CN112654290A - 温度不敏感的膜材料和含有其的分析物传感器 - Google Patents

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Abstract

分析物可渗透的膜可以覆盖在传感器的活性传感区域上以限制所述分析物的通量和改善所述传感器的响应线性。分析物渗透性的温度变化在某些情况下可能是有问题的。具有有限的分析物渗透性随温度变化的聚合物膜组合物可以包含聚合物主链和无胺聚醚臂，所述聚合物主链包含一个或多个包含杂环的侧链，所述无胺聚醚臂通过烷基间隔基或者羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上。

Description

温度不敏感的膜材料和含有其的分析物传感器
背景技术
个体内各种分析物的检测有时对于监测其健康状况可能是至关重要的。与正常分析物水平的偏差经常可以指示许多生理状况。例如，葡萄糖水平对于检测和监测糖尿病个体可能是特别重要的。通过以足够的规律性监测葡萄糖水平，糖尿病个体可能能够在发生明显的生理损害之前采取纠正措施(例如通过注射胰岛素以降低葡萄糖水平或通过进食以升高葡萄糖水平)。可能类似地希望监测的其它通常会发生生理失调的分析物包括但不限于乳酸、氧气、pH、Ale、酮、药物水平等。
个体中的分析物监测可以在一段时间内周期性地或连续地进行。定期的分析物监测可以通过以设定的时间间隔抽取体液如血液的样品并进行离体分析来进行。连续的分析物监测可以使用一个或多个传感器进行，所述传感器例如皮肤、皮下或静脉内地保持至少部分植入在个体的组织内，使得分析可以在体内进行。植入的传感器可以连续地或零星地收集分析物数据，取决于个体的特定健康需求和/或先前测量的分析物水平。
定期的离体分析物监测足以确定许多个体的生理状况。然而，离体分析物监测对于某些人来说可能不方便或是痛苦的。此外，如果没有在适当的时间获得分析物测量值，则无法恢复丢失的数据。
对于具有严重的分析物失调和/或快速变化的分析物水平的个体，使用体内植入的传感器进行连续的分析物监测可能是一种更理想的方法，尽管这对于其它个体来说可能也是有益的。尽管使用植入的传感器进行连续的分析物监测可能是有利的，但与这些类型的测量相关的挑战仍然存在。静脉内分析物传感器具有直接从血液提供分析物浓度的优势，但它们是侵入性的且对于长时间佩戴的个体来说有时可能是痛苦的。皮下和皮分析物传感器通常不会给佩戴个体带来痛苦，并且在许多情况下可以提供足够的测量精度。
尽管传感器的整体可以被植入个体内(例如通过外科手术)，但是通常更希望主要是将传感器的活性部分内部地(例如通过皮肤穿透)植入体内而一个或多个另外的传感器组件保留在个体体外。在某些情况下，适于在体内测量分析物水平的传感器可以从被设计为戴“在身上”的传感器外壳伸出较长的时间，例如在皮肤上。这样的在身上分析物传感器可能是特别希望的，因为它们经常可以由佩戴者直接施加，而不是依靠医疗专业人员来执行侵入性传感器植入程序。
传感器可包括设置在传感器的至少植入部分上的膜。一方面，所述膜可以改善传感器在体内的生物相容性。另一方面，所述膜对于感兴趣的分析物可以是可渗透的或半渗透的，但是限制分析物到传感器的活性感应部分的总通量。限制分析物进入传感器的活性感应部分可以帮助避免活性感应组件过载(饱和)，从而改善传感器性能和准确性。例如，在采用酶基检测的传感器的情况下，限制分析物进入传感器可以使传感过程的化学动力学受到分析物的限制，而不是酶的限制。在酶促反应受分析物限制的情况下，可以实现作为传感器输出的函数的分析物传感器的就绪校准(ready calibration)。即，当酶促反应受分析物限制时，传感器输出可以以某种方式与分析物的量相关。在许多情况下，当酶促反应受分析物限制时，传感器响应可能随感兴趣的生物流体中分析物的浓度线性地变化。
与将膜结合到分析物传感器上有关的一个问题是，穿过膜的分析物通量可能随温度显著变化。尽管可以采用校准因子或公式来补偿分析物通量随温度的变化，但这样做可能给传感器的使用增加相当大的复杂性，尤其是在分析物通量相对于温度呈非线性的情况下。此外，用于应用校准方程式的热敏电阻可能操作复杂，并且其尺寸可能会阻碍传感器的小型化工作。另一个困难是，校准温度测量位置可能不一定具有与覆盖传感器活性部分的膜相同的温度。传感器的其它组件可能同样地随温度表现出性能差异(例如在酶基传感器的情况下酶促反应速率)，这可能使膜的校准因子或公式的分离和应用变得相当困难。随着组件复杂性和性能可变性的增加，可能导致更高的成本和越来越多的测量误差。
附图简要说明
包括以下附图以举例说明本公开的某些方面，并且不应将它们视为排他性的实施方案。在不脱离本公开的范围的情况下，所公开的主题能够在形式和功能上进行大量修改、变更、组合和等同替代。
图1显示了可以结合本公开的分析物传感器的说明性分析物监测系统的图。
图2显示了与本文的公开内容相容的说明性两电极传感器配置的图。
图3A显示了与本文的公开内容相容的说明性三电极传感器配置的图。
图3B显示了与本文的公开内容相容的说明性三电极传感器的另一配置的图。
图4显示了在固定的葡萄糖浓度下在17℃至42℃的温度范围内的传感器响应的说明性曲线图，其中感应区域覆盖有本文中所述的聚合物膜组合物。
图5显示了一个说明性条形图，该条形图示出了在固定的葡萄糖浓度下在17℃至42℃的温度范围内以5℃传感器操作增量的温度变化，其中感应区域覆盖有本文中所述的聚合物膜组合物。
图6显示了在恒定温度下传感器响应对葡萄糖浓度的说明性图，其中感应区域覆盖有本文中所述的聚合物膜组合物。
详细描述
本公开总体上描述了适合体内使用的分析物传感器，并且更具体地描述了表现出有限的分析物渗透性随温度变化的膜材料以及结合了这种膜材料的分析物传感器。
如上面讨论的，体内分析物传感器可以结合膜材料以改善生物相容性并限制分析物进入传感器的活性感应区域。限制分析物进入传感区域可以帮助避免传感器饱和，从而改善传感器性能和准确性。例如，在酶传感器的情况下，膜材料可以促进分析物限制的检测过程，而不是酶限制的检测过程。在检测过程受分析物限制的情况下，可以实现就绪的传感器校准。在一些情况下，在分析物限制的检测过程中传感器响应可以随分析物浓度线性地变化。
与许多膜材料相关的一个困难是其分析物渗透性可能随温度变化到临床上显著的程度。分析物渗透性随温度变化会导致传感器校准出现问题，尤其是在渗透性变化相对于温度呈非线性的情况下。尽管已知某些膜材料表现出有限的分析物渗透性随温度变化，但它们的生物相容性可能有待进一步改进。此外，某些膜材料在合成后可能难以纯化。
本公开提供了聚合物膜组合物，其在某些实施方案中可以提供有限的分析物渗透性随温度变化和有利的生物相容性性质的理想组合。更具体地，本文中公开的聚合物膜组合物包括具有一个或多个包含杂环的侧链的聚合物主链(在本文中也称为杂环聚合物)，以及连接至所述一个或多个侧链的至少一部分上、特别是连接至所述杂环的至少一部分上的无胺聚醚臂。所述无胺聚醚臂可以结合一个或多个聚乙二醇部分(嵌段)和一个或多个聚丙二醇部分(嵌段)，它们可以通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到杂环上。在一些实施方案中，其它间隔基例如羰基、羧酸酯或羧酰胺也可能是合适的。在一些实施方案中，在无胺的聚醚臂中，单个聚乙二醇部分可以结合至单个聚丙二醇部分，成为二嵌段安排(例如以A-B嵌段模式或B-A嵌段模式，其中A为聚乙二醇嵌段且B为聚丙二醇)。在其它更具体的实施方案中，一个或多个聚乙二醇部分和一个或多个聚丙二醇部分可以存在在交替的嵌段中，没有中间官能团存在(例如，根据一些实施方案呈A-B-A模式，或者根据其它实施方案呈B-A-B模式，其中A为聚乙二醇嵌段，B为聚丙二醇嵌段)。根据本公开的其它实施方案，所述无胺的聚醚臂同样可以包含超过三个交替的嵌段。在本文中公开的聚合物膜组合物中，嵌段模式和每个嵌段中醚单元的数目都可以变化。在一些实施方案中，所述无胺的聚醚臂内的末端聚乙二醇单元可以通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基或替代性的间隔基如羰基、羧酸酯或羧酰胺连接至所述杂环聚合物中的杂环或其它侧链。在其它实施方案中，所述无胺的聚醚臂内的末端聚丙二醇单元可以通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基或替代性的间隔基如羰基、羧酸酯或羧酰胺连接到所述杂环聚合物中的杂环或其它侧链上。
