导的视力丧失并发症可包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。在一些实施方案中，由此减少了视网膜水肿、视网膜下液或两者。在一些实施方案中，由此减轻了受试者中渗漏的脉络膜新生血管。在一些实施方案中，受试者的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或这两者减轻。

给药途径

在一些实施方案中，给药包括玻璃体内给给药制剂。给药可以包括视网膜下给药制剂。给药可以包括将制剂给药至受试者眼睛的脉络膜上腔。给药可以包括将制剂给药到受试者眼睛的黄斑区。给药可以包括将制剂给药至具有减少的灌注的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域。给药可以包括向受试者约每周一次至约每年一次给药制剂。

如本文所公开的，可以通过例如接受制剂给药来治疗患者。给药可以是例如每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每十天一次、每十五天一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次、每年一次、两年一次，或者这些值中任何两个之间的频率或频率范围。患者可以接受治疗的持续时间可能会有所不同。例如，治疗的持续时间可以是1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年，或这些值中任意两个之间的数字或范围。

给药可以包括不同数量的总给药。在一些实施方案中，给药可包含、包含约、至少包含、至少包含约、最多包含或最多包含约，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50，51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100次，或这些值中任意两个值之间的数字或范围。

给药可以包括不同数量的疗程。在一些实施方案中，给药可包含、包含约、至少包含、至少包含约、最多包含或最多包含约，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50，51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100，或这些数值中任何两个数值之间的数字或范围的疗程。

在不同的实施中，一个疗程可以包括不同的给药次数。在一些实施方案中，疗程可包含、包含约、包含至少、包含至少约、包含最多或包含最多约、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100次给药，或这些值中任何两个值之间的数字或范围。

监控

在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)和光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；并且如果足够，暂时或永久停止向受试者施用制剂。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)、荧光素血管造影术和/或光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者中的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；且如果不足够，则继续对受试者施用制剂。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)、荧光素血管造影术和/或光学相干断层扫描(OCT)来分别确定受试者中的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；并且如果过量，给受试者施用第二促血管生成因子的拮抗剂。第二促血管生成因子的拮抗剂可以包括靶向第二促血管生成因子的抗体。该确定可以包括进行眼部检查或连续的眼部检查。连续的眼部检查可以包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。在一些实施方案中，方法包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT)、荧光素血管造影术(FA)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者的血管成熟度；如果不足够，则给受试者施用血管成熟因子。确定可以包括使用光学相干断层扫描(OCT)或荧光素和吲哚菁绿(ICG)血管造影术来确定血管成熟的程度。方法可以包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定受试者的脉络膜血管再生。

有效量

促血管生成因子的治疗有效量在不同的实施方式中可以不同。在一些实施方案中，制剂的治疗有效量是，大约是，至少是，至少大约是，至多是，或至多大约是，0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，或这些数值中任意两个之间的数值或范围。

在不同的实施方式中，每次给药的血管成熟因子的治疗有效量可以不同。在一些实施方案中，制剂的治疗有效量是，大约是，至少是，至少大约是，至多是，或至多大约是，0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，或这些数值中任意两个之间的数值或范围。

在不同的实施方式中，每次给药的因子(例如，血管生成或血管生成因子或试剂，或生长因子)的治疗有效量可以不同。在一些实施方案中，因子的治疗有效量是、大约是、至少是、至少是大约、最多是或最多是大约，0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，或这些值中任意两个值之间的数值或范围。

组合物和制剂

本文的公开包括组合物或制剂的实施方案，该组合物或制剂包含促血管生成因子和/或血管成熟因子，用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物或制剂的实施方案，其用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。本文公开了包含血管生成或血管生成因子或试剂的组合物或制剂的实施方案，该组合物或制剂用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。本文公开了包含血管生成因子的组合物或制剂的实施方案，该组合物或制剂用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。血管生成或血管生成因子或试剂可以是或可以包含促血管生成因子和/或血管成熟因子。组合物或制剂可以包含促血管生成因子和血管成熟因子的缓释组合物或制剂。

在不同的实施方式中，制剂或组合物可以包含不同浓度的促血管生成因子。在一些实施方案中，制剂或组合物中促血管生成因子的浓度为，约为，至少为，至少约为，至多为，或至多约为，0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml，或这些值中任意两个值之间的数字或范围。

在不同的实施方式中，制剂或组合物可以包含不同浓度的血管成熟因子。在一些实施方案中，制剂或组合物中的血管成熟因子的浓度是、大约是、至少是、至少是大约、最多是或最多是大约，0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml，或这些值中任意两个值之间的数字或范围。

在不同的实施方式中，制剂或组合物可以包含不同浓度的因子(例如，血管生成或血管生成因子或试剂，或生长因子)。在一些实施方案中，制剂或组合物中因子的浓度为、约为、至少为、至少约为、至多为或至多约为，0.001mg/ml、0.002mg/ml、0.003mg/ml、0.004mg/ml、0.005mg/ml、0.006mg/ml、0.007mg/ml、0.008mg/ml、0.009mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、0.04mg/ml、0.05mg/ml、0.06mg/ml、0.07mg/ml、0.08mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、310mg/ml、320mg/ml、330mg/ml、340mg/ml、350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml、390mg/ml、400mg/ml、410mg/ml、420mg/ml、430mg/ml、440mg/ml、450mg/ml、460mg/ml、470mg/ml、480mg/ml、490mg/ml、500mg/ml，或这些值中任意两个值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，通过施用本文公开的组合物或制剂产生的血管再生可用于缓解AMD中的GA和CNV。在一些实施方案中，通过施用本文公开的组合物或制剂而产生的血管再生可用于治疗脉络膜新生血管和黄斑萎缩的其他原因，例如在退化性近视中看到的。

试剂盒

本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包括：包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和指示该制剂用于增加脉络膜灌注或视网膜灌注的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包括：包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和指示该制剂用于治疗与脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注为特征的眼部疾病的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包括：包含血管生成因子的制剂；以及指示该制剂用于增加脉络膜灌注和/或视网膜灌注的标签。本文公开了试剂盒的实施方案，该试剂盒包括：包含血管生成因子的制剂；和指示该制剂用于治疗与脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注和/或视网膜低灌注为特征的眼部疾病的标签。血管生成因子可以是或可以包含促血管生成因子和/或血管成熟因子。

