CN112614772B - 具有或没有离子捕集的快速连续srm采集 - Google Patents

具有或没有离子捕集的快速连续srm采集 Download PDF

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Abstract

质谱测定仪包括离子源、离子引导件、第一门、第一和第二滤质器、分裂单元、检测器和控制器。所述离子源被配置成从样品产生离子束。所述第一和第二滤质器被配置成选择性地传送质荷范围内的离子并排斥质荷范围外的离子。所述检测器被配置成测量经传送的离子束的强度。所述控制器被配置成关闭所述第一离子门以防止离子进入所述第一滤质器，将所述第一滤质器的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压，并打开所述第一离子门以允许离子进入所述第一滤质器，该打开关于该切换至少偏移调整所述第一滤质器的电压需要的时间。

Description

具有或没有离子捕集的快速连续SRM采集
技术领域
本公开内容大体上涉及质谱测定领域，包括具有或没有离子捕集的快速连续选择的反应监测(SRM)采集。
背景技术
现代定量分析仪诸如三重四极杆质谱测定仪需要每秒测量数百种从色谱分离器洗提的分析物。为下一跃迁(transition，转换、转变、过渡、变调)准备仪器所需要的任何时间都会损失占空比和速度。通常，主要的损失来自切换光学元件上的电压花费的时间以及允许离子沿着离子束路径到达适当位置花费的时间。
通常，切换时间在1至3ms的范围内，并且系统中离子的飞行时间在0.5至2ms之间。因此，要达到每秒500次跃迁(SRM)的当前行业标准，需要一些妥协并且需要进一步的改进。
发明内容
在第一方面，质谱测定仪可以包括离子源、离子引导件、第一门、第一滤质器、分裂单元、第二滤质器、检测器和控制器。离子源可以被配置成从样品产生离子束。第一滤质器可以被配置成选择性地传送质荷范围内的离子并排斥质荷范围外的离子。第二滤质器可以被配置成选择性地传送质荷范围内的离子并排斥质荷范围外的离子。检测器可以被配置成测量经传送的离子束的强度。控制器可以被配置成关闭第一离子门以防止离子进入第一滤质器；将第一滤质器的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压；以及打开第一离子门以允许离子进入第一滤质器。该打开可以关于该切换偏移第一滤质器的稳定时间。稳定时间可以包括调整第一滤质器的电压需要的时间。
在第一方面的各个实施方式中，切换第一四极杆电压可以关于关闭第一门偏移第一滤质器飞行时间。第一滤质器飞行时间可以包括在关闭第一门之前进入第一滤质器的离子离开第一滤质器需要的时间。
在第一方面的各个实施方式中，控制器可以被配置成使检测器连续地采集离子强度的测量值
在第一方面的各个实施方式中，关闭第一门可以将离子捕集在离子引导件中。
在第一方面的各个实施方式中，控制器还可以被配置成将碰撞单元碰撞能量切换成用于第一跃迁的碰撞能量，切换该碰撞能量关于切换第一四极杆电压可以在时间上偏移的时间量不大于进入第一滤质器的离子离开第一滤质器花费的时间。在特定实施方式中，切换碰撞能量可以偏移的时间量不小于第一滤质器的稳定时间或第一门的打开时间。
在第一方面的各个实施方式中，控制器还可以被配置成将第二滤质器的第二四极杆电压切换成第一跃迁的电压，切换第二四极杆电压关于切换第一四极杆电压可以在时间上偏移的时间量不大于进入第一滤质器的离子离开碰撞单元花费的时间。在特定实施方式中，切换第二滤质器电压可以被偏移的时间量不小于第一滤质器的稳定时间或第一门的打开时间。
在第一方面的各个实施方式中，控制器还可以被配置成将检测器增益切换成用于第一跃迁的增益，切换检测器增益关于切换第一四极杆电压可以在时间上偏移的时间量不大于进入第一滤质器的离子离开第二滤质器花费的时间。在特定实施方式中，切换检测器增益可以被偏移的时间量不小于第一滤质器的稳定时间或第一门的打开时间。
在第一方面的各个实施方式中，控制器还可以被配置成：在不小于进入第一滤质器的离子离开第一滤质器花费的时间的时间量之后，将第一滤质器的第一四极杆电压切换成第二跃迁的电压，并使第一离子门关闭以防止离子在稳定时间期间进入第一滤质器。
在第一方面的各个实施方式中，质谱测定仪还可以包括位于分裂单元和第二滤质器之间的第二门。在特定实施方式中，控制器还可以被配置成关闭第二离子门以防止离子在第二稳定时间期间进入第二滤质器，第二稳定时间包括调整第二滤质器的电压需要的时间。在特定实施方式中，切换第二四极杆电压可以关于关闭第二离子门偏移第二滤质器飞行时间，第二滤质器飞行时间包括在关闭第二门之前进入第二滤质器的离子离开第二滤质器需要的时间。在另外的实施方式中，关闭第二门可以将离子捕集在分裂单元中。
在第二方面中，方法可以包括：关闭第一离子门以防止离子进入第一四极杆；将第一四极杆的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压；打开第一离子门以允许离子进入第一四极杆，该打开可以关于该切换偏移第一滤质器的稳定时间，该稳定时间可以包括调整第一滤质器的电压需要的时间；将碰撞单元碰撞能量切换成用于第一跃迁的碰撞能量，切换碰撞能量关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开第一四级杆花费的时间；将第二四极杆的第二四极杆电压切换成第一跃迁的电压，切换第二四极杆电压关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开碰撞单元花费的时间；将检测器增益切换成用于第一跃迁的增益，切换第二四极杆电压关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开第二四极杆花费的时间；并且关闭第一离子门，以防止离子进入四极杆，在不小于进入第一四极杆的离子离开第一四极杆花费的时间之后，并且将第一四极杆的第一四极杆电压切换成第二跃迁的电压。
