CN112674720A - 基于3d卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，包括如下步骤：S1：选取数据集：采用ADNI数据库，选择MRI和DTI图像数据；S2：数据预处理：对所选择的MRI和DTI图像数据进行预处理；S3：基于CNN的DL方法，具体步骤包括：3D卷积；采用批量正则化技术采用线性整流函数作为激活函数；3D池化，S4：建立网络体系结构；S5：实现与性能评估，DTI数据的加入可以提升诊断的准确度，而且DTI图像数据的采集同MRI图像一样，来自同一系统的同一参数扫描得到，因此同样具有低成本，无创伤，易获得的特点，在临床应用中容易推广。
Description
技术领域
本发明涉及疾病预测技术领域，具体为基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的进行性神经退行性疾病，伴有进行性脑细胞死亡和脑体积缩小(Ewers等人，2011年)。据估计，全世界大约75％的痴呆患者属于阿尔茨海默病(Holtzman等人，2011年)，全世界有超过3000万人受到影响(Barnes和Yaffe，2011年)。Delphi一致性研究预测，到2020年，AD患者数量将增至4230万，2040年将增至8110万(Ferri等人，2005年)。阿尔茨海默病的治疗相当困难，目前尚无明确有效的治疗方法。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常对照组(NC)和AD之间的一种中间状态，常分为早期MCI(EMCI)和晚期MCI(LMCI)。随着时间的推移，EMCI趋于稳定，发生AD的风险较小，但LMCI在三年内发展成AD的机会要大得多。由于MCI是认知功能发生明显变化的早期状态(Petersen和Roberts，2009)，及时、准确地诊断MCI对AD尤其是LMCI患者的预防和治疗具有重要意义。
目前，已有多种影像学图像用于寻找AD和MCI的生物标志物。例如，磁共振成像(MRI)可以形成人脑图像，以便跟踪大脑结构的变化以及AD病理学中神经变性方面不可避免的萎缩(Ridha等人，2006年)。正电子发射计算机断层扫描(PET)是通过病变对显像剂的吸收来反映代谢变化，从而为疾病的生物代谢提供临床信息。扩散张量成像(DTI)是一种基于水分子运动方向的MRI的特殊形式。对水的扩散束描记术的解释推断出脑中纤维束从体素到体素的组织结构连续性(Maggipinto等人，2017)。基于MRI的研究主要是为了检测患者灰质萎缩的变化，几乎所有用于AD计算诊断的预测方法都基于MRI和PET(Dukart等人，2011；Mattsson等人，2019；Wang等人，2016)。然而，研究表明，AD不仅表现在灰质萎缩，而且在白质受损。由于白质结构均一，MRI不能突出显示白质的变化。DTI通常被用作研究白质纤维束的成像工具，以便识别与大脑有关的疾病。基于DTI的研究可以跟踪和量化水沿着白质纤维束的扩散，从而提供关于其完整性的有用信息(Maggipinto等人，2017)。最常用的DTI指标是分数各向异性(FA)和平均扩散速率(MD)，它们提供了组织微观结构的更详细的细节。Nowrangi等人的研究结果。(Nowrangi等人，2013)已经表明，DTI是对AD、MCI和NC进行分类的一个不可或缺的特征，但MD-DTI比FA-DTI更能反映大脑结构的变化。此外，先前的研究已经证明，融合不同模式的图像信息有助于区分AD/MCI患者和中枢神经方法(Dukart等人，2011年；Liu等人，2015年)。此外，临床数据是判断AD症状的有用线索。本发明首先将MRI、MD-DTI图像和临床数据三种特征类型进行融合，研究MCI和AD。
传统的机器学习方法，如支持向量机(SVM)和随机森林(RF)，都需要人工提取图像特征。对于特征提取和降维，通常使用感兴趣区域(ROIs)(Suk and Shen，2013；Zhou等人，2019)，它们使用大脑解剖模板将MRI和PET图像分成93个ROIs(Kabani等人，1998)。对于每个ROI，只提取MRI的灰质体积和PET的平均强度作为特征。这样的提取方法通常忽略了组织的形状，大小和其他特征信息的提取。因此，人们提出了基于内容的图像检索方法(BenAhmed等人，2015)，该方法使用圆谐函数(CHFs)从疾病最严重的区域提取局部特征。利用Bag-of-Visual-Words方法对特征进行量化，构造一个向量。