本公开的聚合物膜组合物可以通过使杂环聚合物与带有反应性官能团如末端离去基团(特别是卤代烷基)或末端环氧化物的聚醚臂前体反应来合成。更具体地，卤代伯烷基如溴代伯烷基可以在无胺的聚醚臂前体末端并导致将无胺的聚醚臂连接到杂环上的烷基间隔基。相反，无胺的聚醚臂前体的环氧化物末端导致所述无胺的聚醚臂通过羟基官能化的烷基，特别是带有仲羟基官能度的烷基连接到杂环上。具体的无胺的聚醚臂前体的选择，包括反应性官能度的选择，可以基于诸如合成容易性、所得聚合物的体内性质等之类的因素。在更具体的构型中，伯烷基卤化物或环氧化物可以键合至所述无胺的聚醚臂前体的聚乙二醇部分(即通过末端醚键和插入的间隔基)。在其它具体的构型中，伯烷基卤化物或环氧化物可以键合至所述无胺的聚醚臂前体的聚丙二醇部分(即通过末端醚键和插入的间隔基)。
有利地，本文中所述的无胺的聚醚臂前体可以在与杂环聚合物反应之前被独立地合成。无胺的聚醚臂前体的独立合成可以在所得聚合物膜组合物中提供更大的侧链组成均匀性，与可通过从聚合物主链逐步生长臂—其中可能产生不同的臂长度—获得的聚合物膜组合物相比。而且，通过使无胺的聚醚臂前体与聚合物主链在一个步骤中反应，可以实现提高的产率、更大的合成趋同化和更高的生产量，这可以使膜性质的变化更容易地与结构变化相关。本文中公开的聚合物膜组合物的另一个优点是，在许多情况下，它们可以被以更高的纯度和组成均匀性合成，与在聚醚臂中带有胺官能度的可比较的聚合物组合物相比。
本公开的另一个优点是，与在聚醚臂内带有胺官能度的类似聚合物组合物相比，本公开的聚合物膜组合物内聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的比率可以容易得多地变化。更具体地，可以将聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的分布和比例固定在与杂环聚合物键合之前的无胺的聚醚臂前体中。有利地且令人惊讶地，该特征可以允许调节聚乙二醇与聚丙二醇的比例以促进期望的体内生物学响应，如本文中进一步讨论的。
至少一些本文中公开的聚合物膜组合物可以在体内表现出低或不存在的细胞毒性，以及其它有利的生物相容性。在一些特定的实施方案中，聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的比例可以调节所获得的生物相容性，使得聚合物膜组合物的特征可以在于具有2或更低的细胞毒性分数，如通过最小基本洗脱介质测试所测的。在一些或其它特定的实施方案中，当根据其中描述的测试方案评价时，本文中所述的聚合物膜组合物满足国际标准组织(ISO)10993-1中指定的生物相容性要求。
这样，本文中公开的聚合物膜组合物可以特别有利地用于各种体内分析物传感器中，特别是当分析物传感器旨在长期佩戴时。然而，应当理解，本文中公开的聚合物膜组合物也可用于离体分析物传感器中，而不脱离本公开的范围。在特定的实施方案中，本文中所述的聚合物膜组合物对葡萄糖的渗透性可以是温度不敏感的。其它分析物如乳酸盐也可以以对温度不敏感的速率渗透通过所述聚合物膜组合物，该速率可以与葡萄糖的速率不一样。
因此，在一些实施方案中，本公开的聚合物膜组合物可以包含含一个或多个包含杂环的侧链的聚合物主链以及通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚醚臂。这样的无胺聚醚臂与交联剂(即将两个或更多个聚合物主链共价连接在一起的基团)的区别在于所述无胺的聚醚臂键合到单个聚合物主链。
适用于本公开的各种实施方案的聚合物可包含支化或非支化的且为均聚物或杂聚物的聚合物主链。均聚物可以通过单一类型的单体的聚合形成。杂聚物(也称为共聚物)包括在单个聚合物链中键合的两种或更多种不同类型的单体。根据各种实施方案，共聚物可具有不同单体单元的无规、交替或嵌段分布。
适合结合在本公开的聚合物膜组合物内的杂环可以包含含有一个或多个碳原子以及N、P、0、S或Si原子的任何组合的任何环状结构部分，其中所述环状结构部分可以是芳族的或脂肪族的。在脂肪族或杂芳族环状结构部分内的、结合了杂原子的合适官能团可以包括例如-0-，-S-，-S-S-，-O-S-，-NR1R2，＝N-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR1R2，-PR3-，-P(O)2-，-P(O)R3-，-0-P(O)2-，-S-O-，-S(O)-，-S(O)2-等，其中R1-R3独立地为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在可行的情况下，R1-R3中的任何一个可以是直链或支化的。R1-R3的取代变体可以包括任何上述基团，其中碳原子或氢原子已被杂原子如F，Cl，Br，I，N，P，0，S或Si替代。在说明性但非限制性的实施方案中，合适的取代基可以包括例如卤素基团，醇基，酮基，醚基，硫醚基，二硫基等。
在一些更具体的实施方案中，所述聚合物主链可以在一个或多个侧链内包含杂环或杂芳族氮结构部分。在一些更具体的实施方案中，所述聚合物主链可以在一个或多个侧链内包含杂芳族氮结构部分。合适的杂芳族氮结构部分可以包括例如吖啶，咔唑，咔啉，噌啉，咪唑，吲唑，吲哚，二氢吲哚，中氮茚，异吲哚，异吲哚啉，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮杂苯，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡咯嗪，喹唑啉，喹啉，喹啉嗪，喹喔啉，四唑，噻二唑，噻唑，三唑，它们的衍生物等。
根据一些实施方案，一种或多种共聚单体可以与带有杂芳族氮结构部分的单体单元组合存在。用于结合在本公开的聚合物膜组合物中的合适的共聚单体包括例如苯乙烯化合物，其任选地在芳族环上带有取代基。可能合适的取代的苯乙烯化合物包括例如烷基取代的苯乙烯，卤素取代的苯乙烯，羟基取代的苯乙烯或其任意组合。
在一些更具体的实施方案中，本公开的聚合物膜组合物可包含聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑，包括任何其共聚物。在一些特定的实施方案中，本公开的聚合物膜组合物可包含聚乙烯基吡啶，特别是乙烯基吡啶(特别是4-乙烯基吡啶)和苯乙烯的共聚物，或聚乙烯基咪唑，特别是乙烯基咪唑(特别是2-乙烯基咪唑)和苯乙烯的共聚物。在一些实施方案中，可以使用取代的苯乙烯。
根据某些实施方案，合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以包含式1的重复单元：
Figure BDA0002831787500000081
其中变量a和b均为正整数，并且Q为任选的官能度。
在一些实施方案中，变量a和b可以独立地在约1至约1000的范围内，包括约2至约950，或约5至约900，或约10至约850，或约15至约800，或约20至约750，或约25至约700，或约30至约650，或约35至约600，或约40至约550，或约50至约500，或1至约10的范围。在一些实施方案中，a可以大于b。在其它实施方案中，a可以小于b。取决于所需的膜性质，a与b的比可以在约1：1至约1：100，或约1：1至约1:95，或1：1至约1:80，或1：1至约1:75，或约1：1至约1:50，或约1：1至约1:25，或约1：1至约1:10，或约1：1至约1：5，或约1：1至约1：3，或约1：1至约1：2，或约1：1至约100：1，或约1：1至约95：1，或约1：1至约80：1，或约1：1至约75：1，或约1：1至约50：1，或约1：1至约25：1，或约1：1至约10：1，或约1：1至约5：1，或约1：1至约3：1，或约1：1至约2：1的范围。
在一些或其它实施方案中，合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有按摩尔计约0.01％至约50％，或约0.05％至约45％，或约0.1％至约40％，或约0.5％至约35％，或约1％至约30％，或约2％至约25％，或约5％至约20％范围内的苯乙烯含量。取代的苯乙烯可以类似地和以类似的量使用。
根据一些或其它各种实施方案，合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有5kDa或更大，或约10kDa或更大，或约15kDa或更大，或约20kDa或更大，或约25kDa或更大，或约30kDa或更大，或约40kDa或更大，或约50kDa或更大，或约75kDa或更大，或约90kDa或更大，或约100kDa或更大的分子量。在一些更具体的实施方案中，合适的4-乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有在约5kDa至约150kDa，或约10kDa至约125kDa，或约15kDa至约100kDa，或约20kDa至约80kDa，或约25kDa至约75kDa，或约30kDa至约60kDa的范围内的分子量。适用于本公开的聚合物膜组合物的其它聚合物可以具有落入类似范围内的分子量值。