在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自下组的疾病：湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视、巨细胞动脉炎或其组合。在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、镰状细胞病或其组合的疾病。在给受试者施用制剂后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。在对受试者施用制剂后，可促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。给受试者施用制剂后，受试者眼睛视网膜的缺氧可以减少，和/或受试者眼睛视网膜的缺血可以减少。在给受试者施用制剂后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注可以增加。

在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗选自放射性视网膜病、放射性视神经病变或其组合的疾病。标签可以指示制剂用于在受试者接受选自针对眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗后治疗受试者，导致疾病的延迟发作。标签可以指示在受试者接受放射治疗后约1-26周向受试者施用制剂。在一些实施方案中，标签指示制剂用于治疗缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。HIF介导的视力丧失并发症包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

实施例

以上讨论的实施方式的一些方面在以下实施例中进一步详细公开，这些实施例不以任何方式限制本公开的范围。

实施例1

无渗漏的脉络膜新生血管保护覆盖组织免于发生地图样萎缩

中央凹下的成熟新生血管网络可以支持正常中央凹结构并防止地图样萎缩的发展，这一假设得到了临床支持。OCT血管造影显示，1型CNV(sub-RPE)位于中央凹下方的患者，发生的GA偏心于覆盖在新生血管上方的视网膜，提示CNV维持了上覆黄斑组织的活力。

下面显示了一名88岁的左眼盘状瘢痕受试者的例子。受试者曾多次接受右眼注射，直到他在OCT血管造影研究前一年患上注射后眼内炎，如图3所示。OCT和OCT血管造影显示未渗漏的中央凹下CNV(让我们也展示一张OCT照片；其并没有)。然后，他不想再接受注射了。一年多来，他没有出现渗出或萎缩至中央凹的进展。视力20/25-右眼。

实施例2

AMD伴有进行性扩大的中央凹外地图样萎缩(GA)

AMD患者，良好的中央视敏度(≥20/40)和早期GA，其避免固定，考虑采用促血管生成治疗。OCTA检查显示黄斑流空，表明脉络膜毛细血管灌注减少。促血管生成化合物玻璃体内给药。或者，促血管生成治疗可以通过脉络膜上的途径给药或注射到黄斑区的视网膜下空间。在促血管生成治疗后，对患者进行连续眼部检查，包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)、OCT和OCTA检查。在随后的随访中，通过一系列的FAF和OCT检查显示，GA进展被停止或减慢。OCTA显示黄斑流空减少，包括在现有GA病变的边缘。如果在随访期间随着现有GA病变的进展或新病变的发展而出现进行性脉络膜毛细血管损耗，则如上所述重新施用促血管生成疗法。

实施例3

AMD与CNV

CNV患者的OCTA显示新生血管膜周围的流空(脉络膜毛细血管灌注缺陷)增加。由此产生的缺氧导致RPE分泌VEGF，随后CNV发生。用抗-VEGF试剂治疗后，CNV通常显示渗透性降低。为了尽量减少渗出和视力丧失，需要反复注射抗-VEGF。作为一种替代方案，促进无渗漏脉络膜新生血管的血管生成因子可减少局部缺血，从而减少对VEGF频繁注射的需求。促血管生成脉络膜血管再生治疗重建脉络膜毛细血管和消除对VEGF分泌的缺血驱动。湿性AMD患者最初用抗-VEGF试剂治疗，以阻止脉络膜新生血管的渗漏。同时或之后不久，玻璃体内或视网膜下或脉络膜上腔给予促血管生成因子，其促进无渗漏的脉络膜毛细血管的血管生成。这些新血管的生长可以消除或最小化对VEGF分泌的缺血驱动。由于在没有明显缺血的情况下，VEGF分泌减少，因此防止了CNV进一步渗漏。

实施例4

糖尿病性黄斑水肿的治疗

用抗-VEGF试剂治疗糖尿病性黄斑水肿患者，以降低由VEGF诱导的视网膜毛细血管的血管渗透性。糖尿病性黄斑水肿中的VEGF分泌由毛细血管非灌注和由此产生的缺氧介导。糖尿病性黄斑水肿的控制最初需要每月注射抗-VEGF试剂，以减少渗出并最大化视敏度。作为反复注射抗-VEGF试剂的替代方法，注射促血管生成因子以使缺血性黄斑的视网膜毛细血管再生。通过用无渗漏的毛细血管对视网膜毛细血管床进行血管再生，缺氧被逆转，VEGF分泌减少，黄斑水肿消退。与湿性AMD一样，在新的视网膜毛细血管生长期间，血管再生治疗可以通过使用抗-VEGF试剂来补充，以最大限度地减少血管渗漏。在视网膜静脉阻塞导致黄斑水肿的情况下，采用无渗漏毛细血管进行视网膜血管再生的同样原理也适用。

实施例5

眼后段和前段新生血管

当糖尿病视网膜病变中或视网膜静脉阻塞后出现严重的视网膜缺血时，可导致视网膜或眼前段新生血管。未经治疗，这些形式的新生血管可导致玻璃体出血、视网膜脱离或新血管性青光眼引起的严重视力丧失。视网膜或眼前段新生血管的治疗依赖于抗-VEGF试剂和/或激光光凝。作为一种选择，增生性糖尿病视网膜病变的患者用使缺血性视网膜血管再生的促血管生成因子进行治疗。这减少了缺氧、VEGF分泌和由此产生的新生血管。在某些情况下，促血管生成治疗可以与抗-VEGF试剂或激光凝固术联合使用，以稳定视网膜，同时在促血管生成因子的情况下无渗漏或最小渗漏的血管生成发生。促血管生成因子在玻璃体内注射。促血管生成因子可以优先注射于通过荧光素血管造影或OCTA确定的更严重的局部缺血区域。当在没有明显新生血管的情况下视网膜毛细血管明显丧失时，也可以预防性使用玻璃体内促血管生成剂。在这种情况下，使用促血管生成因子可以使缺血的视网膜重新血管化，并防止新生血管的发展。