然后利用主成分分析(PCA)进行特征降维。然而，人类设计的低级特征常常过早地丢失有用的信息。直接从图像像素学习到任务相关的特征描述是一种比基于人的特征更有效的策略。目前，基于卷积神经网络(CNN)的深度学习(DL)(Schmidhuber，2015)(Krizhevsky等，2012)已成为医学图像分类、检测和分割的一种有前景的方法。它不同于传统的机器学习算法，因为特征是不固定的，并且可以通过网络不断迭代训练。因此，它可以自动学习最佳特征，而不需要人为地设计特征。如现有研究(Liu et al.，2018；Payan and Montana，2015)所述，CNN可以直接使用图像像素作为网络的输入，对图像进行分类和诊断。
在本发明的工作中，由于AD的病理改变不仅反映在灰质的变化上，而且涉及到白质的改变，因此本发明采用MRI和DTI图像的MD图谱作为判断依据。此外，还将临床数据作为模型的辅助输入。对于三维图像，使用整体图像作为输入，而不是切片(Wang等人，2018)，以获得更丰富的信息。然后采用深度学习三维卷积(Payan and Montana，2015)技术区分AD、MCI和NC，并构建一个轻量级网络来识别这两种分类。实际上，本发明的主要目的是从MCI中识别出EMCI和LMCI。结果表明，所有的分类器都取得了令人满意的效果，特别是LMCI与EMCI模型的AUC值为0.996，是现有方法中最高的一个。现有的以LMCI和EMCI为核心的网络模型同样适用于AD、MCI和NC的识别，有望成为AD自动诊断的有力辅助工具。
基于此，本发明设计了基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，以解决上述提到的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其优越的性能主要得益于以下两个方面：1)三维卷积和三维池化技术更适合于三维全脑图像的特征提取。与传统的二维卷积方法相比，它能很好地揭示大脑的三维空间变化；2)MRI、DTI及相应的临床数据的有效特征组合，能全面反映患者样本的所有特征信息。
总的来说，根据现有的影像学和临床资料，提出了一个有效诊断AD和MCI的综合预测方法，增加DTI数据可以提升诊断的准确度，而且DTI图像数据的采集同MRI图像一样，来自同一系统的同一参数扫描得到，因此同样具有低成本，无创伤，易获得的特点，在临床应用中容易推广。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，包括如下步骤：
S1：选取数据集：采用ADNI数据库，选择MRI和DTI图像数据；
S2：数据预处理：对所选择的MRI和DTI图像数据进行预处理；
S3：基于CNN的DL方法，具体步骤包括：
S3.1：3D卷积：利用如下公式(1)计算出每一层的三维特征图，并建立多个三维卷积，通过有监督的训练方法得到各层网络参数的权值W和偏差b；
令某一层中的某个特征图中位置(xi，yj，zk)的值，表示为ai，j，k，则
其中，f是激活函数，b是该特征图的偏置，wm，n，l是对应于位置xi+m，i+n，k+l的卷积核单元，M，N，L分别是卷积核的高度、宽度和深度；
S3.2：在神经网络训练过程中采用批量正则化技术；
S3.3：采用线性整流函数如下公式(2)作为激活函数：
f(x)＝max(0,x) (2)；
S3.4：3D池化：采用最大池化作为每个层的特征降维；
S4：建立网络体系结构：
S4.1：对于MRI和DTI的图像数据，通过卷积块组成的流水线实现特征提取；
S4.2：卷积流水线由三个卷积块串联而成，最终输出高层特征图；
S4.3：将MRI和DTI的特征图展平后，与临床数据连接形成一维向量，作为全连接层的输入，并连接隐藏层和softmax层进行分类；
S5：实现与性能评估：
实现过程中设计AD与NC、AD与MCI、MCI与NC、EMCI与LMCI四种二元分类器验证该网络的有效性；训练和测试过程采用5倍交叉验证；采用分层抽样的方法：每类样本预先随机平均分为五份。然后不同类别样本随机取一份出来组合成一份数据集；
比较和评估分类器的性能，利用受试者工作特征曲线分析，计算曲线下面积AUC值，采用三个评估指标，包括准确度ACC、敏感性SEN和特异性SPE。
优选的，所述S2的具体步骤为：
S2.1：首先使用RIcron软件将数字成像和医学通信格式的数据转换为神经成像信息技术倡议格式，从而生成重定向的MRI图像；
S2.2：然后使用脑提取工具进行颅骨剥离，配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后进行小脑切除；
S2.3：对于DTI图像，在进行颅骨剥离前进行头动矫正和涡流矫正，将拟合张量得到的MD映射图谱配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后再配准相应的MRI图像，去除小脑；
S2.4：对处理后的MRI和DTI图像进行裁剪，去除无关部分的黑色像素块。
优选的，所述S2的所有步骤都是通过使用FSL软件库完成的。
优选的，在所述S4中，所有卷积核的大小为5×5×5，步长为2×2×2，填充相同，三个卷积层的卷积核数分别设置为16、32、64；所有池层的大小设置为3×3×3，步长大小为2×2×2；全连接层节点数分别为100，2；所有层均采用ReLu函数作为非线性激活函数。
优选的，三维卷积核和全连接权值用截断正态分布随机数初始化，标准偏差为0.1；利用Adam优化算法进行最小化交叉熵损失计算，学习率为0.001，batchsize大小为16，迭代次数为300。
优选的，所述S5中的算法是用Google的开源tensorflow框架实现的，所有的计算都是在一台装有GPU NVIDIA GTX1080的服务器上进行的。
优选的，所述三个评估指标通过如下公式表示：
其中，TP为真阳例，FP为假阳性，TN为真阴性，FN为假阴性。
优选的，所述每种分类器分别基于MRI、DTI和Clinical数据的三种输入特征和四种不同的输入组合包括MRI&Clinical、DTI&Clinical、MRI&DTI和MRI&DTI&Clinical构建了7个网络模型。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
与传统的基于CNN的图像分类方法相比，基于CNN的深度学习分类方法更具有优势。对于图像像素点周围区域有一定的关联。通过卷积可以提取区域特征信息。通过多次卷积，可以得到低层到高层的特征信息。因此不需要进行繁琐的特征工程和最优特征的选择。它采用反向传播算法引导网络自动提取和优化参数，最后以高层特征作为分类器输入。目前，计算机辅助诊断的研究也趋向于人工智能化，它可以提供比人工诊断更高的准确性。计算机辅助诊断更快更方便。它有助于医生摆脱过度的体力消耗。通过计算机独立学习各种疾病的诊断方法比人工传授方法更准确、更精确，并能学习医生不能直接观察到的病理特征。
本发明旨在将MRI影像学数据、临床特征与DTI数据相结合，构建一个预测MCI向AD转换的CNN网络，利用全脑MRI和MD-DTI三维图像来预测MCI向AD的转化。由于三维图像的特点，在CNN网络中采用三维卷积运算提取特征更为合理。此外，本发明还将临床诊断数据纳入网络架构，以期得到更稳定的诊断结果。与传统的图像识别相比，深度学习图像识别需要大量的数据。因此，收集了每个受试者的所有可用纵向检查数据，以扩展数据集，从而防止过度拟合。在图像预处理部分，本发明最大限度地保留了潜在的疾病相关图像信息，筛除与MCI和AD无关的部分，这一步非常有利于在小数据集上进行网络模型训练，并且不会丢失病理学图像信息。通过卷积流水线提取多模态图像数据的高层特征，最后将多模态数据的高层特征融合在一起作为全连接神经网络的输入。该方法在实际应用中具有很强的扩展性。一方面，为了得到更准确的诊断结果，可以增加更多的模态数据作为诊断依据。另一方面，当某些数据丢失时，可以得到很好的诊断。此外本发明提出的三层卷积网络比起其他类似的工作具有较少的参数，这意味着计算速度会更快。
本发明的深度学习网络架构在LMCI vs EMCI、AD vs NC、AD vs MCI和MCI vs NC四个分类任务中都取得了很好的实验结果。对于每个分类任务，分别基于MRI、DTI和Clinical数据的三种输入特征和四种不同的输入组合(MRI&Clinical、DTI&Clinical、MRI&DTI和MRI&DTI&Clinical)构建了7个网络模型。预测结果表明，MD-DTI是识别AD和MCI的良好特征。但最好的模型仍然是基于MRI、DTI和Clinical三种模态特征的融合。总之本发明的网络模型拥有很好的性能。特别是LMCI与EMCI的预测精度为97.2％，AUC为0.996，进一步改进了现有的pMCI和sMCI分类方法，最高AUC为0.925，准确率为86％。基于本发明所做的综合识别，在临床应用中，本发明可以通过AD vs NC、AD vs MCI和MCI vs NC三个二元分类器得到诊断结果，然后进行投票得到最终的结论。如果诊断为MCI，进一步区分LMCI和EMCI也有助于医生制定相应的治疗措施。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为原始MRI和DTI成像数据预处理流程图；