在第二方面的各个实施方式中，切换第一四极杆电压可以关于该关闭偏移第一滤质器飞行时间，该第一滤质器飞行时间包括在关闭第一门之前进入第一质量的离子离开第一滤质器需要的时间。
在第二方面的各个实施方式中，该方法还可以包括关闭第二离子门以防止离子在第二稳定时间期间进入第二四极杆，第二稳定时间可以包括调整第二四极杆电压需要的时间。在特定实施方式中，切换第二四极杆电压可以关于关闭第二离子门偏移第二滤质器飞行时间，第二滤质器飞行时间包括在关闭第二门之前进入第二四极杆的离子离开第二四极杆需要的时间。
在第二方面的各个实施方式中，该方法还可以包括将样品电离以形成离子束。
在第二方面的各个实施方式中，该方法还可以包括检测离子束的强度。在特定实施方式中，检测离子束的强度可以是连续的。
在第二方面的各个实施方式中，切换碰撞能量可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
在第二方面的各个实施方式中，切换第二四极杆电压可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
在第二方面的各个实施方式中，切换检测器增益可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
在第三方面中，方法可以包括：关闭第一离子门以防止离子进入第一四极杆并将离子捕集在离子引导件中；将第一四极杆的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压，并且其中，离子的捕集与第一四极杆电压中的变化相关；在稳定时间之后打开第一离子门以允许离子进入第一四极杆；稳定时间包括调整第一四极杆电压需要的时间；将碰撞单元碰撞能量切换成用于第一跃迁的碰撞能量，切换碰撞能量关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开第一四级杆花费的时间；将第二四极杆的第二四极杆电压切换成第一跃迁的电压，切换第二四极杆电压关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开碰撞单元花费的时间；将检测器增益切换成用于第一跃迁的增益，切换第二四极杆电压关于切换第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四极杆的离子离开第二四极杆花费的时间；并且关闭第一离子门，以防止离子进入第一四极杆，在不小于进入第一四级杆的离子离开第一四极杆花费的时间的时间量之后，并且将第一四极杆的第一四极杆电压切换成第二跃迁的电压。
在第三方面的各个实施方式中，使切换第一四极杆电压关于关闭第一门可以偏移第一滤质器飞行时间，第一滤质器飞行时间可以包括在关闭第一门之前进入第一四极杆的离子离开第一四极杆需要的时间。
在第三方面的各个实施方式中，可以仅在稳定时间期间发生离子的捕集。
在第三方面的各个实施方式中，在将第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压与将第一四极杆电压切换成第二跃迁的电压之间，可以存在进入第一四极杆的基本上连续的离子流。
在第三方面的各个实施方式中，该方法还可以包括在第二稳定时间期间关闭第二离子门以防止离子进入第二四极杆，第二稳定时间可以包括调整第二四极杆电压需要的时间。在特定实施方式中，使切换第二四极杆电压关于关闭第二离子门可以偏移第二滤质器飞行时间，第二滤质器飞行时间包括在关闭第二门之前进入第二四极杆的离子离开第二四极杆需要的时间。
在第三方面的各个实施方式中，该方法可以包括将样品电离以形成离子束。
在第三方面的各个实施方式中，该方法还可以包括检测离子束的强度。在特定实施方式中，检测离子束的强度可以是连续的。
在第三方面的各个实施方式中，使切换碰撞能量可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
在第三方面的各个实施方式中，使切换第二四极杆电压可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
在第三方面的各个实施方式中，使切换检测器增益可以偏移的时间量不小于第一四极杆的稳定时间或第一门的打开时间。
附图说明
为了更加完整地理解本文中公开的原理及其优点，现在对以下结合附图作出的描述进行参考，在附图中：
图1是根据各个实施方式的示例性质谱测定系统的框图。
图2是例示了根据各个实施方式的三重四极杆的操作的时序图。
图3是例示了根据各个实施方式的示例性三重四极杆的框图。
图4是例示了根据各个实施方式的操作三重四极杆的示例性方法的流程图。
图5、图6、图7和图8是例示了根据各个实施方式的三重四极杆的操作的时序图。
图9是例示了根据各个实施方式的操作三重四极杆的示例性方法的流程图。
图10是例示了根据各个实施方式的三重四极杆的操作的时序图。
图11是例示了根据各个实施方式的示例性数据分析系统的框图。