实施例6

放射性视网膜病和放射性视神经病变

眼内肿瘤(最常见的是脉络膜黑色素瘤)的放射治疗可导致放射性视网膜病和视神经病变的延迟发作。对毛细血管内皮的放射损伤导致视网膜血管的闭合和缺血。类似地，对前层状和更深的视神经毛细血管的损伤会对视神经造成不可逆的缺血性损伤。在接受眼内或头颈部肿瘤放射治疗的患者中，眼睛接受放射治疗，在放射治疗完成后，促血管生成因子用于视网膜和视神经的血管再生。一般来说，血管再生治疗在放射治疗后1-26周进行，因为放射治疗后放射性视网膜病变和视神经病变的发作被延迟。通过血管再生和替换受损的毛细血管，这种疗法可以防止缺血性视网膜和视神经损伤，减轻视力丧失。

实施例7

氧诱导早产儿视网膜病变模型的动物研究方案

方案标题：氧诱导早产儿视网膜病模型中血管生成剂的评价。

早产儿视网膜病的鼠模型(muROP)的介绍：

已经描述了小鼠视网膜新生血管形成和早产儿视网膜病增殖期的可再现和可量化模型的发展。该模型近似于可能罹患早产儿视网膜病(ROP)的人类早产儿的状况。

在此模型中，如图4A所示，新生小鼠(C57BL/6j)和它们的母亲从出生后第7天(P7)开始暴露于5天的高氧(75％的氧气由培养箱和氧气混合器控制)。在出生后第12天，新生儿和母亲被送回室内空气。暴露于75％氧气5天的P7小鼠产生了可再现的和可量化的视网膜新生血管，而没有玻璃体血管的肥大或扩张。最大的新生血管反应发生在P17-P21，随后新血管缓慢消退，且重建更正常的分支血管模式，在P24的视网膜平铺片(flat-mount)中可见。已经表明，高氧导致VEGF减少，视网膜毛细血管非灌注发展；此外，室内空气的重新引入与驱动视网膜新生血管形成的VEGF的过度产生有关。

在患有ROP的新生儿中，用抗-VEGF治疗可减少新生血管形成，但视网膜病变可复发。在高氧期开始、期间或之后，单独使用血管生成剂或与VEGF联合使用，可导致无渗漏血管的血管再生和视网膜病的缓解。

目标：1)评估在出生后第7、10或12天(P7、10或12)开始用血管生成剂治疗鼠的氧诱导早产儿视网膜病模型中视网膜血管(通过光学相干断层扫描血管造影术，OCTA评估)的效果。

方法：本研究包括2-3个先导研究，随后是C57B/6新生小鼠的POC研究。P7小鼠及其哺乳母亲将被随机分为3-4个治疗组(取决于先导子研究)，并用75％的O₂治疗5天。在P7、P10、P12或P14将单独的血管生成剂、血管生成剂加VEGF、VEGF(对照)或NS(对照)通过玻璃体内(IVT)注射到每只小鼠的一只眼睛中来施用(图5)。伴眼不治疗。在第12天，母亲和幼崽将被送回室内空气。将在P7、P12(最大血管脱落)和P17(最大新生血管)通过OCTA对动物进行评估。

本研究的动物数量：66只新生小鼠

诊断和主要纳入标准(人类临床阶段)：

治疗次数：1

每次治疗的剂量：3剂量水平的血管生成剂(TBD在先导研究中)

每次治疗的持续时间：单次治疗

评估标准：由OCTA测定的血管非灌注百分比。

统计方法基于在无糖尿病视网膜病变(DR)、中度非增生性DR和增生性DR的眼中观察到的差异，血管非灌注至少减少40％是合理的预期(Silva，2015)。先导研究将用于确定氧诱导视网膜病变小鼠中血管生成治疗与不治疗之间的差异。随后的疗效研究将根据这些信息进行评估。

措施：OCTA，荧光素血管造影术(FA)，周细胞视网膜全铺片(retinal wholemount)。

安全：由于POC疗效研究中的研究药物，没有不良事件，如眼内炎症，也没有异常血管。

功效：

a.与载体治疗的对照组相比，证明视网膜血流有统计学意义的显著改善：

i.使用OCTA，使用公布的方案证明视网膜血流的改善,

ii.用视网膜血管全铺片证实OCT-A结果。

b.证明血管生成剂生成的新血管无渗漏：

i.使用荧光血管造影术，与载体处理的对照相比，荧光素渗漏减少至少50％。

ii.用视网膜周细胞全铺片的共染色证实无渗漏。

药物动力学：无

实施例8

碘酸钠诱导视网膜病变的动物研究方案

方案标题：碘酸钠(SI,NaIO₃)诱导的视网膜病变模型中血管生成剂的评价

介绍SI诱导视网膜病的鼠模型：

已经描述了SI诱导的小鼠视网膜变性的过程。这个模型近似于发生在成人黄斑变性(AMD)和其他外层视网膜变性中的视网膜变性。

在这个模型中，7-8周龄的BALB/c(白化)和C57Bl/6j(色素沉着)小鼠腹腔(IP)注射单剂量SI 10-50mg/ml，在两种小鼠品系中导致可重现的剂量依赖性视网膜色素上皮(RPE)损伤，随后视力受损、功能障碍和光感受器丢失。SI是一种化学氧化剂，主要影响视网膜色素上皮，导致光感受器和脉络膜毛细血管的后续损伤。

50mg/ml剂量的SI IP给予可诱导可重现的RPE损伤而无全身毒性。通过视网膜电图(ERG)反应、光学相干断层扫描(OCT)视网膜层变薄、组织学和RPE核丢失测定，SI注射后1-4周，视网膜功能和形态的时间依赖性恶化持续发生。已经描述了多种物种的替代模型，其中通过腹腔内、静脉内、视网膜下或球后注射给予SI，具有类似的结果。