图2为本发明基于三维卷积的神经网络结构图；
图3为本发明七种输入形式的LMCI与EMCI分类的ROC曲线图；
图4为本发明基于7种输入形式的LMCI与EMCI分类，AUC、ACC、SEN和SPE的箱线图；
图5为本发明利用MRI&DTI&Clinical特征的LMCI与EMCI模型的准确度曲线(a)和损失曲线(b)；
图6为本发明七种输入形式的AD vs NC，AD vs MCI和MCI vs NC分类的ROC曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种技术方案：基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，包括如下步骤：
S1：选取数据集：采用ADNI数据库，选择MRI和DTI图像数据；
本发明中使用的数据全部来自阿尔茨海默氏症神经影像计划(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。通过对ADNI数据库中现有数据的调查，根据MCI患者的首次诊断，MCI可分为EMCI和LMCI。从三年的定期访检结果来看，3年内LMCI转化为AD的数量远远大于EMCI。根据本发明的统计数据，大约90％的LMCI患者进展为AD，但只有10％的EMCI会发展为AD。与稳定的MCI(sMCI)一样，EMCI随着时间的推移趋于稳定，发生AD的风险较小。但LMCI与进展中的MCI(pMCI)非常相似，后者在三年内发展为AD的机会更大。本发明的目的是将MRI成像数据、临床特征与DTI数据相结合，构建一个新的CNN网络，用于预测MCI向AD的转化，而目前ADNI数据库中关于sMCI和pMCI的DTI数据非常有限，难以获得有效的模型。但EMCI和LMCI患者的DTI影像资料相对充足，因此本发明将重点放在LMCI和EMCI的分类上。
在这里，本发明倾向于使用非侵入性和广泛可用的数据来广泛应用本发明的预测模型，因此选择了ADNI参与者的T1加权MRI和DTI图像。在同一台设备上可以连续采集两种图像。图像采集方法为GE-MEDICAL SYSTEMS，扫描仪的磁场强度为3T，由于DTI图像的数量远远少于MRI样本，数据集的大小受到DTI数据可用性的极大限制。本发明知道被试者的纵向检查数据是诊断MCI和AD患者的有效和有用的信息。因此，对131例MCI患者进行多时间点调查，共获得500例MRI和DTI图像样本，其中EMCIs 332例，LMCIs 168例。同样的方法，58个NCs中的233个，46个ADs的148个数据。对于所有参与者，选择了六个临床特征，包括人口统计学数据、神经心理学认知评估测试，如痴呆评分量表(CDRSB)、阿尔茨海默病评估量表(ADAS11、ADAS13)、雷伊听觉语言学习测试(RAVLT)中的情景记忆评估以及APOe4基因分型。
S2：数据预处理：对所选择的MRI和DTI图像数据进行预处理；
具体步骤为：
S2.1：首先使用RIcron软件将数字成像和医学通信格式的数据转换为神经成像信息技术倡议格式，从而生成重定向的MRI图像；
S2.2：然后使用脑提取工具进行颅骨剥离，配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后进行小脑切除；
S2.3：对于DTI图像，在进行颅骨剥离前进行头动矫正和涡流矫正，将拟合张量得到的MD映射图谱配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后再配准相应的MRI图像，去除小脑；
S2.4：对处理后的MRI和DTI图像进行裁剪，去除无关部分的黑色像素块。