应当理解，附图不一定按比例绘制，附图中的对象彼此之间的关系也不一定按比例绘制。附图是意图使本文公开的设备、系统和方法的各个实施方式清楚且易于理解的描绘。只要有可能，将遍及附图使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。而且，应当理解，附图不意图以任何方式限制本教导的范围。
具体实施方式
本文描述了用于离子分离的系统和方法的实施方式。
本文所使用的章节标题仅仅是出于组织的目的并且不应被解释为以任何方式限制所描述的主题。
在对各个实施方式的该详细描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以提供对所公开的实施方式的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可以在有或没有这些具体细节的情况下实践这些各个实施方式。在其他情况下，结构和装置以框图形式示出。此外，本领域的技术人员可以容易地理解，呈现和执行方法的具体顺序是例示性的，并且设想的是，该顺序可以被改变并且仍然保持在本文所公开的各个实施方式的精神和范围内。
本申请中所引用的所有文献和类似材料，包含但不限于专利、专利申请、论文、书籍、专著和互联网网页，出于任何目的通过引用整体明确地并入。除非另外地描述，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本文描述的各个实施方式所属领域的一个普通技术人员通常所理解的含义。
应当理解，在本教导中讨论的温度、浓度、时间、压力、流速、截面面积等之前存在隐含的“约”，使得轻微的和非实质性的偏差都处于本教导的范围内。在本申请中，除非另外具体地说明，否则单数的使用包含复数。而且，“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(including)”的使用不旨在限制。应当理解，前述总体说明和以下详细说明二者仅为示例性和解释性的并且不限制本教导。
如本文所使用的，“一(a)”或“一(an)”也可以指“至少一个”或“一个或多个”。而且，“或”的使用是包含性的，使得当“A”为真、“B”为真或者“A”和“B”二者均为真时，短语“A或B”为真。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应包含复数含义并且复数术语应包含单数含义。
“系统”阐述了一组包括整体的真实或抽象的部件，其中，每个部件与整体内的至少另一个其他部件交互或相关。
质谱测定平台
质谱测定平台100的各个实施方式可以包括如在图1的框图中显示的部件。在各个实施方式中，图1的元件可以被合并到质谱测定平台100中。根据各个实施方式，质谱测定仪100可以包括离子源102、质量分析仪104、离子检测器106和控制器108。
在各个实施方式中，离子源102从样品中生成多个离子。离子源可以包括但不限于：基质辅助激光解吸/电离(MALDI)源、电喷雾电离(ESI)源、大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离源(APPI)、电感耦合等离子体(ICP)源、电子电离源、化学电离源、光电离源、辉光放电电离源、热喷雾电离源等。
在各个实施方式中，质量分析仪104可以基于离子的质荷比来分离离子。例如，质量分析仪104可以包括四极杆滤质器分析仪、四极杆离子捕集分析仪、飞行时间(TOF)分析仪、静电阱(例如，轨道捕集(trap，阱))质量分析仪、傅里叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质量分析仪等。在各个实施方式中，质量分析仪104还可以被配置成使用碰撞诱导解离(CID)、电子转移解离(ETD)、电子捕获解离(ECD)、光诱导解离(PID)、表面诱导解离(SID)等来使离子分裂，并且基于质荷比进一步分离经分裂的离子。
在各个实施方式中，离子检测器106可以检测离子。例如，离子检测器106可以包括电子倍增器、法拉第杯等。可以通过离子检测器检测离开质量分析仪的离子。在各个实施方式中，离子检测器可以是定量的，使得可以确定离子的精确计数。
在各个实施方式中，控制器108可以与离子源102、质量分析仪104和离子检测器106通信。例如，控制器108可以配置离子源或启用/禁用离子源。此外，控制器108可以将质量分析仪104配置成选择要检测的特定质量范围。此外，控制器108可以调整离子检测器106的灵敏度，诸如通过调整增益。此外，控制器108可以基于检测到的离子的极性调整离子检测器106的极性。例如，离子检测器106可以被配置成检测正离子或被配置成检测负离子。
高占空比SRM
已经提出了若干改进时序和占空比的方法。在其中之一中，提出了无需等待(稳定)时间的连续采集(水(Waters)，US8859955B2)，而元素的切换实质上与具体SRM的采集是异步的。在该方法中，困难在于需要将来自两个相邻跃迁的可能经常重叠的信号区分开。
在另一方法中(水(Waters)，US10062557B2)，元素的切换在采集结束之前开始。这可以在切换之后将仍然在装置中行进的一部分离子恢复。但是，占空比不是完全地恢复的，并且需要一些本领域的知识或需要计算所有条件下所有离子的飞行时间。
在Jeol(US8604420B2)的另一方法中，使用重复的存储以及到四极杆滤质器中的离子的脉冲。这可以避免在电压变化时将离子传送通过四极杆。然而，该现有技术没有教导在切换时间与“离子脉冲”之间的时间精确协调，这对于将占空比最大化和将经捕集的离子的数量最小化是必需的。它也没有描述通过门操作丢弃(discard，放弃)离子的选项。
