CN112618731A - Ho-1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及HO‑1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用。本发明证实HO‑1基因是巨噬细胞极化和炎症反应重要的调节因子，在体外和体内调节巨噬细胞极化中具有关键作用，确定了淹溺性肺损伤发展中的新参与者，并提供了一个潜在的具有临床意义的治疗靶点。

Description

HO-1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及HO-1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用。
背景技术
溺水是一个关键的公共安全问题，是意外死亡的第三大主要原因，全世界每年有约372,000人丧生。在接近溺水的患者中，急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是最常见的并发症之一，近年来，在海边度假或开发海洋资源变得越来越流行，因此，海水淹死事故的发生率相应地增加，约有1/3的海水淹溺患者的患者符合ALI或ARDS的标准。在病理生理上，ALI的特征在于肺泡-毛细血管界面的破坏，促炎性细胞因子的分泌和促炎性细胞的浸润。
血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)具有突出的抗炎和抗氧化作用。正常情况HO-1不表达，在炎症、低氧、缺血-再灌注损伤等情况下易诱导表达于肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞中。其主要功能是将具有促炎作用的血晶素通过酶催化分解为一氧化碳、胆绿素和铁蛋白。大量国内外研究证实HO-1及其代谢产物具有较强的抗炎、抗氧化作用，从而对各种有害因素诱导的急性肺损伤具有保护作用。
巨噬细胞是炎症的关键反应者，与氧化应激密切相关。活化的巨噬细胞可以增强氧的耗尽，导致活性氧(ROS)的过量产生并导致进一步过度的炎症反应和组织损伤。最近的一些报道表明HO-1通常起到预防炎症和氧化组织损伤的作用。HO-1通过抑制细胞因子的产生，iNOS和COX-2的表达和ROS产生发挥其保护作用。
目前尚无HO-1调节巨噬细胞极化在淹溺所致的肺损伤中作用的报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了HO-1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种抗氧化基因在治疗淹溺所致的肺损伤方面药物中的应用，该基因为HO-1。
HO-1基因序列如下：
>NC_000022.11:35381096-35394207Homo sapiens chromosome 22,GRCh38.p13Primary Assembly
AACGCCTGCCTCCTCTCGAGCGTCCTCAGCGCAGCCGCCGCCCGCGGAGCCAGCACGAACGAGCCCAGCACCGGCCGGATGGAGCGTCCGCAACCCGACAGGCAAGCGCGGGGCGCGGGACGCGGGACGGGCGCCTTTCTCTCCCAACCCTGCTTGCGTCCTAGCCCCACCCCGGGACACTGCCACACAGCGACAGAGCCCAGGAGCCAGAAACTTGGGCTCTGGAGTCAGGAGGTGCGGGGTTCTGATCCTGCCTGTGCCCGTAGGGTAGTTGGAGGGAGGAACGGTAATTTACATGCCTGGCACCCTGGTATGCGGTTGGTGACCAAGATGGGAGTGTCCCTAGAGTATCCAGTCTTTGAGGTAGCCAATTTTTTTTTTAATCCTACTTTCGAGGTGTGTTTGGAGTTGCTCTCTGCTGAATCTAGATCTCTGGGGCTCTGCCAGCCTGGGGGAGCATGCTTGGTTCTCTTGGTGGCATCTGTCCCTCACTAGCTACGGAGGACCTGAGCCAGACATCACCCTGGCTGCGGTGTTCCATGTCTCACAGATAGCCCAGTTCAGGGAGGCGACATGCCCAAGAGTGCTCAGTTAGCTGGTGTCAGAACTGGGCCTTGAACCTTGGTCTGCCCACCTCCAGGTCTCACTCATTCCCTTCTTTCAATAATTTGTTAGTATTTTTTTTTTTAACTCCTGGGCTTAAGCATCCTCCCACCTCAGCCTCCAGAGTAGCTGGGACTTACAGACATGTGCCATTTCTCCTGAGACTTTGACCAGCTGTGTTGTAGAACAGGGAAGCAGGGCAGGAGAAAAGGGAAAAATGACAATTCTGTGGGGAGGCAGGGATACGGACCCATGACAGAAATACTCCCAGAAAGACTTTTTCTTTGACTAAAGCAGACTTTCTCAGGCTTTTTAACCCTGACGCCTTCATGATGAGCATAACATGATAGGGGGTCATGAGATTTGCATCTGGAACTTTAACAAAATAACTGAATTAAATATTGGGTCTAAAAGCCAATCAAAGCAATTACAAACTTGGAGATGCCGGTTCATGGGGCTGCTGCTTCTTCCTGGGTTATGCTGTACCTCCTCCTCCTCTCCACTGCGAACTACCTGTACCAGGATTTCCCCCTTGGTTTGGGGGACTGTATTATTTAGTGTTTTAATGACTGAAGAGTGTTTACAAAGCTGCGAGAGCCACCATGCCCAGCCTGAATTTGTTTTTTGTTTTTTGTTTTTTTGTTTTTTTGCTTTTTTGCTTTTCTTTTTTTGAGATGGAGTGTTGCTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTCGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGTTGGGATTACAGGCGCCCACTACCATGCCCGGCTATTTTTTTTTTTTTTTTTGTATTTTTAGTAGAGATAGGGTTTCACCATGTTGGCCAGGCTGGGCTCAAACTCCTGGCCTCAGGTGATCTGCCCGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGGATTACAGGCGTGAGCCACCATGCCTGGCCCTTTTTTTCTTTTTTTTTCTTTTTTTGAGATGGAGTCTCTCTGTCACCAAGTCTGGAGTGCAGTGGTGTGATCTCAGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCGGGATTCAAGCAATTACAGGCATAATTGCTGGGATTACAGGCACCTGCCACCATGCCCGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGGGGTTTCACCATGTTTGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACCTGCCTTGGCCTCCCAAAGCGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCGTGCCCAGCCACAAGGCTGCATCTTAAAGCGATTGAGAACGTGGCCTGAATGAGGATGGGAGTCTCTTGAAGGCCTGCCCACAGGTGGGAGGCTCAGCAGTTGGGAAGGACCCCACCCCCAGCCAGCTTTGTGTTCACCTTTCCCATTTCCTCCTCAGCATGCCCCAGGATTTGTCAGAGGCCCTGAAGGAGGCCACCAAGGAGGTGCACACCCAGGCAGAGAATGCTGAGTTCATGAGGAACTTTCAGAAGGGCCAGGTGACCCGAGACGGCTTCAAGGTATGTGGCTTGGTGGGACTAGCCCTGGTGGAGGGTGTGGCAGGTGTGGGTGGACCCAAGGCTCAGACCAGTGGTTTAAGTGGGGATGCTGAGGGACCAGATGGGCATGTCCAATAGAATCATCTTAAAAATGATGACACTGAGGCTCAGAGAGGGAAGGTGAGTTACCCAAGGTCACACAGCAAGTTCAGCCTGCTCTGTAATGTTGTGGAGGGGCTGGGGCAGCAGTGCCGTTGACTGAGCACCGGTTCCATGTTGGGCATTTTGTACACGTGGTTTCTAATCTGTGCTTCAACCCTGACGAGAAAGATGAGGACTGGAAGGCTCAGAGAGGTTCAGTGACTAACAGAAGGTCACACAGCCAGTAAGTGGAAAAGGCTGAAATCAACCAAGACCGATTTCAGCCTTGTACTCCTTGTATTTCAGAGCTTGTACTCCTGATCTAACTCGAATTTGCCTCTGAAGATAAGGAATAATATAGGTTGGAGTCTTAACAGAACCCTTTTCTAACAGTGAGACTGAGGGTGCCTCATCTAATCTCCCTAAGCCACGTTTTCCCCATCTGTAAAAGAGTATTTCAACAGCAGGGTTTTCTTAAGCACCCACTATATGCCAGGTACTGATTTTGCTGTTTCCCAGCACTGTTGTGAAATTCATGCAAATAGAAGGAAAGCACTTGATGAAGAACCGGGAAGATACTGGGTGTTAAAACATCAGCGTGGGGAAGAGCTTGTTCAGGTTGAACAGAGGGTGTGGGGGTGGGGAGTAGGGAGCTATATCCCACCACCTTCATCCCAGTCCCTTTTGCAATCTGCACCCTCTGCCACCCCCTACTTCCAACATGAGACATGCTTTATTTATTTTATTTTATCTGAGACAGAGTCTCACTCTGTTGTCCGGGCTGGAGTGCAATGGCAAGATCTCGGTGCCCTGAAACCTCCGCATCCTAAGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGACTACAGGTGCCCACCACCACACCTGGCCAATTTTTGTATTTTTTTAGTAGAGACAGGGTTTTACCATGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGATGATCCACCCGTCTTGGTCTCCCAAAGTGCTGGGATTAGAGGTGTGAGCCACCACCCGGCCGAGACATGCTTTAATGAGGAGAGATTTAATCTGTGGTTCCAGGCTGGGTGGGGTCCTTGGGCCTGTAATGGGTCTTCCTCATCCTCCTCCCCTCTCCCTTAAAAAGATGAGGTACACCCAGTTGCTGCAGTGTGACTGGAGACAGTGGGTGCAGGGAGGTGAATGCTGGAATATCCCATCCCCAGCCAGCTTAGACTTTGGATTTTGCCTCTAAGTCACAGGGTTCTAAGGAGGCGCCAAGATCCATGAGAGAATCCAGTGCTCACTTACATTAAGCTGGTGGACGTGGCACTTATCACAGCCCTTCTCATGTGAGCGCTAAGTGCCAGGCTGCCCTCTGTGCTGGCCCAGATCCTCTCACTTAATCCTCACACCAGCCCCATCTAGTATGTGGCAGGTGAGGGAACTGACTAGCACAGTTGGCTAGCACAGTCACACGGACCTCAGATCATCTGCTCTAGGATAGGATAGGAAGCTGGGACCAGAGAAAGCAAGTGGCTCACCCATGGTCACACAGTTAAGGACTGGCAGAGTTGGGTAAGAACCAGGTCCGTCACACTCAAAAACCCAGGCTCTTTTGTACCAGACTGCCTGGCTTTCTGTCCCCTCAAGGAATAGAGCTGCTTTGAATGTTTGTGGCTCAGAAATAACTCAGAAACTCCAACCTAAATGTCTTAACTTTGTTCTCCTTCAAATTTAAACGGGCGTATTAATGTGTAACGGGAGTTAGTGCCCCAAGCCAAGGTACACTCAAGACCTGTTGCCTCAGCCCAGCATGCAGAGGTGGTGGGGTTCAGAATAGGCCTCCAGGAAGGAGAATTGTGCCCTGTAGTTGGTTACGCAGAGGTCAAAAGCCAGAAGCACATGGCCAATCTCCTTTAAGCACTTTCATTTCAGCTGTTCCCCTCTCCTGAGCCATGGTGGGTCCCTGGCAATGCCCGGTCTTCAATCTAGTTTCATTTCTTACTAGCTGTGCAACCTCCATGTCTCATACCCTCTCTGAGCCTTAGTTTCCTTTTCTGTAAAATGGGAATAGCAATTCCTTTGTTGGATTTTTTTTTTTTTTTTTTCTGAGACAGGGTCTTGCTCACTCTGTTCCCCAAGCTGGAGTACAGTGATATGATCACAGCTCACTGCAACCTTGAAATCCTGGGCTCAAGTGATACCCCTGCCTCCGCCTCTGGAGTAGCTGGGACTATAGGCATGCACCCCCACAGCCATACCTGGCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTGAGTCAAAGTCTTGCTCTGTCGCCCAGGCTGGAGCGCAATGGCGTGATCTCGGCTCACTGCAACCACTGCCTCCTGGGTTCAAGCAATTCTCCTGACTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTATAGGTGCCTGCCACCATGCCTGGCCAATTTTTGTGTTTTTAGTAGAGATAGGGTTTCACCATATTGCCCAGGCTGGTCTCTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGATCTCGTGATCCGCCTGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCGTCCAGCTGGCTAGTTTATTTATTTATTTATTTATTTTTATTTATTTTTTTGAGACAGAATTTCGCTGTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGAGATCTCAGCTCACTGCAAGCTCCACCTCCCGGGTTCACGCCATTCTCCTGCCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGAACTA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在发明过程中，发明人发现，Hmox1巨噬细胞基因条件敲除小鼠(以下简称HO-1KO小鼠)和对照小鼠(HO-1fl/fl)经过海水淹溺之后小鼠肺泡灌洗液中细胞计数、蛋白含量及肺病理损伤明显更重，M1巨噬细胞极化增加。还发现小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw264.7细胞经过海水淹溺之后，细胞数量明显减少，细胞形态发生变化，完整平滑的细胞轮廓受到破坏，细胞形状变圆，提高LDH活性，增加细胞凋亡和焦亡，增加HO-1蛋白表达，抑制了M1巨噬细胞极化。
本发明的有益效果是：
本发明证实HO-1基因是巨噬细胞极化和炎症反应重要的调节因子，在体外和体内调节巨噬细胞极化中具有关键作用，确定了淹溺性肺损伤发展中的新参与者，并提供了一个潜在的具有临床意义的治疗靶点。
附图说明
图1为HO-1敲除对淹溺导致的小鼠肺组织中肺泡灌洗液细胞计数、蛋白含量、肺病理损伤和M1巨噬细胞极化的影响。
图2为HO-1对海水淹溺导致的Raw264.7细胞凋亡和M1巨噬细胞极化的影响。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实验一：HO-1基因抑制海水淹溺导致的M1巨噬细胞极化
1.材料和方法
1.1实验细胞
小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw264.7，用10％胎牛血清的1640培养基培养。
1.2海水处理
①对照组：1640完全培养基培养；②淹溺组：含25％人工海水的1640培养基培养8h、24h、72h。
1.3蛋白质免疫印迹
细胞样本制备及含量检测，SDS-PAGE凝胶电泳，电泳完成后进行转膜及相应目的抗体孵育，4℃过夜后，常温孵育二抗1h，进行化学发光成像分析。相关图像如图1A、B所示，相对于对照组，随着时间的延长，淹溺组细胞HO-1表达增加，伴随着M1巨噬细胞极化标志物iNOS减少，M2巨噬细胞极化标志物CD163增加。
1.4细胞凋亡检测
将细胞接种于6孔细胞培养板中，每孔约106个细胞，按实验需要处理完细胞后弃去培养基，收集细胞至离心管内，每管加入10μL PI试剂和5μL Annexin V/FITC试剂，混匀后避光条件下室温孵育15min，完成后加入100μL PBS，通过流式细胞仪检测分析细胞死亡情况。如图1C、D所示，相对于对照组，淹溺组细胞凋亡明显增加，伴随着24hHO-1的高表达，凋亡略微有下降，说明在HO-1高表达时，凋亡有所减弱，表明HO-1具有减轻淹溺导致的细胞凋亡和损伤。
1.5实时荧光定量PCR
将细胞接种于6孔细胞培养板中，每孔约106个细胞，按实验需要处理完细胞后弃去培养基，提取样品RNA，测定其纯度以及浓度后将其定量逆转录为cDNA，根据试剂盒指示利用SYRB green荧光染料进行实时荧光定量PCR检测。采用2-ΔΔCt法对IL-1β基因的表达水平进行相对定量，计算各相关基因的表达倍数。如图1E所示，相对于对照组，淹溺组细胞IL-1β明显增加，伴随着24hHO-1的高表达，IL-1β略微有下降，说明HO-1高表达时，炎症有所减弱，表明HO-1具有减轻淹溺导致的炎性因子。
1.6统计方法
全部数据采用均数±标准差(mean±SD)表示，使用GraphPad Prism 7.0统计学软件进行统计学分析。P＜0.05代表差异有显著性，具有统计学意义。