在本公开的聚合物膜组合物中，无胺聚醚臂可以连接到所述杂环聚合物中的至少一部分侧链的杂环上。例如，在聚乙烯基吡啶的情况下，所述无胺聚醚臂可以共价键合到吡啶环上，特别是通过吡啶氮原子。具有连接到其上的无胺聚醚臂的聚合物膜组合物中侧链的分数可以是杂环聚合物中可利用杂环的约0.1％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.3％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.7％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.9％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约3.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约3.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约4.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约4.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约5.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约5.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约6.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约6.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约7.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约7.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约8.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约8.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约9.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约9.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约10％或以上。在一些更具体的实施方案中，可以将无胺的聚醚臂连接到约0.1％至约5％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约0.5％至约4.5％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约1.0％至约4.0％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约1.5％至约3.0％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约1.5％至约2.5％的杂环聚合物中可利用杂环上。
在一些替代的实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以连接到杂环聚合物的非杂环侧链上，例如通过共价键合到任选取代的苯基上。
在一些实施方案中，杂环聚合物中的至少一部分可利用杂环还可以具有附加于其上的交联剂。即，在一些实施方案中，本公开的聚合物膜组合物可进一步包含交联剂，其连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上并且使第一聚合物主链结合到第二聚合物主链。除无胺的聚醚臂外，所述交联剂还可以被连接到所述杂环聚合物上。在一些实施方案中，所述交联剂本身可以是聚醚，例如聚乙二醇或乙二醇和丙二醇的共聚物。就可存在的聚乙二醇单元的数目而言，这样的交联剂不受限制。在一些更具体的实施方案中，被交联剂官能化的杂环的量可以大于被无胺的聚醚臂官能化的杂环的量。在其它实施方案中，被交联剂官能化的杂环的量可以小于被无胺的聚醚臂官能化的杂环的量。在说明性的实施方案中，双环氧聚乙二醇化合物可以被用于形成带有交联剂的聚合物膜组合物。
在一些更具体的实施方案中，可以具有连接于其上的交联剂的侧链的分数可以是杂环聚合物中可利用杂环的约0.1％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.3％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.7％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约0.9％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约1.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.2％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.4％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.6％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约2.8％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约3.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约3.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约4.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约4.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约5.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约5.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约6.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约6.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约7.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约7.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约8.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约8.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约9.0％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约9.5％或以上，或杂环聚合物中可利用杂环的约10％或以上。在一些更具体的实施方案中，可以将交联剂连接到约1％至约20％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约2％至约10％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约3％至约8％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约4％至约9％的杂环聚合物中可利用杂环上，或约5％至约12％的杂环聚合物中可利用杂环上。