目标：1)评价血管生成剂治疗对小鼠SI诱导的视网膜损伤模型中脉络膜毛细血管灌注的影响(通过光学相干断层扫描血管造影术，OCTA评估)。

方法：本研究包括2-3个先导研究，随后是C57B/6j或BALB/c小鼠的POC疗效研究。将C57BL/6j或BALB/c小鼠(7-8周龄)随机分为3或4组，并IP注射SI 10-50mg/ml和/或视网膜下注射1微升5mg/cc(途径由先导研究确定)。在第1周、第2周和第4周，将单独用血管生成剂或血管生成剂与VEGF的组合、VEGF(对照)或盐水(对照)治疗小鼠。伴眼不治疗。将在基线和第1、2、3、4和6周通过OCTA对眼睛进行评估，通过荧光素血管造影术(FA)在基线、第4和6周对眼睛进行评估，所有眼睛的视网膜全铺片将在研究结束时获得。

本研究的动物数量：大约100只小鼠

治疗次数：1至3(TBD在先导研究中)

每次治疗的剂量：3剂量水平的血管生成剂(TBD在先导研究中)

每次治疗的持续时间：单次治疗或多次治疗将在先导研究中确定。

评估标准：

a.OCTA使用预先批准的OCTA方案通过OCTA确定脉络膜毛细血管的流空百分比。

b.使用荧光血管造影术，与载体处理的对照组相比，荧光素渗漏的百分比。

统计方法：

a.使用预先批准的OCTA方案，在SI给药产生的2度地图样萎缩范围内，脉络膜毛细血管流空至少减少40％。先导研究将用于确定OCTA的可变性，以评估SI模型中的脉络膜毛细血管流空，该信息将用于功效研究的样本量确定。

b.使用荧光素血管造影术与盐水对照相比，荧光素渗漏至少减少50％。

c.将描述使用周细胞视网膜全铺片的共染色的缺乏渗漏

措施：OCTA，荧光素血管造影术(FA)，周细胞视网膜全铺片。

安全：在POC疗效研究中，无因研究药物引起的不良事件(即炎症、血管闭合和异常血管)。。

功效：

a.与载体治疗的对照组相比，脉络膜血流显示出统计学上的显著改善：

i.使用OCTA预先批准的方案，碘酸钠给药产生的2度地图样萎缩范围内的脉络膜毛细血管(CC)流空减少至少40％。

ii.使用内皮细胞染色的脉络膜血管全铺片来证实脉络膜毛细血管的增加

b.证明血管生成剂生成的新血管无渗漏：

i.使用荧光素血管造影术，与载体治疗的对照组相比，荧光素渗漏减少至少50％

ii.用周细胞视网膜全铺片的共染色证实无渗漏

药物动力学：无

术语

在至少一些前述实施例中，在一个实施例中使用的一个或多个元件可以在另一个实施例中互换使用，除非这种替换在技术上不可行。本领域技术人员将理解，在不脱离所要求保护的保护客体的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改。所有这些修改和变化都旨在落入由所附权利要求限定的保护客体的范围内。

关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用将复数翻译成单数和/或将单数翻译成复数。为了清楚起见，这里可以明确阐述各种单数/复数排列。如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一个”和“”包括复数引用，除非上下文清楚地另有规定。除非另有说明，本文中对“或”的任何引用都旨在包括“和/或”。

本领域的技术人员将理解，一般而言，本文中使用的术语，特别是在所附权利要求书中使用的术语(例如，所附权利要求书的主体)通常意图作为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于，术语“拥有”应解释为“至少拥有”，术语“包括”应解释为“包括但不限于”等)。本领域的技术人员将进一步理解，如果打算引入特定数量的权利要求陈述，则这种意图将在权利要求中明确陈述，并且在没有这种陈述的情况下，不存在这种意图。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可以包含介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用，以介绍权利要求陈述。然而，这种短语的使用不应被解释为暗示由不定冠词“一”或“一个”引入权利要求陈述将包含这种引入的权利要求陈述的任何特定权利要求限制为仅包含一个这种陈述的实施例，即使当相同的权利要求包括引入短语“一个或多个”或“至少一个”以及不定冠词例如“一个”或“一个”(例如，“一个”和/或“一个”应被解释为意味着“至少一个”或“一个或多个”)；这同样适用于用于介绍权利要求陈述的定冠词的使用。此外，即使明确地叙述了所介绍的权利要求叙述的具体数目，本领域的技术人员将认识到，这种叙述被解释为意味着至少所叙述的数目(例如，没有其它修饰语的“两个叙述”的简单叙述，意味着至少两个叙述，或者两个或更多个叙述)。此外，在使用类似于“A、B和C等中的至少一个”的约定的那些实例中，一般来说，这样的构造在本领域技术人员将理解该约定的意义上是有意的(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的一个的系统，B单独，C单独，A和B一起，A和C一起，B和C一起，和/或A、B和C一起，等等)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一个”的约定的那些实例中，一般来说，这种构造是在本领域技术人员理解该约定的意义上设计的(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独A、B或C的系统，C单独，A和B一起，A和C一起，B和C一起，和/或A、B和C一起，等等)。本领域的技术人员将进一步理解，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，呈现两个或更多替代术语的几乎任何分离的单词和/或短语都应被理解为考虑包括术语之一、任一术语或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

此外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述。

如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，例如在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被识别为充分地描述和使相同的范围能够被分解成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，这里讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有的语言，例如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等，包括的数字，并且指的是随后可以分解成如上子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3条的组是指具有1、2或3条的组。类似地，具有1-5条的组是指具有1、2、3、4或5条的组，等等。

虽然这里已经公开了各种方面和实施例，但是其他方面和实施例对于本领域技术人员来说是显而易见的这里公开的各种方面和实施例是为了说明的目的，而不是为了限制，真正的范围和精神由下面的权利要求指出。

Claims

1.一种用于在有需要的受试者中增加脉络膜灌注的方法，包括：

向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

2.根据权利要求1的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。

3.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法，包括：

将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。

4.根据权利要求3的方法，由此促进了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

5.一种用于在有需要的受试者中增加脉络膜灌注的方法，包括：

向需要增加脉络膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成因子的制剂。

6.根据权利要求5的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。

7.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法，包括：

将包含治疗有效量的血管生成因子的制剂施用给需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的受试者。

8.根据权利要求7的方法，由此促进了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

9.根据权利要求5-8中任一项的方法，其中血管生成因子是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