图2例示了三重四极杆的典型操作。在202处，可以将四极杆1上的电压切换至第一跃迁。当发生前驱体(precursor，前体、先驱、先导)切换时，当在四极杆1(以及其他相关光学器件)上的电压稳定并且第二类型的离子向检测器行进(tof)时，可能没有采集。在稳定时间期间，四极杆1上的电压可能不断变动，并且因此四极杆1可能无法有效地隔离跃迁1的前驱体离子。一旦电压已经在204处稳定，就可能有必要等待离子行进到检测器。在206处，采集可以开始并且可以在停留时间(tdwell)的持续时间内发生。在208处，可以将四极杆1上的电压切换成第二跃迁，终止对跃迁1的采集。如果停留时间短，则占空比可能低，因为等待浪费了大部分时间。此外，当发生到下一前驱体的切换时，当前前驱体离子的大部分可能不会被检测到，因为它们(或更确切地说，它们的碎片)需要一定的时间到达检测器(tof)。
图3示出了三重四极杆质谱测定仪300的总体结构。三重四极杆质谱测定仪可以包括源302、多极304、门306、四极杆308和310、门312、四极杆314和检测器316。源302可以类似于图1中的源102，并且检测器316可以类似于图1中的检测器106。
多极304用作离子引导件。四极杆308和314可以用作滤质器，并且四极杆312可以用作分裂单元，该分裂单元通过使离子与气体碰撞使得来自碰撞的能量可以使前驱体离子分裂。除了传统元件之外，位于四极杆308和314的入口处的门306和312可以用于使离子传送通过、阻止/排斥离子或使离子积聚以用于随后喷射至向后的路径。对于门的关键要求是能够在模式之间切换得比四极杆切换时间快得多(t<<1ms)。
在各个实施方式中，当门306或312关闭时，离子引导件304和310可以用于捕集离子。
所公开的装置和方法可以具有四个主要优点。第一个优点确保计算出的离子强度始终代表用于确信定量的离子信号。这在电子设备被切换并且离子束花费一些时间以完全地建立它们自身时可能是挑战性的。因此，对于一定量的时间，信号强度可能低于(或很少地高于)预期的正常水平，这可能导致错误的强度计算。为了正确的结果，应当测量进入MS的全部数量的离子，并且还应当精确地知晓它们进入的时间间隔。
其次，有利的是进行连续数据采集，而不必为了不同的SRM跃迁停止和重新启动数据采集。这可以减少为下一离子设立数字检测系统的额外时间。此外，由于采集是连续的，因此如果需要，可以将确定所采集数据的时间间隔对应于哪个离子的负担转移成后处理。在各个实施方式中，数据采集在整个运行中可以是连续的，尤其是在第一门的一个关闭与第一门的另一关闭之间是连续的。即，检测离子束的强度可以包括在第一门的第一关闭与第一门的第二关闭之间连续地采集离子强度的测量值，并且甚至在整个运行过程中连续地采集粒子强度测量值，而在跃迁之间不会具有间隙。
第三，在切换不同装置(主要是Q1、Q2和Q3)的时间期间进入MS的离子通常被浪费，并且在采集不发生时被称为“稳定时间”。通过在四极杆的入口处捕集离子可以避免占空比损失，并且在最佳情况下，可以提高占空比最高至100％。来自高占空比的额外的益处是提高了切换频率，这可以使SRM速度最高至1000s-1或更高。
第四，将输入门用于四极杆极大地降低了来自不同跃迁的信号在检测器上重叠的可能性，这消除了对通道串扰的担忧，并再次允许将占空比提升成约100％。
图4是例示了在Q1之前使用门来操作三重四极杆以提高利用率的方法400的流程图。在402处，可以关闭门1以防止离子进入四极杆1，并且在404处，可以将四极杆1切换成跃迁1。在各个实施方式中，可以留出足够的时间以允许在门1关闭之前进入四极杆1的离子在四极杆1切换之前离开该四极杆1。如果在电压被切换时离子仍在四极杆1中，则质荷比未知的离子可能横穿四极杆1。具体地，由于电压/振幅在跃迁0和跃迁1之间是移动的，使其通过四极杆的任何离子都可能不属于跃迁0或不属于跃迁1。由于检测是连续的，因此这些未知离子可能被检测为先前跃迁尾缘的一部分，并导致离子强度积分中的错误。
在四极杆1中的电压已经稳定之后，可以打开门，如在406处指示的。在408处，可以将四极杆2设置成用于跃迁1的碰撞能量，并且在410处，可以将四极杆3设置成跃迁1。可以对四极杆2和3的切换进行定时，以允许在四极杆1的切换之前离开四极杆1的离子沿着通向检测器的路径行进，以允许大部分时间专用于采集。如果四极杆2和四极杆3与四极杆1同时切换，则沿该路径的所有离子都将需要被丢弃并且整个持续时间tof都将浪费。在412处，检测器量化跃迁1。
在各个实施方式中，在402处关闭门可以使得在关闭捕集的同时将到达该门的离子丢弃。当在406处打开门时到达该门的离子可以穿过该门并进入四极杆1。在其他实施方式中，在402处关闭门可以将离子捕集到在门的上游的多极/离子引导件中。当在406处打开门时，被捕集的离子可以被释放到四极杆1中。
图5是例示了方法400的时序图。在502处，可以关闭门1以防止离子进入Q1。关闭该门可以基本上防止离子在稳定时间期间电压处于变动时横穿Q1，并且可以允许具有不同m/z的离子穿过Q1。在504处，在与已经在Q1中的离子离开Q1花费的时间对应的延迟tQ1之后，可以将Q1切换成跃迁1。在稳定之后，将门1降低以允许离子进入Q1，如在506处示出的。此外，可以将Q2碰撞能量和Q3电压设置成跃迁1。通过使Q2和Q3的切换关于Q1的切换偏移，在时间502处已经横穿Q1的离子可以继续沿着通向检测器的路径前进，以提供经延长的采集时间。
