CN112507821A - 基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法、介质及电子设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法、介质及电子设备，包括以下步骤：对待检测细胞进行荧光染色；对染色好的待检测细胞进行高内涵成像，获取对应的高内涵图像；对所述高内涵图像进行预处理；将预处理后的图像作为经训练的基于卷积神经网络的耐药性分类识别模型的输入，检测该待检测细胞所属耐药性类别。与现有技术相比，本发明具有简单可靠、效率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于图像处理和卷积神经网络自动识别领域，尤其是涉及一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法、介质及电子设备。
背景技术
研究细胞的耐药性判别不但可以在实验室中帮助研究员有效的鉴别和筛选耐药细胞株，而且在临床上也有助于医生准确判断患者的耐药情况。国内外目前进行癌细胞的耐药性判别主要是基于目前实验室鉴定细胞株耐药的方法主要是利用流式细胞仪和MTT法以及利用基因芯片进行判定。临床上判断耐药性主要依据药物敏感试验或耐药基因检测。这些方法难度较大，效率难以保证。
众所周知，图像蕴含着大量信息，近年来众多研究着致力于图像信息的挖掘。在临床中，医生会基于细胞图片进行相关诊断，但是病理阅片工作量巨大。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简单可靠、效率高的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法、介质及电子设备，可适用于实验室中进行耐药株筛选或临床耐药情况识别。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，包括以下步骤：
对待检测细胞进行荧光染色；
对染色好的待检测细胞进行高内涵成像，获取对应的高内涵图像；
对所述高内涵图像进行预处理；
将预处理后的图像作为经训练的基于卷积神经网络的耐药性分类识别模型的输入，检测该待检测细胞所属耐药性类别。
进一步地，所述进行荧光染色的荧光染色剂包括Hoechst 33342、MitoTrackerDeep Red、Concanavalin A Alex 488、Phalloidin Alex 594、DAPI、CY5、FITC或TexasRed。
进一步地，采用至少两种荧光染色剂对所述进行荧光染色。
进一步地，所述进行高内涵成像时，对成像参数进行调节，各荧光通道均匀显示。
进一步地，所述成像参数包括成像物镜、成像模式、对应板型、拍摄视野、自动聚焦参数、焦距偏移值和/或通道曝光时间。
进一步地，所述预处理包括裁剪、均匀光照和双边滤波增强处理。
进一步地，所述卷积神经网络包括多个卷积层和多个全连接层，且每层卷积后带有Relu激活函数和一层池化层。
进一步地，每层所述池化层后进行概率为0.1的随机特征丢失。
本发明还提供一种计算机可读存储介质，包括供电子设备的一个或多个处理器执行的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括用于执行如所述基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法的指令。
本发明还提供一种电子设备，包括：
一个或多个处理器；
存储器；和
被存储在存储器中的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括用于执行如所述基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法的指令。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明基于高内涵图像通过机器学习对细胞特征进行提取、分析，使机器拥有或接近准确识别耐药性的能力，提高卷积神经网络的识别精度。
2、本发明基于细胞的结构与功能之间的关系，首次基于图像进行细胞耐药性的分类，为实验室或临床中耐药性的判别、耐药株的筛选提供了可靠的影像学依据。
附图说明
图1为本发明的流程框图；