10.一种用于在有需要的受试者中增加脉络膜灌注的方法，包括：

使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；和

给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。

11.根据权利要求10的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。

12.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的方法，包括：

使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加；和

给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。

13.根据权利要求12的方法，由此促进了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生。

14.根据权利要求10至13中任一项的方法，其中使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。

15.根据权利要求14的方法，其中所述促血管生成因子和第二促血管生成因子是相同的。

16.根据权利要求14至15中任一项的方法，其中第二促血管生成因子的拮抗剂包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。

17.根据权利要求10至13中任一项的方法，其中使受试者眼睛脉络膜中第二促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的第二促血管生成因子。

18.根据权利要求1至17中任一项的方法，由此减少黄斑流空，减少受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧，和/或减少受试者眼睛的外层视网膜和RPE中的局部缺血。

19.根据权利要求1至18中任一项的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注。

20.权利要求1-19中任一项的方法，包括：

确定受试者脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生的程度不足；和

继续给受试者施用包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

21.根据权利要求20的方法，其中所述确定包括进行眼部检查或连续眼部检查。

22.根据权利要求21的方法，其中连续眼部检查包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。

23.根据权利要求1至22中任一项的方法，包括在给药前，通过眼部检查确定受试者需要增加脉络膜灌注或无渗漏或渗漏最小的脉络膜血管再生。

24.根据权利要求1-23中任一项的方法，其中受试者患有选自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。

25.根据权利要求24的方法，由此逆转、停止或减缓疾病的进展。

26.根据权利要求25的方法，其中疾病进展的逆转、停止或减缓是通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导的。

27.根据权利要求1至23中任一项的方法，其中受试者患有选自湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视或其组合的疾病。

28.权利要求27的方法，由此逆转、停止或减缓疾病的进展。

29.根据权利要求28的方法，其中通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导疾病进展的逆转、停止或减缓。

30.根据权利要求27至29中任一项的方法，进一步包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂，其在发生无渗漏或最小渗漏的脉络膜新生血管的同时减少血管渗漏。

31.一种用于在有需要的受试者中增加视网膜灌注的方法，包括：

向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

32.根据权利要求31的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。

33.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法，包括：

将包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。

34.根据权利要求33的方法，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

35.一种用于在有需要的受试者中增加视网膜灌注的方法，包括：

向需要增加视网膜灌注的受试者施用包含治疗有效量的血管生成因子的制剂。

36.根据权利要求35的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。

37.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法，包括：

将包含治疗有效量的血管生成因子的制剂给予需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者。

38.根据权利要求37的方法，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

39.根据权利要求35至38中任一项的方法，其中血管生成因子包括促血管生成因子和/或血管成熟因子。

40.一种用于在有需要的受试者中增加视网膜灌注的方法，包括：

使需要增加视网膜灌注的受试者的眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加；和

给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。

41.根据权利要求40的方法，由此增加了受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。

42.一种用于在有需要的受试者中促进无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的方法，包括：

使需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的受试者的眼睛的视网膜中促血管生成因子的水平增加；和

给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。

43.根据权利要求42的方法，从而促进受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

44.根据权利要求40至43中任一项的方法，其中使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。

45.根据权利要求44的方法，其中所述促血管生成因子和第二促血管生成因子是相同的。

46.根据权利要求44至45中任一项的方法，其中第二促血管生成因子的拮抗剂包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。

47.根据权利要求40至42中任一项的方法，其中使受试者眼睛视网膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

48.根据权利要求31至47中任一项的方法，由此减少受试者眼睛的视网膜缺氧，和/或减少受试者眼睛的视网膜局部缺血。

49.根据权利要求31至48中任一项的方法，从而增加受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注。

50.权利要求31-49中任一项的方法，包括：

确定受试者中视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生的程度不足；和

继续给受试者施用该制剂。

51.根据权利要求50的方法，其中所述确定包括进行眼部检查或连续眼部检查。

52.根据权利要求51的方法，其中眼部检查或连续眼部检查包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(FA)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。

53.根据权利要求31至52中任一项的方法，包括在给药之前，通过眼部检查确定受试者是否需要增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

54.根据权利要求31至53中任一项的方法，其中受试者患有选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病、镰状细胞病或其组合的疾病。

55.权利要求54的方法，由此疾病的进展被停止或减缓。

56.根据权利要求55的方法，其中疾病进展的停止或减缓是通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生来介导的。

57.根据权利要求54至56中任一项的方法，进一步包括施用治疗有效量的第二促血管生成因子的拮抗剂。

58.根据权利要求31至57中任一项的方法，其中受试者患有选自放射性视网膜病、放射性视神经病变或其组合的疾病。

59.根据权利要求58的方法，由此逆转、停止或减缓疾病的进展。

60.根据权利要求59的方法，其中疾病进展的逆转、停止或减缓是通过增加受试者眼睛的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生和/或无渗漏或最小渗漏的视神经的血管再生来介导的。

61.根据权利要求58至60中任一项的方法，其中受试者已经接受了选自眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗，导致疾病的延迟发作。

62.根据权利要求61的方法，其中施用包括在受试者接受放射治疗后约1-26周施用包含有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂。

63.一种在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法，包括：

给受试者施用制剂，其中该制剂包含治疗有效量的促血管生成因子和/或血管成熟因子。

64.根据权利要求63的方法，由此治疗或减缓受试者中黄斑疾病或眼部疾病的进展。

65.一种在有需要的受试者中治疗眼部疾病的方法，包括：

使受试者眼睛的脉络膜或视网膜中促血管生成因子的水平增加；和

给受试者施用治疗有效量的血管成熟因子。

66.根据权利要求65的方法，由此治疗或减缓受试者中眼部疾病的进展。

67.根据权利要求65至66中任一项的方法，其中使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括停止第二促血管生成因子的拮抗剂或减少其给药频率。

