CN112534289A - 动态超极化129Xe气体交换光谱法 - Google Patents
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Abstract
动态超极化129Xe气体交换光谱法。用于通过拟合包括一个或多个非洛仑兹线形（诸如用于拟合屏障共振信号的Voigt线形）以从肺的超极化129Xe动态NMR自由感应衰减信号生成动态光谱参数并且进一步信号处理以标识心源性振荡的参数并且用于使用这些参数来评估疾病状态、用在药物发现或监测疾病状态中的方法和系统。
Description
相关申请
本申请要求2019年5月8日提交的美国专利申请序列号16/406,630和2018年5月18日提交的美国临时申请序列号62/673,175的益处和优先权，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
政府拨款
本发明是在政府的支持下，在由国家卫生研究院授予的拨款号NHLB1 R01HL105643和NHLBI R01HL126771下以及在由卫生和公共服务部授予的拨款号HHSN268201700001C下进行的。美国政府对本发明具有某些权利。
版权保留
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技术领域
本发明涉及使用体内NMR光谱法的医学评估。
背景技术
超极化（HP）129Xe MRI正新兴作为一种对肺结构和功能成像的有价值的手段。参见Kruger等人的Functional imaging of the lungs with gas agents（用气体制剂对肺功能成像），《磁共振成像期刊（Journal of Magnetic Resonance Imaging）》，2016;43(2):295-315；Matin等人的Chronic obstructive pulmonary disease: lobar analysis withhyperpolarized 129Xe MR imaging（慢性阻塞性肺疾病：利用超极化129Xe MR成像进行肺叶分析），《放射学（Radiology）》，2016;282(3):857-868。可论证地，它作为肺功能探针的最显著特征与其在血液和生物组织中的溶解度有关，并结合了反映局部环境的独特的体内化学位移。参见Cherubini等人的Hyperpolarised xenon in biology（生物学中的超极化氙气），《核磁共振光谱法的进展（Progress in Nuclear Magnetic ResonanceSpectroscopy）》，2003;42(1):1-30。溶解在人血液中的129Xe对红细胞（RBC）和血浆表现出不同的共振，相隔近似22 ppm。参见Norquay等人的129Xe chemical shift in human bloodand pulmonary blood oxygenation measurement in humans using hyperpolarized129Xe NMR（使用超极化129Xe NMR的人血液中的129Xe化学位移和人的肺部血液氧合测量），《医学中的磁共振（Magnetic resonance in medicine）》，2017;77(4):1399-1408；Wolber等人的Hyperpolarized 129Xe NMR as a probe for blood oxygenation（超极化129Xe NMR作为血液氧合的探针），《医学中的磁共振》，2000;43(4):491-496。相对于0 ppm的气体相位共振，在人肺中获得的129Xe光谱在217 ppm处也表现唯一的RBC峰，以及由溶解在血浆和薄壁组织二者中的129Xe组成的共振。参见Kaushik等人的Measuring diffusion limitationwith a perfusion-limited gas—hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopyin patients with idiopathic pulmonary fibrosis（对患有特发性肺纤维化患者利用灌注受限的气体——超极化129Xe气体转移光谱法测量扩散限制），《应用生理学期刊（Journal of Applied Physiology）》，2014;117(6);577-585。因为这些环境也形成了扩散性129Xe或O2转移至RBC的屏障，因此它通常称为屏障共振。参见Cleveland等人的3D MRI ofimpaired hyperpolarized 129Xe uptake in a rat model of pulmonary fibrosis（大鼠肺纤维化模型中受损的超极化129Xe吸收的3D MRI），《生物医学中的NMR（NMR inBiomedicine）》，2014;27(12):1502-1514。尽管最近的高分辨率光谱法表明屏障共振可能包含附加的结构，但通常认为它的频率偏移约为198 ppm。参见Robertson等人的Uncovering a third dissolved‐phase 129Xe resonance in the human lung:Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients withidiopathic pulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》，2017;78(4):1306-1315。引用的文档的内容由此通过引用被并入，就好像全文记载在本文中一样。
最近，已利用129Xe的这些独特的光谱特性来生成肺部气体交换的3D图像。参见Qing等人的Regional mapping of gas uptake by blood and tissue in the humanlung using hyperpolarized xenon‐129 MRI（使用超极化氙气-129 MRI对人肺血液和组织的气体吸收的区域绘图），《磁共振成像期刊》，2014;39(2):346-359。这种成像显示了影响心肺系统的各种疾病中的受损的气体交换。例如，在患有特发性肺纤维化（IPF）的患者中，遍及肺的大部分区域，屏障中129Xe吸收显著增加，而其至RBC的转移局灶性受损。参见Wang等人的Using hyperpolarized 129Xe MRI to quantify regional gas transfer inidiopathic pulmonary fibrosis（使用超极化129Xe MRI量化特发性肺纤维化中的区域气体转移），《胸部（Thorax）》，2017:thoraxjnl-2017-210070。相反，在患有肺气肿的COPD的情况下，屏障吸收和RBC转移均减少。参见Wang等人的Quantitative Analysis ofHyperpolarized 129Xe Gas Transfer MRI（超极化129Xe气体转移MRI定量分析），《医学物理学（Medical Physics）》，2017。此外，129Xe气体交换MRI最近证实了肺血管疾病中受损RBC转移。参见Dahhan等人的Abnormalities in hyperpolarized 129Xe magnetic resonanceimaging and spectroscopy in two patients with pulmonary vascular disease（两名患有肺血管疾病的患者的超极化129Xe磁共振成像和光谱中的异常），《肺循环（Pulmonarycirculation）》，2016;6(1):126-131。在背景技术中引用的文献的内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
患者可能会出现多种合并症，诸如哮喘-COPD重叠综合征（ACOS）、合并纤维化和肺气肿（CPFE）或继发性肺动脉高压（PH），并且区分对受损的气体交换负有责任的潜在病理生理学可能是重要的。
肺血管疾病（PVD），诸如肺动脉高压（PAH）和肺静脉闭塞性疾病（PVOD）导致通过肺脉管系统的血流阻塞，其造成右心衰竭。即使采用目前的疗法，PVD仍与大的发病率和死亡率相关联，其中5年存活仅为~50％。然而，PVD的管理受到它的诊断标准和监测疾病的非侵入性方法的极大限制。最常见的PVD、PAH只能通过侵入性右心导管插入术（RHC）进行诊断。此外，它需要符合特定的血液动力学和临床标准：肺动脉高压（PH），定义为在没有明显心脏、肺或特定的全身性疾病的情况下，平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，并且肺毛细血管楔压（PCWP）≤15 mmHg。其他PVD通过病理学或排除进行诊断。这些严格的标准可能会排除实际患有PVD病理性损害的患者，这些患者可能会受益于利用肺血管扩张药的治疗。例如，患有舒张性心力衰竭或肺疾病的患者可能发展与高肺血管阻力（PVR）相关联的明显的毛细血管前PH。不幸的是，这种增加的阻力的次要原因通常阻止侵入性导管插入术明确诊断PVD。然而，在人口老龄化中，患有伴随疾病的患者中的疑似PVD的这种情况越来越普遍。
因此，需要非侵入性技术，其可以帮助诊断和/或监测肺动脉高压和间质性肺疾病，包括PVD，尤其是对于许多可能受益于PAH特异的疗法但否则将可能保持未治疗的患者。
发明内容
本发明的实施例提供了非侵入性系统和方法，以生成与三种不同的129Xe共振——129Xe气体共振、129Xe屏障共振和129Xe红细胞（“RBCs”或“RBC”）共振相关联的肺的气体交换区域的多个动态光谱参数。
本发明的实施例可以提供非侵入性的方法和系统，以帮助诊断和/或监测包括PAH在内的肺动脉高压和间质性肺疾病。
本发明的实施例可以使用与129Xe的动态光谱法相关联的标记物来区分毛细血管前（即，肺动脉高压）和毛细血管后脉管系统疾病。
本发明的实施例提供了疾病特定的识别标识模式，包括RBC幅度、化学位移和相位中的一个或多个的峰到峰高度值和/或振荡形状。
振荡可以与吸气、屏气和/或呼气时间周期中的一个或多个相关联。
本发明的实施例提供了疾病标识特征模式库，其可以对以下有用：诊断肺疾病或损伤，研究或评估间质性肺疾病或损伤和/或其进展或减轻，和/或评估定向疗法的有效性，疗法或药物治疗和/或药物发现的副作用或无意的负面影响。
本发明的实施例可以使用129Xe MRI气体交换通气、屏障和RBC图像连同动态光谱法来区分毛细血管前和毛细血管后的脉管系统状况或疾病和/或例如可以确定多少毛细血管床受到损害或受伤。
本发明的实施例可以通过每搏量和肺交换量来校正和/或调节RBC振荡幅度。
本发明的实施例涉及生成动态光谱参数的方法。方法包括：在包括吸入/吸气、屏气和呼出/呼气中的一个或多个的呼吸动作期间，获得受试者的一个或多个肺的气体交换区域的自由感应衰减（FID）129Xe NMR信号的129Xe光谱；用曲线拟合函数拟合FID的获得的129Xe光谱；并基于拟合电子地生成多个动态129Xe光谱参数。利用一个或多个非洛伦兹线形对129Xe光谱进行建模，并且多个动态129Xe光谱参数包括以下至少一个的随时间的曲线图：（i）屏障幅度、屏障化学位移（ppm）、一个或多个屏障半最大值处全宽度（FWHM）（ppm）参数；（ii）气体幅度、气体化学位移（ppm）、气体FWHM（ppm）和气体相位（度）；和（iii）红细胞（RBC）幅度、RBC化学位移（ppm）、RBC FWHM（ppm）和RBC相位（度）。
该方法可以包括，在拟合和生成步骤之前，提取在心脏频率处发生的129Xe RBC共振的时间变化。
该拟合可以利用建模为Voigt线形的129Xe屏障共振以及各自使用洛伦兹线形建模的129Xe RBC和129Xe气体相位共振进行。屏障共振可以通过洛伦兹FWHM参数和高斯FWHM（FWHMG）（ppm）参数两者来表征。
该方法可以进一步包括通过乘以(V_stroke_ref/V_stroke)*(PEV/PEV_ref)来调节RBC幅度曲线图的幅度“ARBC”。V_stroke_ref是参考每搏量，比如94 ml或95 ml（成人），V_stroke是受试者的实际每搏量、PEV_ref是参考肺部交换量、并且PEV是受试者的测量的肺部交换量。
该方法可以进一步包括：通过将RBC幅度“A”除以计算的表观T1衰减常数（T1app）来校正129Xe光谱参数的RBC幅度曲线图的幅度，以用于在呼吸动作的屏气时段期间T1和RF感应的去极化所导致的磁化衰减。可以通过将时间“t”内的RBC幅度拟合为
来量化T1app。
该方法可以进一步包括使129Xe光谱参数的幅度去趋势化（detrend），然后计算随时间的峰到峰值变化。
该方法可以进一步包括计算RBC幅度（A）的信号幅度的时间改变作为相对于基线的百分比改变：(rbc_amp_percent): rbc_amp_percent = (rbc_amp – A*exp(-t/T1app))/(A*exp(-t/T1app))。T1app是T1衰减常数，并且t是时间（秒）。
该方法可以进一步包括使用RBC幅度的振荡信号中的最大值和最小值之间的差的峰到峰分析来计算RBC幅度（A）的信号幅度的时间改变。
该方法可以进一步包括以0.5Hz截止频率对RBC幅度、RBC化学位移、RBC相位和RBCFWHM中的每一个进行高通滤波，以从而去除残留基线变化并提供RBC光谱参数的滤波后的参数曲线图。
该方法可以进一步包括将滤波后的参数曲线图拟合为具有相位偏移的正弦曲线：
其中
是峰到峰幅度，
是心脏频率，t是以秒为单位的时间，并且
是相位偏移，并且其中f c是从受试者的RBC幅度振荡得出的心脏频率。
fc可以用于所有其他RBC光谱参数（化学位移、线宽和相位）的时间拟合。
该方法可以进一步包括将RBC幅度光谱参数、屏障幅度光谱参数和气体幅度光谱参数归一化为屏障相位或气体相位129Xe信号。
该方法还可以包括：在拟合和生成步骤之前，通过相对于呼吸动作的屏气时间段沿间接时域对原始数据进行傅立叶变换来对原始FID进行预处理，仅保留超过定义的阈值的系数，然后往回沿间接频域傅立叶变换，以提供相对于原始FID具有增加的SNR的FID以用于拟合，从而从间接时域中滤除非主导频率，以平滑不同FID之间的时间改变，同时保留光谱-频域完好无损。
该方法可以进一步包括使用FID滑动矩形窗滤波器，并且对多个时域滤波后的FID求平均，以提供具有增加的SNR的FID以用于拟合。
该获得可以至少部分地响应于具有在20ms-300ms范围内的TR和大约20-90度的翻转角的脉冲序列，以从而提供对心源性振荡的增加的敏感性。
该获得可以至少部分地响应于具有在200-300ms范围内的TR和在20-90度范围内的翻转角的脉冲序列。
该方法可以进一步包括提供与不同的肺动脉高压和间质性肺疾病相关的129Xe光谱参数的多个定义的不同疾病模式标识特征。
该方法可以进一步包括电子地评估所生成的129Xe光谱参数，以标识受试者是否具有所定义的不同疾病模式标识特征中的一个或多个。
所定义的不同疾病模式中的一个或多个可以包括超过所定义的峰到峰阈值的RBC光谱参数中的一个或多个的振荡。
所定义的不同疾病模式中的一个或多个可以包括低于所定义的峰到峰阈值的RBC光谱参数中的一个或多个的振荡。
所定义的不同疾病模式中的一个或多个可以基于129Xe光谱参数中的一个或多个的振荡形状。
至少一种间质性肺疾病可以具有带有RBC频率偏移的疾病模式标识特征，其相对于呼吸动作的吸气和/或呼气部分在呼吸动作的屏气期间减小。
所定义的不同疾病模式可以通过相对于所定义的标准减小的RBC幅度振荡来区分毛细血管前脉管阻塞。
所定义的不同疾病模式可以通过相对于所定义的标准增加的RBC幅度振荡来区分毛细血管后脉管疾病与毛细血管前脉管疾病。
所定义的不同疾病模式中的一个或多个可以可选地通过RBC幅度振荡的形状来标识合并的毛细血管前和毛细血管后脉管疾病。
该方法可以进一步包括比较药剂在施用之前和之后的一个或多个RBC曲线图的RBC幅度振荡，以及基于RBC幅度振荡的改变来标识脉管反应性和/或改变。
药剂可以是血管扩张剂，可选地，血管扩张剂是吸入的血管扩张剂。
药剂可以包括前列环素。
该方法可以进一步包括比较受试者的气体交换129Xe MRI图像，以检测与减少的RBC转移相关联的肺动脉高压，该减少的RBC转移影响的肺部分不成比例地大于具有异常屏障吸收的部分所能解释的。
在呼吸动作期间，可以在每20 ms到每300ms之间获取获得的数据。呼吸动作可以包括在10到30秒的时间段内的屏气、完全吸入和完全呼出。
可以在由4个光谱参数：幅度（
）、频率（
）、相位（
）和洛伦兹线宽（FWHM）表征的每个共振的情况下进行拟合，并且对于屏障共振，还提取了第五个参数——高斯线宽（FWHMG），其中，拟合是在以相等的洛伦兹和高斯线宽初始化的屏障共振的情况下进行的，并且其中拟合是使用以下等式进行的：
该方法可以进一步包括标识受试者是否患有IPF，其中IPF可以通过疾病标识特征模式来表征，该疾病标识特征模式具有比健康人群显著更大（至少约1.25倍或1.5倍大）的RBC幅度振荡，并且RBC频率（化学位移/ppm）和相位振荡至少是健康人群的1.5倍，通常至少2倍。
RBC幅度变化可以是健康人群的至少1.5倍（可选地，16.8±5.2％比对 9.7±2.9％；P=0.008），化学位移振荡是健康人群的多于5倍（可选地，0.43±0.33 ppm比对0.083±0.05 ppm；P <0.001），并且RBC相位振荡是健康人群的多于5倍（可选地，7.7±5.6°比对1.4±0.8°；P <0.001）。
该方法可以进一步包括利用MR扫描仪将所获得的数据从成像站点传输到远程服务器。远程服务器可以执行拟合和生成动作。远程服务器可以包括与肺动脉高压和间质性肺疾病相关的129Xe光谱参数的定义的不同疾病模式标识特征的数据库或与该数据库通信。
该方法可以进一步包括获得受试者的一个或多个肺的多个129Xe成像参数，包括RBC缺陷百分比、通气缺陷百分比和屏障缺陷百分比中的至少两个；以及基于获得的129Xe成像参数和多个动态129Xe光谱参数中的至少两个，标识患者是否患有心肺疾病。
IPF可以由包括低于217ppm的RBC化学位移（ppm）的疾病标识特征模式表征。
一种标识患者的心肺疾病的方法，包括：获得多个129Xe成像参数，包括红细胞（RBC）缺陷百分比、通气缺陷百分比和屏障缺陷百分比；获得包括RBC位移振荡和RBC幅度振荡在内的多个129Xe动态光谱参数；和基于获得的129Xe成像参数和129Xe动态光谱参数，标识患者是否患有心肺疾病。
该方法可以进一步包括基于所获得的129Xe成像参数和129Xe动态光谱参数来生成患者心肺健康或疾病状态的图形标识特征，然后基于所生成的图形标识特征来标识患者是否患有心肺疾病。
该方法可以进一步包括将所生成的图形标识特征与图形标识特征库进行比较，该图形标识特征库包括以下各项中的每一个的独特图形标识特征：慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、特发性肺部纤维化（IPF）、左心衰竭（LHF）和肺动脉高压（PAH）。
该方法可以进一步包括提供诊断模型，该诊断模型基于RBC振荡的峰和化学位移（ppm）振荡的峰的不同阈值来定义不同疾病的可能性。可以使用提供的诊断模型进行标识。