可选地，在一些实施方案中，杂环聚合物的至少一部分非杂环侧链，例如任选取代的苯基，可以具有连接于其上的交联剂。
根据各种实施方案，所述无胺的聚醚臂可以经由在杂环聚合物的一个或多个侧链中的至少一部分杂环内的杂原子与本文中公开的聚合物膜组合物中的聚合物主链结合。替代的实施方案可以包括其中所述无胺的聚醚臂经由所述一个或多个侧链中的至少一部分杂环的碳原子和/或经由聚合物主链中的任选取代的苯基中的碳原子与聚合物主链结合的那些。在一些更具体的实施方案中，所述无胺的聚醚臂可通过所述一个或多个侧链内的杂环或杂芳族氮原子结合至聚合物主链。例如，在聚合物主链是聚乙烯基吡啶或其共聚物的情况下，所述无胺的聚醚臂可以通过吡啶氮原子连接至侧链。当用无胺的聚醚臂或交联剂官能化时，吡啶氮原子为季铵化的形式。
因此，在一些更具体的实施方案中，其中无胺的聚醚臂键合到吡啶氮原子上的本公开的聚合物膜组合物可以具有由以下式2和3定义的重复单元：
Figure BDA0002831787500000121
其中变量a、b和Q如上定义，c为不大于a的正整数，并且Z为无胺的聚醚臂、交联剂或其任意组合。当无胺的聚醚臂和交联剂都存在时，聚合物膜组合物可以具有由式4-7中的一个或多个定义的结构：
Figure BDA0002831787500000123
Figure BDA0002831787500000124
Figure BDA0002831787500000131
Figure BDA0002831787500000132
其中变量a、b和Q如上定义，
c1和c2是其和不大于a的正整数，
d由等式1指定：d＝a-cl-c2(等式1)
Z1是无胺的聚醚臂，和
Z2是交联剂。
这样，在本公开的各种聚合物膜组合物实施方案中，杂环聚合物中的杂芳族(吡啶)环可以被Z1和Z2以任何组合或模式官能化。即，在定义适合结合到本公开的聚合物膜组合物中的杂环聚合物时，由式2-7定义的重复单元可以以任何彼此间的组合方式存在。
在其它具体的实施方案中，具有与吡啶结构部分键合但不经由吡啶氮原子键合的无胺聚醚臂的聚合物膜组合物可以通过以下式8和9定义：
Figure BDA0002831787500000133
其中变量a、b、c、Q和Z如上定义。
任选地，当无胺的聚醚臂键合到吡啶的碳原子上时，式8和9中的任何吡啶氮原子可以被烷基季铵化(例如通过与卤代烷反应)。根据本文中所述的实施方案，吡啶基团中的任何未取代的碳原子可以与无胺的聚醚臂和/或交联剂键合。当无胺的聚醚臂和交联剂都存在时，无胺的聚醚臂和交联剂可以存在于相同的吡啶基团或不同的吡啶基团上。
在各种实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以包含至少一个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段。根据一些实施方案，所述无胺的聚醚臂可以包含聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的二嵌段排列。也就是说，在一些实施方案中所述无胺的聚醚臂可以依次包含烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基、聚环氧乙烷嵌段和聚环氧丙烷嵌段，并且在其它实施方案中所述无胺的聚醚臂可以依次包含烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基、聚环氧丙烷嵌段和聚环氧乙烷嵌段。在其它一些更具体的实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以依次包含烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基、第一聚环氧乙烷嵌段、聚环氧丙烷嵌段和第二聚环氧乙烷嵌段(即A-B-A重复模式)。在其它一些更具体的实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以依次包含烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基、第一聚环氧丙烷嵌段、聚环氧乙烷嵌段和第二聚环氧丙烷嵌段(即B-A-B重复模式)。根据各种实施方案，所述烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基可以键合到聚合物主链的侧链中的杂环或杂芳族氮原子上。在某些情况下，键合到杂环侧链的任何碳原子上或侧链苯基的任何碳原子上也是可能的。根据各种实施方案，所述烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基也可以结合到所述无胺的聚醚臂中的第一聚环氧乙烷嵌段上，例如通过末端醚键。根据一些实施方案，第二聚环氧乙烷嵌段可以被甲氧基封端。可选地，根据一些实施方案，所述烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基也可以结合到所述无胺的聚醚臂中的第一聚环氧丙烷嵌段上，并且第二聚环氧丙烷嵌段可以被甲氧基封端。
因此，在本公开的各种实施方案中，所述无胺的聚醚臂可具有由以下式10或11定义的结构：
Figure BDA0002831787500000151
其中PE表示聚环氧乙烷嵌段，PP表示聚环氧丙烷嵌段，L是间隔基。合适的间隔基可以包括但不限于烷基，羟基官能化的烷基，羰基，羧酸酯，羧酰胺等。变量q、r、s和t是定义每个嵌段中单体单元的数目和嵌段重复次数的正整数，条件是在适用于式10和11的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷二嵌段排列中，变量t可以为0。在其中t≠0的式10中，末端聚环氧乙烷单体单元可以被烷氧基如甲氧基取代。同样，在其中t≠0的式11中，末端聚环氧丙烷单体单元可以被烷氧基如甲氧基取代。与其中t＝0的式10和11相关的二嵌段排列可类似地具有烷氧基末端基团。根据一些实施方案，变量q是在约2与约50之间或在约6与约20之间的整数，变量r是在约2与约60之间或在约10与约40之间的整数，并且变量t是在约2和约50之间或在约10和约30之间的整数。根据一些或其它各种实施方案，变量s是在1与约20之间或在1与约10之间的整数。在一些实施方案中，变量s等于1。聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的二嵌段排列可包括在与上述相同的范围内的变量q和r，但变量s等于1且变量t等于0。
在本公开的一些更具体的实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以具有由式12定义的结构：
Figure BDA0002831787500000161
其中变量w是0或1，变量x是在约4和约24之间或在约6和约20之间的整数，变量y是在约8和约60之间或在约10和约40之间的整数，并且变量z是在约6和约36之间或在约10和约30之间的整数。可选地，在二嵌段排列中，变量z可以为0，而其它变量位于相同的范围内。在一些更具体的实施方案中，变量x可以在约8和约16之间或在约9和约12之间，变量y可以在约10和约32之间或在约16和约30之间或在约12和约20之间，并且变量z可以在约10与约20之间或在约14与约18之间。在其它一些更具体的实施方案中，x可以是10，y可以是20，z可以是14；或者x可以是12，y可以是16，z可以是16；或者x可以是14，y可以是12，z可以是18。在一些实施方案中，x可以小于z，使得第二聚环氧乙烷嵌段比第一聚环氧乙烷嵌段长(大)。
在一些实施方案中，式12中的(x+z)∶y之比可以为至少约1.4∶1，或至少约1.7∶1，或至少约2∶1，或至少约2.5∶1，或至少约3：1，或至少约3.5：1。在更具体的实施方案中，式12中的(x+z)∶y之比可以在约1.4∶1至约5∶1的范围内，或在约1.7∶1至约3.2∶1的范围内，或在约2.2∶1至3.0：1的范围内，或在约2.6：1至约2.9：1的范围内，或在约3：1至约5:1的范围内。
在本公开的一些实施方案中，所述无胺的聚醚臂可以具有由式13定义的结构：
Figure BDA0002831787500000171