68.权利要求67的方法，其中所述促血管生成因子和第二促血管生成因子是相同的。

69.根据权利要求67至68中任一项的方法，其中第二促血管生成因子的拮抗剂包括靶向第二促血管生成因子的抗体或其片段。

70.根据权利要求65的方法，其中使受试者眼睛脉络膜中促血管生成因子的水平增加包括给受试者施用治疗有效量的促血管生成因子。

71.根据权利要求63至70中任一项的方法，其中眼部疾病是湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、息肉状脉络膜血管病变(PCV)、退化性(病理性)近视或其组合。

72.根据权利要求63至70中任一项的方法，其中眼部疾病与脉络膜低灌注、脉络膜新生血管(CNV)、黄斑萎缩或其组合相关或以其为特征。

73.根据权利要求63至70中任一项的方法，其中眼部疾病是干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、视网膜新生血管形成、视神经新生血管形成、前段新生血管形成、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、放射性视网膜病、放射性视神经病变、镰状细胞病或其组合。

74.根据权利要求63至70中任一项的方法，其中眼部疾病与视网膜低灌注、视网膜缺血、视神经缺血或其组合相关或以其为特征。

75.根据权利要求1至74中任一项的方法，包括确定受试者眼部疾病的严重程度或受试者眼部疾病的进展速度。

76.根据权利要求1至75中任一项的方法，包括将受试者鉴定为需要增加脉络膜灌注、需要无渗漏或最小渗漏脉络膜血管再生、需要增加视网膜灌注、需要无渗漏或最小渗漏视网膜血管再生、患有眼部疾病或其组合。

77.根据权利要求1至75中任一项的方法，其中已知受试者需要增加脉络膜灌注、无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生、增加视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生，或患有眼部疾病。

78.根据权利要求1至77中任一项的方法，其中促血管生成因子是重组促血管生成因子、促血管生成因子突变体或其组合。

79.根据权利要求1至78中任一项的方法，其中促血管生成因子是血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)或其组合。

80.根据权利要求79的方法，其中所述VEGF是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF)或其组合。

81.根据权利要求1至80中任一项的方法，其中血管成熟因子是重组血管成熟因子、突变血管成熟因子或其组合。

82.根据权利要求1至81中任一项的方法，其中血管成熟因子是血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素-1(Ang-1)或其组合。

83.根据权利要求1至81中任一项的方法，其中血管成熟因子是PDGF亚单位A、PDGF亚单位B、PDGF亚单位C、PDGF亚单位D或其组合。

84.根据权利要求1至83中任一项的方法，其中受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。

85.根据权利要求84的方法，包括使用光学相干断层扫描(OCT)确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出是否减少。

86.根据权利要求84至85中任一项的方法，包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)、荧光素血管造影术(FA)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的新生血管是否减少。

87.根据权利要求1至86中任一项的方法，由此在受试者中无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏的视网膜灌注增加至少5％。

88.根据权利要求1至87中任一项的方法，由此在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。

89.根据权利要求88的方法，包括使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定新血管的形成。

90.根据权利要求88至89中任一项的方法，包括使用光学相干断层扫描(OCT)来确定来自新血管的渗出最小或没有渗出，其指示所形成的新血管是无渗漏的或渗漏最小的。

91.根据权利要求88至90中任一项的方法，其中在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管覆盖受试者眼睛的黄斑区的至少5％。

92.根据权利要求88至91中任一项的方法，其中在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成的新的无渗漏或最小渗漏的血管覆盖受试者眼睛的周边脉络膜或周边视网膜的至少5％。

93.根据权利要求1-92中任一项的方法，其中受试者的视敏度稳定或提高。

94.根据权利要求1至93中任一项的方法，其中受试者的脉络膜缺氧和/或视网膜缺氧得到缓解。

95.根据权利要求1至94中任一项的方法，从而减轻受试者中缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。

96.根据权利要求95的方法，其中HIF介导的视力丧失并发症包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

97.根据权利要求1至96中任一项的方法，由此减少了视网膜水肿、视网膜下液或两者。

98.根据权利要求1至97中任一项的方法，由此减轻受试者中渗漏的脉络膜新生血管。

99.根据权利要求1至98中任一项的方法，从而减轻受试者的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或两者。

100.根据权利要求1至99中任一项的方法，其中施用包括玻璃体内施用制剂。

101.根据权利要求1-99中任一项的方法，其中施用包括视网膜下施用制剂。

102.根据权利要求1至99中任一项的方法，其中施用包括将制剂施用至受试者眼睛的脉络膜上腔。

103.根据权利要求101至102中任一项的方法，其中施用包括将制剂施用至受试者眼睛的黄斑区域。

104.根据权利要求101至102中任一项的方法，其中施用包括将制剂施用至具有减少的灌注的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域。

105.根据权利要求1至104中任一项的方法，其中给药包括将该制剂向受试者约每周给药一次至约每年给药一次。

106.根据权利要求1至105中任一项的方法，其中施用包括在约3个月至约12个月期间施用制剂。

107.根据权利要求1-105中任一项的方法，进一步包括：

分别使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)和光学相干断层扫描(OCT)来确定受试者的脉络膜或视网膜血管再生或无渗漏或最小渗漏的脉络膜或视网膜血管再生；和

如果足够，临时或永久停止向受试者施用该制剂。

108.根据权利要求1-105中任一项的方法，进一步包括：

如果不足，继续对受试者施用该制剂。

109.根据权利要求1-105中任一项的方法，进一步包括：

如果过量，给受试者施用第二促血管生成因子的拮抗剂。

110.根据权利要求109的方法，其中第二促血管生成因子的拮抗剂包括靶向第二促血管生成因子的抗体。

111.根据权利要求107至110中任一项的方法，其中所述确定包括进行眼部检查或连续眼部检查。

112.根据权利要求111的方法，其中连续眼部检查包括视敏度评估、眼底自发荧光(FAF)检查、光学相干断层扫描(OCT)检查、光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)检查、荧光素血管造影(OCT-A)检查、吲哚菁绿(ICG)血管造影检查或其组合。