又其他实施例涉及一种MRI扫描仪系统，其包括：MRI扫描仪，其包括MRI接收器；以及至少一个处理器，其与MRI扫描仪通信，并且被配置为执行本发明的任何方法。
其他实施例涉及一种医学评估系统，该医学评估系统包括与至少一个MRI扫描仪通信的服务器，并具有执行本发明的任何方法的至少一个处理器。
尽管在本文中关于本发明的方法方面来描述，但是将理解本发明还可以体现为系统和计算机程序产品。
在阅读下面的附图和详细描述时，根据本发明的实施例的其他系统、方法和/或计算机程序产品对于本领域技术人员来说将是或者将变得显而易见。意图将所有这样的附加的系统、方法和/或计算机程序产品包括在本描述内，在本发明的范围内并且被所附权利要求保护。
附图说明
本专利或申请文件包含以彩色完成的至少一个附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将由专利局在请求和必要费用的缴纳时提供。
当结合附图阅读时，根据本发明的示例性实施例的以下详细描述，将更容易理解本发明的特征。
图1是根据本发明的实施例的代表健康受试者在吸入、屏气和呼气期间129Xe气体（左侧图）、屏障（中间图）和RBC（右侧图）共振（归一化）的光谱参数随时间改变的曲线图/图。
图2是根据本发明的实施例的代表患有IPF的受试者在吸入、屏气和呼气期间的129Xe气体（左侧图）、屏障（中间图）和RBC（右侧图）共振（归一化）的光谱参数随时间改变的曲线图/图。
图3是根据本发明的实施例的在健康受试者（左侧图）、两个患有IPF的受试者、两个患有PAH的受试者和两个患有LHF的受试者的屏气期间归一化和去趋势化RBC光谱参数随时间（“动态”）的曲线图/图。
图4A-4D是根据本发明的实施例的健康受试者比对IPF受试者在屏气期间比较RBC光谱参数中的峰到峰心源性振荡的曲线图/图。图4A比较峰到峰RBC幅度振荡（百分比）。图4B比较峰到峰RBC FWHM振荡（ppm）。图 4C比较峰到峰RBC化学位移振荡（ppm）。图4D比较峰到峰RBC相位（度）振荡。
图5A-5D是根据本发明的实施例的比较健康比对IPF和PAH人群/受试者的RBC光谱参数的振荡的曲线图/图。图5A比较峰到峰RBC幅度振荡（百分比）。图5B比较峰到峰RBCFWHM振荡（ppm）。图5C比较峰到峰值RBC化学位移振荡（ppm）。图 5D比较峰到峰RBC相位（度）振荡。
图6A是根据本发明的实施例的针对3-洛伦兹模型（左侧）和屏障Voigt模型（左侧）的大FID平均值与最小残留误差的溶解相位拟合的图。
图6B是根据本发明的实施例的图示针对健康志愿者的动态获取的光谱的图，该健康志愿者返回3洛伦兹模型（左侧和中间组面板）中的屏障共振的不良状况拟合，其被屏障Voight模型（最右侧面板）克服。
图7A是根据本发明的实施例的用于患有严重通气缺陷（前两行通气图像），但是其中屏障吸收（中间两行）和RBC吸收（底部两行）相对较好地匹配的COPD患者的彩色编码的129Xe MRI图像的集合。
图7B是根据本发明的实施例的用于COPD患者的彩色编码129Xe MRI图像（顶部两行通气图像），其中屏障吸收（中间两行）和RBC吸收（底部两行）显示RBC转移缺陷比屏障吸收不成比例地糟糕得多，从而表明可能有毛细血管前肺动脉高压。
图8A是可以用于执行本发明的实施例的动作的流程图。
图8B是可以用于执行本发明的实施例的动作的流程图。
图8C是可以用于执行本发明的实施例的动作的流程图。
图8D是根据本发明的实施例的可以被执行以调节RBC幅度振荡值的动作的流程图。
图9是根据本发明的一些实施例的数据处理系统的框图，所述数据处理系统可以用于使用与RBC和/或屏障曲线图的振荡相关联的多个129Xe光谱参数的定义的标识特征来标识不同的疾病状态。
图10是根据本发明的实施例的与MRI成像系统通信的医学评估系统的示意性图示。
图11是根据本发明的实施例的数据处理系统的框图。
图12A-12D是根据本发明的实施例的在将RBC相位设置为零度的屏气的第一秒期间用于健康和IPF受试者的静态参数的比较的曲线图。图12A （左面板）图示RBC化学位移（ppm）、FWHM（ppm）、FWHMG（ppm）和相位（度）。图12B图示屏障化学位移（ppm）、FWHM（ppm）、FWHMG（ppm）和相位（度）。图12C图示RBC:屏障比率的导出度量。图12D图示根据本发明的实施例的针对化学位移（ppm）的RBC-屏障频率差（即，RBC与屏障峰之间的化学位移之差）的导出度量。
图13是根据本发明的实施例的来自代表性健康志愿者（左侧面板）和5名患有IPF的受试者的屏气期间归一化和去趋势化的RBC光谱参数动态。实线表示正弦曲线拟合。
图14是根据本发明的实施例的受试者人口统计学、肺部功能测试（PFT）结果和RBC振荡信息的表。
图15是根据本发明的实施例的按状况分层的人口统计学和临床特性的表。
图16是根据本发明的实施例的针对来自每个人群（健康、COPD、IPF、LHF和PAH）的代表性受试者的彩色编码的129Xe MRI图像（地图）的集合，其中通气绘图在最顶行，屏障在中间行并且RBC吸收/转移在底部行。
图17A是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的通气缺陷百分比的图。
图17B是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的RBC缺陷百分比的图。
图17C是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的屏障缺陷百分比的图。
图17D是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的屏障高百分比的图。
图18A是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的RBCΔ幅度（％）随时间(s)的图。
图18B是根据本发明的实施例的健康和不同疾病人群的RBCΔ位移（ppm）随时间(s)的图。
图19A是根据本发明的实施例的RBC幅度振荡（％）相对于健康和不同疾病人群的图。
图19B是根据本发明的实施例的RBC位移振荡（ppm）相对于健康和不同疾病人群的图。
图20是根据本发明的实施例的描绘在肺泡-毛细血管界面处的疾病表型和生物标志物参数的概念模型的图示。
图21是根据本发明的实施例的雷达曲线图的集合，其基于129Xe成像和光谱参数/标志物图示患有COPD、IPF、LHF和PAH的患者的129Xe疾病状态和健康标识特征。
图22代表根据本发明的实施例的健康肺的通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。
图23代表根据本发明的实施例的患有PAH的受试者的通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。
图24代表根据本发明的实施例的患有ILD的受试者的通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。
图25是根据本发明的实施例的用于健康和不同的（多个）肺疾病状态的RBC幅度振荡（％）的图。
图26是根据本发明的实施例的使用RBC幅度振荡的ROC曲线的真阳性率比对假阳性率的图。
图27是根据本发明的实施例的图示可以进一步区分不同疾病人群的度量健康和不同疾病人群的3D图像（通气、屏障和RBC）的集合。
图28是根据本发明的实施例的可用于标识疾病状态的定义参数的诊断分析协议的示意性图示。
图29是根据本发明的实施例的可用于诊断分析协议的受试者A的图像和光谱度量参数的示例应用。
图30图示根据本发明的实施例的应用于受试者A的度量参数的诊断分析。
图31是根据本发明的实施例的可用于诊断分析协议的受试者B的图像和光谱度量参数的示例应用。
图32图示根据本发明的实施例的应用于受试者B的度量参数的诊断分析。
具体实施方式
虽然本发明可以以修改和替换的形式完成，但是其特定实施例通过示例在附图中示出并且将被详细描述。然而，应该理解的是，无意于将本发明限制于所公开的特定形式，而是相反地，本发明将覆盖落入本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替换方案。贯穿图的描述，相同的参考标记表示相同的元件。
在图中，为了清楚起见，某些线条、层、部件、元件或特征的厚度可能被夸大了。除非另有说明，否则虚线图示可选的特征或操作。除非另外具体地指出，否则操作（或步骤）的顺序不限于权利要求或图所呈现的次序。
本文中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而无意于限制本发明。除非上下文另有明确指出，否则如本文中使用的，单数形式“一”、“一个”、“该”意图于也包括复数形式。将进一步理解，当在说明书中使用时，术语“包括”（单数形式）和/或“包括”（分词形式）指定所述特征、整体（integer）、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元件、部件和/或其群组的存在或增加。如本文中使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联所列项目的任何和全部组合。如本文中使用的，诸如“在Ｘ和Ｙ之间”和“在大约Ｘ和Ｙ之间”的短语应该被解释为包括Ｘ和Ｙ。如本文中使用的，诸如“在大约Ｘ和Ｙ之间”的短语意思是“在大约Ｘ和大约Ｙ之间”。如本文中使用的，诸如“从大约Ｘ到Ｙ”的短语意思是“从大约Ｘ到大约Ｙ”。
除非另有定义，否则本文中使用的所有术语（包括技术和科学术语）具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。将进一步理解，诸如在通常使用的字典中所定义的那些的术语应当被解释为具有与它们在说明书的上下文中和相关技术中的意思相一致的意思，并且不应以理想化的或者太正式的含义来解释，除非在本文中明确地如此定义。为了简便和/或清楚起见，众所周知的功能或者构造可能不会加以详述。
将理解，尽管术语第一、第二等等可以在本文中使用来描述各种元件、部件、区域、层和/或段，但是这些元件、部件、区域、层和/或段不应该被这些术语限制。这些术语仅仅用于将一个元件、部件、区域、层或者段和另一个区域、层或者段区别开。因此，以下讨论的第一元件、部件、区域、层或者段在不脱离本发明的教导的情况下能够被称为第二元件、部件、区域、层或者段。
术语“MRI扫描仪”指的是磁共振成像和/或NMR光谱系统。如所熟知的，MRI扫描仪包括低场强的磁体（典型地在大约.1T到大约.5T之间）、中等、或者高场强的超导磁体、RF脉冲激励系统和梯度场系统。MRI扫描仪对于本领域技术人员来说是熟知的。市场上可买到的临床MRI扫描仪的示例包括，例如由通用电气医疗系统、西门子、飞利浦、瓦里安（Varian）、布鲁克（Bruker）、马可尼（Marconi）、日立和东芝提供的那些MRI扫描仪。MRI系统能够具有任何适当的磁场强度，诸如例如，大约1.5T，并且可以是大约2.0T-10.0T之间的更高场的系统。
术语“高场强度”指的是在1.0T之上，典型地在1.5T之上，诸如2.0T或3.0T的磁场强度。然而，本发明不限于这些场强并且可以适合与更高场强的磁体一起使用，诸如例如，3.0T或者甚至更高。
术语“超极化”129Xe指的是具有超过天然的或者平衡水平的增大极化的129Xe。如本领域技术人员已知的那样，能够通过与光泵浦（optically pumped）碱金属蒸汽的自旋交换来感应。参见Albert等人的美国专利号5,545,396；以及Cates等人的美国专利号5,642,625和美国专利号5,809,801。这些参考资料由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。适用于生成超极化129Xe的一种极化器（polarizer）是由北卡罗来纳州的达勒姆市的Polarean, Imaging plc制造的9800、9810或9820极化器模型。因此，如本文中使用的，术语“超极化”、“极化”，等等意思是人为地将某些惰性气体核（noble gas nuclei）的极化增强到自然的或者平衡水平之上。
术语“自动地”意思是操作能够基本上和典型地、完全地在没有人或者手动输入的情况下执行，并且典型地、编程地引导或者执行。术语“电子地（electronically）”包括部件之间的无线和有线连接两者。术语“编程地（programmatically）”意思是在与电子电路及其他硬件和/或软件通信的计算机程序的引导下。
术语“3-D图像”指的是在2-D中的可视化，使用能够表示具有不同视觉特性（诸如具有不同强度、不透明度、颜色、纹理等等）的特征的体积数据（volume data）使得所述可视化看起来是3-D图像。例如，可以生成肺的3-D图像以使用在图像体积上的颜色或者不透明度差异来说明屏障厚度的差异。因此，与图像有关的术语“3-D”不需要实际的3-D可视性（诸如利用3-D眼镜），而仅仅是在诸如显示器的2-D视图空间中的3-D外观。3-D图像包括多个2-D切片。3-D图像能够是本领域技术人员熟知的体积渲染和/或一系列2-D切片，其能够在视觉上翻阅。
术语“去趋势化”及其派生词意思是通过校正由真正氧气引起的弛豫和由施加射频脉冲导致的弛豫的组合所导致的表观T1弛豫，来调整在屏气的过程中衰减的幅度信号。这使幅度信号相对于未去趋势化幅度信号变平，从而可以更容易地标识和/或量化振荡。
关于不同光谱参数的RBC光谱的振荡，术语“归一化”及其派生词意思是通过将其幅度除以另一光谱参数的幅度（即，屏障或气体相位共振的幅度）来归一化RBC信号，通常可以在去趋势化之前将其作为归一化来执行以用于显示RBC、屏障和气体的动态。
通过调整个别患者的每搏量和/或可用的毛细管交换量，实际的RBC振荡幅度也可以针对特定患者/受试者被“归一化”。
术语“原始数据”，“原始FID”和“原始NMR信号”指的是在傅立叶变换之前在时域中获取的复数NMR信号。
关于翻转角度的术语“大约”意思是该数目可以在+/- 10％内变化。关于时间的术语“大约”意思是所述数字可以变化+/- 20％。相对于共振频率的术语“大约”意思是2-5ppm（RBC化学位移从大约214.5-219变化）。
众所周知，基本的NMR光谱线形具有幅度、化学位移（有时称为频率）、线宽(s)和相位（度）。FID是时域信号（衰减振荡）。频率和化学位移是同一的。化学位移是参考某标准频率的频率，并且通常以ppm而不是Hz来引用。同样，FWHM/线宽可以以Hz或ppm给出。FWHM /线宽从Hz到ppm的转换是通过除以129Xe Larmor频率来执行的。
本发明的实施例可以特别适合供人类患者使用，但是也可以与动物或其他哺乳受试者一起使用。
概括地说，本发明的实施例获得和量化与吸气、屏气和呼气中的一个或全部相关联的呼吸动作（即，协议）期间在肺的气体交换区域中交换的超极化129Xe的光谱参数。肺的气体交换区域包括对肺部病理生理敏感的在空域、间质性屏障和红细胞（RBC）之间的129Xe气体交换。本发明的实施例获得并评估了129Xe光谱的动态性，尤其集中于量化RBC共振中的心源性振荡。
如背景技术中所讨论的，129Xe的光谱性质已在体外和体内得到充分表征。129Xe扩散性屏障吸收和RBC转移至多种病理的非凡敏感性是有希望的，即使它提出了新的挑战。除了表征129Xe气体转移光谱的静态参数外，它们的时间动态性还提供了获得可能具有附加的临床意义的见解的机会。为此，前期工作报道了在RBC共振幅度方面对心脏搏动的有趣观察。参见Norquay等人的129Xe chemical shift in human blood and pulmonary bloodoxygenation measurement in humans using hyperpolarized 129Xe NMR（使用超极化129Xe NMR的人血液中的129Xe化学位移和人的肺部血液氧合测量），《医学中的磁共振》，2017;77(4):1399-1408；和Ruppert等人的Detecting pulmonary capillary bloodpulsations using hyperpolarized xenon‐129 chemical shift saturation recovery(CSSR) MR spectroscopy（使用超极化氙气-129化学位移饱和恢复（CSSR）MR光谱法检测肺部毛细血管血液脉搏），《医学中的磁共振》、2015。这些文献的内容由此通过引用被并入本文中。然而，这项工作主要集中在经由化学位移饱和恢复（CSSR）方法在0-100ms的时间尺度上表征肺泡隔膜单元中129Xe吸收。参见Qing等人的Assessment of lung function inasthma and COPD using hyperpolarized 129Xe chemical shift saturation recoveryspectroscopy and dissolved‐phase MRI（使用超极化129Xe化学位移饱和恢复光谱法和溶解相位MRI评估哮喘和COPD中的肺功能），《生物医学中的NMR》，2014a;27(12):1490-1501；和Stewart等人的Experimental validation of the hyperpolarized 129Xechemical shift saturation recovery technique in healthy volunteers andsubjects with interstitial lung disease（超极化129Xe化学位移饱和恢复技术在健康志愿者和患有间质性肺疾病的受试者中的实验验证），《医学中的磁共振》，2015;74(1):196-207。照此，这些研究受到相对较低的时间分辨率的限制，没有采用鲁棒的曲线拟合方法进行量化，也没有研究其他光谱参数的动态性。
虽然3D气体交换MRI提供了表征气体交换损害的空间分布的重要方法，但仅凭其可能不足以确定根本原因。例如，呼吸困难可以由间质性肺疾病或潜在的心脏或肺部脉管疾病导致。即使在PVD内，也可能难以确定阻塞是在毛细血管前还是在毛细血管后，并且这在其他肺疾病的背景中变得更加困难。此外，现有的评估PVD的方法需要侵入性右心导管插入术。通过结合3D 129Xe气体交换MRI和评估129Xe光谱的心肺动态性，独特地非侵入性地地解决这些问题。
然而，直到2017年，Bier等人的Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 25 (2017)2152报告了在给定体外RBC化学位移值的情况下物理上不可能的RBC化学位移。也就是说，通常认为低于214.5的任何东西在物理上都是不可能的。例如，2017年的工作显示RBC频率低至212 ppm。本发明的实施例提供了鲁棒的获取和处理框架，以提供具有改进的光谱参数的量化的溶解相位129Xe的临床相关的RBC光谱参数。例如，使用根据本发明的改进的处理方法和系统，七个健康志愿者中的RBC化学位移从213.8±0.5ppm改变为217.6±0.6ppm，并且在IPF受试者中，其从213.7±1.3ppm改变为216.3±0.9ppm。