同样在506处，检测器可以开始采集跃迁1的数据。当时，来自跃迁0的离子在门1被关闭期间将到达检测器。此外，离子不能够进入Q1，直到门1打开。因此，在从跃迁0到达检测器的最后离子与从跃迁1到达检测器的第一离子之间存在在时间上等于/>的间隙。在508处，在向检测器行进的时间(tof)之后，在506处首先进入Q1的离子可以到达检测器。在510处，可以再次关闭门1以防止离子进入Q1，并且在512处，可以将Q1切换成跃迁2。到514之前，离子包已经大部分到达检测器。采集可以继续到516，而在门关闭之前已经进入Q1的离子可以继续向检测器行进。在516处，可以打开门并且可以开始分析跃迁2。在各个实施方式中，系统可以在与跃迁1对应的化合物的量化方面，对从506到516的离子强度进行积分。
门的操作可以允许通过检测器进行连续采集，使得仅未被检测到的离子是在Q1稳定时间期间门被关闭时到达Q1的离子。与图2中示出的常规操作相比，避免了由于到检测器的有限的飞行时间而导致的离子损失，提高了占空比并可以实现较高的SRM速度。
图5中的方案假定在这种情况下，来自跃迁0的离子的变动在于处开始的转变1的检测之前停止。在一些实施方式中，飞行时间特别地长并且/>导致来自先前跃迁的离子在门被打开后到达检测器。这可以通过两种不同的方式解决。第一，可以通过利用较强的轴向场使穿过系统的离子加速来减少tof。第二种方法纯属数据处理领域，并对用于对应跃迁的信号被分配至的时间间隔执行适当移位(请参见图6)。离子信号的经调整的时序在该处以蓝色示出。这可以实时完成或后处理完成。
与图5相同，图6是类似于图5的时序图，除了在602处，门1可以被关闭。在604处，在与已经在Q1中的离子离开Q1花费的时间对应的延迟tQ1之后，可以将Q1切换成跃迁1。在稳定/>之后，将门1降低以允许离子进入Q1，如在606处示出的。可以将Q2碰撞能量和Q3电压设置成跃迁1，并且检测器可以开始针对跃迁1的采集。但是，在/>的情况下，跃迁1的离子可能在到达检测器方面被延迟并且离子可能直到608处才到达检测器，而不是在606处到达检测器。在610处，可以再次关闭门1以防止离子进入Q1，并且在612处，可以将Q1切换成跃迁2。此外，来自跃迁1的离子没有在614处停止，来自跃迁1的离子流可能继续而超出了门在616处被打开的时间。由于采集在整个过程中是连续的，因此可以通过将采集时间偏移适当的量来解决离子到达上的延迟，以负责直到618的跃迁1离子。可以基于系统的已知特性来校准或计算该偏移。
尽管图4至图6中描述的方法有助于提高占空比，但如果使用离子的存储(捕集)，则可以实现甚至更好的增益。图7示出了在门1被关闭的时间期间在Q0中发生离子捕集的情况下的时序图。
在702处，门1可以被关闭以开始在Q0中积聚离子。在704处，在允许已经在Q1中的离子离开Q1的延迟之后，可以将Q1切换成跃迁1。在706处，可以打开门1以允许被捕集在Q0中的离子进入Q1。此外，可以将Q2碰撞能量和Q3电压设置成跃迁1，并且检测器可以开始采集用于跃迁1的数据。在708处，在用于将离子从Q0喷射到Q1中的足够的时间之后，门可以被关闭。在710处，在允许已经在Q1中的离子离开Q1的延迟之后，可以将Q1切换成跃迁2。在用于跃迁2的稳定时间期间，可以检测跃迁1的离子(大部分在712和714之间)并且对706至716之间的整个间隔进行积分。在716处，可以为了跃迁2打开门。
与图5中的方案相比，可以对706至708之间的时间间隔tej进行选择，以便允许被捕集在Q0中的离子进入Q1。由于停止并释放离子，检测器上的离子峰轮廓在时域中可能会变窄，这可以基本消除串扰的可能性。但是，由于对离子进行持续时间为的捕集，因此检测到的离子数代表时间/>的全部的量。这可以使占空比约为100％并且潜在地使SRM速度非常快。
作为实际示例，如果在2ms以下，则每秒可以采集超过500次独特的前驱体跃迁。与现有技术相比，这是很大的改进。
图7中示出的方法对应于可能的最短有效停留时间。如果方法可以具有用于跃迁的较长的停留时间，则可以将附加时间tadd用于延长在后续捕集事件之间的时间，如图8中示出的。该方法的额外益处在于下述事实：该方法对于短的和长的停留时间二者都可以起作用。由于捕集时间段短且固定，因此几乎不会有过度填充Q0电荷容量的风险。
在802处，门1可以被关闭，以开始在Q0中积聚离子。在804处，在允许已经在Q1中的离子离开Q1之后，可以将Q1切换成跃迁1。在806处，可以打开门1以允许被捕集在Q0中的离子进入Q1。此外，可以将Q2碰撞能量和Q3电压设置成跃迁1，并且检测器可以开始采集用于跃迁1的数据。在较长停留时间的该特定情况下，可以在808稍后的时间处关闭门，并且可以在810处将Q1切换到跃迁2。这将打开门的时间段延长了tadd。在用于跃迁2的稳定时间期间，可以检测跃迁1的离子并且对806至812之间的跃迁1的离子进行积分。在812处，可以为了跃迁2打开门。
图9是例示了在Q1之前使用门以及在Q3之前使用门来操作三重四极杆以提高利用率的方法900的流程图。在902处，可以关闭门1以防止离子进入四极杆1，并且在904处，可以切换该四极杆1，以选择下一跃迁的前驱体离子来选择前驱体离子。在四极杆1中的电压已经稳定之后，可以打开门，如在906处指示的。
在908处，可以将四极杆2设置成用于跃迁1的碰撞能量，并且在910处，可以设置四极杆3，以选择下一跃迁的产物离子。可以对四极杆2和3的切换进行定时，以允许在四极杆1的切换之前离开四极杆1的离子沿着通向检测器的路径行进，以允许大部分时间专用于采集。如果四极杆2和四极杆3与四极杆1同时切换，则沿该路径的所有离子都将需要被丢弃并且整个持续时间tof都将浪费。