113.根据权利要求1-112中任一项的方法，进一步包括：

使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT)、荧光素血管造影术(FA)、吲哚菁绿(ICG)血管造影术或其组合来确定受试者的血管成熟度；和

如果不足，对受试者施用血管成熟因子。

114.根据权利要求113的方法，该确定包括使用光学相干断层扫描(OCT)或荧光素和吲哚菁绿(ICG)血管造影术来确定血管成熟的程度。

115.根据权利要求113至114中任一项的方法，进一步包括：使用光学相干断层扫描血管造影术(OCT-A)来确定受试者的脉络膜血管再生。

116.权利要求1至115中任一项的方法，其中促血管生成因子的治疗有效量为每次给药约0.01毫克至约100毫克。

117.根据权利要求1至116中任一项的方法，其中血管成熟因子的治疗有效量为每次给药约0.01毫克至约100毫克血管成熟因子。

118.根据权利要求1至117中任一项的方法，其中该制剂包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的促血管生成因子。

119.根据权利要求1至118中任一项的方法，其中该制剂包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的血管成熟因子。

120.根据权利要求1至119中任一项的方法，其中该制剂包含促血管生成因子和血管成熟因子的缓释制剂。

121.一种包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物，其用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。

122.一种包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。

123.一种包含血管生成因子的组合物，其用于在有需要的受试者中增加无渗漏或最小渗漏的脉络膜灌注或无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注。

124.一种包含血管生成因子的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病。

125.根据权利要求123至124中任一项的组合物，其中血管生成因子是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

126.根据权利要求121至125中任一项的组合物，其中促血管生成因子是重组促血管生成因子、突变促血管生成因子或其组合。

127.根据权利要求121至126中任一项的组合物，其中促血管生成因子是血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)或其组合。

128.根据权利要求127的组合物，其中VEGF是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF)或其组合。

129.根据权利要求121至128中任一项的组合物，其中血管成熟因子是重组血管成熟因子、突变血管成熟因子或其组合。

130.根据权利要求121至129中任一项的组合物，其中血管成熟因子是血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素-1(Ang-1)或其组合。

131.根据权利要求121至130中任一项的组合物，其中血管成熟因子是PDGF亚单位A、PDGF亚单位B、PDGF亚单位C、PDGF亚单位D或其组合。

132.根据权利要求121至131中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。

133.根据权利要求121至132中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，促进了受试者中的无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。

134.根据权利要求121至133中任一项的组合物，其中在将组合物施用给受试者后，黄斑流空减少，受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)的缺氧减少，和/或受试者眼睛的外层视网膜和RPE的局部缺血减少。

135.根据权利要求121至134中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。

136.根据权利要求121至135中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。

137.根据权利要求121至136中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，促进了受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

138.根据权利要求121至137中任一项的组合物，其中在将组合物施用给受试者后，受试者眼睛的视网膜中的缺氧减少，和/或受试者眼睛的视网膜中的局部缺血减少。

139.根据权利要求121至138中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注增加。

140.根据权利要求121至139中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。

141.根据权利要求121至140中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注增加至少5％。

142.根据权利要求121至141中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。

143.根据权利要求121至142中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，受试者中的视网膜水肿、视网膜下液或这两者减少。

144.根据权利要求121至143中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，受试者中渗漏的脉络膜新生血管得到缓解。

145.根据权利要求121至144中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，受试者中的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或这两者得到缓解。

146.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中受试者患有选自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。

147.根据权利要求146的组合物，其中组合物在施用于受试者后，导致受试者中疾病进展的逆转、停止或减缓。

148.根据权利要求147的组合物，其中疾病进展的逆转、停止或减缓是通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导的。

149.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中受试者患有选自湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视、巨细胞动脉炎或其组合的疾病。

150.根据权利要求149的组合物，其中组合物在施用于受试者后，导致受试者中疾病进展的逆转、停止或减缓。

151.根据权利要求150的组合物，其中疾病进展的逆转、停止或减缓是通过增加脉络膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生来介导的。

152.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中受试者患有选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病、镰状细胞病或其组合的疾病。

153.根据权利要求152的组合物，其中组合物在施用于受试者后，导致受试者疾病进展的停止或减缓。

154.根据权利要求153的组合物，其中疾病进展的停止或减缓是通过增加无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注和/或无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生来介导的。

155.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中受试者患有选自放射性视网膜病、放射性视神经病变或其组合的疾病。

156.根据权利要求155的组合物，其中组合物在施用于受试者后，导致受试者中疾病进展的逆转、停止或减缓。

157.根据权利要求156的组合物，其中疾病进展的逆转、停止或减缓是通过增加受试者眼睛的无渗漏或最小渗漏的视网膜灌注、无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生和/或无渗漏或最小渗漏的视神经的血管再生来介导的。

158.根据权利要求156至157中任一项的组合物，其中受试者已经接受了针对选自眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗，导致疾病的延迟发作。

159.根据权利要求158的组合物，其中组合物对受试者的给药发生在受试者接受放射治疗后约1-26周。

160.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中在将组合物施用于受试者后，受试者的眼部疾病的进展得到治疗或减缓。

161.根据权利要求121至145中任一项的组合物，其中在向受试者施用组合物后，减轻了受试者中缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。

162.根据权利要求161的组合物，其中缺氧诱导因子介导的视力丧失并发症包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

163.权利要求121至162中任一项的组合物，其中组合物被配制用于玻璃体内给药。

164.权利要求121至162中任一项的组合物，其中组合物被配制用于视网膜下给药。

165.根据权利要求121至162中任一项的组合物，其中组合物被配制用于向受试者眼睛的脉络膜上腔给药。

166.根据权利要求164至165中任一项的组合物，其中组合物被配制用于对受试者眼睛的黄斑区域给药。

167.根据权利要求164至165中任一项的组合物，组合物被配制用于向具有减少的灌注的受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域给药。