发明人已经发现，要开发鲁棒的量化方法和算法，人员必须面对由129Xe-屏障共振的复杂的潜在光谱结构和/或相对较低的光谱分辨率溶解相位129Xe信号振荡提出的挑战。发明人还发现，除了RBC幅度的变化之外，还存在其他动态129Xe光谱参数（每个共振4-5个），可以分析它们以提供对潜在状况的见解和/或在不同状况之间进行区分。
一个或多个健康人群（即人口标准）的比较可用于提供对患有肺部脉管疾病的患者的解释的见解。因此，本发明的实施例可以提供：a）以足够的时间和光谱分辨率来获取129Xe转移的时间动态性的策略，从而允许临床上有用的和/或统计上可靠的结果，b）对诸如心源性振荡的动态性进行量化的鲁棒的分析框架和c）来自健康人群和患有疾病的患者的代表性数据，以便于临床解释。
可以使用一个或多个健康受试者（即人类）来建立人口标准，并且可以基于年龄和性别或仅年龄或仅性别来提供人口标准。
本发明的实施例在呼吸动作上大约每5-400ms，更通常地大约每20ms至大约每300ms连续获取129Xe自由感应衰减（FID），以充分表征每个共振（气体、屏障和RBC）的动态性。这提供了“动态光谱学”，即在与包括吸气/屏气和呼气中至少一个的呼吸动作相关联的时间段内的129Xe NMR信号参数。然后，本发明的实施例可以应用复杂的时域曲线拟合方法和/或算法，该方法和/或算法可以通过其幅度、化学位移（s）、线宽和相位来鲁棒地量化每个129Xe共振（气体、屏障和RBC）。
在一些特定实施例中，可以使用信号获取和处理算法和/或方法，其以两种方式适应这种动态获取的数据的较低信噪比（SNR）和光谱分辨率。首先，它可以并入一个或多个量身定制的（tailored）（定义的）预处理步骤，以去除生理上合理的范围之外的高频噪声。其次，它可以使用利用一个或多个非洛伦兹线形建模的曲线拟合来提供对129Xe光谱的创新处理，所述建模最好要求不多于一个或两个附加的拟合自由度（仅相对于洛伦兹）以保留时间和/或光谱分辨率。
在一些当前优选的实施例中，使用Voigt光谱轮廓拟合屏障共振线形，以并入其已知的复杂性，同时仅要求一个附加的拟合自由度。术语“Voigt光谱轮廓”和“Voight线形”在本文中可互换地描述为“Voigt曲线拟合函数”。
本发明的实施例可以通过在呼吸动作的过程中获取NMR原始信号数据来生成对肺中的气体交换敏感的光谱参数，该呼吸动作可以包括吸入/吸气、屏气和呼出/呼气中的每一个。
图1图示代表性的健康受试者在吸气、屏气（曲线图的灰色条/中间部分）和呼出期间的129Xe气体、屏障和RBC共振的光谱参数的时间改变。在此曲线图/图中，所有幅度均被归一化为最大（maxima）/最大（maximum）129Xe屏障信号幅度。例如，如果最大屏障幅度=10，并且最大RBC幅度=5，则RBC图将显示最大信号为0.5，而屏障的最大信号将表现最大幅度为1。这可以通过首先确定最大屏障信号的值，然后将气体、屏障和RBC信号幅度除以该值来执行。作为另一示例，最大原始屏障信号可以是大约3.0×10 3的恒定值，并且每个幅度都可以被该恒定值除。替换地，可以将RBC幅度除以每个时间点的屏障幅度，以生成依赖于时间的RBC:屏障比率，该比率指示总体气体交换效率。图1中的箭头强调/指向伴随呼吸动作和RBC幅度以上的线的一些光谱改变（图1、图2强调/突出心源性振荡）。
注意，可以使用其他归一化因子，诸如归一化为129Xe气体幅度或129Xe气体共振信号值（即最大、最小、中值或平均气体幅度）或针对屏障共振归一化为这些值中的任何一个。
归一化不同光谱参数的幅度的又另一种方法可以采用相对于时间的屏障/气体相位（即，在每个时间点的基础上归一化）。这将得出RBC:屏障比率或RBC:气体比率相对于时间的曲线图。
图1图示患有IPF的受试者（受试者13）在吸入、屏气（灰棒）和呼出期间的129Xe气体、屏障和RBC共振的光谱参数的时间改变。再次地，所有幅度均被归一化为屏障隔室中的最大129Xe信号。与健康志愿者不同，RBC共振不仅在幅度上而且还在化学位移和相位上都在心率上表现出明显的振荡，如黑条所指示的。
图2图示一名代表健康志愿者和两名患有IPF的受试者以及两名患有PAH的受试者和一名患有左心衰竭（LHF）的受试者在屏气期间归一化和去趋势化RBC光谱参数动态性。实线表示正弦曲线拟合。注意IPF中较大的RBC幅度振荡，伴随有较大的RBC频率/相位振荡。相比之下，PAH患者表现出较小的RBC振荡。左心衰竭（LHF）的患者表现出较大的RBC幅度振荡，但下降和/或没有明显的频率（位移/ ppm）和相位振荡。
图3A-4D图示健康受试者比对IPF受试者在屏气期间的RBC光谱参数的峰到峰心源性振荡。IPF受试者（曲线图的红色/虚线和右侧）的RBC幅度、化学位移和相位的振荡明显大于健康志愿者（P=0.008，P=0.001和P=0.002）。两组之间的*统计差异（P <0.05）。
图5A-5D比较健康（每个曲线图的绿色和左侧数据）、IPF（每个曲线图的红色和中间数据）和PAH（每个曲线图的洋红色和右侧数据）人群之间的RBC幅度、化学位移和相位的振荡。IPF通过比显著大于正常人群的RBC的幅度、频率和相位振荡来区分。PAH通过明显小于正常人群的RBC幅度振荡来区分。
图 6A是一组针对大的FID平均值的溶解相位拟合，对于3-洛伦兹拟合（左侧曲线图）和屏障Voigt模型拟合（右侧面板）二者，它们表现出最小的残留误差。图6B是一组健康受试者的动态获取的光谱的曲线图，其在3-洛伦兹模型（左侧和中间面板）中返回针对屏障共振的病态条件拟合，但是其被屏障Voigt模型（右侧面板）克服了。使用Voigt模型的屏障的FWHM（ppm）面板具有FWHMG线和洛伦兹线（在FWHMG线上方以实线示出的洛伦兹），其提供更可靠的RBC拟合（例如图1和图2）。
在过去，Robertson等人提出通过使用两个洛伦兹共振而不是一个来管理屏障共振的复杂性。参见Robertson等人的Uncovering a third dissolved‐phase 129Xeresonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthysubjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺部纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》2017;78(4):1306-1315，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。然而，这种方法产生动态光谱的差条件的拟合，因为它要求更多的拟合自由度。Voigt轮廓的线形表示具有高斯分布的洛伦兹峰的卷积，并且仅要求一个附加的拟合自由度。具体来说，它返回两个不同的线宽参数——洛伦兹和高斯参数。参见Marshall等人的Use of Voigt lineshape for quantification of in vivo 1H spectra（使用Voigt线形量化体内1H光谱），《医学中的磁共振》1997;37(5):651-657，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
在其他实施例中，可以使用提供足够的时间和光谱分辨率以产生准确的屏障共振数据的其他曲线拟合函数，即，可以利用一个或多个非洛伦兹线形或一个或多个非洛伦兹和洛伦兹线形的混合来对129Xe光谱建模。
图7A是患有严重通气缺陷的COPD患者的彩色编码的图像（通气、屏障:气体、RBC:气体）的集合，但是屏障吸收和RBC吸收相对好地匹配。图7B是COPD患者的相应的颜色编码图像的集合，其中RBC转移缺陷比屏障吸收不成比例地更遭，表明可能的毛细血管前肺动脉高压。
图8A是根据本发明的实施例的可用于生成动态光谱参数的信号处理动作的示例流程图。获得在一频率范围内的数据。数据包括溶解相位和气体相位129Xe共振（气体、屏障和RBC共振）以获得整个范围，以进行曲线拟合，并确定与包括吸入、屏气和呼气中的一个或多个的呼吸动作相关联的时间段内每个共振的频率/化学位移（框100）。将获得的NMR信号在该时间段内的自由感应衰减（FID）曲线拟合为一函数，该函数将RBC和气体峰建模为具有幅度、频率、FWHM和相位的洛伦兹曲线，并将屏障共振建模为具有附加的高斯FWHM的Voigt轮廓（框110）。也就是说，可以使用Voigt线形来建模（或拟合）129Xe屏障共振，并且可以（仅）使用相应的洛伦兹线形来建模（拟合）129Xe-RBC和129Xe-气体相位共振。屏障共振只有一个频率，并且将其拟合为Voigt函数允许其同时具有洛伦兹和高斯FWHM，但是只有一个幅度、频率和相位。不要求独立的洛伦兹曲线和高斯曲线；屏障信号仅适合具有两个线宽参数的单个线形。这适应了屏障线形的复杂性，同时限制了附加的要求的拟合自由度。可以以最小化模型函数和数据之间的误差的方式执行曲线拟合，以标识屏障比对RBC比对气体信号。
129Xe气体、屏障和RBC光谱参数是基于曲线拟合生成的：气体、屏障和RBC光谱参数各自包括幅度、化学位移（ppm）、FWHM（ppm）和相位（度），并且屏障光谱参数还包括在该时间段内的FWHMG（框120）。
可以基于一个或多个健康受试者的中值或平均值提供对幅度、频率、FWHM和相位与至少频率和FWHM的估计，并将其用作曲线拟合的初始输入（框102）。
FID可以包括原始数据动态FID的所选子集的平均值，其在相应的不同时间点被一起平均以创建用于初始曲线拟合的第一高SNR FID（框112）。例如，在呼吸动作期间的相应时间点处将3-10个FID（诸如3、4、5、6、7、8、9或10个FID）一起平均以改善SNR。
幅度可以被归一化为（最大）屏障幅度和/或气体幅度129Xe信号（框122）。
129Xe气体相位频率可以定义为0 ppm参考频率（框114）。
谐振频率可以通过使用气体相位频率作为参考频率被转换为化学位移（ppm）单位并且使用MRI扫描仪的129Xe Larmor频率或129Xe的中心频率将FWHM从赫兹转换为ppm（框115）。例如，如果扫描仪发射器频率为34 MHz，并且在0Hz处检测到气体相位信号，而在7.378kHz处检测到RBC信号，则RBC化学位移为7.378kHz/34MHz或217 ppm。
可以电子地评估曲线拟合结果，以确定RBC化学位移是否≥214.5 ppm，以及屏障化学位移是否≥196.0 ppm（框116）。如果不满足此条件，则可以更新原始估计或输入和/或可以使用更大数量的FID来为经过修订的第一高SNR FID提供平均FID，然后可以执行第二曲线拟合（框117）。如果是，则曲线拟合是可接受的，并且不要求迭代改变或进一步的曲线拟合或调整。如果否，则可以更新/修订初始估计。并且，可以评估RBC频率以确认其在215-220 ppm的范围内，并且可以评估屏障频率以确认其在195-198 ppm的范围内，并且可以评估FWHM以确认它们小于20（框118）。
为了准确性，气体相位参考的频率（化学位移）也可以电子地评估，以确保不基于由于差信号采集和/或低信噪比而导致的不良拟合而人为地标识它（框119）。
可以基于与动态129Xe光谱参数相关联的相关疾病标识特征模式来标识心肺或肺部疾病状态或状况（框124）。
可以基于标识特征模式来标识存在或不存在PAH、LHF、IPF的可能性，所述标识特征模式不包括在以下各项中的一个或多个方面相对于人口标准（正常人群）的明显、增加或减少的振荡和/或经统计验证的峰到峰变化：RBC、气体和屏障光谱参数中的一个或多个的幅度振荡、相位振荡、FWHM(s)振荡和化学位移振荡（ppm）（框126）。
与在1-30秒之间的屏气时间段相关联的光谱参数的幅度可以被归一化和去趋势化，然后可选地，可以将正弦拟合应用于RBC光谱参数中的至少一些（框128）。
可以至少部分地基于RBC幅度振荡的形状来标识疾病状态或状况（框129）。本申请的实施例设想：RBC振荡的实际形状可以揭示潜在疾病状态或状况的信息。RBC振荡并非（总是）纯粹正弦曲线的，并且振荡的上升和下降方式可以提供有关潜在疾病状况的信息。
时间相关的幅度可以在屏气时段内被去趋势化，以使幅度信号变平，以考虑到信号衰减并相对于未去趋势化的幅度信号增加信号振荡（框130）。也就是说，可以对RBC光谱参数进行归一化和去趋势化或去趋势化和归一化。屏气时间段可能在1到30秒之间。可选地，可以将正弦曲线拟合应用于（调整的）RBC光谱参数中的至少一些。
图8B是根据本发明的实施例的另一示例流程图。原始数据被读入（获得）（框150）。可以将SIFT技术应用于降噪（框155）。参见Doyle等人的SIFT, a postprocessing methodthat increases the signal-to-noise ratio of spectra which vary in time（SIFT，一种提高随时间变化的光谱的信噪比的后处理方法），《磁共振期刊（Journal of MagneticResonance），系列B》，1994;103(2):128-133；和Rowland等人的AP, Spectral improvementby fourier thresholding of in vivo dynamic spectroscopy data（AP，通过体内动态光谱数据的傅里叶阈值的光谱改善），《医学中的磁共振》，2015，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
可选地，原始数据的FID的中间三分之一可以一起被平均以创建高SNR FID（框160）。提供/定义幅度、频率、FWHM、FWHMG和相位的初始估计（猜测）（框163）。高SNR FID的初始猜测/估计可以作为第一个曲线拟合迭代提供，并且该拟合的结果用于为包含动态性的较小平均值块提供更新的猜测。
频率以及FWHM和FWHMG估计可以基于健康人群的平均（或中值）值（框163）。可以使用屏障Voigt模型拟合高SNR FID（框165）。气体相位频率可以被定义为0 ppm参考频率（框167）。高SNR拟合的结果可以被转换为ppm单位（框170）。
可以评估RBC化学位移以确认其≥214.5ppm，并且可以评估屏障化学位移以确认其≥196.0ppm（框172）。如果不满足这些条件（假），则拟合可以停止（框174）。例如，可以基于尝试次数或定义的SNR阈值做出停止决定。如果为真，则可以使用来自较高的SNR拟合和/或较高的SNR FID的结果来更新初始估计/猜测（框175）。高或较高SNR FID可以利用更新的猜测/估计拟合（框180）。高SNR FID的每个时间点可以使5个FID一起平均（框182）。虽然对于某些实施例，认为5个FID提供足够的分辨率，但可以将较少的FID一起平均，例如3个或4个FID，或者多于5个，诸如6-10的范围。
图8C是根据本发明的实施例的可用于评估受试者的动作的另一流程图。提供气体、屏障和RBC 129Xe共振的振荡的疾病标识特征模式的数据库（框200）。
获得在包括吸气、屏气和呼气中的一个或多个的呼吸动作期间受试者的超极化129Xe的NMR信号的原始（FID）（框210）。
生成与129Xe屏障、RBC和气体共振相关联的振荡的图（框220）。
基于振荡、RBC化学位移和RBC幅度的振荡，受试者可以被标识为患有毛细血管前或后肺部脉管系统疾病（框230）。例如，仅患有纯毛细血管前疾病的患者从PH药物中受益，而患有任何毛细血管后阻塞的患者则不能使用PH药物治疗，因此正确的表征是重要的。
该数据库还可以包括相对于人口标准在IPF受试者中降低的RBC:屏障比率的疾病阈值（框202）。
可以对FID或平均FID进行预处理，以从间接时间维度中过滤非主要频率（即，与噪声相关联的频率），以平滑FID之间的时间改变，同时保持光谱-频域完好无损（框212）。
FID或平均FID可以在时域中被复杂地拟合（框214）。
一种模型，其中RBC和气体峰是具有幅度、化学位移、FWHM和相位的洛伦兹，并且针对屏障共振，屏障峰是具有附加的高斯线宽（FWHMG）的Voight轮廓（框215）。
可以使用下面的等式Sfit执行曲线拟合（框216）。
可以提取在心脏频率（大约1Hz）下发生的129Xe RBC共振的时间变化（框211）。
可以使用T1app来校正RBC峰的幅度（框217）。
可以通过将屏气时段内的RBC幅度拟合到
来计算T1app（框218）。
换句话说，可以通过将信号除以exp(-t/T1app)*exp(-tstart/T1app)来校正RBC信号的幅度“A”，其中第二项是用于调整幅度以与原始信号匹配的缩放项。信号幅度以任意单位表示。
可以将RBC幅度计算为相对于基线的百分比改变（框222）。例如，在屏气期间的RBC信号可以拟合为框216的函数。然后，可以计算每个时间点t的函数值，并将其用作基线。通过获得测量值与计算值之差并且使其除以计算值，可以将RBC基线视为百分比改变。基线可以定义为框218中指数衰减拟合的结果，并且实质上是相对于许多振荡的大平均值的百分比改变：
(RBC_signal - RBC_fitted)/RBC_fitted 等式2。
框222处的动作可以使用来自框217的校正后的幅度。
所获得的信号可以包括药物前或后挑战（challenge）或药物递送数据（框210）。
可以利用振荡图评估气体交换的129Xe MRI图像，以标识疾病状态或监测进展（框232）。
振荡频率可以用于确定受试者的心率。
光谱参数中的一个或多个的静态值也可以被评估以获得单独或与动态光谱参数中的一个或多个组合的关于不同疾病状态和/或状况的信息。
图8D是可用于调整RBC振荡的幅度的动作的流程图，其对于解释RBC幅度振荡可能是重要的。获得受试者的RBC幅度振荡（框300）。可以针对心脏每搏量和被称为“肺部交换量”的新参数来调整所获得的RBC振荡（框310）。
每搏量是每次跳动时心脏右侧泵出的血容量。标称的（成人）值通常报道为94或95ml。在所有条件都相同的情况下，较大的心脏每搏量可能会生成较大的RBC幅度振荡。每搏量可以从右心导管插入术有创地确定，可以通过来自超声心动图的心室容积来测量，或者可以从某种类型的时间分辨质子心脏MRI采集非侵入性地确定。参见Alfakih、Khaled等人的“Normal human left and right ventricular dimensions for MRI as assessedby turbo gradient echo and steady‐state free precession imaging sequences（通过涡轮梯度回波和稳态自由进动成像序列评估的MRI正常人的左右心室尺寸）”，《磁共振成像期刊》17.3(2003):323-329。如果没有此类数据，则可以根据alometric缩放原理进行估计。参见de Simone、Giovanni等人的“Stroke volume and cardiac output innormotensive children and adults: assessment of relations with body size andimpact of overweight（血压正常儿童和成人的每搏量和心脏输出：评估与身体大小的关系和超重影响）”《血液循环（Circulation）》95.7 (1997):1837-1843。这些文章的内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