其中变量w为0或1，变量x是在约4和约24之间或在约6和约20之间的整数，变量y是在约8和约60之间或在约10和约40之间的整数，变量z是在约6和约36之间或在约10和约30之间的整数。可选地，在二嵌段排列中，变量z可以为0，而其它变量位于相同的范围内。在更具体的实施方案中，变量x可以在约6和约16之间或者在约9和约12之间，变量y可以在约10和约40之间或者在约16和约30之间或者在约14和约32之间，并且变量z可以在约8与约20之间或在约12与约16之间。
本文中所述的无胺聚醚臂可以通过无胺聚醚臂前体中的反应性官能团键合至杂环聚合物的侧链中的杂环上。合适的反应性官能团可以包括例如卤素或环氧化物，它们都可以经由来自杂环聚合物的侧链的亲核攻击而反应。卤素官能化的无胺聚醚臂前体导致其中n为0(即间隔基为烷基)的无胺聚醚臂，而环氧化物官能化的无胺聚醚臂前体导致其中n为1(即间隔基是带有仲醇的丙基)的无胺聚醚臂。在更具体的实施方案中，由卤素官能化的无胺聚醚臂前体产生的烷基间隔基可以包括直链或支链的、含有2至约20个碳原子的烷基。在更具体的实施方案中，可以合适地包括在卤素官能化的无胺聚醚臂前体中的卤素包括氯或溴，其中在更具体的实施方案中选择溴。
式14和15显示了可以合适地与杂环聚合物反应以形成本文中公开的某些聚合物膜组合物的示例性无胺聚醚臂前体的结构，其中变量x、y和z如上定义。
Figure BDA0002831787500000181
在式14中，变量A1表示具有2至约20个碳原子如2至约4个碳原子或2至约6个碳原子或2至约8个碳原子的烷基，并且X为卤素如氯或溴。A1的烷基可以是支链或直链的，并且任选地包含杂原子取代。根据各种实施方案，卤素X可以是伯烷基卤素。在式15中，变量A2表示具有1至约10个碳原子如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的烷基。在一些实施方案中A2的烷基可以是直链的，并且在其它实施方案中烷基A2可以包含支链。
在更具体的实施方案中，用于形成本文中公开的聚合物膜组合物的合适的无胺聚醚臂前体可以包括式16和17所示的那些，其中各个变量如上定义。
Figure BDA0002831787500000191
在一些实施方案中，含磺酸根的臂可以连接至本文中公开的杂环聚合物中一个或多个侧链的至少一部分上。所述含磺酸根的臂可以与本文中公开的任何无胺聚醚臂组合并以任何合适的比例存在。在一些实施方案中，本文中公开的聚合物膜组合物可包含比含磺酸根的臂更高量的无胺聚醚臂。
根据一些更具体的实施方案，含磺酸根的臂可以经由烷基连接到杂环聚合物的杂环上。根据各种实施方案，所述烷基可包含1至约6个碳原子或2至约4个碳原子。用于将含磺酸根的臂引入本文中公开的杂环聚合物的合适的试剂可以包括卤代磺酸化合物如氯代甲磺酸、溴代乙磺酸等，或环状磺酸酯(磺内酯)。
在一些实施方案中，包含单一类型的重复醚单元的无胺聚醚臂可以连接到本文中公开的杂环聚合物中的一个或多个侧链的至少一部分上。这样的无胺聚醚臂可以与含磺酸根的臂和/或带有两种或更多种不同类型的醚单元嵌段的无胺聚醚臂组合存在，例如式10-13所描述的那些。
根据更具体的实施方案，包含单一类型的重复醚单元的无胺聚醚臂可以是聚环氧乙烷臂或聚环氧丙烷臂。在更特别的实施方案中，所述无胺聚醚臂可以是经由烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚环氧乙烷臂。在包含单一类型的重复醚单元的无胺聚醚臂中可以存在约8至约25，或约10至约22，或约12至约20个重复醚单元。重复的聚环氧乙烷或聚环氧丙烷醚单元可以经由烷基或羟基官能化的烷基连接到杂环聚合物的一个或多个侧链上。根据各种实施方案，所述烷基可包含1至约6个碳原子，或2至约4个碳原子。所述羟基官能化的烷基可以包含3个碳原子，在中心碳原子上具有羟基。在与杂环聚合物的连接点相对的末端，烷氧基特别是甲氧基可以终止所述无胺聚醚臂。可以通过使用烷基卤或环氧化物封端的聚醚与杂环聚合物反应，来将这样的无胺聚醚臂引入所述杂环聚合物。
在一些实施方案中，本公开的聚合物膜组合物可以是交联的，如上面简要提到的。适合结合在所述聚合物膜组合物中的交联聚合物可包含交联剂，该交联剂将两个或更多个聚合物主链彼此连接在一起(分子间交联)或将同一聚合物主链的不同部分彼此连接在一起(分子内交联)。含有两个或更多个反应性官能团的“交联剂”可以促进这样的交联。一旦发生交联，一部分交联剂可以保留作为将一个或多个聚合物链分子间或分子内相互连接的交联剂。
在一些实施方案中，合适的交联剂可包含聚醚亚胺和缩水甘油醚如二缩水甘油醚。试剂的这种组合形成含有胺基的交联结构。在其它实施方案中，合适的交联剂可包含聚醚和缩水甘油醚如二缩水甘油醚，其导致无胺基的交联结构。在更特别的实施方案中，用于形成无胺交联结构的合适的交联剂可包含聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物和缩水甘油醚如二缩水甘油醚，或聚环氧乙烷和缩水甘油醚如二缩水甘油醚。
在一些或其它实施方案中，合适的交联剂可包含在聚环氧乙烷嵌段的每个末端具有末端环氧丙烷单元的聚环氧乙烷嵌段。这样的交联剂可以具有式18所示的结构：
Figure BDA0002831787500000201
其中变量n为在约10和约500之间，或在约10和约100之间，或在约10和约50之间，或在约12和约36之间，或在约12和约30之间，或在约12和约28之间，或在约12和约26之间，或在约12和约24之间，或在约12和约22之间，或在约12和约20之间，或在约14和约28之间，或在约14和约24之间，或在约16和约30之间，或在约16和约24之间的正整数。如本领域普通技术人员可以理解的，式18的交联剂反应形成交联结构，其中聚环氧乙烷嵌段通过羟基官能化的烷基在每个末端与聚合物主链结合。具体地，式18的交联剂在每个末端环氧丙烷单元中环氧化物环的亲核开环时产生式19的交联剂，其中n如上定义。
Figure BDA0002831787500000211
因此，在本公开的更具体的实施方案中，合适的交联结构可以包含至少一个聚环氧乙烷嵌段，其在相对的末端各自通过羟基官能化的烷基结合到第一聚合物主链的第一杂环和第二聚合物主链的第二杂环。在这样的实施方案中，交联的方式是分子间交联。在本公开的一些或其它实施方案中，这样的交联剂可以在相对的末端各自通过羟基官能化的烷基结合到同一聚合物主链内的第一和第二杂环，在这种情况下交联的方式是分子内交联。
在一些实施方案中，也可以使用具有另外的环氧基团的交联剂，例如式20中所示的说明性的三环氧化合物。这样的交联剂可导致在超过两个聚合物主链之间形成交联结构。
Figure BDA0002831787500000212
任选地，这样的交联剂可以进一步与聚乙二醇、聚丙二醇或乙二醇/丙二醇共聚物反应以形成给定的交联。
有利地，根据各种实施方案，本公开的聚合物膜组合物可以形成温度不敏感的膜。本文中使用的术语“温度不敏感的”是指在给定范围内感兴趣的参数的条件随温度以临床上或统计学上不显著的方式变化。在更具体的实施方案中，本公开的温度不敏感的膜就分析物渗透性特别是葡萄糖渗透性而言可以是温度不敏感的。其它分析物也可能表现出对温度不敏感的膜渗透性，其渗透速率与葡萄糖的渗透速率相同或不同。这样，当在聚合物膜组合物对温度不敏感的给定温度范围内分析固定浓度的分析物时，分析物渗透性的有限变化可以导致传感器响应变化很小或没有变化。
在更具体的实施方案中，在约10℃至约70℃，或约15℃至约65℃，或约20℃至约60℃，或约25℃至约50℃，或约15℃至约45℃，或约15℃至约40℃，或约20℃至约45℃，或约25℃至约40℃的温度范围内，本公开的聚合物膜组合物就分析物渗透性(例如葡萄糖渗透性)而言可以是温度不敏感的。在一些或其它更具体的实施方案中，聚合物膜组合物的分析物渗透性(例如葡萄糖渗透性)的变化在所述温度范围内可以为约10％或更少，或在所述温度范围内为约5％或更少，或在所述温度范围内为约2％或更少，或在所述温度范围内为约1％或更少，或在所述温度范围内为约0.5％或更少，或在所述温度范围内为约0.1％或更少，或在所述温度范围内为约0.05％或更少，或在所述温度范围内为约0.01％或更少。在较宽温度范围的子范围(例如约15℃至约45℃)内，在5℃的给定温度增量内，聚合物膜组合物的分析物渗透性的变化可以为约2％或更少或约1％或更少。可以通过在固定的分析物浓度下在指定的温度范围内测量传感器响应的差异来确定聚合物膜组合物的分析物渗透性的变化(参见图4)。