由于原始三维图像的高维性和相对稀疏的医学数据，使得深度学习算法难以训练和收敛。因此需要对所有的图像进行预处理，以便将样本的所有脑图像统一到一个坐标空间中，筛选出多余的部分，如头骨、眼球、小脑等。在这里，本发明设计了一个严格的成像数据预处理流水线。如图1所示，对于MRI图像，本发明首先使用MRIcron软件将数字成像和医学通信(DICOM)格式的数据转换为神经成像信息技术倡议(NIfTI)格式，从而生成重定向的MRI图像。然后，本发明使用脑提取工具(BET)进行颅骨剥离，配准到标准蒙特利尔神经研究所(MNI)大脑模板，然后进行小脑切除。然而，DTI图像的预处理要复杂得多。颅骨剥离前需进行头动矫正和涡流矫正。拟合张量将得到FA和MD等映射图谱。本发明只需要用MD配准到MNI脑模板，然后再配准相应的MRI图像，去除小脑。最后，对处理后的MRI和DTI图像进行裁剪，去除无关部分的黑色像素块。经过预处理后，MRI和DTI图像具有相同的140×180×150体素分辨率。以上所有步骤都是通过使用FSL软件库完成的。
为了避免图像信息的丢失，采用全脑图像作为输入，而不是像海马体这样的特定感兴趣区。
S3：基于CNN的DL方法，人工特征设计通常是基于大脑的某些区域，如灰质、海马体和皮层厚度，然后将其转化为低维向量表示。所以大脑其他区域的图像信息就会被忽略。基于CNN的DL方法的应用可以很好地将基于像素的大脑各区域的图像信息进行拼接。该方法以图像的原始像素为输入，通过卷积和非线性变换，逐层学习最优特征。因此，DL方法无需人工提取特征，就能自动提取出客观的图像特征信息。在这项工作中，本发明设计了一个三维脑图像的特征提取网络。它由四个操作组成：3D卷积、批量正则化、非线性激活函数、3D池化。
具体步骤包括：
S3.1：3D卷积：利用如下公式(1)计算出每一层的三维特征图，并建立多个三维卷积，通过有监督的训练方法得到各层网络参数的权值W和偏差b；
令某一层中的某个特征图中位置(xi，yj，zk)的值，表示为ai，j，k，则
其中，f是激活函数，b是该特征图的偏置，wm，n，l是对应于位置xi+m，i+n，k+l的卷积核单元，M，N，L分别是卷积核的高度、宽度和深度；
DL算法最初是从完全连接的神经网络开始的。然而，由于以下原因，全连通神经网络不适合于图像识别任务：1)对于高维图像，全连接神经网络需要大量的参数，消耗大量的计算资源；2)像素点的位置信息不能很好地表示。对于图像识别任务，每个像素与其周围的像素密切相关，但与远处像素的连接可能非常弱。3)反向传播BP(Hecht-Nielsen，1989)方法用于训练全连接神经网络，而全连接神经网络的梯度很难通过3层。现在CNN的出现使得图像识别率大大提高。CNN的优点在于参数共享和稀疏连接，减少了大量的参数。二维卷积神经网络在前期工作中已经被提出，但是输入的数据是三维图像中的一个切片，这使得它丢失了大量的图像信息。为了避免减少图像本身的信息含量，本发明使用了整个大脑的三维图像。相应地，利用三维卷积来获取特征信息更为有效。二维卷积的计算与三维卷积的计算类似。不同的是它可以将三维空间中的像素信息结合起来，而不仅仅是平面上的像素。
S3.2：在神经网络训练过程中采用批量正则化技术；
当神经网络训练过程中权值参数发生变化时，输入值在各层之间的分布也会发生变化。当参数更新前后网络分布发生较大变化时，网络必须不断适应新的数据分布，这就给训练带来了困难。批量正则化(Ioffe and Szegedy，2015)技术可以很好地解决这一问题。一方面，批量正则化可以减少层间输入分布的变化，避免梯度消失和梯度爆炸。另一方面，它加快了网络的收敛速度，具有很强的泛化能力，使模型更具鲁棒性和鲁棒性。在某些情况下，它可以代替正则化和dropout。
S3.3：采用线性整流函数如下公式(2)作为激活函数：
f(x)＝max(0,x) (2)；
近年来，公式(2)中的ReLU函数比sigmoid或tanh函数更广泛地用作CNNs的激活函数。ReLU函数作为激活函数有几个优点。首先，与sigmoid函数相比，ReLU函数的计算成本大大降低。其次，对于深度网络训练，经常会遇到梯度消失。ReLU激活函数缓解了梯度消失的问题。所以它可以训练更深层次的网络。最近，本发明发现大脑中只有约5％的神经元在工作时被激活，而使用sigmoid激活函数的人工神经网络的激活率约为50％。以前的研究(Glorot等人，2011)声称，大脑神经元的稀疏度为95％到99％，而人工神经网络的稀疏度为50％到80％是最好的。由于ReLU函数在输入小于0时完全不激活，因此可以获得较低的激活率。
S3.4：3D池化：采用最大池化作为每个层的特征降维；
池化层用于压缩输入特征图。在这里，3D池用于两个目的。一种方法是减少特征图的维数，简化网络计算；另一种方法是去除冗余信息，提取关键特征。有两种常用的方法，平均池化和最大池化。平均池化提取一个区域内的特征的平均值，最大池化提取一个区域内最大特征值。理论上已经证明，平均池化保留了更多的背景信息，而最大池化保留了更多的纹理信息(Boureau et al.，2010)。几乎所有主流网络都使用最大化池，如VGGNet、GoogleNet等，由于前几层包含的图像无关信息较多，为了减少无用信息的影响，采用最大池化进行特征降维效果更好。因此，本发明使用最大池化作为每个层的特征降维
