CN112525804A - 全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用 - Google Patents

全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体涉及全血细胞计数在预测SARS‑CoV‑2感染中的应用，本发明实施了多种模型，应用决策树，K近邻算法，支持向量机和朴素贝叶斯进行分类，这些模型可以预测SARS‑CoV‑2，其中非住院患者在决策树模型中的AUC最高可达90％，而综合住院患者在支持向量机模型中的数据可以达到96％，本发明不仅使用从标准化全血细胞计数收集的数据，还与在相同数据集但使用不同模型的研究进行了比较，该比较表明，支持向量机和决策树的性能优于已公开研究中使用的模型，这可以在疾病表现的早期阶段使用生物标记物对SARS‑CoV‑2阳性与阴性之间进行初步筛选，由于其简单性和易于测量的参数，全血细胞计数的不同参数具有巨大的价值和吸引力。

Description

全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用。
背景技术
自2019年12月以来，COVID-19病毒株已引发公共卫生问题。感染会导致发烧，咳嗽， 精疲力竭以及中度至重度的呼吸道症状，如果非常严重的话，会导致患者死亡。3月11日， 世界卫生组织宣布病毒爆发为大流行。
为了证实出现COVID-19的人是否已经成功地脱出SARS-CoV-2，基于逆转录聚合酶链 反应(rt-PCR)的方法已成为主要标准。但是，综合各种因素考虑，包括无足够的工具用于 rt-PCR监测SARS-CoV-2的存在，阻碍了进行大规模的患者研究。与胸部CT扫描的结果相比，所用常规测试的准确度为80％，这还取决于样本检查时每个人特定的病毒脱落程度。此外，根据现有系统，从样品处理到建议患者的时间预计将花费数小时到数天。除了患者出现的广泛症状以及胸部CT症状和rt-PCR的结果之间存在差异之外，这些具体问题还表明，检查病毒的明确存在需要进行实质性的改变。尽管目前正在使用CRISPR和Biosensors来开发针对SARS-CoV-2的相当具体的测试，但这些开创性的应用将需要极其复杂的设备和资源。这将对不富裕的社区产生消极影响，这些社区将无法负担这些创新设备和资源，从而无法在 有限的时间内控制大流行。无需专用设备和服务筛查是一项全球性挑战。越来越多地开发机 器学习(Machine Learning,ML)和人工智能(AI)的方法，以协助正在进行的大流行中的临 床实践。
预测一个人的疾病早期是SARS-CoV-2阳性还是阴性，使用机器学习从全血细胞计数中 预测SARS-CoV-2(阳性/阴性)的检测结果目前还未有公开资料报道。
发明内容
本发明的目的在于提供全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用，通过机器学习 从全血细胞计数中预测SARS-CoV-2检测结果，为预测疾病早期是SARS-CoV-2阳性还是阴 性提供一种简单有效的方法。
本发明的技术方案为：
全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用。
本发明提供一种全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，包括如下步骤：
S1：患者数据集收集；
S2：模型定义，采用机器学习模型进行比较；
S3：进行K倍交叉验证。
优选的，所述步骤S2中，模型中省略半重症监护病房和ICU的患者数据，中性粒细胞 也不包括在内。
优选的，所述步骤S2中，机器学习模型应用决策树，K近邻算法，支持向量机和朴素贝 叶斯四种分类器进行分类。
优选的，所述步骤S2中，每种模型的性能均以准确性，敏感性，特异性和AUC表示。
优选的，所述步骤S2中，各个模型的计算公式如下：
准确度：
Figure BDA0002790964680000021
敏感性：
Figure BDA0002790964680000022
特异性：
Figure BDA0002790964680000023
Figure BDA0002790964680000024