本文中所述的聚合物膜组合物可以由其生物相容性进一步表征。在各种实施方案中，聚合物膜组合物的特征可以在于具有2的细胞毒性评分，或1的细胞毒性评分，或0的细胞毒性评分。这样的细胞毒性评分可以与诸如没有溶血、诱变性、刺激和类似性质之类的特征组合存在。在一些实施方案中，本公开的聚合物膜组合物达到或超过ISO 10993-1标准。用于组织植入装置的ISO 10993-1标准包括以下临床缺乏：细胞毒性，致敏性，刺激性或皮内反应性，急性全身毒性，热原性，亚急性或亚慢性毒性，遗传毒性和植入问题。
根据各种实施方案，上文公开的聚合物膜组合物可以存在于分析物传感器中。因此，本公开的分析物传感器可以包含感应区域(即传感器的活性部分)和覆盖所述感应区域的聚合物膜组合物。所述聚合物膜组合物可以包含聚合物主链以及无胺聚醚臂，所述聚合物主链包含一个或多个包含杂环的侧链，所述无胺聚醚臂通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上。如本文中进一步讨论的，任何所述聚合物膜组合物可以与分析物传感器结合使用。
在一些实施方案中，本公开的分析物传感器的感应区域可以包含酶。所述酶可以催化消耗目标分析物或产生可被所述分析物传感器检测的产物的反应。根据一些实施方案，所述酶可以共价键合至包含感应区的至少一部分的聚合物。特定酶的选择可以由要检测的目标分析物决定。当目标分析物是葡萄糖时，可以使用葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶(例如吡咯并喹啉醌(PQQ)，依赖性葡萄糖脱氢酶，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性葡萄糖脱氢酶，或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性葡萄糖脱氢酶)。当目标分析物是乳酸时，可以使用乳酸氧化酶或乳酸脱氢酶。当目标分析物是氧气时或者当响应分析物的反应而产生或消耗氧气时，可以使用漆酶。如了解本公开益处的本领域普通技术人员将认识到的，其它酶可类似地用于检测其它目标分析物。被前述酶或其它酶作用的任何底物可以是适合用本文中公开的分析物传感器进行分析的分析物。
可以与本公开的聚合物膜组合物结合使用的说明性分析物传感器的其它细节在下文中进一步详细讨论。然而，应当理解，也可以适当地使用具有与本文中明确公开的结构和组件不同的结构和组件的分析物传感器。
图1显示了可以结合本公开的分析物传感器的说明性分析物监测系统的图。如图所示，分析物监测系统100包括传感器控制设备102和读取器设备120，它们被构建成通过本地通信路径或链接彼此通信，该本地通信路径或链接可以是有线或无线的、单向或双向的和加密或非加密的。读取器设备120还可以分别经由通信路径/链接141和/或142与远程终端170和/或可信计算机系统180通信，所述通信路径/链接141和/或142也可以是有线或无线的、单向或双向的和加密或未加密的。任何合适的电子通信协议可以用于每个本地通信路径或链接。读取器设备120可以包含显示器122和任选的输入组件121。
传感器控制设备102包括传感器壳体103，该传感器壳体103可以包括用于操作传感器104的电路和电源。传感器104从传感器壳体103突出并延伸穿过粘合剂层105。包含在粘合剂层105中的合适的粘合剂是本领域普通技术人员所熟悉的。
传感器104适于至少部分地插入感兴趣的组织，例如皮肤的真皮层。传感器104可包括具有足够长度的传感器尾部，以插入到给定组织中的期望的深度。根据一个或多个实施方案，所述传感器尾部可包含对感应有效并且可包含酶的感应区域。根据各种实施方案，所述感应区域包括本公开的聚合物膜组合物。根据一个或多个实施方案，可使用传感器104确定一种或多种分析物水平，并使其与读取器设备120通信。可以在任何生物流体如真皮液，血浆，血液，淋巴液等中监测分析物。可以被监测的分析物不被认为是特别有限的。在某些实施方案中，分析物可以是葡萄糖。关于人生理的其它感兴趣的分析物可以包括例如乳酸，氧气，pH，Ale，酮，药物水平等。这些分析物中的任何一种均可表现出通过本文中公开的聚合物膜组合物的、温度不敏感的渗透性。可以分析单个分析物和前述分析物的任何组合。
可以短暂地存在插入器以促进传感器104插入组织中。在说明性的实施方案中，所述插入器可包括针109。应当认识到，在替代的实施方案中可以存在其它类型的插入器如护套或刀片。更具体地，在插入之前所述针或类似的插入器可以短暂地驻留在传感器104附近，然后在之后撤回。当存在时，所述针或其它插入器可以通过打开供传感器104跟随的进入路径来促进传感器104插入组织。例如，根据一个或多个实施方案，针可促进表皮的穿刺作为通往真皮的通路，以允许传感器104的植入发生。在打开进入通道后，所述针或其它插入器可以被拔出，使得其不会成为锐利的危害。在说明性的实施方案中，所述针可以是实心的或空心的、斜角的或非斜角的和/或横截面是圆形的或非圆形的。在更具体的实施方案中，所述针的横截面直径和/或尖端设计可以与针灸针相当，该针可以具有约250微米的横截面直径。然而，应认识到，如果特定应用需要，合适的针可以具有更大或更小的横截面直径。在替代的实施方案中，可以不存在针109或类似的插入器，前提是传感器104足够坚固以穿透组织并建立与感兴趣的体液的连通。
在一些实施方案中，针的尖端可以在传感器104的末端上成一定角度，使得所述针首先穿透组织并且打开传感器104的进入路径。在其它说明性的实施方案中，传感器104可驻留在针109的内腔或凹槽内，其中所述针类似地打开传感器104的进入路径。在这两种情况下，在帮助插入后都将所述针抽出。
应当认识到，分析物监测系统100可以包括为了简洁起见未必在本文中描述的另外的特征和功能。因此，分析物监测系统100的前述描述应被认为本质上是说明性的而非限制性的。
根据各种实施方案，本公开的分析物传感器可以包括两电极或三电极检测模式。三电极模式可以包括工作电极、对电极和参比电极。双电极模式可以包括工作电极和第二电极，其中第二电极既用作对电极又用作参比电极(即对/参比电极)。在两电极和三电极检测模式中，本文中所述的分析物传感器的感应区域可以与工作电极接触。在各种实施方案中，各种电极可以至少部分地彼此堆叠，如在下文中进一步详细描述的。在替代的实施方案中，各种电极可以在分析物传感器的插入尾部上彼此间隔开。
图2显示了与本公开相容的说明性两电极传感器构型的图。如图所示，分析物传感器200包括设置在工作电极214和对/参比电极216之间的衬底212。或者，工作电极214和对/参比电极216可以位于衬底212的同一侧，并且介电材料介于它们之间。感应区域218被设置为在工作电极214的至少一部分上的至少一个点。在一些实施方案中，膜220至少覆盖感应区域218，并且可以任选地覆盖工作电极214和/或对/参比电极216的一些或全部。传感器200的一个或两个表面可以覆盖有膜220。膜220可包含任何本文中公开的聚合物膜组合物。
除了包括额外的电极之外，三电极传感器构型可以类似于分析物传感器200(图3A和3B)。在采用附加电极217的情况下，对/参比电极216用作对电极或参比电极，并且附加电极217(图3A和3B)实现未实现的另一功能。附加电极217可以设置在工作电极214或对/参比电极216上，在其间具有介电材料的隔离层。例如，如图3A中所示，介电层219a、219b和219c将电极214、216和217彼此分开。或者，电极214、216和217中的至少一个可以位于衬底212的相对面上(图3B)。因此，在一些实施方案中，电极214(工作电极)和电极216(对电极)可以位于衬底212的相对面上，而电极217(参比电极)位于电极214或216之一上并用介电材料与之隔开。根据一些实施方案，导电层222如银/氯化银参比可以位于电极217(参比电极)上。与图2中所示的传感器200相同，感应区域218可以包括被构建用于检测目标分析物的一个点或多个点。
在一些实施方案中，附加电极217可以任选地用膜220覆盖。虽然图3A和3B已经将所有电极214、216和217描绘为被膜220覆盖，但是应当认识到，仅有感应区域218必须被覆盖以便实现本文中所述的益处。这样，应理解图3A和3B中显示的构型是非限制性的本文中公开的实施方案。与双电极构型中一样，传感器200的一面或两面都可以覆盖膜220。
当覆盖在感应区域218上时，膜220的厚度可以在约0.1微米和约1000微米之间，或在约1微米和约500微米之间，或在约10微米和约100微米之间。