S4：建立网络体系结构如图2所示：图2基于三维卷积的神经网络结构图。整个体系结构分为特征提取层和全连接层。在特征提取层，分别用三个卷积块提取MRI和DTI，结合各种检查指标提取临床数据。最后，将三种数据采集到全连接层的输入端，并连接隐藏层和softmax层进行分类。
S4.1：对于MRI和DTI的图像数据，通过卷积块组成的流水线实现特征提取；
S4.2：卷积流水线由三个卷积块串联而成，最终输出高层特征图；
S4.3：将MRI和DTI的特征图展平后，与临床数据连接形成一维向量，作为全连接层的输入，并连接隐藏层和softmax层进行分类；
在实施例的实现中，所有卷积核的大小为5×5×5，步长为2×2×2，填充相同，三个卷积层的卷积核数分别设置为16、32、64。所有池层的大小设置为3×3×3，步长大小为2×2×2。全连接层节点数分别为100，2。所有层均采用ReLu函数作为非线性激活函数。
S5：实现与性能评估：
为了实现对AD及其前驱状态(MCI)的全面、准确的诊断，本发明分别设计了AD与NC、AD与MCI、MCI与NC、EMCI与LMCI四种二元分类器，以验证该网络的有效性。为了避免随机因素对预测结果的影响，训练和测试过程采用5倍交叉验证。为了保证每一类别的样本数量在每份数据集中具有相同的分布比例，本发明采用分层抽样的方法：每类样本预先随机平均分为五份。然后不同类别样本随机取一份出来组合成一份数据集。
所提出的算法是用Google的开源tensorflow框架实现的，tensorflow框架也是世界上使用最广泛的用于深度学习的开源框架。所有的计算都是在一台装有GPU NVIDIAGTX1080的服务器上进行的。三维卷积核和全连接权值用截断正态分布随机数初始化，标准偏差为0.1。Adam优化算法用于最小化交叉熵损失。学习率为0.001，batchsize大小为16，迭代次数为300。
为了比较和评估分类器的性能，本发明进行了受试者工作特征曲线(ROC)分析，并计算了曲线下面积AUC值。此外，还使用了三个评估指标，包括准确度(ACC)、敏感性(SEN)和特异性(SPE)。
所述三个评估指标通过如下公式表示：
其中，TP为真阳例，FP为假阳性，TN为真阴性，FN为假阴性。
结果：
首先本发明考虑了本发明的网络分别在MRI、DTI和临床数据的三种输入特征上的分类性能。然后，本发明还进行了四种不同的输入组合，包括MRI&Clinical、DTI&Clinical、MRI&DTI和MRI&DTI&Clinical。因此，在LMCI和EMCI数据集上共构建了7个网络模型。为了评估网络的鲁棒性，每个模型的结果都进行了5倍交叉验证。
LMCI与EMCI模型的预测性能
在LMCI与EMCI模型中，LMCI数据为正类，EMCI数据为负类。在五个不同的测试集上，基于七个不同输入特征的模型的平均预测结果汇总在表1中。详细结果见补充表S1。图3和图4也清楚地显示了七个模型之间的比较。从图3中所有七个模型的ROC曲线可以看出，平均而言，在分别基于MRI、DTI和临床数据三个单独输入特征的模型中，基于临床特征的模型的AUC最低，为0.838。其原因可能是LMCI与ECMI的临床特征差异不明显，这可能是由于MCI阶段存在较大的异质性。基于DTI特征的模型给出了最高的AUC值0.995，表明DTI是一种比MRI更好的特征。事实上，DTI已被证明是识别AD的有力指标。同样地，对于四个特征组合，除了基于MRI&Clinical的模型具有相对较差的性能，最低SEN为0.876(在表1和图4中)，其他三个包含DTI的组合在图3中获得了几乎相等的AUC值。然而，最好的性能指标是通过结合MRI&DTI&Clinical来实现的，因为它显示了最高的ACC和SPE，如表1和图4所示，通过与DTI&Clinical相比，它们给出了相等的SEN，然而MRI&DTI&clinical的最佳模型显示了最可靠的预测，因为这四个指标的最低标准偏差不超过2％。总的来说，该模型的ACC、SEN、SPE和AUC分别为97.2％、93.5％、99.1％和0.996。因此本发明可以看到，本发明提出的基于MRI&DTI&Clinical的网络在LMCI和EMC之间提供了一个有效的分类。Spasov et al.报告了pMCI和sMCI分类的平均AUC为0.925，准确率为86％，并宣称这是迄今为止使用类似数据集取得的最高性能。在此，本发明进一步改进了当前的诊断性能，将MRI和临床特征与DTI作为输入相结合，将LMCI和EMCI的平均AUC提高到0.996和97.2％。