其中，tp是阳性患者中被模型预测为阳性的患者个数，fn是阳性患者中被模型预测为阴 性的患者个数，tn是阴性患者中被模型预测为阴性的患者个数，fp是阴性患者中被模型预测 为阳性的患者个数。
优选的，在接受未住院的全血细胞计数预测COVID-19阳性患者时，与其他已公开的 ANN，RF和glmnet分类器相比，决策树的准确性与AUC最高。
优选的，白细胞是全血细胞计数中最重要的特征，可预测是否为COVID-19阳性患者。
优选的，全血细胞计数中其他主要因素是嗜酸性粒细胞，单核细胞，血小板和平均红细 胞血红蛋白浓度。
本发明的有益效果是：本发明实施了多种机器学习模型，这些模型可以预测SARS-CoV-2， 其中非住院患者在决策树模型中的AUC最高可达90％，而综合住院患者在支持向量机模型 中的数据可以达到96％，本发明不仅使用从标准化全血细胞计数收集的数据，还与在相同数 据集但使用不同模型的研究进行了比较，该比较表明，支持向量机和决策树的性能优于已公 开研究中使用的模型，这可以在疾病表现的早期阶段使用生物标记物对SARS-CoV-2阳性与 阴性之间进行初步筛选。
由于其简单性和易于测量的参数，全血细胞计数的不同参数具有巨大的价值和吸引力。 我们在此提供的结果清楚地表明，可以通过单核细胞，嗜酸性粒细胞和白细胞之间的关系来 对SARS-CoV-2感染者进行早期预测，以将其与其他病原体诱导的感染区分开，为预测疾病 早期是SARS-CoV-2阳性还是阴性提供一种简单有效的方法。
附图说明
图1为定义的SVM模型的患者组合数据的ROC曲线。
图2为使用SVM分类器的每k倍性能图。
图3为未入院患者的定义决策树模型的ROC曲线。
图4为未入院的COVID-19阳性患者的决策树分类的特征重要性图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步说明，但实施例不限制本发明的保护范 围。
实施例1，患者数据集收集
数据集包括在巴西圣保罗的IserlettaAlbert Einstein医院住院期间患者的匿名数据，这些 已获得样本进行SARS-CoV-2rt-PCR和其他实验室研究。所有数据都是按照最佳国际惯例和 匿名收集的。为了具有零均值和单位标准差，对所有临床细节进行了标准化。
数据集包括RtPCR SARS-CoV-2测试结果和正常总血细胞计数：血细胞比容，血红蛋白， 红细胞(RBC)，淋巴细胞，平均血小板量(MPV)，白细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞，平均红细胞血红蛋白(MCH)，嗜酸性粒细胞，血小板，平均红细胞体积(MCV)，单核细 胞，红细胞分布宽度(RBCDW)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)。在2020年3月28 日至2020年4月3日之间检查的5644名个体患者纳入了发布的综合数据集，其中597份全 血细胞计数结果用于统计分析，由于缺乏全血细胞计数结果，因此未使用其余的5047个发现。 该研究是根据患者在医疗系统中所处位置的严重性进行的，血液计数来自两类患者：未住院 患者和入院患者。为了确保统计是基于早期适应症，模型中省略半重症监护病房和ICU的患 者。其中，因为尚未在所有597例患者中得到证实，中性粒细胞也未包括在内。人群中SARS CoV-2阳性(8％)对阴性(92％)明显不平衡，检查特异性(正确识别为阴性的阴性患者的 百分比)和敏感性(正确识别为阳性的阳性患者的百分比)比整体精度更具有洞察力。
实施例2，模型定义分类
对于我们的SARS-CoV-2阳性和阴性分类，我们采用机器学习模型进行比较，机器学习 模型应用决策树(Decision Tree)，K近邻算法(KNN)，支持向量机(SVM)和朴素贝叶斯(
Figure BDA0002790964680000045
Bayes)进行分类。决策树是一种有监督的自动学习技术，用于解决分类和回归任务，它从一组对象中提取规则，这些对象由类中的各种属性表示；KNN是最简单的基于实例的监督分类学习算法之一，分类基于未知对象的最近k个邻居的组之间的一致性；SVM分类器在统计上取决于Vapnik-Chervonenkis(VC)的维数，并遵循软边界假设；基于朴素贝叶斯定理，朴素贝叶斯分类器特别适合于高维数据集，考虑到其明显的简单性，该方法也可以胜过更复杂的分类系统。