来自RBC振荡幅度形状的信息可用于潜在地帮助将纯毛细血管前疾病与毛细血管后疾病比对合并毛细血管后和毛细血管前肺动脉高压（Cpc-PH）进行区分。
“肺部交换量”是从每搏量接收血液的肺量的量度。对于给定的每搏量，较大的肺部交换量将减弱RBC幅度振荡。
肺部交换量（“PEV”）可以从129Xe气体交换MRI得出。可以将其建模为胸腔体积减去由通气缺陷组成的体积，减去不参与RBC转移的体积。
在数学上：
PEV=TCV * (1- VDP–RDP), 等式3
其中TCV=胸腔体积，VDP =通气缺陷百分比，并且RDP=RBC转移缺陷百分比。可以从气体交换129Xe MRI图像中计算出VDP和RDP（参见图7A、7B）(框315)。
例如，具有4升胸腔与10％VDP+10％RDP的受试者的肺部交换量为80％×4升= 3.2升。
本发明的实施例预期动态光谱RBC幅度振荡可以乘以肺部交换量并除以心脏每搏量。
心脏每搏量也可以通过来自超声心动图的心室量来测量。替换地，可以使用已公布的94或95 mL标准值或其他基于异速标度的定义标准值。例如，通过将心脏输出除以心率来计算每搏量。心脏输出随着体重缩放至3/4的幂，而心率缩放至-1/4的幂。因此，预期每搏量随着体重成线性缩放。
较大的血容量将自然减少RBC幅度振荡，而较大的心脏每搏量会增强RBC幅度振荡。这表明在经常具有非常小的受限制的胸腔的患有IPF的患者中，增强RBC振荡很可能是减少的可交换血容量自然结果。
“调整”RBC幅度振荡可以是获得的（即，最初测量的）RBC幅度振荡ARBC乘以：
(V_stroke_ref/V_stroke)*(PEV/PEV_ref). 等式4
其中，V_stroke_ref是参考每搏量，比如94 ml或95 ml（成人），V_stroke是患者的实际每搏量，PEV_ref是参考交换量，并且PEV是患者的测量的交换量（框320）。
再次参考图3，例如，可以将受试者标识为患有IPF，IPF通过比健康志愿者显著更大（即，是健康志愿者的大约1.5-2倍）的RBC幅度振荡来表征。在IPF患者中，RBC频率（化学位移/ppm）和相位振荡也显著大于健康人群，通常是健康人群的至少2倍、3倍、4倍或5倍。在IPF比对健康人群中，RBC幅度变化几乎是两倍（16.8±5.2％比对9.7±2.9％；P=0.008），化学位移振荡是5倍以上（0.43±0.33 ppm比对0.083±0.05ppm；P <0.001），并且RBC相位振荡是5倍以上（7.7±5.6°比对1.4±0.8°；P <0.001）。
在IPF中，由于肺部交换量PEV很小，因此RBC幅度振荡被认为是大的。预期，当针对PEV校正RBC振荡时，它们可能将显著降低。因此，动态光谱法在患有IPF的患者中更具体的诊断特征是化学位移和相位振荡，其不需要校正PEV。迄今为止，这种振荡仅在患有IPF的患者中看到。
预期，较大的RBC幅度振荡是纤维化所引起的毛细血管后阻塞的结果，或者是心脏输出被递送到明显较小的毛细血管血容量的结果。重要的是，RBC频率和相位振荡预期是由与间质性肺病相关联的延迟氧合引起的。凭借129Xe-RBC共振对血液氧合的敏感性，这可被唯一地检测。该频率在IPF人群中振荡的观察是间质性增厚的一种量度，该间质性增厚导致氧气的延迟扩散。
PAH人群可以被表征为表现出明显小于正常人群的RBC振荡（图3）。此外，第1组PH不表现出与正常值明显不同的RBC化学位移或相位振荡。
这些发现在少数人群中用于为患有指出的状况（即IPF、PAH和LHF）的患者生成动态光谱参数特别值得注意，因为与将出现以进行诊断的患者相比，这些患者正在服药并且相对好控制。
尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但较小的RBC幅度振荡通过肺动脉和小动脉中的较高阻力来解释，所述阻力用于减弱心脏舒张时发生的毛细血管血容量的改变。
PH可以表现出大的RBC幅度振荡，但几乎没有或没有RBC频率/相位振荡。增强RBC幅度振荡被认为是毛细血管后阻塞的标志物。
RBC频率/相位振荡似乎与间质性肺病（尤其是IPF）中发生的延迟氧合唯一地相关联。
尚不清楚RBC频率/相位振荡是否与非特异性间质性肺炎相关联，但是设想基于相对于患者群体和“健康人群”或群体标准的129Xe光谱参数（动态、静态或动态和静态）将这种形式的肺炎与IPF区别开来。
在一些特定的实施例中，预期所定义的不同疾病模式可以通过健康人群或群体标准之上或之下的变化将毛细血管后脉管疾病与毛细血管前脉管疾病区分开。
本发明的实施例可以使用相对于定义的标准减小的峰到峰的RBC幅度振荡来指示PAH。
本发明的实施例可以评估RBC幅度振荡的形状，以指示合并毛细血管前和毛细血管后脉管疾病状态。
减小的RBC幅度振荡似乎是毛细血管前动脉疾病的独特标识特征，并且表现出这些症状的患者可能会受益于PAH药物治疗。
增强RBC幅度振荡很可能是毛细血管后疾病的标识特征，并且这些患者将因接受PAH药物治疗而受到伤害。
设想有几种潜在的方式来获取动态光谱数据，所述数据在标准采集时会有所改善。
本发明的实施例可能能够基于气体交换MRI（即，图7A、7B）在患有现存肺病（比如COPD、IPF等）的患者中检测潜在可治疗的毛细血管前PH。也就是说，与差屏障状态（COPD的低屏障、或IPF的高屏障）可以解释的情况相比，患有受损RBC转移的患者影响肺的百分比要不成比例地更大，并且气体交换129Xe可以用于标识附加的特征特性。
本发明的实施例可以在施用药剂诸如血管扩张剂、高氧、利尿剂或前列环素之前和之后获得气体交换MRI和/或动态光谱。例如，可以检测到129Xe动态光谱的光谱参数中振荡改变的比较，以确定药剂对功能的影响。例如，吸入一氧化氮或吸入前列环素的递送可能能够揭示肺的气体交换图像中易于血管扩张的区域，其将显示恢复的RBC转移。类似地，相对于这种给药之前，动态光谱法可以显示增强/增加的RBC振荡幅度。
高氧挑战也可能揭示在恢复区域RBC转移和RBC振荡幅度方面的类似改善。
在某些COPD患者中，即使校正了相对较大的可交换毛细血管血容量，大大减小地RBC幅度振荡仍会存在。这可能指示毛细血管前肺动脉高压。
现在转到图9，示出了示例医疗系统1100。医疗系统1100可以包括至少一个服务器1150。所述至少一个服务器1150可以配置有动态129Xe光谱分析模块1124和/或配置有129Xe疾病标识特征模式的数据库1126。
至少一个服务器1150可以典型地经由至少一个相应的数字处理器1110p、1210p与成像站点1110和/或临床医生站点1210通信。成像站点1110可以是具有MRI扫描仪1125的医院或其他设施（移动的或永久的）。临床医生站点1210可以远离成像站点1110或在成像站点1110处。服务器1150可以既远离成像站点1110又远离临床医生站点1210，替换地，服务器1150可以分别在临床医生站点1210或成像站点1110现场。
服务器1150可以被集成到单个服务器中，或者可以被分布到单个物理站点或空间上分开的位置处的一个或多个服务器或其他电路或数据库中。类似地，由一个或多个服务器1150保持的动态129Xe光谱分析模块1124可被分布到多个处理器或数据库中或被集成到一个中。可以使用DICOM系统将129Xe动态光谱电子地传输到1150服务器，以进行自动图像分析。
服务器1150可以体现为独立服务器，或者可以包含为其他计算基础设施的一部分。服务器1150可以体现为一个或多个企业、应用、个人、遍布和/或嵌入式计算机系统，它们可以独立或通过公共和/或私有，真实和/或虚拟，有线和/或包括因特网的无线网络互连，并且可以包括各种类型的有形的、非暂时性的计算机可读介质。服务器1150还可以经由有线或无线连接与计算机网络通信，并且可以包括各种类型的有形的、非暂时性的计算机可读介质。
可以使用云计算来提供服务器1150，其包括经由具有适当防火墙1160和隐私协议的计算机网络按需提供计算资源，以符合HIPPA或其他法规要求。资源可以体现为各种基础设施服务（例如，计算、存储等）以及应用、数据库、文件服务、电子邮件等。在传统的计算模型中，数据和软件二者通常都完全包含在用户的计算机中；在云计算中，用户的计算机可能包含很少的软件或数据（也许是操作系统和/或Web浏览器），并且仅仅用作出现在外部计算机网络上的进程的显示终端。云计算服务（或多个云资源的集合）通常可以称为“云”。云存储可以包括联网计算机数据存储的模型，其中数据存储在多个虚拟服务器上，而不是托管在一个或多个专用服务器上。
多个成像站点1110可以与服务器1150和一个或多个临床医生站点1210通信。服务器1150可以在任一时间从不同站点1110接收并分析各个患者的NMR数据。预期服务器1150可以以FIFO（先进先出）的方式分析并生成患者报告，可选地具有仓促或排名优先的评论。可以在服务器1150或与服务器1150通信的其他设备上同时或串行地执行多个分析，并且可以生成相关联的报告并将其发送给临床医生用户的一个或多个设备1211。
成像站点1110和/或临床医生站点1210可以经由诸如局域网（LAN）、广域网（WAN）中的一个或多个的计算机网络与服务器1150通信，并且可以包括私有内联网和/或公共因特网（也称为“万维网”或“网”或“因特网”）。
服务器1150可以被配置为将分析报告或受试者测试或评估数据发送到一个或多个临床医生设备1211，诸如计算机、平板电脑或智能手机（显示为在成像站点处，但是一个或多个可以远离成像站点）。
图10是具有超导磁体1140、梯度系统1165和与跟MRI扫描仪相关联的RF放大器（未示出）通信的RF线圈1170的MRI扫描仪1125的示意图，如本领域技术人员所熟知的那样。来自RF线圈1170的信号可以经由电缆（通常是BNC电缆）传输到接收器1205。MRI扫描仪1125还包括控制器1105，可以调谐MRI扫描仪以生成用于激发超极化溶解相位129Xe的期望的RF激发频率的频率调节器电路1102，以及显示器1130，显示器1130可以是本地的或远程的，并且可以被提供为临床医生工作站的一部分。显示器1130可以被配置为基本上与129Xe的振荡曲线图同时显示RBC和屏障图像，以提供肺的气体交换区域的临床数据。
根据本发明的一些实施例，MRI扫描仪1125还可以包括动态光谱模块1224或与动态光谱模块1224通信，所述动态光谱模块1224可以以编程方式与频率调节器电路1102和接收器1205通信，以电子地（自动）切换操作模式、频率、相位和/或电子地引导适当的信号的激励和采集，并产生心肺光谱参数。替换地，可以收集各个受试者的NMR信号数据并将其传输到服务器1150以用于采集后处理。NMR信号数据可以从PACS（图片存档和通信系统）1224传输到服务器1150。
现在参考图11，示出了数据处理系统1316，其可以被用于提供129Xe动态光谱模块1124（其可以提供用于NMR信号分解的气体交换的分解相129Xe）和曲线拟合模块1327。因此，根据本发明的一些实施例，系统1316包括与处理器1300通信的存储器1336。数据处理系统1316可以进一步包括输入/输出（I/O）电路和/或（多个）数据端口1346，其也与处理器1300通信。系统1316可以包括可移除的和/或固定的介质，诸如软盘、ZIP驱动器、硬盘等等，以及虚拟存储装置，诸如RAMDISK。所述（多个）I/O数据端口1346可以被用于在数据处理系统1316和另一计算机系统或者网络（例如因特网）之间传递信息。这些部件可以是常规部件，诸如在许多常规计算设备中使用的那些，并且它们的关于常规操作的功能对于本领域技术人员来说是普遍已知的。
图11图示处理器1300和存储器1336，其可以用于根据本发明的一些实施例的系统的实施例中。处理器1300经由地址/数据总线1348与存储器1336通信。处理器1300可以是例如市场上可买到的或者定制的微处理器。存储器1336代表一个或多个存储设备，所述一个或多个存储设备包含被用来根据本发明的一些实施例提供129Xe MRI图像数据或者129XeNMR光谱数据的软件和数据。存储器1336可以包括但不限于下面类型的装置：高速缓存、ROM、PROM、EPROM、EEPROM、闪存、SRAM和DRAM。
如图11所示，存储器1336可以包含多达两个或更多类别的软件和/或数据：操作系统1352、I/O设备驱动器1358、数据1356和应用程序1354。图11图示数据1356可以包括患者NMR光谱数据1326。
如本领域技术人员所领会的那样，操作系统1352可以是合适结合数据处理系统使用的任何操作系统，诸如IBM®、OS/2®、AIX®或者zOS®操作系统或者微软®的基于Windows的操作系统（例如，WindowsXP、Windows NT、Windows 10、Windows Server 2016）或Unix或LinuxTM。IBM、OS/2、AIX和zOS是国际商业机器公司在美国、其他国家或两者中的商标，而Linux是Linus Torvalds在美国、其他国家或两者中的商标。Microsoft和Windows是微软公司在美国、其他国家或两者中的商标。也可以使用支持一个或多个操作系统的虚拟平台（即VMWARE）。输入/输出设备驱动器1358通常包括由应用程序1354通过操作系统1352访问以与诸如输入/输出电路1346和某些存储器1336部件通信的软件例程。应用程序1354说明根据本发明的一些实施例实施所述电路和模块的各种特征的程序。最后，数据1356表示由应用程序1354、操作系统1352、输入输出设备驱动器1358及其他可以驻留在存储器1336中的软件程序所使用的静态和动态数据。
虽然在图11中参考应用程序1354与模块1124和1327图示了本发明，但是如本领域技术人员将领会的那样，其他配置也落入本发明的范围内。例如，这些电路和模块不同于作为应用程序1354，还可以结合进操作系统1352或者数据处理系统的其他此类逻辑划分。此外，虽然（多个）应用程序1354被图示在单个数据处理系统中，但是如本领域技术人员将领会的那样，这样的功能性可以跨例如以上描述的类型的客户端/服务器布置中一个或多个数据处理系统上分布。因此，本发明不应该被解释为限制于图示的配置，而是可以由数据处理系统之间的其他布置和/或功能划分来提供。例如，尽管图11图示为具有各种模块，但是在不背离本发明的范围的情况下这些模块中的一个或多个可以被组合或者分离。
尽管图11图示了可以使用的示例性硬件/软件架构，但是将理解本发明不限于这样的配置，而是意图于包含能够执行本文中描述的操作的任何配置。此外，根据本发明的各种实施例，数据处理系统的功能性和硬件/软件架构可以被实现为单个处理器系统、多处理器系统、或甚至独立计算机系统的网络。
为了开发方便，用于执行上面关于图讨论的数据处理系统的操作的计算机程序代码可以以高级编程语言编写，诸如PYTHON、Java、C和/或C++。另外，用于执行本发明的实施例的操作的计算机程序代码还可以以其他编程语言编写，诸如但不限于解释语言。一些模块或者例程可以以汇编语言或甚至微代码编写以增强性能和/或存储器使用。将进一步领会到，任何或者所有程序模块的功能性还可以使用分立硬件部件、一个或多个专用集成电路（ASIC）或者编程的数字信号处理器或者微控制器来实施。
在本文中根据本发明的示例性实施例参考方法、系统和计算机程序产品的流程图和/或框图图示描述了本发明。这些流程图和/或框图进一步图示用于根据本发明的一些实施例实施和/或提供基于日历的时间有限的密码（passcode）的示例性操作。将理解流程图和/或框图图示的每个框、以及流程图和/或框图图示中的框的组合可以通过计算机程序指令和/或硬件操作实施。这些计算机程序指令可以提供给通用计算机、专用计算机的处理器或者其他可编程数据处理设备以产生机器，使得经由计算机的处理器或者其他可编程数据处理装置执行的指令创建用于实施流程图和/或框图的框或者多个框中指定的功能的装置和/或电路。
这些计算机程序指令还可以存储在计算机可用或者计算机可读非暂时性存储器中，该计算机可用或者计算机可读存储器可能引导计算机或者其他可编程数据处理装置以特定方式起作用，使得存储在计算机可用或计算机可读存储器中的指令产生包括实施在流程图和/或框图的框或者多个框中指定的功能的指令的制品。
计算机程序指令还可以加载到计算机或者其他可编程数据处理装置上以引起一系列将在计算机或者其他可编程装置上执行的操作步骤，以产生计算机实施过程，使得在计算机或者其他可编程装置上执行的指令提供用于实施在流程图和/或框图的框或者多个框中指定的功能的步骤。
流程图和框图图示了方法、系统和计算机程序产品的一些实施例的架构、功能性和操作。在这方面，每个框表示代码的模块、片段、或者部分，其包含一个或多个用于实施（多个）指定逻辑功能的可执行指令。也应注意到在其他实施方式中，在框中指出的（多个）功能可能以与所指出的次序不同的次序发生。例如，事实上，连续示出的两个框可以基本上同时执行或者这些框有时可以以相反的次序执行，这取决于涉及的功能性。
本发明可以体现为系统、方法和/或计算机程序产品。相应地，本发明可以在硬件和/或软件（包括固件、常驻软件、微代码等）中体现。此外，本发明可以采用计算机可用或者计算机可读存储介质上的计算机程序产品的形式，该计算机可用或者计算机可读存储介质具有体现在该介质中以供指令执行系统使用或结合该指令执行系统使用的计算机可用或者计算机可读程序代码。在本文档的上下文中，计算机可用或者计算机可读介质可以是能够包含、存储、输送、传播、或者传送该程序以供指令执行系统、装置或设备使用或结合该指令执行系统、设备或装置使用的任何非暂时性介质。
计算机可用或者计算机可读介质可以是例如电子的、磁的、光的、电磁的、红外线的或者半导体的系统、设备、装置或者传播介质。计算机可读介质的更具体的示例（非穷尽列表）将包括以下：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、随机存取存储器（RAM）、只读存储器（ROM）、可擦可编程只读存储器（EPROM或者闪速存储器）、光纤和便携式光盘只读存储器（CD-ROM）。
此外，例如，用户的计算机，远程计算机（即服务器）或两者都可以集成到其他系统中或与其他系统通信，诸如MRI扫描仪系统的控制柜、医院PACS（图片存档和通信系统）和/或临床医生工作站。
下面将讨论非限制性示例。
示例
示例1
受试者招募
这项研究得到杜克大学机构评审委员会的批准，所有受试者在参与前均提供书面知情同意书。动态129Xe光谱在8名健康志愿者（7名男性和1名女性；26.4±4.9岁）和9名患有IPF的受试者（7名男性和2名女性；66.1±5.6岁）中获取。健康志愿者没有已知的肺部失常，没有心律不齐，并且没有吸烟史。根据ATS标准诊断患有IPF的受试者，在CT上或从手术肺活检中确认UIP模式。参见Raghu等人的An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis andmanagement（官方ATS/ERS/JRS/ALAT声明：特发性肺纤维化：基于证据的诊断和管理指南），《美国呼吸与重症护理医学期刊（American journal of respiratory and critical caremedicine）》，2011;183(6):788-824。
氙气极化和递送