在912处，检测器量化该跃迁。在914处，可以确定是否存在使用相同前驱体离子(或相似m/z的前驱体离子)的附加的产物离子。如果存在具有相同前驱体m/z范围的附加跃迁，则可以关闭门2，如在916处指示的。在918处，可以将四极杆3设置用于下一跃迁的经选择的产物离子，并且在920处，可以在四极杆3上的电压已经稳定之后打开门2。然后，该方法返回到912以量化跃迁。
当对于相同的前驱体m/z范围未选择附加的产物离子时，该方法可以返回到902以选择另一前驱体。
在各个实施方式中，当门关闭时，到达门1或门2的离子可以被丢弃。当打开门时到达门1或门2的离子可以穿过门到达随后的四极杆。在其他实施方式中，关闭门1或门2可能使离子在门的上游被捕集。当门打开时，被捕集的离子可以被释放。当捕集离子时，由于目标离子随时间被积聚并一起被释放，因此离子可以作为具有比离子流高的强度的包被发送。在捕集模式下，即使单个母体离子有多个目标产物离子，也可能必须从914返回902。
在各个实施方式中，可以改变相同母体离子的第一产物离子到第二产物离子之间的碰撞能量，诸如在918处。当其发生时，有必要确保门2被关闭足够长的时间，以使碰撞能量改变并且使在碰撞能量稳定之前进入四极杆2的离子被丢弃。
图10提供了在同一前驱体的多个产物的情况下仅Q3被切换时的时序例示图。通常，总采集时间再次浪费了切换时间。但是，在该情况下，在1002处，可以关闭门2以开始在Q2中积聚离子，并且，在足够的时间使Q3中的离子离开Q3之后，在1004处可以将Q3切换成跃迁1。在1006处Q3电压稳定之后，可以打开门2以允许离子进入Q3并且检测系统可以开始量化该跃迁1。在1008处，可以关闭门2以开始在Q2中积聚离子，并且在1010处可以将Q3切换成跃迁2。
与先前的情况类似，可以实现最高至100％的占空比。在该估算中，从Q3到检测器的飞行时间明显被忽略，然而，这将仅在很小的程度上改变情况，因为与穿过Q1、Q2和Q3的总tof相比，该特定tof相对较短。
计算机实施的系统
图11为例示了本教导的实施方式可在其上实施的计算机系统1100的框图，该计算机系统可以与系统控制器——例如在图1中示出的控制器108——结合或通信，使得相关联的质谱测定仪的部件的操作可以根据由计算机系统1100作出的计算或确定来调整。在各个实施方式中，计算机系统1100可以包括总线1102或用于传达信息的其它通信机构，以及与总线1102耦合以用于处理信息的处理器1104。在各个实施方式中，计算机系统1100还可以包括：耦合到总线1102的存储器1106，该存储器可以为随机存取存储器(RAM)或其它动态存储装置；以及待由处理器1104实行的指令。存储器1106也可以用于在由处理器1104执行的指令被执行期间存储临时变量或其它中间信息。在各个实施方式中，计算机系统1100还可以包括耦合到总线1102以用于存储用于处理器1104的静态信息和指令的只读存储器(ROM)1108或其它静态存储装置。存储装置1110诸如磁盘或光盘可以被提供并且耦合到总线1102以用于存储信息和指令。
在各个实施方式中，计算机系统1100可以经由总线1102耦合到显示器1112，诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，以用于将信息显示给计算机用户。包括字母数字键和其它键的输入装置1114可以耦合到总线1102，以用于将信息和命令选择传达到处理器1104。另一类型的用户输入装置为光标控制1116，诸如鼠标、轨迹球或光标方向键，以用于将方向信息和命令选择传达到处理器1104并且用于对显示器1112上的光标的移动进行控制。该输入装置通常在两个轴线——第一轴线(即x轴线)和第二轴线(即y轴线)——上具有两个自由度，这允许该装置指定在平面中的位置。
计算机系统1100可以执行本教导。与本教导的某些实施方案一致，结果可以通过下述来提供：计算机系统1100对将容纳于存储器1106中的一个或多个指令的一个或多个序列实行的处理器1104进行响应。这种指令可以从另一计算机可读介质诸如存储装置1110被读取到存储器1106中。存储器1106中容纳的指令序列的实行可以使得处理器1104执行本文描述的方法。在各个实施方式中，存储器中的指令可以对处理器内可用的逻辑门的各种组合的使用进行排序，以执行本文描述的过程。或者，可以使用硬连线的电路代替软件指令或与软件指令结合，以实施本教导。在各个实施方式中，硬连线的电路可以包括必要的逻辑门，其以必要的顺序被操作来执行本文描述的方法。因此，本教导的实施不限于硬件电路和软件的任何具体组合。
虽然结合各个实施方式对本教导进行了描述，但是不是意在使本教导受限于这种实施方式。相反，本教导涵盖各种替代方案、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解的。
另外，在描述各个实施方式，本说明书可能已经以特定的步骤序列的方式呈现了方法和/或过程。然而，在方法或过程不依赖于本文所阐述的特定步骤顺序的程度上，方法或过程不应当限于所描述的特定的步骤序列。如本领域的普通技术人员将理解的，其它步骤序列也是可能的。因此，本说明书中阐述的特定步骤顺序不应当被解释为对权利要求的限制。另外，针对方法和/或过程的权利要求不应当限于以书写的顺序执行其步骤，并且本领域技术人员可以易于了解的是序列可以变化并且仍然保持在各个实施方式的精神和范围内。

Claims (37)

1.一种质谱测定仪，所述质谱测定仪包括：