每种模型的性能均以准确性，敏感性，特异性和AUC表示。它们的分类如下：敏感性是 SARS-CoV-2阳性患者中正确识别的部分；特异性是SARS-CoV-2阴性患者中正确识别的部 分；AUC是将SARS-CoV-2阳性患者排名高于SARS-CoV-2阴性患者的概率。
各个模型的计算公式如下：
准确度：
Figure BDA0002790964680000041
敏感性：
Figure BDA0002790964680000042
特异性：
Figure BDA0002790964680000043
Figure BDA0002790964680000044
其中，tp是阳性患者中被模型预测为阳性的患者个数，fn是阳性患者中被模型预测为阴 性的患者个数，tn是阴性患者中被模型预测为阴性的患者个数，fp是阴性患者中被模型预测 为阳性的患者个数。
通过降低检测SARS-CoV-2阳性患者的阈值，敏感性将提高。我们只研究广泛使用的 AUC，AUC是接收器操作特征曲线下部的区域。通常，较高的AUC表示性能较好的模型。 应当指出，使用敏感性时，在大部分SARS-CoV-2阴性患者的不平衡收集中，准确性很高。
实施例3，K倍交叉验证
进行K倍交叉验证，这是一种重新采样程序，用于评估有限数据样本上的机器学习模型。 该过程具有称为k的单个参数，该参数表示将给定数据样本拆分为的组数，该过程称为k倍 交叉验证。当选择对于k的特定值时，它可以代替k被使用在参考模型中，取K＝10，即成 为10倍交叉验证。
实施例4，统计结果
在597名具有全血细胞计数特征的患者中，有57名进入常规病房，其中26例经测试的 rt-PCR对SARS-CoV-2呈阳性，而31例呈阴性，此外，共有540名患者未入院，其中39例SARS-CoV-2呈阳性，而501呈阴性。对于这两组患者，我们将进行模型预测，这是之前没 有做过的结合，以便与先前使用的人工神经网络(ANN)，广义线性模型(glmnet)和随机 森林(RF)研究进行比较(公开文献：Banerjee A.,Ray S.,Vorselaars B.,Kitson J.,Mamalakis M., Weeks S.,Mackenzie L.S.Use of machine learning and artificialintelligence to predict sars-cov-2 infection from full blood counts in apopulation.Int Immunopharm.2020 106705.)。由于数据集 中两个类别之间的不平衡会降低分类模型的性能，因此，综合少数群体通过采样技术 (SMOTE)，适用于平衡训练数据集中的两个类别。定义的支持向量机(SVM)模型对住院 患者和未入院患者的综合数据效果最好，与分层10倍交叉验证相比，平均分类精度为96％。 图1给出了所有10倍的接收器工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)值以及平均AUC (0.96±0.03)，而敏感性和特异性指数估计为分别为0.98和0.94。
分层的10倍交叉验证技术也被用于其他三个其他分类器进行比较，朴素贝叶斯，决策树 和K近邻算法。如表1所示，朴素贝叶斯的敏感性，特异性，AUC和平均准确度分别估计为 0.94、0.88、0.87和0.91。决策树和K近邻算法的性能相对较低。实施决策树和K近邻算法 的结果在10倍分类中的平均准确度分别为86％和85％，而AUC为88％和85％。表1给出了这两个分类器的敏感性，特异性和准确度值的完整列表。如图2所示，还计算了每个折叠或迭代的准确性，从图上可以看出，折叠2的性能最差。
表1不同分类器对入院和未入院患者合并数据的表现
Figure BDA0002790964680000051
Figure BDA0002790964680000061
如表2所示，定义的决策树模型对于未在医院住院的患者表现最佳，与分层10倍交叉验 证相比，平均分类准确率达到92％。所有10倍的接收器工作特性(ROC)曲线和曲线下面 积(AUC)值均与平均AUC(0.90±0.03)一起示于图3。这项研究中实施的其他分类器也通过分层10倍交叉验证进行了评估。如表2所示，支持向量机，朴素贝叶斯和K近邻算法 的平均准确度分别为90％，82％和83％，平均AUC分别为0.90、0.85和0.83。