使用市场上可买到的极化器（型号9810，美国北卡罗来纳州的达勒姆市的Polaean公司），经由铷蒸气自旋交换光学泵浦将300 mL同位素富集的129Xe（85％）超极化至近似20％。将超极化129Xe进行低温累积，并解冻到1L Tedlar袋（佛罗里达州珊瑚泉市的JensenInert产品）中。这提供了超极化129Xe的51 mL剂量当量（极化、富集和氙气体积的乘积）。参见He等人的Dose and pulse sequence considerations for hyperpolarized 129Xeventilation MRI（超极化129Xe通气MRI的剂量和脉冲序列注意事项），《磁共振成像》，2015;33(7):877-885；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。使用超高纯度N2将袋体积扩大到1L。
在进行两次准备呼吸后，受试者从功能残余容量（FRC）吸入129Xe，然后屏住他们的呼吸8秒钟，然后缓慢呼气。参见Kaushik等人的Measuring diffusion limitation with aperfusion-limited gas—hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy inpatients with idiopathic pulmonary fibrosis（对患有特发性肺纤维化的患者利用灌注受限的气体——超极化129Xe气体转移光谱法测量扩散限制），《应用生理学期刊》，2014;117(6):577-585；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。在受试者开始他们的屏气之前的吸入期间开始数据采集。在MRI期间，使用MR兼容的监测系统（表述型号865214；佛罗里达州奥兰多市的Invivo公司）监测每个受试者的心率和血氧饱和度。
129Xe光谱
使用运行15M4 EXCITE平台（威斯康辛州沃基肖（Waukesha）的GE医疗保健）的1.5TGE扫描仪获取溶解相位光谱。为受试者配备了调谐到17.66 MHz的正交背心线圈（威斯康辛州布鲁克菲尔德的临床MR 解决方案）。利用以下获取光谱：对发射频率进行调谐以使用以高于气体相位的3,832 Hz（217 ppm）频率施加的1.2 ms 2瓣正弦脉冲选择性地激发溶解相位129Xe。在16秒的呼吸动作过程中，获取802个自由感应衰减（FID），其中每个FID有512个样本，回波时间（TE）= 0.932 ms，重复时间（TR）= 20 ms，每个点的停留时间= 32 µs，翻转角度≈20°。
然而，设想时间分辨率可以从20ms减小到大约300ms。假设我很可能遇到的最高心率是每分钟100个心跳（BPM），则将需要以两倍于此频率或3.33 Hz的频率采集样本，以满足奈圭斯特标准。这意味着大约每300ms就可以获取信号。降低时间分辨率（增加TR）可能会提供几个优点。例如，可以通过对FID进行更长时段的采样（增加采样率）来增加光谱分辨率。在降低的时间分辨率的情况下，有机会减少带宽（或增加停留时间），其将增加SNR。
而且，或替代地，可以以更大的翻转角（即，大约90度对大约20度）来获取光谱。这样可以提高信噪比，从而使频谱分析更加真实。同样，通过使用90度脉冲，每次读出后，所有溶解的相磁化强度都将被破坏。因此，信号将对新近扩散的磁化敏感，并可能增强对间质性肺病中延迟氧合作用的敏感性。
光谱处理
在拟合光谱之前，应用了两个滤波步骤以改善光谱SNR，同时组小化牺牲捕获心肺动态性所需的时间分辨率的需求。首先，使用傅立叶阈值频谱改进（SIFT）方法处理原始FID。这涉及沿间接时间维度（相对于屏气的时间）对原始数据进行傅立叶变换，并仅保留超过预定阈值的系数。然后将数据往回沿间接频率维度进行傅立叶变换，以经历光谱曲线拟合。因此，该预处理将非主要频率从间接时间维度中过滤掉，以平滑FIDS之间的时间改变，同时保持光谱-频域完好无损。然后，使用5 FID滑动矩形窗（boxcar window）滤波器对时域SIFT过滤的FID进行平均，并且随后使用定制MATLAB工具包在时域经历复杂拟合。参见Robertson等人的Uncovering a third dissolved‐phase 129Xe resonance in the humanlung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patientswith idiopathic pulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》，2017;78(4):1306-1315；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
尽管许多现有文献已经将溶解相位129Xe光谱视为由两个简单的洛伦兹RBC和屏障共振组成，但最近的工作已经表明屏障共振更加结构化。参见Robertson等人的Uncoveringa third dissolved‐phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifyingspectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathicpulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》，2017;78(4):1306-1315；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。Robertson等人通过允许屏障由两个独立的共振组成而解决了这个问题。然而，这要求用4个附加的自由度进行拟合，而动态获取的数据的SNR和光谱分辨率不支持所述4个附加的自由度。这通过返回针对动态获取的光谱的病态拟合的方法得到了证明。相反，为了允许屏障共振的额外的非洛伦兹结构，它被拟合为Voigt模型。该线形表示洛伦兹峰与高斯分布的卷积，并且仅要求一个附加的拟合自由度。具体来说，它返回2个不同的线宽参数——洛伦兹线宽（FWHM）和高斯线宽（FWHMG）。参见Marshall I、Higinbotham J、Bruce S、FreiseA的Use of voigt lineshape forquantification of in vivo1H spectra（使用voigt线形量化体内1H光谱），《医学中的磁共振》，1997;37(5):651-657，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
可以使用公式1计算整个拟合信号。每个共振都由4个光谱参数：幅度（a）、频率（f）、相位（
）和洛伦兹线宽来表征。对于屏障共振，还提取了第五个参数，即高斯线宽（FWHMG）。用相等的洛伦兹和高斯线宽初始化屏障共振的拟合。
报道所有频率（Hz）是高于气态129Xe共振频率的化学位移（以ppm为单位）。
归一化和量化RBC共振的心源性光谱改变
尽管可以在呼吸动作的3个时段期间从3个共振中分析和提取大量定量参数，但我们还是专注于表征在心脏频率（〜1 Hz）下发生的129Xe RBC共振的时间变化。为了提取这些参数，首先针对由T1引起的磁化衰减以及在屏气期间RF感应的去极化校正RBC峰的幅度。这些被合并到表观T1衰减常数T1app中，其通过在屏气时段内将RBC幅度拟合为
来量化。所有受试者的均值T1app为13.6±2.7 s。然后将其用于校正RBC信号，并且信号幅度中其余的时间改变被表述为相对于基线的百分比改变。RBC光谱参数中的每个都经过0.5 Hz截止频率的高通滤波，以去除任何残留的基线变化。然后将校正和滤波后的参数曲线图拟合到具有相位偏移的正弦曲线：
其中
是峰到峰幅度，
是心脏频率，t是以秒为单位的时间，并且
是相位偏移。心脏频率fc从每个受试者的RBC幅度振荡得到，并用于所有其他RBC光谱参数（化学位移、线宽和相位）的时间拟合。
统计分析
在MATLAB中执行统计分析。使用Mann-Whitney-Wilcox U-测试来确定健康正常受试者和IPF受试者之间的差异是否在统计学上是重大的（P <0.05）。
示例1结果
对于每个受试者，在表1（图14）中总结了年龄、性别、肺部功能测试结果以及RBC光谱参数中的振荡的幅度。
量化静态光谱参数
在分析129Xe光谱动态性之前，确定在屏气的第一秒钟内平均的静态参数。在图12A-12D中，比较健康和IPF人群之间的结果得到的RBC和屏障拟合参数以及相关的得到比率。健康志愿者的平均RBC:屏障幅度比率（图12C）为0.58±0.12，其在IPF患者中显著降低至0.18±0.07（P <0.001）。在IPF人群中，RBC频率（图12A）低1.5 ppm（P=0.004），并且其洛伦兹线宽度窄1.7 ppm（P=0.001）。在IPF中，屏障频率（图12B）也低0.5 ppm（P=0.0025），并且它的线宽的洛伦兹分量低0.9 ppm（P=0.006）；高斯线宽与健康人群没有差异（P=0.2）。这些差异对以下做贡献：图12B的屏障共振与RBC（图12A）共振之间的相位差与健康人群相比小17.0°（P=0.006）。
在呼吸动作过程中的129Xe光谱改变
在图1中显示了代表健康志愿者（受试者6）的所有三个129Xe共振的光谱动态性。呼吸动作反映在每个拟合参数中，容易无标化吸入、屏气和呼出时段。随着受试者呼气，气体共振频率负向移动0.11 ppm，并且其线宽加宽0.1 ppm。相反，呼出导致屏障共振正向偏移0.06 ppm，并且其洛伦兹线宽变窄0.29 ppm。RBC共振似乎受到吸入和呼出二者的影响，主要是受其线宽受影响，该线宽与屏障一样，在呼出期间略微变窄（0.37 ppm）。RBC幅度在每分钟58个循环的频率上也表现出显著的周期性，这与受试者的心率一致，在采集之前和之后立即通过脉搏血氧仪记录（分别为61和65 bpm）。这些动态性在RBC化学位移和相位中在相同的频率下也存在，尽管更加微弱。
图2显示了针对患有IPF的受试者（受试者13）绘制的相同光谱动态性。像健康志愿者一样，气体相位参数反映了吸气和呼气动态性二者，这在屏障共振中也清楚地看到，这是通过在呼出时增加化学位移但使两个线宽参数变窄而实现的。RBC共振巧妙地显示出吸入，而呼出气则通过其增加的化学位移和洛伦兹线宽增加伴随着降低相位而很好地无标化。在该IPF患者中，RBC幅度在扫描前和扫描后的受试者心率附近也呈周期性（分别相较于为70和72 bpm，为每分钟71个循环）。有趣的是，这种心脏周期性在红细胞化学位移和相位二者中也很突出。
在如图13中针对代表健康志愿者和几个IPF患者示出的归一化和去趋势化曲线图中更好地领会影响RBC光谱参数的这些心脏动态性。在健康志愿者中，RBC幅度的峰到峰（pk-pk）变化为9.1％，而RBC化学位移和相位的振荡分别保持在0.05 ppm和1.5°以下。相比之下，第一个患有IPF的受试者（IPF-13）不仅表现出多于2倍的更大的RBC幅度变化（19.9％pk-pk），而且还表现出RBC化学位移的振荡，其在0.29ppm时几乎是6倍，而相在5.8°时变化接近4倍多。在描绘的其他IPF受试者中，RBC幅度、频率和相位的这种振荡也值得注意。
IPF和健康受试者之间的振荡幅度变化
在图4中比较健康志愿者和IPF患者之间的RBC光谱参数中的心源性振荡的幅度。在IPF比对健康人群中，RBC幅度变化几乎是两倍（16.8±5.2％比对9.7±2.9％；P=0.008），化学位移振荡是多于5倍（0.43±0.33 ppm 比对0.083±0.05）ppm；P <0.001）并且RBC相位振荡是多于5倍（7.7±5.6°比对1.4±0.8°；P <0.001）。两个人群之间只有RBC线宽在统计学上没有差异（0.3±0.2 ppm 比对 0.2±0.1 ppm，P=0.1）。
讨论
使用屏障Voigt的益处
发现Voigt线形模型比“3-洛伦兹”拟合（一个RBC、两个屏障）更鲁棒地拟合129Xe屏障共振动态性。尽管，在拟合高分辨率、高SNR光谱8时，3-洛伦兹模型返回的残留误差小于屏障Voigt，但是其不适用于动态129Xe采集中存在的较低SNR和光谱分辨率。参见Robertson等人的Uncovering a third dissolved‐phase 129Xe resonance in the human lung:Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients withidiopathic pulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》，2017;78(4):1306-1315。这通过在图6B中看到的两个屏障共振的高度可变的拟合来证明。相比之下，屏障Voigt模型能够捕获屏障共振的附加结构，同时在采集过程中保持稳定。这很可能归因于它仅要求一个附加的自由度，而不是将屏障拟合于两个洛伦兹共振所要求的四个自由度。此外，RBC到洛伦兹和屏障到Voigt模型的2分量溶解相位拟合使当前3室气体交换模型完好无损，该模型形成气体交换成像方法和CSSR分析的基础。参见Chang的YV MOXE: a model ofgas exchange for hyperpolarized 129Xe magnetic resonance of the lung（YV MOXE：肺超极化129Xe磁共振气体交换模型），《医学中的磁共振》，2013;69(3):884-890。
重要的是，比较对大的平均数的数据的拟合，发现屏障Voigt模型返回的RBC参数与3-洛伦兹拟合相似。屏障Voigt模型对健康志愿者返回的RBC:屏障比率为0.59±0.11，这与先前的对溶解共振的2峰和3峰洛伦兹拟合（其分别为0.55±0.13和0.44±0.07）合理地一致，并正确捕获该比率在患有IPF的受试者中的显著降低。参见Kaushik等人的Measuringdiffusion limitation with a perfusion-limited gas—hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis（对患有特发性肺纤维化的患者利用灌注受限的气体——超极化129Xe气体转移光谱法测量扩散限制），《应用生理学期刊》，2014;117(6):577-585；Robertson等人的Uncovering a thirddissolved‐phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopicfeatures in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis（在人肺中发现第三个溶解相位129Xe共振：量化健康受试者和患有特发性肺纤维化的患者的光谱特征），《医学中的磁共振》，2017;78(4):1306-1315。
时间动态性的起源
129Xe光谱的时间改变直接报告了肺和肺部毛细血管中气体交换的生理动态性。令人惊讶的发现，几乎所有的光谱参数都反映了与呼吸动作相关联的动态性。这在呼出期间中被特别明确地定义，其伴随着增加的气体相位线宽结合两个溶解相位峰的相应变窄。这种变窄，其与表观横向弛豫时间
成反比，可能暗示改善的局部场不均匀性，在肺中，局部场不均匀性由空气和组织22之间的
ppm的体敏感性差支配。参见Chen等人的Spatially resolved measurements of hyperpolarized gas properties in the lungin vivo. Part I: diffusion coefficient（体内肺中超极化气体特性的空间分辨测量。部分I：扩散系数），《医学中的磁共振》，1999;42(4):721-728。在呼出期间，肺的被动压缩会将空气从肺泡囊中移出，并减少了总的肺泡体积。参见Hajari等人的Morphometricchanges in the human pulmonary acinus during inflation（在吸入期间人肺部腺泡的形态改变），《应用生理学期刊》，2012;112(6):937-943。这进而增加了组织相对于空气的体积分数，而均值毛细血管直径随平均肺泡壁厚度而增加。参见Glazier等人的Measurementsof capillary dimensions and blood volume in rapidly frozen lungs（快速冷冻的肺中毛细血管尺寸和血容量的测量），《应用生理学期刊》，1969;26(1):65-76；Tsunoda等人的Lung volume, thickness of alveolar walls, and microscopic anisotropy ofexpansion（肺容量、肺泡壁的厚度以及微观的扩张各向异性），《呼吸生理学（Respirationphysiology）》，1974；22(3):285-296。因此，在呼出期间，较少溶解相位的氙原子驻留在空气组织边界附近，从而导致RBC和屏障线宽变窄。相比之下，气体相位氙原子现在更可能驻留在组织界面附近，并且因此气体相位线宽增加。
129Xe-RBC转移的高频动态性提供了一个关于心动周期如何影响气体交换的有趣窗口。这些采集中的RBC信号主要从与肺毛细血管床中的RBC相互作用的129Xe核出现。这种强大的定位源于使用相对较大的翻转角（〜20°），再加上关于RBC渡越时间（〜750ms）的短的重复时间（TR=20 ms）。因此，溶解相位中的129Xe原子的磁化会被RF脉冲迅速破坏，并且只能通过来自空域26的持续扩散的气体转移来补充。然而，一旦129Xe原子移动到气体交换单元之外的更大容器，则不再发生这种补充，并且任何残留的磁化都会被RF脉动迅速破坏。因此，在RBC共振中检测到的波动提供证据——在肺泡-毛细血管界面处的129Xe-RBC转移在时间上取决于心动周期驱动的毛细血管压力和血容量振荡。
RBC信号幅度的振荡反映了在心动周期过程中与RBC相互作用的极化129Xe原子数量的循环改变。这种观察很可能是由毛细血管血容量的心源性波动导致的。肺部毛细血管在心脏收缩时经历略微升高的血压，在心脏舒张时伴随降低。参见Rossvoll等人的Pulmonary venous flow velocities recorded by transthoracic Dopplerultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures（经胸多普勒超声记录的肺部静脉流速：与左心室舒张压的关系），《美国心脏病学会期刊（Journal of theAmerican College of Cardiology）》，1993;21(7):1687-1696。这种压力改变很可能会影响毛细血管血容量，如最近在呼吸循环过程中通过同步加速器成像所证明的。参见Porra等人的Synchrotron Imaging Shows Effect of Ventilator Settings on Intra-breathCyclic Changes in Pulmonary Blood Volume（同步加速器成像显示呼吸机设置对肺部血容量的呼吸内循环改变的影响），《美国呼吸细胞与分子生物学期刊（American Journal ofRespiratory Cell and Molecular Biology）》，2017(ja)。在这里，发现患有IPF的受试者中的相对RBC幅度波动是接近两倍，这表明在这些患者中，心动周期中毛细血管血量的相对改变要比健康志愿者大。这很可能是这些患者具有明显的毛细血管破坏区域的结果，在所述区域中没有RBC转移。参见Wang等人的Using hyperpolarized 129Xe MRI to quantifyregional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis（使用超极化129Xe MRI量化特发性肺部纤维化中的区域气体转移），《胸部》，2017:thoraxjnl-2017-210070；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。因此，在心脏收缩时的附加毛细血管血容量被分配到相对较小的有效毛细血管容积。