表1提出的CNN模型基于不同输入特征对LMCI和EMCI分类任务的平均预测结果。
如图4基于7种输入形式的LMCI与EMCI分类，AUC、ACC、SEN和SPE的箱线图。每个框中的红线表示中值。方框包含25％到75％之间的值，而尾部-顶部和底部四分位数。离群值用圆圈标记。
此外，在图5中，本发明还提供了利用MRI、DTI和临床数据作为输入的优化模型的精度曲线和损失曲线。为了绘制这两条曲线，本发明每10次迭代计算平均精度和损失值。图5(a)给出了训练集和测试集对预测精度的变化曲线。结果表明，测试曲线的波动幅度大于训练曲线，这在深度学习中是正常的。但两者之间有很高的重叠，表明在训练和测试中的表现相当。同时，训练集和测试集的损失曲线如图5(b)所示。也可以看出训练集和测试集之间有很大的重叠。另外，从训练和测试的损失曲线的变化趋势来看，它们可以很快收敛并且几乎完全重叠。因此，这两个指标表明本发明的深度学习模型是有效的，没有观察到明显的过度拟合现象。
提出的网络在识别NC，AD和MCI中的性能
基于现有的LMCI vs EMCI网络结构，分别构造了AD vs NC、AD vs MCI、MCI vs NC三个二分类器。在这里，本发明仍然使用三个单独的特征和四个不同的组合作为输入来比较三个二分类器的性能，如图6和表2所示。具体结果见补充表S2。本发明可以看出，基于MRI&DTI&Clinical的特征组合也取得了最好的效果，这与LMCI与EMCI模型的比较结果是一致的。充分说明三种特征的结合可以为AD患者提供更准确的诊断。特别是对于AD vs NC分类器，本发明的优化模型给出了近似完美的预测，AUC为0.998。平均ACC、SEN和SPE分别为0.989、0.987和0.991，与1非常接近。对于AD与MCI、MCI与NC这两个分类器，基于MRI&DTI&clinical的模型也得到了较高的AUC值0.98。然而，模型中AD与MCI的SEN相对较低，仅为81.7％，MCI与NC模型的SPE仅为88.5％。主要原因可能是正负数据集大小的不平衡。本发明选取233NC、148个AD和500个MCI样本进行模型构建。在AD vs MCI模型中，148个AD样本为阳性，500个MCI为阴性；MCI vs NC模型中，500个MCI样本为阳性，233个AD为阴性。因此，对于这两种分类器，数据集较小的组与数据集较大的组相比，无法很好地预测。但是目前的预测结果仍然是有希望的，这表明本发明专门为LMCI和EMCI设计的网络也适用于NC、AD和MCI的判别。三个分类器的精度和损失曲线也证明了它们也给出了相对稳定的预测，而没有显著的过度拟合。
表2基于模型对AD vs NC、AD vs MCI和MCI vs NC分类任务的平均预测结果。
近几年来，人们对识别AD进行了深度学习算法研究，其中一些研究还基于全脑成像数据(Billones等人，2016；Khvostikov等人，2018；Li等人，2017；Liu等人，2018；Wang等人，2018)和其他使用ROI特征(Aderghal等人，2017；BenAhmed等人，2014；Cheng等人，2017；Li等人，2017；Suk等人，2017)。总的来说，基于全脑成像数据的方法优于基于ROI特征的方法。对于区分AD和NC，大多数研究都取得了很好的效果，最高的预测精度达到98.3％(Billones等人，2016)和最近的Spasov等人得到了100％的准确率(Spasov等人，2019年)。使用本发明的网络，本发明也给出了一个98.9％的准确率性能。但对于AD与MCI和MCI与NC的识别，大多数研究给出的预测准确率约为60％～80％。然而，Billones等人的网络(Billones等人，2016)在AD与MCI和MCI与NC的准确率分别为93.9％和91.7％。在这里，本发明的网络产生94.6％和94.1％的准确率。因此，本发明所设计的LMCI vs EMCI网络模型也能很好地用于AD vs MCI和MCI vs AD，在AD的诊断中具有广泛的应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (8)