离子源，所述离子源被配置成从样品产生离子束，
离子引导件；
第一门；
第一滤质器，所述第一滤质器被配置成选择性地传送质荷范围内的离子并排斥所述质荷范围外的离子；
分裂单元；
第二滤质器，所述第二滤质器被配置成选择性地传送质荷范围内的离子并排斥所述质荷范围外的离子；
检测器，所述检测器被配置成测量经传送的离子束的强度；以及
控制器，所述控制器被配置成：
关闭第一离子门，以防止离子进入所述第一滤质器；
将所述第一滤质器的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压；以及
在所述第一滤质器的稳定时间之后打开所述第一离子门，以允许离子进入所述第一滤质器，所述稳定时间包括调整所述第一滤质器的电压需要的时间，
其中所述控制器还被配置成将碰撞单元碰撞能量切换成用于所述第一跃迁的碰撞能量，切换碰撞能量关于切换所述第一四极杆电压在时间上被偏移的时间量不大于进入所述第一滤质器的离子离开所述第一滤质器花费的时间。
2.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，切换所述第一四极杆电压关于关闭所述第一门被偏移第一滤质器飞行时间，所述第一滤质器飞行时间包括在关闭所述第一门之前进入所述第一滤质器的离子离开所述第一滤质器需要的时间。
3.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，所述控制器还被配置成使所述检测器连续地采集离子强度的测量值。
4.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，关闭所述第一门将离子捕集在所述离子引导件中。
5.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，切换碰撞能量被偏移的时间量不小于所述第一滤质器的稳定时间或所述第一门的打开时间。
6.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，所述控制器还被配置成将第二滤质器的第二四极杆电压切换成所述第一跃迁的电压，切换所述第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上被偏移的时间量不大于进入所述第一滤质器的离子离开所述碰撞单元花费的时间。
7.根据权利要求6所述的质谱测定仪，其中，切换第二四极杆电压被偏移的时间量不小于所述第一滤质器的稳定时间或所述第一门的打开时间。
8.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，所述控制器还被配置成将检测器增益切换至用于所述第一跃迁的增益，切换第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上被偏移的时间量不大于进入所述第一滤质器的离子离开所述第二滤质器花费的时间。
9.根据权利要求8所述的质谱测定仪，其中，切换所述检测器增益被偏移的时间量不小于所述第一滤质器的稳定时间或所述第一门的打开时间。
10.根据权利要求1所述的质谱测定仪，其中，所述控制器还被配置成：在不小于进入所述第一滤质器的离子离开所述第一滤质器花费的时间的时间量之后，将第一滤质器的所述第一四极杆电压切换成第二跃迁的电压，并在所述稳定时间期间使所述第一离子门关闭以防止离子进入所述第一滤质器。
11.根据权利要求1所述的质谱测定仪，还包括在所述分裂单元与所述第二滤质器之间的第二门。
12.根据权利要求11所述的质谱测定仪，其中，所述控制器还被配置成关闭第二离子门以防止离子在第二稳定时间期间进入所述第二滤质器，所述第二稳定时间包括调整所述第二滤质器的电压需要的时间。
13.根据权利要求12所述的质谱测定仪，其中，切换第二四极杆电压关于关闭所述第二离子门被偏移第二滤质器飞行时间，所述第二滤质器飞行时间包括在关闭所述第二门之前进入所述第二滤质器的离子离开所述第二滤质器需要的时间。
14.根据权利要求12所述的质谱测定仪，其中，关闭所述第二门将离子捕集在所述分裂单元中。
15.一种用于离子分离的方法，包括：
关闭第一离子门以防止离子进入第一四极杆；
将所述第一四极杆的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压；
在第一滤质器的稳定时间后，打开所述第一离子门以允许离子进入所述第一四极杆，所述稳定时间包括调整所述第一滤质器的电压需要的时间；
将碰撞单元碰撞能量切换成用于所述第一跃迁的碰撞能量，切换碰撞能量关于切换所述第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入所述第一四极杆的离子离开所述第一四极杆花费的时间；
将第二四级杆的第二四极杆电压切换成所述第一跃迁的电压，切换所述第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四级杆的离子离开所述碰撞单元花费的时间；
将检测器增益切换成用于所述第一跃迁的增益，切换所述第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上被偏移的时间量不大于进入所述第一四极杆的离子离开所述第二四极杆花费的时间；以及