鉴于体外研究表明RBC频率非线性地取决于血液氧合水平sO2，因此对患有IPF的患者的RBC化学位移的心源性振荡的观察特别有趣。参见Norquay等人的129Xe chemicalshift in human blood and pulmonary blood oxygenation measurement in humansusing hyperpolarized 129Xe NMR（使用超极化129Xe NMR的人血液中的129Xe化学位移和人的肺部血液氧合测量），《医学中的磁共振》，2017;77(4):1399-1408；Wolber等人的Hyperpolarized 129Xe NMR as a probe for blood oxygenation（超极化129Xe NMR作为血液氧合的探针），《医学中的磁共振》，2000;43(4):491-496。在sO2=0.6–0.98的生理相关范围内，RBC化学位移呈S形增加了多于4 ppm。这将表明，假设最大sO2为0.95，则在0.43ppm 的RBC化学位移中的观察到的脉动反映肺部毛细血管中整体sO2的改变为0.07级。在IPF中而不是健康受试者中看到RBC频率脉动的事实表明，这是氧气跨肺泡-毛细血管屏障的受阻扩散扩散转移的潜在独特的标识特征。也就是说，随着在心脏收缩时脱氧血液进入毛细血管床，氧合在患有明显间质性增厚的患者中较慢。在健康的正常志愿者中，毛细血管RBC在大约250ms（或者总毛细血管渡越时间的三分之一）内达到完全氧合。参见West等人的Respiratory physiology: the essentials（呼吸生理学：要领）。Lippincott Williams与Wilkins; 2012。因此，在健康志愿者中，129Xe所经历的RBC中的平均sO2倾向于完全氧合。相反，患有IPF的患者中存在的较厚的间质性屏障组织减缓了气体的扩散，并且因此，肺部毛细血管床中的sO2水平分布更为广泛。因此，虽然健康志愿者和患有IPF的受试者可能具有相同的远端O2饱和度，但129Xe光谱法通过探测肺泡-毛细血管界面来检测毛细血管sO2变化的差异。
从技术角度来看，在129Xe-RBC共振阶段，心脏脉动甚至更加突出。与化学位移线性相关的这个度量提供了相对纯净的信号，该信号可能证明更鲁棒。在129Xe RBC频率和相位上的脉动的观察最终可能证明有助于将归因于间质性疾病的呼吸困难的原因与其他气体交换损害（如肺部血管疾病）的原因区分开。参见Dahhan等人的Abnormalities inhyperpolarized 129Xe magnetic resonance imaging and spectroscopy in twopatients with pulmonary vascular disease（两名患有肺部血管疾病的患者的超极化129Xe磁共振成像和光谱异常），《肺部循环》，2016;6(1):126-131；其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
示例1结论
在这项研究中，一种在简单的16秒光谱采集和呼吸动作内采集、处理和分析129Xe光谱的方法被成功地标识，其产生一系列可用于进一步表征气体交换的新颖参数。收集的FID针对RBC和气体共振被拟合为洛伦兹，并且针对屏障共振被拟合为Voigt线形。这适应了屏障共振的附加结构，同时限制了自由度，使得即使对于动态采集的较低的SNR和光谱分辨率，拟合算法也可以收敛。以20 ms的时间分辨率确定每个129Xe共振的光谱拟合参数。对静态光谱参数的分析发现将IPF和健康人群区分开来的特征，这与先前的研究大部分一致。它们的动态性表明，所有三个共振对呼吸动作都敏感，其中RBC和气体线宽都有明显改变。最值得注意的是，发现RBC幅度、化学位移和相位在心脏频率处振荡。患有IPF的患者的这些振荡明显大于健康对照。因此，对静态和动态129Xe光谱之一或两者的仔细分析可能潜在地提供各种各样的附加信息，这些信息可以帮助进一步识别气体交换损害的不同根本原因。
示例2
随着越来越多的患者表现出伴随的心脏和肺部疾病，更经常遇到标准诊断标准的限制。在此示例2中，非侵入性129氙气MR成像和光谱用于标识与慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、特发性肺部纤维化（IPF）、左心衰竭（LHF）和肺动脉高压（PAH）唯一相关联的区域性气体转移损害和血液动力学的模式。
虽然129Xe成像提供对区域功能负荷的有用的量化，但认为，更详细的全肺129Xe光谱指数表征提供附加的度量，其可以有助于进一步区分根本病理。从超极化129Xe得到的肺部气体转移和血液动力学的这种非侵入性成像和光谱标志物可以提供对个体患者的心肺生理学的全面且非侵入性表型。
在此示例2中，将一组全面的非侵入性129Xe MR成像和光谱法应用于患有已知心脏和肺疾病的患者的人群，以便标识可以区分COPD、IPF、左心衰竭（LHF）或肺动脉高压（PAH）的标识特征。超极化的129Xe从空域自由扩散到间质性屏障组织到RBC。在这些隔室中，129Xe原子分别表现出0 ppm、198 ppm和217 ppm的明显频率偏移。可以利用这些属性以允许3D成像和量化129Xe在空域中的分布（通气）、它的屏障吸收和RBC转移，以生成地图。这些地图可以用颜色编码，以表示不同的信号强度级别，其中中央（绿色）的箱子（bin）表示正常参考范围内的体素。可以动态地获取129Xe光谱，诸如大约每20ms，从而揭示RBC幅度（％）和频率偏移（ppm）的心源性振荡。
在此示例2中，健康志愿者（n = 23）和患有COPD（n = 8）、IPF（n = 12）、LHF（n =6）和PAH（n = 10）的患者经历了129Xe气体转移成像和动态光谱学。对于每位患者，均生成了3D地图以描绘通气、屏障吸收和红细胞（RBC）转移。动态129Xe光谱用于量化RBC信号幅度和频率偏移中的心源性振荡。
与健康志愿者相比，所有患者组都表现出降低的通气和RBC转移（p≤0.01，p≤0.01）。与所有其他组相比，患有COPD的患者被证明有更多的通气和屏障缺陷（p≤0.02，p≤0.02）。相反，IPF患者被证明有与所有其他组相比升高的屏障吸收（p≤0.007），以及与健康志愿者相比增加的RBC幅度和位移振荡（p=0.007，p≤0.01）。与健康志愿者相比，患有COPD和PAH的患者均表现出降低的RBC幅度振荡（p=0.02，p=.005）。LHF通过增强的RBC幅度振荡（p=0.01）而可区别于PAH。
COPD、IPF、LHF和PAH各自表现出独特的129Xe MR成像和动态光谱“标识特征”。每个标识特征可以描述为不同的129Xe成像和129Xe光谱参数的组合的唯一度量或图形标志物，通常每个标识特征至少两个，如使用六个这样的参数所示出的。这些度量可能有助于心肺疾病的诊断挑战，并增加对肺泡-毛细血管水平的区域肺功能和血液动力学的理解。
图15提供了按条件分层的人口统计学和临床特性表：IPF =特发性肺部纤维化；COPD =慢性阻塞性肺部疾病；PAH =肺动脉高压；6MWD=6分钟步行距离；PFT =肺部功能测试；PCWP =肺部毛细血管楔压；PVR =肺部脉管阻力；RVSP =右心室心脏收缩压。连续变量表示为中值（IQR）；分类变量表示为频率（比例）。
受试者招募
该方案由杜克大学医学中心的机构评审委员会批准。招募了健康的志愿者以及患有COPD、IPF、LHF或PAH的患者，并且均提供了书面知情同意书。所有健康志愿者均无吸烟史或已知呼吸状况。使用呼吸量测定法诊断COPD，其中预期在一秒钟内支气管扩张剂后的强迫呼气量（FEV1）/强迫肺活量（FVC）≤70％。参见Celli等人的Standards for thediagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERSposition paper（患有COPD的患者的诊断和治疗标准：ATS/ERS意见书概述）。Eur RespirJ，2004;23(6):p. 932-46。IPF的诊断是根据ATS/ERS标准从CT上的通常间质性肺炎（UIP）模式的确认模式或从手术肺活检建立。参见Raghu等人的An official ATS/ERS/JRS/ALATstatement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines fordiagnosis and management（官方ATS/ERS/JRS/ALAT声明：特发性肺部纤维化：基于证据的诊断和管理指南）。Am J Respir Crit Care Med，2011;183(6): p.788-824。通过超声心动图确认LHF。参见Lang的Recommendations for Cardiac Chamber Quantification byEchocardiography in Adults: An Update from the American Society ofEchocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging（通过超声心动图对成人心脏腔室定量的建议：美国超声心动图学会和欧洲心血管协成像会的最新动态）（2015年第28卷，第1页），美国超声心动图学会期刊（Journal of the AmericanSociety of Echocardiography），2016;29(6)：p.521-521。PAH根据世界卫生组织的标准定义，并通过静息均值肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg和肺部毛细血管楔压（PCWP）≤15 mmHg的右心导管插入术进行诊断。参见Simonneau等人的Updated Clinical Classification ofPulmonary Hypertension（肺动脉高压的最新临床分类），《美国心脏病学会期刊》，2009;54(1): p.S43-S54。所有临床测试均作为常规护理的一部分来执行。对所有患者和83％的健康志愿者执行了肺功能测试（PFT），以评估基线肺功能。
MRI采集
在1.5T（GE 15M4 EXCITE）或3T（SIEMENS MAGNETOM Trio）扫描仪上获取129Xe成像和光谱。对于每个受试者，在15秒钟的屏气期间使用气体相位和溶解相位数据的交错径向采集来获取3D图像。参见Kaushik、SS等人的，Probing the regional distribution ofpulmonary gas exchange through single-breath gas- and dissolved-phase Xe-129MR imaging（通过单呼吸气体相位和溶解相位Xe-129 MR成像探测肺部气体交换的区域分布），《应用生理学期刊》，2013;115(6):p850-860，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。在回波时间获取数据，其允许使用1点Dixon方法分解两个溶解相位隔室。参见Kaushik等人的Single-breath clinical imaging of hyperpolarized (129)Xe in the airspaces, barrier, and red blood cells using an interleaved 3Dradial 1-point Dixon acquisition（使用交错的3D径向1点Dixon采集对空域、屏障和红细胞中的超极化（129）Xe进行单呼吸临床成像）。Magn Reson Med，2016;75(4):p1434-43，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。这利用2.8 mm各向同性体素生成气体、屏障和RBC分量的3D图像。受试者还经历动态光谱法，在其期间，每20 ms（TE =0.932ms、翻转角≈20°、停留时间= 32µs、512/1024点）收集129Xe自由感应衰变（FID）。参见Bier等人的A protocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic(129) Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonaryfibrosis（在动态（129）Xe气体交换光谱中量化心源性振荡的协议：特发性肺部纤维化的影响）。《NMR生物医学（NMR Biomed）》，2018:p.e4029，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
定量处理与分析
使用得自健康参考人群的阈值，将每个隔室的3D图像渲染为定量地图，并映射为颜色簇。参见Wang，Z.等人的Quantitative analysis of hyperpolarized 129 Xe gastransfer MRI（超极化129 Xe气体转移MRI的定量分析）。Med Phys，2017;44(6):p.2415-2428；He, M.等人的Using Hyperpolarized 129Xe MRI to Quantify the PulmonaryVentilation Distribution（使用超极化129Xe MRI量化肺部通气量分布）。《Acad放射学（Acad Radiol）》，2016;23(12):p.1521-1531，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。结果得到的分箱地图描绘了129Xe通气、屏障组织吸收和RBC转移。通过计算表现出信号缺陷和高信号的肺的百分比来量化这些地图中的每个。参见Wang，Z.等人的Quantitative analysis of hyperpolarized 129 Xe gas transfer MRI（超极化129Xe气体转移MRI的定量分析）。Med Phys，2017;44(6):p.2415-2428，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。动态获取的FID在时域中拟合，以确定气体、屏障和RBC光谱参数。参见Bier，E.A.等人的A protocol for quantifying cardiogenicoscillations in dynamic (129) Xe gas exchange spectroscopy: The effects ofidiopathic pulmonary fibrosis（在动态（129）Xe气体交换光谱中量化心源性振荡的协议：特发性肺部纤维化的影响）。《NMR生物医学》，2018:p.e4029，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。与时间相关的RBC信号被去趋势化，并且其幅度和频率偏移的心源性振荡通过其相对于均值的峰到峰值进行量化。再次参见Bier，E.A.等人的Aprotocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic (129) Xe gasexchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonary fibrosis（在动态（129）Xe气体交换光谱中量化心源性振荡的协议：特发性肺部纤维化的影响）。《NMR生物医学》，2018:p.e4029。跨所有人群比较成像和光谱发现。
统计方法
在人群之间比较成像和光谱特征。所有计算均使用JMP 14（北卡罗来纳州凯瑞市的SAS Institute公司）执行。首先，使用非参数Kruskal-Wallis对方差执行单向分析。当检测到明显差异时，则进一步使用Mann Whitney U测试进行成对分析。p <0.05声称具有统计学意义。
研究人群
这项研究包括23名健康志愿者、8名患有COPD的患者、12名患有IPF的患者，6名患有LHF的患者和10名患有PAH的患者。受试者人口统计学和PFT结果总结在图15中。
在19名健康志愿者和所有患者上获取气体、屏障和RBC隔室中129Xe的3D各向同性图像。在13名健康志愿者、6名患有COPD的患者、8名患有IPF的患者、5名患有LHF的患者和10名患有PAH的患者上获取动态光谱。如果采集不能达到对于可靠量化所要求的足够的SNR，则将受试者从成像或光谱分析中排除。
标识特定于疾病的成像得到的度量
来自每个组中的受试者的代表性通气和气体转移地图连同得到的量化度量一起在图16中描绘。对于每个地图，报告了落在缺陷、低和高分箱中的体素的百分比。在健康的志愿者中，所有三个隔室中的大多数129Xe信号均落入与参考分布的均值的±1标准偏差内，并且因此位于“正常”绿色色箱中。相比之下，COPD受试者在所有三个隔室（通气、屏障和RBC）均表现出明显的缺陷，以红色色箱指示。IPF受试者表现出相对正常的通气，但是明显的高屏障吸收的区域，伴随有下叶中的RBC转移的缺陷。LHF和PAH受试者两者均表现出轻微的通气缺陷，相对正常的屏障，但更明显的RBC转移的亏损。来自每个人群的代表性受试者的通气、屏障吸收和RBC转移地图。色箱表示信号强度，其中红色代表最低信号强度，并且蓝色/紫色代表最高信号强度，并且绿色代表健康参考范围内的体素。每个地图通过缺陷（D）、低（L）和高（H）百分比量化，分别计算为每个地图的最低，第二最低和最高的两个箱子的体素分数。
图17A-17D跨人群定量评估了这些成像特征，比较通气缺陷、RBC缺陷、屏障缺陷和高屏障的百分比。对于所有人群的通气缺陷（图17A）、RBC缺陷（图17B）、屏障缺陷（图17C）和屏障高百分比的比较（图17D）。星号掩盖了与所有其他人群相比明显增加的（红色R）或减少的（绿色G）值。与健康受试者相比，所有疾病人群均显示增加的通气缺陷（p≤0.01）和RBC缺陷（p≤0.01）。COPD通过明显升高的通气缺陷（p≤0.02）和屏障缺陷（p≤0.02）的百分比来表征。IPF独特地表现出减少的屏障缺陷（p≤0.02），但升高的高屏障的百分比（p≤0.007）。PAH和LHF表现出略微升高的通气缺陷和适度升高的RBC缺陷。与健康受试者相比，所有患者组表现出通气（对于所有比较p≤0.01）和RBC转移（对于所有比较p≤0.01）的缺陷的更大百分比。COPD人群突出表现出最大的通气缺陷百分比（对于所有比较为41.5±22.6％，p≤0.02），并且是唯一一个显示屏障吸收缺陷（对于所有比较为10.4±7.1％，p≤0.02）的人群。相比之下，IPF患者与其他组的区别在于屏障组织中具有高129Xe吸收的体素的最大百分比（对于所有比较为39.8％，p≤0.007）。IPF受试者仅表现出适度的通气缺陷（11.5±6.7％，p=0.0003，比对健康），但大量的RBC缺陷（11.3±6.7％，p=0.0001，比对健康）。LHF和PAH患者呈现有相似的成像特性，其中有适度升高的通气缺陷（LHF：11.7±6.2％，p=0.01比对健康；PAH：8.4±4.7％，p=0.01比对健康）和增加的RBC转移缺陷（LFH：13.3±10.2％，p=0.01比对健康；PAH：14.5±9.3％，p=0.002比对健康）。