1.基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1：选取数据集：采用ADNI数据库，选择MRI和DTI图像数据；
S2：数据预处理：对所选择的MRI和DTI图像数据进行预处理；
S3：基于CNN的DL方法，具体步骤包括：
S3.1：3D卷积：利用如下公式(1)计算出每一层的三维特征图，并建立多个三维卷积，通过有监督的训练方法得到各层网络参数的权值W和偏差b；
令某一层中的某个特征图中位置(xi，yj，zk)的值，表示为ai，j，k，则
其中，f是激活函数，b是该特征图的偏置，wm，n，l是对应于位置xi+m，i+n，k+l的卷积核单元，M，N，L分别是卷积核的高度、宽度和深度；
S3.2：在神经网络训练过程中采用批量正则化技术；
S3.3：采用线性整流函数如下公式(2)作为激活函数：
f(x)＝max(0,x) (2)；
S3.4：3D池化：采用最大池化作为每个层的特征降维；
S4：建立网络体系结构：
S4.1：对于MRI和DTI的图像数据，通过卷积块组成的流水线实现特征提取；
S4.2：卷积流水线由三个卷积块串联而成，最终输出高层特征图；
S4.3：将MRI和DTI的特征图展平后，与临床数据连接形成一维向量，作为全连接层的输入，并连接隐藏层和softmax层进行分类；
S5：实现与性能评估：
实现过程中设计AD与NC、AD与MCI、MCI与NC、EMCI与LMCI四种二元分类器验证该网络的有效性；训练和测试过程采用5倍交叉验证；采用分层抽样的方法：每类样本预先随机平均分为五份。然后不同类别样本随机取一份出来组合成一份数据集；
比较和评估分类器的性能，利用受试者工作特征曲线分析，计算曲线下面积AUC值，采用三个评估指标，包括准确度ACC、敏感性SEN和特异性SPE。
2.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：所述S2的具体步骤为：
S2.1：首先使用RIcron软件将数字成像和医学通信格式的数据转换为神经成像信息技术倡议格式，从而生成重定向的MRI图像；
S2.2：然后使用脑提取工具进行颅骨剥离，配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后进行小脑切除；
S2.3：对于DTI图像，在进行颅骨剥离前进行头动矫正和涡流矫正，将拟合张量得到的MD映射图谱配准到标准蒙特利尔神经研究所大脑模板，然后再配准相应的MRI图像，去除小脑；
S2.4：对处理后的MRI和DTI图像进行裁剪，去除无关部分的黑色像素块。
3.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：所述S2的所有步骤都是通过使用FSL软件库完成的。
4.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：在所述S4中，所有卷积核的大小为5×5×5，步长为2×2×2，填充相同，三个卷积层的卷积核数分别设置为16、32、64；所有池层的大小设置为3×3×3，步长大小为2×2×2；全连接层节点数分别为100，2；所有层均采用ReLu函数作为非线性激活函数。
5.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：三维卷积核和全连接权值用截断正态分布随机数初始化，标准偏差为0.1；利用Adam优化算法进行最小化交叉熵损失计算，学习率为0.001，batchsize大小为16，迭代次数为300。
6.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：所述S5中的算法是用Google的开源tensorflow框架实现的，所有的计算都是在一台装有GPU NVIDIA GTX1080的服务器上进行的。
7.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：所述三个评估指标通过如下公式表示：
其中，TP为真阳例，FP为假阳性，TN为真阴性，FN为假阴性。
8.根据权利要求1所述的基于3D卷积神经网络的阿尔茨海默症的预诊断方法，其特征在于：所述每种分类器分别基于MRI、DTI和Clinical数据的三种输入特征和四种不同的输入组合包括MRI&Clinical、DTI&Clinical、MRI&DTI和MRI&DTI&Clinical构建了7个网络模型。
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