168.根据权利要求121-167中任一项的组合物，其中该组合物被配制成用于向受试者约每周一次至约每年一次给药。

169.根据权利要求121-168中任一项的组合物，其中该组合物被配制成用于向受试者给药约3个月至约12个月。

170.根据权利要求121至169中任一项的组合物，其中该配制物包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的促血管生成因子。

171.根据权利要求121至170中任一项的组合物，其中该配制物包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的血管成熟因子。

172.一种试剂盒，包括：

包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和

指示该制剂用于增加脉络膜灌注或视网膜灌注的标签。

173.一种试剂盒，包括：

包含促血管生成因子和/或血管成熟因子的制剂；和

指示该制剂用于治疗与脉络膜低灌注或视网膜低灌注相关或以脉络膜低灌注或视网膜低灌注为特征的眼部疾病的标签。

174.一种试剂盒，包括：

包含血管生成因子的制剂；和

指示该制剂用于增加脉络膜灌注或视网膜灌注的标签。

175.一种试剂盒，包括：

包含血管生成因子的制剂；和

176.根据权利要求174-175中任一项的试剂盒，其中所述血管生成因子是促血管生成因子和/或血管成熟因子。

177.根据权利要求172至176中任一项的试剂盒，其中促血管生成因子是重组促血管生成因子、突变促血管生成因子或其组合。

178.根据权利要求172至177中任一项的试剂盒，其中促血管生成因子是血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)或其组合。

179.根据权利要求178的试剂盒，其中VEGF是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF)或其组合。

180.根据权利要求172至179中任一项的试剂盒，其中血管成熟因子是重组血管成熟因子、突变血管成熟因子或其组合。

181.根据权利要求172至180中任一项的试剂盒，其中血管成熟因子是血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素-1(Ang-1)或其组合。

182.根据权利要求172至181中任一项的试剂盒，其中血管成熟因子是PDGF亚单位A、PDGF亚单位B、PDGF亚单位C、PDGF亚单位D或其组合。

183.根据权利要求172至182中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。

184.根据权利要求172至183中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者之后，促进了受试者中的无渗漏或最小渗漏的脉络膜血管再生。

185.根据权利要求172至184中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用给受试者后，黄斑流空减少，受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮(RPE)中的缺氧减少，和/或受试者眼睛的外层视网膜和视网膜色素上皮中的局部缺血减少。

186.根据权利要求172至185中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注增加。

187.根据权利要求172至186中任一项的试剂盒，其中该标签指示该制剂用于治疗选自干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩(GA)或其组合的疾病。

188.根据权利要求172至186中任一项的试剂盒，其中该标签指示该制剂用于治疗选自湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、息肉状脉络膜血管病变、变性(病理性)近视、巨细胞动脉炎或其组合的疾病。

189.根据权利要求172至186中任一项的试剂盒，其中该标签指示该制剂用于治疗选自糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜新生血管、糖尿病性视神经新生血管、家族性渗出性玻璃体视网膜病、镰状细胞病或其组合的疾病。

190.根据权利要求189的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注增加。

191.根据权利要求189至190中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，促进了受试者的无渗漏或最小渗漏的视网膜血管再生。

192.根据权利要求189至191中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用给受试者后，受试者眼睛的视网膜中的缺氧减少，和/或受试者眼睛的视网膜中的局部缺血减少。

193.根据权利要求189至192中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏视网膜灌注增加。

194.根据权利要求172至186中任一项的试剂盒，其中该标签指示该制剂用于治疗选自放射性视网膜病、放射性视神经病变或其组合的疾病。

195.根据权利要求194的试剂盒，其中标签指示该制剂用于在受试者接受针对选自眼内肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤或其组合的疾病的放射治疗后治疗受试者，导致疾病的延迟发作。

196.根据权利要求195的试剂盒，其中标签指示该制剂对受试者的给药发生在受试者接受放射治疗后约1-26周。

197.根据权利要求172至186中任一项的试剂盒，其中标签指示该制剂用于治疗缺氧诱导因子(HIF)介导的致盲并发症。

198.根据权利要求197的试剂盒，其中HIF介导的视力丧失并发症包括脉络膜新生血管(CNV)、视网膜新生血管、黄斑水肿或其组合。

199.根据权利要求172至198中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用于受试者后，受试者眼睛的脉络膜或视网膜中的渗出或新生血管减少。

200.根据权利要求172至199中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用给受试者后，受试者的无渗漏或最小渗漏脉络膜灌注和/或无渗漏和/或最小渗漏视网膜灌注增加至少5％。

201.根据权利要求172至200中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用给受试者后，在受试者眼睛的脉络膜或视网膜中形成新的无渗漏或最小渗漏的血管。

202.根据权利要求172至201中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者中的视网膜水肿、视网膜下液或这两者减少。

203.根据权利要求172至202中任一项的试剂盒，其中在将制剂施用给受试者后，受试者中渗漏的脉络膜新生血管得到缓解。

204.根据权利要求172至203中任一项的试剂盒，其中在将制剂给药于受试者后，受试者中的黄斑萎缩、地图样萎缩(GA)或这两者得到缓解。

205.根据权利要求172至204中任一项的试剂盒，其中组合物被配制用于玻璃体内给药。

206.根据权利要求172至204中任一项的试剂盒，其中组合物被配制用于视网膜下给药。

207.根据权利要求172至204中任一项的试剂盒，其中组合物被配制用于向受试者眼睛的脉络膜上腔给药。

208.根据权利要求164至165中任一项的试剂盒，其中组合物被配制用于对受试者眼睛的黄斑区域给药。

209.根据权利要求164至165中任一项的试剂盒，该组合物被配制用于对具有减少的灌注受试者眼睛的一个或多个视网膜或脉络膜区域给药。

210.根据权利要求172至167中任一项的试剂盒，其中组合物被配制成用于向受试者约每周一次至约每年一次给药。

211.根据权利要求172至168中任一项的试剂盒，其中组合物被配制成用于向受试者给药约3个月至约12个月。

212.根据权利要求172至182中任一项的试剂盒，其中该制剂包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的促血管生成因子。

213.根据权利要求172至212中任一项的试剂盒，其中该制剂包含约0.001毫克/毫升至约10毫克/毫升的血管成熟因子。