在一些实施方案中，感应区域218可以包括结合至葡萄糖氧化酶或另一种酶以及低电势的锇配合物电子转移介体的聚合物，如例如在美国专利号6,134,461中公开的，其通过引用整体并入本文。其它合适的电子转移介体可包括例如钌、铁或钴的金属化合物或配合物。用于所述金属配合物的合适的配体可包括例如二齿或更高齿数的配体，例如联吡啶，联咪唑或吡啶基(咪唑)。其它合适的二齿配体可包括例如氨基酸，草酸，乙酰丙酮，二氨基链烷或邻二氨基芳烃。金属配合物中可以存在单齿，双齿，三齿，四齿或更高齿数的配体的任何组合以实现完整的配位球。
感应区域218中的酶可以经由交联剂共价键合至聚合物或其它合适的基质。用于与酶中的游离氨基(例如与赖氨酸中的游离胺反应)的合适的交联剂可以包括交联剂如聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)或其它多环氧化物，氰脲酰氯，N-羟基琥珀酰亚胺，亚氨基酯或它们的衍生变体。用于与酶中的游离羧基反应的合适的交联剂可包括例如碳二亚胺。
可以采用各种方法来使用分析物传感器200确定分析物的浓度。例如，可以使用库仑法，安培法，伏安法或电位法电化学检测技术中的任何一种来监测分析物的浓度。
本文中公开的实施方案包括：
A.聚合物膜组合物。所述聚合物膜组合物包含：聚合物主链，其包含一个或多个包含杂环的侧链；和通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚醚臂。
B.分析物传感器。所述分析物传感器包含：感应区域；和覆盖所述感应区域的聚合物膜组合物；其中所述聚合物膜组合物包含聚合物主链和无胺聚醚臂，所述聚合物主链包含一个或多个包含杂环的侧链，所述无胺聚醚臂通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上。
C.对葡萄糖或其它潜在分析物来说具有温度不敏感性的聚合物膜组合物。所述聚合物膜组合物在约15℃至约45℃的温度范围内至少就葡萄糖渗透性而言是温度不敏感的，并且满足或超过ISO 10993-1标准。
实施方案A和B中的每一个都可以具有以下一个或任意组合的多个附加要素：
要素1：其中所述聚合物主链包含聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。
要素2：其中所述聚合物主链包含乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
要素3：其中所述无胺聚醚臂包含至少一个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷的嵌段，所述无胺聚醚臂键合到所述聚合物主链的侧链中的杂环或杂芳族氮原子上。
要素4：其中所述无胺聚醚臂具有下式结构：
Figure BDA0002831787500000281
其中w为0或1，x在约4和约24之间，y在约8和约60之间，并且z在约6和约36之间。
要素5：其中x在约8和约16之间，y在约10和约32之间，并且z在约10和约20之间。
要素6：其中x≤z。
要素7：其中(x+z)∶y的比率为至少约1.7∶1。
要素8：其中(x+z)∶y的比率在约1.7∶1和约5∶1之间。
要素9：其中所述聚合物膜组合物进一步包含连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上的含磺酸根的臂。
要素10：其中所述聚合物膜组合物进一步包含连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上并使第一聚合物主链结合到第二聚合物主链的交联剂。
要素11：其中所述感应区域包含酶。
要素12：其中所述聚合物膜组合物还包含无胺的聚环氧乙烷臂，其经由烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上。
作为非限制性示例，适用于A和B的示例性组合包括：
A与以下要素组合的组合物：1和2；1和3；1和4；1、4和5；1、4和6；1、4、5和6；1、4和7；1、4、5和7；1、4和8；1、4、5和8；1和9；1和10；1和12；1、9和10；2和3；2和4；2,4和5；2、4和6；2、4、5和6；2、4和7；2、4、5和7；2、4和8；2、4、5和8；2和9；2和10；2、9和10；3和4；3、4和5；3、4和6；3、4、5和6；3、4和7；3、4、5和7；3、4和8；3、4、5和9；3和9；3和10；3、9和10；4和5；4和6；4、5和6；4和7；4、5和7；4和8；4、5和8；4和9；4和10；4、9和10；4和12；9和10；10和12；以及11和12。B与以下要求组合的分析物传感器：1和2；1和3；1和4；1、4和5；1、4和6；1、4、5和6；1、4和7；1、4、5和7；1、4和8；1、4、5和8；1和9；1和10；1、9和10；1和12；2和3；2和4；2、4和5；2、4和6；2、4、5和6；2、4和7；2、4、5和7；2、4和8；2、4、5和8；2和9；2和10；2、9和10；3和4；3、4和5；3、4和6；3、4、5和6；3、4和7；3、4、5和7；3、4和8；3、4、5和9；3和9；3和10；3、9和10；4和5；4和6；4、5和6；4和7；4、5和7；4和8；4、5和8；4和9；4和10；4、9和10；9和10；4和12；10和12；以及11和12，它们中的任何一个都可以进一步与要素11组合。C的组合物可以与任何适用于A的要素组合使用。
为了帮助对本文中所述的实施方案的更好理解，给出了各种代表性实施方案的以下实施例。决不应将以下实施例理解为限制或定义本发明的范围。
实施例
实施例1：温度变化。
将具有结构相应于式12(w＝l，x＝14，y＝12，z＝18)的无胺聚醚臂的、乙烯基吡啶与苯乙烯的共聚物涂覆在葡萄糖响应传感器上。然后将所述涂覆的传感器暴露于固定浓度的葡萄糖溶液，并在一定温度范围内测量传感器响应。图4显示了在17℃至42℃的温度范围内传感器响应数据的图。如图4中所示，传感器响应在相当大的温度范围内显示出最小的变化，该温度范围涵盖了人类的正常生理温度。甚至在开始观察到响应变化开始的温度(即大于37℃)，在5℃的测量间隔内响应变化仍低于2％，如图5的条形图中所示。
实施例2：葡萄糖响应。
在室温下在可变的葡萄糖浓度下测试实施例1的涂覆的传感器。如图6中所示，在固定温度下，作为葡萄糖浓度的函数的传感器响应近似是线性的。
实施例3：生物相容性测试。
将具有结构相应于通式12(w＝1，且变量x、y和z如以下表1中所定义)的无胺聚醚臂的、乙烯基吡啶与苯乙烯的共聚物用于进行数个生物相容性测试。测试根据ISO 10993-1协议进行且在下面可能被简要描述。
细胞毒性：使用最小基本洗脱介质测试，在标准条件下测试具有无胺聚醚臂的聚合物的细胞毒性。结果示于表1。通过将聚合物的提取物(不含葡萄糖的最小基本介质)施加于测试细胞单层，进行孵育并根据单层破坏的程度和细胞溶解的量进行评分，来进行细胞毒性测试。得分0代表没有可观察到的单层破坏或细胞溶解。轻度细胞毒性按2分或更低分类(<50％单层破坏，无大量细胞溶解)。根据目前的美国药典和国家配方要求(<USP 87>)，对于某些目的，2分或更低的分数被认为是可接受的标准。
表1
实验 x y z (x+z)：y 细胞毒性评分
1 10 20 14 1.2 2
2 12 16 16 1.75 0
3 14 12 18 2.67 0
如表1中所示，增加聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的比改善了细胞毒性响应。
溶血：使用ASTM F 756中规定的萃取方法(磷酸盐缓冲盐水)对实验3的聚合物进行溶血研究。提取物和阴性对照之间的溶血没有差异，这意味着实验3的聚合物是非溶血性的，溶血指数为2或更低。
诱变性：使用Ames测试对实验3的聚合物进行诱变性研究。在该测试中，聚合物的提取物不满足诱变性的要求。
单剂量全身刺激研究：将实验3的聚合物的提取物静脉内或腹膜内注射。在观察期内，与对照相比未见毒性迹象。
皮肤刺激研究。实验3的聚合物的提取物的皮肤刺激研究产生0的敏化响应评分，这意味着没有可见的红斑或浮肿。
皮内刺激研究：与载体对照相比，在72小时的观察期内，实验3的聚合物的提取物的皮内刺激研究未产生异常的临床体征。与对照组相比，计算出的红斑和浮肿得分小于1(几乎没有可察觉的红斑或浮肿)。
植入研究：当植入时，实验3的聚合物产生的刺激性评分为0.2，因此将其分类为非刺激性的。
除非另有说明，否则在本说明书和相关权利要求中所有表示数量等的数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，其可以变化，取决于本发明的实施方案试图获得的所需性能。至少地，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