2.结果
结果显示，相较于对照组，淹溺组处理组中HO-1明显上升，伴随着M1巨噬细胞极化减弱(图1A、B)，细胞凋亡降低(图1C、D)，IL-1β炎性因子减少(图1E)，改善了细胞损伤情况，说明HO-1抑制M1巨噬细胞极化，减轻炎症，对Raw264.7细胞具有保护作用。
实验二：HO-1KO小鼠加重海水淹溺导致的小鼠肺损伤
1.材料和方法
1.1实验动物
HO-1fl/fl小鼠、LysM-Cre转基因小鼠购自北京唯尚立德生物科技有限公司。通过将有条件的HO-1fl/fl小鼠与LysM-Cre转基因小鼠杂交，创建了髓样细胞特异性HO-1基因敲除小鼠(HO-1ΔMΦ)。不携带LysM-Cre转基因(HO-1fl/fl)的纯合鼠作为对照，通过使用LysM-Cre和HO-1fl/fl的引物组通过PCR验证基因型，SPF环境饲养，按体重随机分组，每组6只。
1.2淹溺小鼠急性肺损伤模型制备
本实验采用小鼠溺水模型制备方案(Yuan JJ,et al.Respiratory Physiology&Neurobiology.2017)：将小鼠固定在小鼠固定器上，沉浸于水深为6cm的人工海水里28秒(水温25℃)，取出后立即胸外按压，进行心肺复苏，淹溺后6小时、24小时，用戊巴比妥(70mg/kg)麻醉小鼠，收集肺组织进行检测。
1.3肺泡灌洗液收集
颈部至胸部皮肤碘伏消毒后，沿正中线剪开皮肤，钝性分离腺体和肌肉，并剪开胸肋骨，充分暴露主气管，自环状软骨下方置入气管内导管，用1ml注射器吸取无菌PBS缓冲液500μl，灌洗支气管肺泡腔，此操作重复2次，将收集到的灌洗液转移至1.5mlEP管中，冰上放置，冰上放置，4℃，500G，5min，上清倒入另一个干净EP管中，计算小鼠支气管肺泡灌洗液中总蛋白渗出，管中留下100μlPBS，加入红细胞裂解液300，冰上孵育5min，加入PBS，中止裂红，离心，去掉上清，重悬细胞，进行细胞计数。如前述收集的BALF，用BCA试剂盒进行总蛋白定量检测。使用平底96孔板，每孔加入200μl工作液，然后加入20μl BALF样本。混合后将96孔板置于37℃温箱孵育30min，使用酶标仪570nm检测OD值，然后经BCA蛋白浓度计算器，换算出每个样本的OD值相对应的总蛋白浓度。肺泡灌洗液中细胞数量和蛋白浓度反应血管通透性，表示免疫细胞进入肺中，相关图像如图2A、B所示，淹溺组相对于对照组，肺泡灌洗液中细胞计数和蛋白浓度明显上升，并且HO-1KO淹溺组相对于Floxp淹溺组，细胞计数和蛋白浓度更加明显，表明敲除HO-1基因之后，肺血管通透性明显上升，肺损伤加重，说明敲除HO-1之后对肺损伤加剧。
1.4HE染色
用4％多聚甲醛浸泡小鼠肺组织进行固定48h，用浓度从70％到100％梯度酒精脱水，脱水完成后用100％二甲苯进行组织透明。透明完成后放入蜡缸浸蜡，完成后包埋组织，进行石蜡切片。切片HE染色后，中性树胶封片，通过显微镜观察拍照。相关图像如图2B所示，HO-1KO淹溺组相对于Floxp淹溺组肺泡璧增厚和肺泡腔破坏等病理损伤现象明显加重，说明敲除HO-1之后对肺损伤加剧。
1.5蛋白质免疫印迹
动物组织蛋白样本制备及含量检测，SDS-PAGE凝胶电泳，电泳完成后进行转膜及相应目的抗体孵育，4℃过夜后，常温孵育二抗1h，进行化学发光成像分析。相关图像如图2C所示，敲除HO-1基因之后，M1型巨噬细胞极化更加明显，说明敲除HO-1之后对肺损伤加剧。
1.6统计方法
全部数据采用均数±标准差(mean±SD)表示，使用GraphPad Prism 7.0统计学软件进行统计学分析。P＜0.05代表差异有显著性，具有统计学意义。
2.结果
8周龄的HO-1fl/fl和HO-1KO小鼠雄性小鼠分别随机分成3组，第一组分别为对照组，第二、三均进行淹溺造模，其中第二组和第三组分别在淹溺造模后6小时和24小时后解剖取材，收集肺泡灌洗液和肺组织，并进行肺泡灌洗液中的细胞计数、蛋白浓度测定、肺病理损伤和肺组织中M1巨噬细胞极化的测定。
结果显示，相较于HO-1fl/fl淹溺组，HO-1KO淹溺组小鼠肺泡灌洗液中细胞计数、蛋白含量(图2A)及肺病理损伤(图2B)在明显加重，M1巨噬细胞极化明显增多(图2C)，说明敲除HO-1之后对肺损伤的加剧作用。
基于上述实验，发现HO-1抑制M1巨噬细胞极化是治疗淹溺导致的肺损伤的新型疗法。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

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1.HO-1基因在制备淹溺性肺损伤药物中的应用。
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