特定于疾病的光谱得到的度量
图18A和18B示出了针对来自每组的代表性受试者的去趋势化RBC信号幅度和位移振荡证明了心源性振荡。值得注意的是，每个患者的RBC信号幅度（图18A）以与他/她的心率相同的频率振荡。IPF患者在RBC频率偏移中也明显表现出这样的心源性振荡。IPF和LHF患者两者均表现出增强的RBC幅度振荡。相比之下，RBC信号振荡在PAH和COPD患者两者中均减小。仅IPF患者在RBC位移中表现出振荡（图18B）。
图19A和19B示出了心源性RBC幅度和位移度量的逐组比较。在健康受试者中，RBC幅度（图19A）在峰到峰的高度为10.0±2.6％的情况下振荡，伴有非常小的RBC位移振荡（0.07±0.05ppm）。RBC位移（图19B）仅在IPF人群中明显振荡（对于所有比较，为0.46±0.33ppm，p≤0.01）。与健康志愿者相比，IPF患者还表现出更大的RBC幅度振荡（16.7±5.5％，p=0.007）。与健康志愿者相比，COPD和PAH两者中的RBC幅度振荡均减小（COPD：5.5±4.7％，p=0.02；PAH：6.0±3.6％，p=0.005）。在患有LHF的受试者中，RBC幅度振荡大于健康志愿者，但没有达到统计学重要性（13.0±5.1％，p=0.2）。然而，与患有PAH的受试者相比，这些振荡明显更高（p=0.01）。因此，图19A和19B分别显示了跨人群中比较的RBC幅度和频率偏移振荡。灰色（G）星号标记出人群之间的明显差异，并且红色（R）星号标记出与所有其他同类人群相比增加的值。与健康受试者相比，COPD（p=0.02）和PAH（p=0.005）表现出降低的RBC幅度振荡，而它们在IPF中增加（p=0.007）。此外，在LHF中，与PAH相比，RBC幅度振荡明显增加（p=0.01）。与所有其他人群相比，IPF患者表现出明显增加的RBC位移振荡（p≤0.01）。
讨论
129Xe生物标志物区分不同的疾病表型
在这项研究中，标识了患有COPD、IPF、PAH和LHF的患者的独特129Xe MR成像和光谱标识特征。COPD通过与所有其他失常相比明显升高的通气和屏障缺陷百分比以及减小的RBC幅度振荡来表征。然而，在COPD中，通气缺陷百分比在人群中差异很大，与疾病的异质性相符。参见Pike等人的Regional Heterogeneity of Chronic Obstructive PulmonaryDisease Phenotypes: Pulmonary He-3 Magnetic Resonance Imaging and ComputedTomography（慢性阻塞性肺部疾病表型的区域异质性：肺部He-3磁共振成像和计算机断层扫描）。《Copd——慢性阻塞性肺部疾病期刊（Copd-Journal of Chronic ObstructivePulmonary Disease）》，2016;13(5): p. 601-609，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。相比之下，IPF主要通过升高的屏障吸收、几乎不存在的屏障缺陷百分比、升高的RBC幅度振荡以及RBC位移的显著振荡来表征。PAH和LHF呈现有相似的成像特性（与健康志愿者相比，通气、屏障和RBC缺陷百分比略有升高）。但是，PAH与LHF的区别在于其RBC幅度振荡低于健康受试者，而在LHF中，这种振荡增强了。所有四个疾病人群均显示出明显的RBC转移缺陷。
这些成像发现与以前的研究一致，该研究已经标识了患有COPD的患者中增加的通气缺陷。参见Wang等人的Hyperpolarized (129) Xe gas transfer MRI: the transitionfrom 1.5T to 3T（超极化（129）Xe气体转移MRI：从1.5T到3T的转变）。Magn Reson Med，2018; Qing等人的Assessment of lung function in asthma and COPD usinghyperpolarized 129Xe chemical shift saturation recovery spectroscopy anddissolved-phase MRI（使用超极化129Xe化学位移饱和恢复光谱法和溶解相位MRI评估哮喘和COPD中的肺功能）。《NMR生物医学》，2014;27 (12):p.1490-501；和Virgincar等人的Quantitative analysis of hyperpolarized 129Xe ventilation imaging in healthyvolunteers and subjects with chronic obstructive pulmonary disease（健康志愿者和患有慢性阻塞性肺部疾病的患者的超极化129Xe通气成像定量分析）。《NMR生物医学》，2013;26(4):p.424-35，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
在COPD中屏障吸收也减小的观察是一个新发现，很可能反映气肺肿性肺破坏和用于气体交换的表面积的损失。这种损失进一步导致减小的RBC转移。在IPF中，该疾病通过以下来表征：主要在肺部基部中的增加的屏障吸收与RBC转移缺陷。参见Kaushik等人的Single-breath clinical imaging of hyperpolarized (129)Xe in the airspaces,barrier, and red blood cells using an interleaved 3D radial 1-point Dixonacquisition（使用交错的3D径向1点Dixon采集技术对空域、屏障和红细胞中的超极化（129）Xe进行单呼吸临床成像）。Magn Reson Med，2016;75 (4):p.1434-43；Kaushik等人的Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas—hyperpolarized129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonaryfibrosis（对患有特发性肺纤维化的患者利用灌注受限的气体——超极化129Xe气体转移光谱法测量扩散限制），《应用生理学期刊》，2014;117(6):577-85；Wang等人的Hyperpolarized (129) Xe gas transfer MRI: the transition from 1.5T to 3T（超极化（129）Xe气体转移MRI：从1.5T到3T的转变）。Magn Reson Med，2018；Wang等人的Usinghyperpolarized (129)Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathicpulmonary fibrosis（使用超极化（129）Xe MRI量化特发性肺部纤维化中的区域气体转移），《胸部》，2018;73(1):p.21-28；和Kaushik等人的Probing the regionaldistribution of pulmonary gas exchange through single-breath gas- anddissolved-phase Xe-129 MR imaging（通过单呼吸气体相位和溶解相位Xe-129 MR成像探测肺部气体交换的区域分布），《应用生理学期刊》，2013;115(6):p.850-860，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。此外，该研究为先前的工作提供了重要的背景，表明患有IPF的患者的129Xe RBC幅度和位移的心源性振荡相对于健康对照明显增强。参见Kaushik等人的Measuring diffusion limitation with a perfusion-limitedgas—hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients withidiopathic pulmonary fibrosis（对患有特发性肺部纤维化的患者利用灌注受限的气体——超极化129Xe气体转移光谱法测量扩散限制），《应用生理学期刊》，2014;117(6):577-85；和Bier等人的A protocol for quantifying cardiogenic oscillations indynamic (129) Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathicpulmonary fibrosis（在动态（129）Xe气体交换光谱中量化心源性振荡的协议：特发性肺部纤维化的影响）。《NMR生物医学》，2018：p.e4029，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。现在，在这个更广泛的人群中已经获取此类数据表明，迄今为止，RBC位移振荡是IPF所独有的，并且对于COPD、LHF和PAH尚未观察到。此外，在IPF中看到的增强的RBC幅度振荡仅在LHF中另外看到，表明这是毛细血管后PH的标志物。
描绘疾病表型的肺泡-毛细血管界面模型
图20图示了肺泡-毛细血管界面的图解的概念架构，以帮助解释跨疾病状态的129Xe成像和光谱生物标记。该图图示了肺泡、毛细血管、间质性屏障组织、RBC和129Xe原子。对于每种疾病状态，均示出了对129Xe生物标志物（通气、屏障和RBC）的预期影响。这些概念图可以在气体转移生理学的背景下帮助解释每种疾病的129Xe MRI和光谱标识特征的模式，而不限于本发明。在一个健康的受试者中，129Xe原子自由地扩散到肺泡中和肺泡-毛细血管界面中，转化为反映正常范围的通气、屏障吸收和RBC转移的图像。在COPD中，慢性气道炎症和小的气道阻塞创建通气缺陷，而与肺气肿相关联的肺泡表面积的损失导致间质性屏障组织中129Xe的减小的吸收。参见Barnes等人的Systemic manifestations andcomorbidities of COPD（COPD的全身临床表现和合并症），《欧洲呼吸期刊（EuropeanRespiratory Journal）》，2009;33(5):p.1165-1185，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。尽管许多患者表现出可能反映脉管系统的附加损失的不成比例地更遭的RBC转移，但这与RBC转移的伴随减少相关联。参见Rahaghi、F.N.、E.J.R.van Beek和G.R.Washko的Cardiopulmonary Coupling in Chronic Obstructive PulmonaryDisease The Role of Imaging（慢性阻塞性肺部疾病中的心肺耦合，成像的作用），《胸成像期刊（Journal of Thoracic Imaging）》，2014;29(2):p.80-91，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。相比之下，在IPF中，间质性纤维化导致屏障组织中129Xe吸收增加。参见Lederer等人的Idiopathic Pulmonary Fibrosis（特发性肺部纤维化）。N Engl J Med，2018;379(8):p.797-798，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。这进而引起扩散限制，除了很可能的灌注亏损之外，还用于减少RBC转移。参见Wang、JM等人的Using hyperpolarized (129)Xe MRI to quantify regional gastransfer in idiopathic pulmonary fibrosis（使用超极化（129）Xe MRI量化特发性肺部纤维化中的区域气体转移），《胸部》2018;73(1):p.21-28，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。当这种破坏伴随着保留的每搏量时，它将在心脏收缩和心脏舒张之间产生较大的相对毛细血管血容量振荡；这可能表现为较大的RBC幅度振荡。在肺动脉高压（PH）的情况下，左心衰竭（LHF）的特征在于毛细血管后阻力（主要来自肺部静脉PH）。因为高阻力起源于毛细血管床的下游，所以它与心动周期期间更大的毛细血管血容量振荡相关联，再次导致更大的光谱RBC幅度振荡。不太清楚是什么原因导致了RBC转移的缺陷，但是已知LHF患者会出现气体交换异常，包括DLCO降低，这被认为是肺部静脉充血引起的慢性损害的继发因素。参见Olson等人的Impaired Pulmonary Diffusion in HeartFailure With Preserved Ejection Fraction（具有保留射血分数的心力衰竭中受损的肺部扩散），《Jacc-心力衰竭（Jacc-Heart Failure）》，2016;4(6):p.490-498；和Guazzi，M.的Alveolar Gas Diffusion Abnormalities in Heart Failure（心力衰竭的肺泡气体扩散异常），《心脏衰竭期刊（Journal of Cardiac Failure）》，2008;14(8):p.695-702，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。并且最后，预期PAH的特征可以是增加的毛细血管前的阻力，其尤其是由于肺部小动脉的重塑和闭塞引起的，这会导致肺泡膜扩散能力和肺部毛细血管血容量的损失。参见Farha等人的Loss of alveolar membranediffusing capacity and pulmonary capillary blood volume in pulmonary arterialhypertension（肺动脉高压中肺泡膜扩散能力和肺部毛细血管血容量的损失），《呼吸研究（Respiratory Research）》，2013;14，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。虽然PAH中的这些特征可能预期不会直接影响通气或扩散性屏障吸收，但它们可能导致RBC转移缺陷并增加对毛细血管床上游出现的流动的阻力。这进而可以减少肺部毛细血管血容量和毛细血管床中的心源性血容量振荡。这可以导致减小的RBC信号幅度振荡，至少在目前，这似乎是最有力区分毛细管前PH和毛细管后PH的特征。
在临床环境中区分心肺疾病
综上所述，这种非侵入性129Xe MR成像和光谱参数的组合允许询问肺泡毛细血管水平上的气体转移，这看起来很有用，不仅用于表征和量化疾病负担，而且用于标识可能有助于区分心肺失常、状态的特征或疾病的标识特征。这种方法的潜在输出在图21中示出，图21示出了4个关键成像特征和2个关键光谱特征——通气缺陷、屏障缺陷、高屏障吸收、RBC缺陷以及RBC幅度和位移振荡的雷达曲线图（图表）。集成每个疾病组的这些特征可以提供以视觉上不同的方式显示这些表型的初始图形输出。为个体患者生成此类曲线图可以提供一个强大的协议，以标识应考虑的主要表型。雷达图是一种图形化的方法，其以三个或更多定量变量的二维图的形式显示多元129Xe数据，所述变量具有一个或多个不同的测量单位，诸如在从同一点开始的轴上表示的百分比和ppm。当然，可以使用其他输出，诸如但不限于平行坐标曲线图，其中轴径向布置。
在图21中，雷达曲线图显示了与患有COPD、IPF、LHF和PAH的患者相关联的主要129Xe MR成像和光谱标识特征。此处，关键标志物的平均人群值绘制在6个辐射线——得自成像的通气缺陷、屏障缺陷、屏障高、RBC缺陷百分比以及来自光谱的RBC位移振荡和幅度振荡之一上。
除了区分各种心肺状况外，129Xe MRI在确定患有混合型心肺疾病的患者（例如具有伴随疾病的患者）中呼吸困难的根本原因方面可能是有用的。这是人口老龄化的常见临床情况，其中许多人可能具有伴随COPD和LHF，其使ILD或PAH复杂化。参见Hoeper等人的Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension:results from the COMPERA registry（被诊断为患有特发性肺动脉高压的老年患者：来自COMPERA注册表的结果）。Int J Cardiol，2013;168(2):p.871-80，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。此外，随着早期诊断在诸如ILD和PAH等的失常中越来越受到重视（参见Cosgrove、G.P.等人的Barriers to timely diagnosis ofinterstitial lung disease in the real world: the INTENSITY survey（在现实世界中及时诊断间质性肺疾病的屏障：强度调查）。BMC Pulm Med，2018;18(1):p.9；和Lau等人的Early detection of pulmonary arterial hypertension（早期检测肺动脉高压）。NatRev Cardiol，2015;12(3):p.143-55），129Xe光谱指数可为早期诊断和疾病进展提供灵敏的探针，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。此外，RBC转移信号描绘了气体转移功能的最终疾病负担，并且因此可用于评估疾病进展和治疗反应。参见Mammarappallil，J.G.等人的New Developments in Imaging Idiopathic PulmonaryFibrosis With Hyperpolarized Xenon Magnetic Resonance Imaging（利用超极化氙气磁共振成像对特发性肺部纤维化成像中的新进展），《胸成像期刊》，2019;34(2):p.136-150，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。考虑到当前诊断测试的限制，由129Xe气体转移成像和动态光谱提供的信息具有改善患者护理的潜力。