表2不同分类器对未入院患者数据的表现
分类 敏感性 特异性 AUC准确性
朴素贝叶斯 0.79 0.85 0.850.82
支持向量机 0.91 0.89 0.900.90
决策树 0.97 0.87 0.900.92
K近邻算法 0.70 0.66 0.830.83
与先前已公开的研究(ANN，RF和glmnet)的比较，我们发现决策树的性能优于这些机器学习分类器。如表3所示，在使用未接受住院的全血细胞计数预测COVID-19阳性患者时，决策树被证明是更好的方法。我们对COVID-19与先前的研究相比，在相同的数据上获得的19位患者的数据为92％，而ANN，RF和glmnet的平均准确度分别为87％，82％和81％。决策树的平均AUC为0.90，也优于先前研究中使用的分类器。ANN，RF和glmnet分别获 得的平均AUC为0.80、0.86和0.84。
表3实施决策树的性能
分类 准确性 AUC
决策树 0.92 0.90
ANN 0.87 0.80
RF 0.82 0.86
Glmnet 0.81 0.84
如图4所示，未入院的COVID-19阳性患者的决策树分类的特征重要性图表明，白细胞 是全血细胞计数中最重要的特征，可预测COVID-19阳性患者。其他主要因素是嗜酸性粒细 胞，单核细胞，血小板和平均红细胞血红蛋白浓度。

Claims (9)

1.全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用。
2.根据权利要求1所述的全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用，其特征在于，提供一种全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，包括如下步骤：
S1：患者数据集收集；
S2：模型定义，采用机器学习模型进行比较；
S3：进行K倍交叉验证。
3.根据权利要求2所述的全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，其特征在于，步骤S2中，模型中省略半重症监护病房和ICU的患者数据，中性粒细胞也不包括在内。
4.根据权利要求2所述的全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，其特征在于，步骤S2中，机器学习模型应用决策树，K近邻算法，支持向量机和朴素贝叶斯四种分类器进行分类。
5.根据权利要求2所述的全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，其特征在于，步骤S2中，每种模型的性能均以准确性，敏感性，特异性和AUC表示。
6.根据权利要求2所述的全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，其特征在于，步骤S2中，各个模型的计算公式如下：
准确度：
Figure FDA0002790964670000011
敏感性：
Figure FDA0002790964670000012
特异性：
Figure FDA0002790964670000013
Figure FDA0002790964670000014
其中，tp是阳性患者中被模型预测为阳性的患者个数，fn是阳性患者中被模型预测为阴性的患者个数，tn是阴性患者中被模型预测为阴性的患者个数，fp是阴性患者中被模型预测为阳性的患者个数。
7.根据权利要求2所述的全血细胞计数预测SARS-CoV-2感染的机器学习方法，其特征在于，在接受未住院的全血细胞计数预测COVID-19阳性患者时，与其他已公开的ANN，RF和glmnet分类器相比，决策树的准确性与AUC最高。
8.根据权利要求1所述的全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用，其特征在于，白细胞是全血细胞计数中最重要的特征，可预测是否为COVID-19阳性患者。
9.根据权利要求1所述的全血细胞计数在预测SARS-CoV-2感染中的应用，其特征在于，全血细胞计数中其他主要因素是嗜酸性粒细胞，单核细胞，血小板和平均红细胞血红蛋白浓度。
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