本文呈现了结合了各种特征的一个或多个说明性实施方案。为了清楚起见，在本申请中并未描述或示出物理实现的所有特征。应当理解，在结合本发明实施例方案的物理实施方案的开发中，必须做出许多实施方式专一的决定来实现开发者的目标，例如遵守与系统有关、与业务有关、与政府有关以及其它方面的约束，它们取决于实施情况和不时变化。尽管开发人员的工作可能很耗时，但是对于受益于本公开的本领域普通技术人员来说这样的工作仍然是例行的工作。
尽管本文根据“包括”各种组件或步骤来描述各种系统、工具和方法，但是所述系统、工具和方法还可以“基本上由所述各种组件和步骤组成”或“由所述各种组件和步骤组成”。
如本文中所用，在用术语“和”或“或”来隔离任何项目的一系列项目之前的短语“至少一个”修饰了整个列表而不是列表的每个成员(即每个项目)。短语“至少一个”允许包括项目中任何一个项目的至少一个，和/或项目的任何组合中的至少一个，和/或每个项目的至少一个的含义。举例来说，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自指仅A、仅B或仅C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中每一个的至少一个。
因此，所公开的系统、工具和方法非常适合于获得所提及的目的和优点以及其中固有的目的和优点。上面公开的具体实施方案仅是说明性的，因为可以以受益于本文中教导的本领域技术人员显而易见的不同但等效的方式来修改和实践本公开的教导。此外，除了在下面的权利要求书中所描述的以外，没有意图限制本文所示的构造或设计的细节。因此显而易见的是，可以改变、组合或修改以上公开的特定的说明性实施方案，并且所有这样的变型都被认为在本公开的范围内。本文中说明性地公开的系统、工具和方法可以在不存在本文未具体公开的任何元件和/或本文中公开的任何任选元件的情况下适当地实践。尽管根据“包含”、“含有”或“包括”各种组件或步骤来描述系统、工具和方法，但是这些系统、工具和方法也可以“基本上由所述各种组件和步骤组成”或“由所述各种组件和步骤组成”。上面公开的所有数字和范围可以某种程度地变化。每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体公开了落入该范围内的任何数字和任何包括的范围。特别地，本文中公开的值的每个范围(形式为“从约a至约b”，或等效地“从大约a至b”，或等效地“大约a-b”)应被理解为列出了涵盖在所述较宽数值范围内的每个数和范围。另外，权利要求书中的术语具有其普通的普通含义，除非专利权人另外明确和清楚地定义。而且，在权利要求书中使用的不定冠词“一”或“一个”在本文中被定义为表示其引导的要素的一个或多个。如果一个词语或术语的使用在本说明书中和在可以通过引用并入本文的一个或多个专利或其它文件中存在任何冲突，则应采用与本说明书一致的定义。

Claims (27)

1.聚合物膜组合物，其包含：
聚合物主链，其包含一个或多个包含杂环的侧链；和
通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚醚臂。
2.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其中所述聚合物主链包含聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。
3.权利要求2所述的聚合物膜组合物，其中所述聚合物主链包含乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
4.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其中所述无胺聚醚臂包含至少一个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述无胺聚醚臂键合到所述聚合物主链的侧链中的杂环或杂芳族氮原子上。
5.权利要求4所述的聚合物膜组合物，其中所述无胺聚醚臂具有下式结构：
Figure FDA0002831787490000011
其中w为0或1，x在约4和约24之间，y在约8和约60之间，并且z在约6和约36之间。
6.权利要求5所述的聚合物膜组合物，其中x在约8和约16之间，y在约10和约32之间，并且z在约10和约20之间。
7.权利要求5所述的聚合物膜组合物，其中x≤z。
8.权利要求5所述的聚合物膜组合物，其中(x+z)∶y的比率为至少约1.7∶1。
9.权利要求5所述的聚合物膜组合物，其中(x+z)∶y的比率在约1.7∶1和约5∶1之间。
10.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其进一步包含连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上的含磺酸根的臂。
11.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其进一步包含通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚环氧乙烷臂。
12.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其进一步包含交联剂，该交联剂连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上并使第一聚合物主链结合到第二聚合物主链。
13.权利要求1所述的聚合物膜组合物，其中所述聚合物膜组合物达到或超过ISO10993-1标准。
14.分析物传感器，其包含：
感应区域；和
覆盖所述感应区域的聚合物膜组合物；
其中所述聚合物膜组合物包含聚合物主链和无胺聚醚臂，所述聚合物主链包含一个或多个包含杂环的侧链，所述无胺聚醚臂通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上。
15.权利要求14所述的分析物传感器，其中所述感应区域包含酶。
16.权利要求14所述的分析物传感器，其中所述聚合物主链包含聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。
17.权利要求16所述的分析物传感器，其中所述聚合物主链包含乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
18.权利要求14所述的分析物传感器，其中所述无胺聚醚臂包含至少一个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述无胺聚醚臂键合到所述聚合物主链的侧链中的杂环或杂芳族氮原子上。
19.权利要求14所述的分析物传感器，其中所述无胺聚醚臂具有下式结构：
Figure FDA0002831787490000031
其中w为0或1，x在约4和约24之间，y在约8和约60之间，并且z在约6和约36之间。
20.权利要求19所述的分析物传感器，其中x在约8和约16之间，y在约10和约32之间，并且z在约10和约20之间。
21.权利要求19所述的分析物传感器，其中x≤z。
22.权利要求19所述的分析物传感器，其中(x+z)∶y的比率为至少约1.7∶1。
23.权利要求19所述的分析物传感器，其中(x+z)∶y的比率在约1.7∶1和约5∶1之间。
24.权利要求14所述的分析物传感器，其还包含连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上的含磺酸根的臂。
25.权利要求14所述的分析物传感器，其还包含通过烷基间隔基或羟基官能化的烷基间隔基连接到所述一个或多个侧链的至少一部分的杂环上的无胺聚环氧乙烷臂。
26.权利要求14所述的分析物传感器，其还包含交联剂，该交联剂连接到所述一个或多个侧链的至少一部分上并使第一聚合物主链结合到第二聚合物主链。
27.聚合物膜组合物，其至少就葡萄糖渗透性来说在约15℃至约45℃的温度范围内是温度不敏感的且其达到或超过ISO 10993-1标准。
CN201980039279.5A 2018-06-13 2019-06-11 温度不敏感的膜材料和含有其的分析物传感器 Pending CN112654290A (zh)

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