研究评论
当比较跨心肺状况的129Xe MR成像和光谱标识特征时，对示例2的研究存在一些限制。首先，每个疾病人群中患者的异质性和可能的合并症可能限制了在129Xe成像和光谱中标识模式的能力，并助长了每个组的变化。例如，所有PAH患者均经历PAH靶向治疗，并且许多患者近期没有进行右心导管插入术，这在129Xe研究时可能限制了其PAH的严重程度。此外，虽然本研究旨在招募具有孤立LHF的患者作为毛细血管后阻力模型，但随着时间的流逝，考虑到从左心功能紊乱到右心功能紊乱的常见病原体演变，一些人可能也患有右心衰竭。参见Rosenkranz等人的Left ventricular heart failure and pulmonaryhypertension（左心室心力衰竭和肺动脉高压），《欧洲心脏期刊（Eur Heart J）》，2016;37(12):p.942-54，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。实际上，这种表型演变可能部分解释了我们的LHF人群所表现出的RBC幅度振荡的大变化（最大值：21.5％，最低：8.0%, SD:5.1%）。另一个限制是受试者扫描是在具有两个场强的不同平台上进行的。使用在相同采集协议下构建的健康参考组的量化方法被设计为并入潜在因素，诸如T 1和T 2 *衰减，这可能会影响气体传输测量。参见Wang等人的Quantitative analysisof hyperpolarized 129 Xe gas transfer MRI（超极化129Xe气体转移MRI的定量分析），《医学物理学报（Med Phys）》，2017;44(6):p.2415-2428，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。但是，这些因素和其他因素限制了健康参考人群的规模，这些人群也明显比该人群中的典型患者年轻。据报道，由于衰老的肺正在经历可能影响气体转移功能的生理改变，因此，未来的研究将受益于构建更大的且受年龄控制的健康人口。参见Janssens、J.P.、J.C. Pache和L.P.Nicod的Physiological changes in respiratoryfunction associated with ageing（与衰老相关联的呼吸功能生理改变），《欧洲呼吸学期刊（Eur Respir J）》，1999;13(1):p.197-205，其内容由此通过引用被并入，就好像以全文记载在本文中一样。
结论
在本示例2研究中，我们对健康受试者和患有COPD、IPF、LHF和PAH的患者施加了129Xe气体转移成像和光谱分析。作为一种非侵入性且非电离的工具，超极化129Xe气体转移MRI提供了一种从根本上对区域功能进行直接成像，同时还捕获在肺泡-毛细血管水平处的血液动力学的新方法。针对这些疾病中的每一种所标识的独特的成像和光谱标识特征可能有助于克服临床医生治疗患有心肺疾病的患者所面临的一些诊断挑战。129Xe气体转移成像和光谱法是表征心肺疾病病理生理学的一项有前途的技术，并且在较大的研究中得到了进一步的验证，相信这可以有助于全面理解呼吸困难的多因素发病机制和/或开发个性化的治疗方法。
示例3
在该实施例3中，进行实验以评估在考虑到伴随的肺病（比如ILD或COPD）时，是否可以区分PH的毛细血管前（PAH）比对毛细血管后（PHpost）起源。
在这项研究中，获得了关于超极化129Xe MRI的区域气体交换和血液动力学。该研究获得了通气、屏障和血液（RBC隔室）的单呼吸3D MRI图像，其标识肺气体交换区域中的缺陷，并获得了随时间的RBC峰幅度和化学位移（ppm）的单呼吸动态光谱。
实验受试者招募
健康：22名； ILD：12名； PAH：10名；左心衰竭：6名（替代毛细血管后PH）；COPD：8名。
方法：为每个受试者获取129Xe气体交换成像和动态光谱。
图22是健康肺的代表性通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。RBC缺陷为2％，RBC低：5%。峰幅度为10.3％，而频率振荡为0.02 ppm。
图23代表患有PAH的受试者的通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。 RBC缺陷为11％，RBC低：33%。峰幅度为4.3％，而频率振荡为0.06 ppm。
图24代表患有ILD的受试者的通气、屏障和RBC图像以及相关联的幅度和化学位移光谱。 RBC缺陷为19％，RBC低：20%。峰幅度为12.8％，而频率振荡为0.31 ppm。
RBC幅度振荡用于标识健康的毛细血管前和后的PH。图25是针对健康和包括ILD、PAH、PHpost和COPD的（多个）肺的不同疾病状态的RBC幅度振荡（％）的图。如图右侧的附加文本所示，从顶部（最高RBC幅度振荡）到底部（最低）的各种线条指示很可能的PHpost或ILD、可能的PHpost或ILD、排除的、可能的动脉病和很可能的动脉病。
图26是使用RBC幅度振荡的ROC曲线来确定用于分离/区分健康、毛细血管前和毛细血管后PH的阈值的真阳性率比对假阳性率的图。ROC曲线区域显示为具有最佳阈值：7.9。
图27是健康和不同疾病人群的一组3D图像（通气、屏障和RBC），其图示了肺地图，所述肺地图显示了可以进一步区分不同疾病人群（ILD、PAH、PHpost、COPD）的度量。
图28是定义的参数的诊断分析协议（即，模型）的示意性图示，所述定义的参数可用于从3-D肺地图连同RBC幅度和频率振荡的动态光谱参数标识关于通气、屏障和RBC缺陷百分比的疾病状态。该模型正确地分类了40名具有成像和光谱数据两者的受试者中的34名（85％）。
图29是受试者A的图像和光谱度量参数的示例应用，其被用于诊断分析协议，具有来自3-D肺地图的通气、屏障和RBC缺陷百分比连同RBC幅度和RBC频率振荡的动态光谱参数。
图30图示应用于受试者A的度量参数的诊断分析，其图示了基于RBC幅度振荡、RBC缺陷百分比以及通气和屏障缺陷百分比而做出的各种诊断决策。
图31是受试者B的图像和光谱度量参数的示例应用，其使用诊断分析协议，具有来自3-D肺地图的通气、屏障和RBC缺陷百分比连同RBC幅度和RBC频率振荡的动态光谱参数。
图32图示应用于受试者B的度量参数的诊断分析，其图示了基于RBC幅度振、，RBC缺陷百分比以及通气和屏障缺陷百分比而做出的各种诊断决策。
结论，示例3
诊断分析模型显示出进行以下的希望：区分PH的毛细血管前（PAH）比对毛细血管后（PHpost）起源，同时考虑到伴随的肺病，诸如ILD或COPD。注意的是，PAH患者均接受标准治疗，未从ILD和COPD人群明确排除PH。将来，可能合期望的是：对经历当天右心导管插入术的较大人群进行前瞻性测试，作为衡量129Xe度量检测PAH的能力的灵敏度和特异性的金标准。
在本文中通过示例来说明了本发明的一些实施例。在基本上不背离本发明的原理的情况下可以对实施例作出许多变化和修改。所有这样的变化和修改意图于包括在本文中在如所附的权利要求所阐述的本发明的范围内。
Claims (45)
1.一种生成动态光谱参数的方法，包括：
在包括吸入/吸气、屏气和呼出/呼气中的一个或多个的呼吸动作期间，获得受试者的一个或多个肺的气体交换区域的自由感应衰减（FID）129Xe NMR信号的129Xe光谱；
用曲线拟合函数拟合FID的获得的129Xe光谱；并
基于拟合电子地生成多个动态129Xe光谱参数，其中，多个动态129Xe光谱参数包括以下至少一个的随时间的曲线图：
（i）屏障幅度、屏障化学位移（ppm）、一个或多个屏障半最大值处全宽度（FWHM）（ppm）参数；
（ii）气体幅度、气体化学位移（ppm）、气体FWHM（ppm）和气体相位（度）；和
（iii）红细胞（RBC）幅度、RBC化学位移（ppm）、RBC FWHM（ppm）和RBC相位（度）。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括在所述拟合和生成步骤之前，提取在心脏频率处发生的129Xe RBC共振的时间变化。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述拟合利用建模为Voigt线形的129Xe屏障共振以及各自使用洛伦兹线形建模的129Xe RBC和129Xe气体相位共振进行，并且其中，屏障共振通过洛伦兹FWHM参数和高斯FWHM（FWHMG）（ppm）参数两者来表征。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括：通过乘以下式来调节所述RBC幅度曲线图的幅度“A RBC”：
(V_stroke_ref/V_stroke)*(PEV/PEV_ref)，
其中，V_stroke_ref是参考每搏量，比如94 ml或95 ml（成人），V_stroke是受试者的实际每搏量，PEV_ref是参考肺部交换量，并且PEV是受试者的测得的肺部交换量。
5.根据权利要求2所述的方法，还包括：通过将RBC幅度“A”除以计算的表观T1衰减常数（T1app）来校正129Xe光谱参数的RBC幅度曲线图的幅度，以用于在呼吸动作的屏气时段期间T1和RF感应的去极化所导致的磁化衰减，其中，通过将时间“t”内的RBC幅度拟合为
来量化T1app。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括：使129Xe光谱参数的幅度去趋势化，然后计算随时间的峰到峰值变化。
7.根据权利要求2所述的方法，还包括：计算RBC幅度（A）的信号幅度的时间改变作为相对于基线的百分比改变（rbc_amp_percent）：
rbc_amp_percent = (rbc_amp – A*exp(-t/T1app))/(A*exp(-t/T1app))
其中，T1app是T1衰减常数，并且t是时间（秒）。
8.根据权利要求2所述的方法，还包括：使用RBC幅度的振荡信号中的最大值和最小值之间的差的峰到峰分析来计算RBC幅度（A）的信号幅度的时间改变。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括：以0.5Hz截止频率对RBC幅度、RBC化学位移、RBC相位和RBC FWHM中的每一个进行高通滤波，以从而去除残留基线变化并提供RBC光谱参数的滤波后的参数曲线图。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括：将滤波后的参数曲线图拟合为具有相位偏移的正弦曲线：
其中
是峰到峰幅度，fc是心脏频率，t是以秒为单位的时间，并且
是相位偏移，并且其中fc是从受试者的RBC幅度振荡得出的心脏频率。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，fc用于所有其他RBC光谱参数（化学位移、线宽和相位）的时间拟合。
12.根据权利要求1所述的方法，还包括：将RBC幅度光谱参数、屏障幅度光谱参数和气体幅度光谱参数归一化为屏障-相位或气体-相位129Xe信号。
13.根据权利要求1所述的方法，还包括：在拟合和生成步骤之前，通过相对于呼吸动作的屏气时间段沿间接时域对原始数据进行傅立叶变换来对原始FID进行预处理，仅保留超过定义的阈值的系数，然后往回沿间接频域傅立叶变换，以提供相对于原始FID具有增加的SNR的FID以用于拟合，从而从间接时域中滤除非主导频率，以平滑不同FID之间的时间改变，同时保留光谱-频域完好无损。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括：使用FID滑动矩形窗滤波器，并且对多个时域滤波后的FID求平均，以提供具有增加的SNR的FID以用于拟合。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述获得至少部分地响应于具有在20ms-300ms范围内的TR和大约20-90度的翻转角的脉冲序列，以从而提供对心源性振荡的增加的敏感性。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述获得至少部分地响应于具有在200-300ms范围内的TR和在20-90度范围内的翻转角的脉冲序列。
17.根据权利要求1所述的方法，还包括：提供与不同的肺动脉高压和间质性肺疾病相关的129Xe光谱参数的多个定义的不同疾病模式标识特征。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括：电子地评估所生成的129Xe光谱参数，以标识受试者是否具有所定义的不同疾病模式标识特征中的一个或多个。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式中的一个或多个包括超过所定义的峰到峰阈值的RBC光谱参数中的一个或多个的振荡。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式中的一个或多个包括低于所定义的峰到峰阈值的RBC光谱参数中的一个或多个的振荡。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式中的一个或多个基于129Xe光谱参数中的一个或多个的振荡形状。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，至少一种间质性肺疾病具有包括RBC频率偏移的疾病模式标识特征，其相对于呼吸动作的吸气和/或呼气部分在呼吸动作的屏气期间减小。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式通过相对于所定义的标准减小的RBC幅度振荡来区分毛细血管前脉管阻塞。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式通过相对于所定义的标准增加的RBC幅度振荡来区分毛细血管后脉管疾病与毛细血管前脉管疾病。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，所定义的不同疾病模式中的一个或多个可以可选地通过RBC幅度振荡的形状来标识合并的毛细血管前和毛细血管后脉管疾病。
26.根据权利要求1所述的方法，还包括：比较药剂在施用之前和之后的一个或多个RBC曲线图的RBC幅度振荡，以及基于RBC幅度振荡的改变来标识脉管反应性和/或改变。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述药剂是血管扩张剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述血管扩张剂是吸入的血管扩张剂。
29.根据权利要求26所述的方法，其中，所述药剂包括前列环素。
30.根据权利要求1所述的方法，还包括：比较受试者的气体交换129Xe MRI图像，以检测与减少的RBC转移相关联的肺动脉高压，该减少的RBC转移影响的肺部分不成比例地大于具有异常屏障吸收的部分所能解释的。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，在呼吸动作期间，在每20 ms到每300ms之间获取获得的数据，并且其中，呼吸动作包括在10-30秒的时间段内的屏气、完全吸入和完全呼出。
32.根据权利要求1所述的方法，其中，在由4个光谱参数：幅度（a）、频率（f）、相位（
）和洛伦兹线宽（FWHM）表征的每个共振的情况下进行拟合，并且对于屏障共振，还提取了第五个参数——高斯线宽（FWHMG），其中，拟合是在以相等的洛伦兹和高斯线宽初始化的屏障共振的情况下进行的，并且其中，拟合是使用以下等式进行的：
33.根据权利要求17所述的方法，还包括：标识受试者是否患有IPF，其中IPF通过疾病标识特征模式来表征，该疾病标识特征模式具有比健康人群显著更大（至少约1.5倍）的RBC幅度振荡，并且其中，RBC频率（化学位移/ppm）和相位振荡至少是健康人群的2倍。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述RBC幅度变化是健康人群的至少1.5倍（可选地，16.8±5.2％比对 9.7±2.9％；P=0.008），化学位移振荡是健康人群的多于5倍（可选地，0.43±0.33 ppm比对0.083±0.05 ppm；P <0.001），并且RBC相位振荡是健康人群的多于5倍（可选地，7.7±5.6°比对1.4±0.8°；P <0.001）。
35.根据权利要求1所述的方法，还包括：利用MR扫描仪将所获得的数据从成像站点传输到远程服务器，其中，远程服务器执行拟合和生成动作，并且其中，远程服务器包括与肺动脉高压和间质性肺疾病相关的129Xe光谱参数的定义的不同疾病模式标识特征的数据库或与该数据库通信。
36.根据权利要求17所述的方法，其中，IPF由包括低于217ppm的RBC化学位移（ppm）的疾病标识特征模式表征。
37.根据权利要求1所述的方法，还包括：
获得受试者的一个或多个肺的多个129Xe成像参数，包括RBC缺陷百分比、通气缺陷百分比和屏障缺陷百分比中的至少两个；和
基于获得的129Xe成像参数和多个动态129Xe光谱参数中的至少两个，标识患者是否患有心肺疾病。
38.一种MRI扫描仪系统，包括：
MRI扫描仪；和
至少一个处理器，其与MRI扫描仪通信并被配置为执行根据权利要求1-37中任一项所述的方法。
39.一种医学评估系统，包括与至少一个MRI扫描仪通信的服务器，并具有至少一个执行权利要求1-37中任一项所述的方法的处理器。
40.一种标识患者的心肺疾病的方法，包括：
获得多个129Xe成像参数，包括红细胞（RBC）缺陷百分比、通气缺陷百分比和屏障缺陷百分比；
获得包括RBC位移振荡和RBC幅度振荡在内的多个129Xe动态光谱参数；和
基于获得的129Xe成像参数和129Xe动态光谱参数，标识患者是否患有心肺疾病。
41.根据权利要求40所述的方法，还包括：基于所获得的129Xe成像参数和129Xe动态光谱参数来生成患者心肺健康或疾病状态的图形标识特征，然后基于所生成的图形标识特征来标识患者是否患有心肺疾病。
42.根据权利要求41所述的方法，还包括：将所生成的图形标识特征与图形标识特征库进行比较，该图形标识特征库包括以下各项中的每一个的独特图形标识特征：慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、特发性肺部纤维化（IPF）、左心衰竭（LHF）和肺动脉高压（PAH）。
43.根据权利要求40所述的方法，还包括：提供诊断模型，所述诊断模型基于RBC振荡的峰和化学位移（ppm）振荡的峰的相应不同阈值来定义不同疾病的可能性，并且其中，使用提供的诊断模型进行标识。
44.一种MRI扫描仪系统，包括：
MRI扫描仪；和
至少一个处理器，其与MRI扫描仪通信，并且被配置为执行权利要求40-43中任一项的方法。
45.一种医学评估系统，包括与至少一个MRI扫描仪通信的服务器，并具有至少一个执行权利要求40-43中任一项所述的方法的处理器。
Applications Claiming Priority (5)
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