关闭所述第一离子门以防止离子进入所述四级杆，在不小于进入所述第一四极杆的离子离开所述第一四极杆花费的时间的时间量之后，并且将所述第一四极杆的所述第一四级杆电压切换成第二跃迁的电压。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，使切换所述第一四极杆电压关于关闭所述第一离子门偏移第一滤质器飞行时间，所述第一滤质器飞行时间包括在关闭第一离子门之前进入第一质量的离子离开所述第一滤质器需要的时间。
17.根据权利要求15所述的方法，还包括连续地采集离子强度的测量值。
18.根据权利要求15所述的方法，还包括关闭第二离子门以防止离子在第二稳定时间期间进入所述第二四极杆，所述第二稳定时间包括调整所述第二四极杆电压需要的时间。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，使切换所述第二四极杆电压关于关闭所述第二离子门偏移第二滤质器飞行时间，所述第二滤质器飞行时间包括在关闭第二门之前进入所述第二四极杆的离子离开所述第二四极杆需要的时间。
20.根据权利要求15所述的方法，还包括将样品电离以形成离子束。
21.根据权利要求15所述的方法，还包括检测离子束的强度。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，检测离子束的强度包括连续采集离子强度的测量值。
23.根据权利要求15所述的方法，其中，使切换所述碰撞能量偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或所述第一离子门的打开时间。
24.根据权利要求15所述的方法，其中，使切换第二四极杆电压偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或所述第一离子门的打开时间。
25.根据权利要求15所述的方法，其中，使切换所述检测器增益偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或所述第一离子门的打开时间。
26.一种用于离子分离的方法，包括：
关闭第一离子门，以防止离子进入第一四极杆并将离子捕集在离子引导件中；
将第一四极杆的第一四极杆电压切换成第一跃迁的电压，并且其中，离子的捕集与所述第一四极杆电压的改变相关；
在稳定时间之后打开所述第一离子门，以允许离子进入所述第一四极杆；所述稳定时间包括调整所述第一四极杆电压需要的时间；
将碰撞单元碰撞能量切换成用于所述第一跃迁的碰撞能量，切换碰撞能量关于切换所述第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入所述第一四极杆的离子离开所述第一四极杆花费的时间；
将第二四级杆的第二四极杆电压切换成所述第一跃迁的电压，切换所述第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入第一四级杆的离子离开碰撞单元花费的时间；
将检测器增益切换成用于所述第一跃迁的增益，切换所述第二四极杆电压关于切换所述第一四极杆电压在时间上偏移的时间量不大于进入所述第一四极杆的离子离开所述第二四极杆花费的时间；以及
关闭所述第一离子门以防止离子进入所述第一四级杆，在不小于进入所述第一四极杆的离子离开所述第一四极杆花费的时间之后，并且将所述第一四极杆的第一四级杆电压切换成第二跃迁的电压。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，使切换所述第一四极杆电压关于关闭第一离子门偏移第一滤质器飞行时间，所述第一滤质器飞行时间包括在关闭所述第一离子门之前进入所述第一四极杆的离子离开所述第一四极杆需要的时间。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，仅在所述稳定时间期间发生离子的捕集。
29.根据权利要求26所述的方法，其中，在将所述第一四极杆电压切换成所述第一跃迁的电压与将所述第一四极杆电压切换成所述第二跃迁的电压之间，存在进入所述第一四极杆的基本上连续的离子流。
30.根据权利要求26所述的方法，还包括在第二稳定时间期间关闭第二离子门以防止离子进入所述第二四极杆，所述第二稳定时间包括调整所述第二四极杆电压需要的时间。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，使切换所述第二四极杆电压关于关闭所述第二离子门偏移第二滤质器飞行时间，所述第二滤质器飞行时间包括在关闭第二门之前进入所述第二四极杆的离子离开所述第二四极杆需要的时间。
32.根据权利要求26所述的方法，还包括将样品电离以形成离子束。
33.根据权利要求26所述的方法，还包括检测离子束的强度。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，检测所述离子束的强度包括连续采集离子强度的测量值。
35.根据权利要求26所述的方法，其中，使切换碰撞能量偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或第一离子门的打开时间。
36.根据权利要求26所述的方法，其中，使切换第二四极杆电压偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或第一离子门的打开时间。
37.根据权利要求26所述的方法，其中，使切换所述检测器增益偏移的时间量不小于所述第一四极杆的稳定时间或第一离子门的打开时间。
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