图2-图6为利用Hoechst 33342，MitoTracker Deep Red，Concanavalin A Alex488，Phalloidin Alex 594标记PC9细胞的细胞核、线粒体、内质网、肌动蛋白进行高内涵成像的结果：其中，图2为四个通道叠加后的图像；图3为细胞核的成像结果；图4为线粒体的成像结果；图5为内质网的成像结果；图6为肌动蛋白的成像结果；
图7-图11为利用Hoechst 33342，MitoTracker Deep Red，Concanavalin A Alex488，Phalloidin Alex 594标记PC9/GR细胞的细胞核、线粒体、内质网、肌动蛋白进行高内涵成像的结果：其中，图7为四个通道叠加后的图像；图8为细胞核的成像结果；图9为线粒体的成像结果；图10为内质网的成像结果；图11为肌动蛋白的成像结果；
图12为搭建的分类网络结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提供一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，包括以下步骤：对待检测细胞进行荧光染色；对染色好的待检测细胞进行高内涵成像，获取对应的高内涵图像；对所述高内涵图像进行预处理；将预处理后的图像作为经训练的基于卷积神经网络的耐药性分类识别模型的输入，检测该待检测细胞所属耐药性类别。耐药性分类识别模型的训练可采用实验室培养的细胞数据实现。该检测方法可用于实现实验室中耐药株的筛选或临床耐药情况识别，可适用于肺癌细胞等。
实施例1
本实施例提供一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，如图1所示，包括如下步骤：
步骤1、进行目标细胞及其耐药株的培养。本实施例中，使用24孔玻璃板，每孔5万个细胞培养36小时后，使细胞贴壁，本实施例培养涉及PC9及PC9/GR细胞。
步骤2、对于选定的细胞选取合适的荧光染色剂进行染色。
本实施例中，对于培养好的细胞采用如下方式进行染色：
(21)弃去培养液，用2毫升PBS清洗两次，取Mito Tracker Deep Red FM储存液(用DMSO配制成1mM)加入PBS稀释至250nM加入每孔，放入培养箱继续培养20分钟；
(22)用PBS清洗3次，每次10分钟，吸走清洗液，用4％的多聚甲醛固定细胞20分钟后弃去染色液，用PBS清洗三次，并用含0.5％的Triton X-100在室温下透化细胞10分钟；
(23)每孔使用200微升PBS稀释1微升的鬼笔环肽594储液，在室温下孵育20分钟进行染色后弃去并用PBS清洗三次；
(24)取Concanavalin A 488工作液(用0.1M的NaHCO3溶液配制成5mg/ml)加入PBS稀释至50ug/mL，每孔加入200uL染液在室温下孵育15分钟后，清洗三次后弃液；
(25)每孔加入200微升DAPI染液，5分钟后吸取染液，用PBS清洗三次后吸走废液，每孔加入200uLPBS，保持细胞湿润放入高内涵成像系统进行成像。
步骤3、对染色好的孔板进行特定倍数的高内涵成像。
如图2-图11所示，在本实施例中采用Hoechst 33342，MitoTracker Deep Red，Concanavalin A Alex 488，Phalloidin Alex 594(鬼笔环肽594)四个通道，每孔取10*10个视野，对已经染好的PC9及PC9/GR细胞使用60倍物镜进行高内涵成像。
在其他实施例中，也可采用采用DAPI、CY5、FITC、Texas Red等荧光染液。
高内涵成像结合了自动显微镜技术和图像分析方法，可以在单次实验中获得大量信息，是一项在实验中利用对多种荧光标记的细胞进行多通道荧光扫描检测后通过计算机将获得的信息显示在屏幕上从而输出一幅完整图像的技术，为细胞信息学提供了额外的深度和维度。
高内涵成像过程具体为：
(31)将染色好的孔板放入物品仓内，选择成像物镜、成像模式以及对应的板型；
(32)选择孔内的拍摄视野以及所需的荧光通道；
(33)调节自动聚焦设置，使视野中能初步成像；
(34)设置焦距偏移值使样品能够清晰成像；
(35)调整各个通道的曝光时间，使各个通道能够均匀显示；
(36)设置实验名称以及实验组别，核对各通道的参数信息，开始图像采集。
步骤4、对获取到的高内涵图像进行必要的图像预处理，主要包括去噪、增强。
(41)将获取的2048*2048的图像通过随机裁剪，提取512*512大小的图像；
(42)对裁剪后的图像进行均匀光照、双边滤波增强图像、去噪。
本实施例中使用CellProfiler软件，自定义模块对所获得的图像进行预处理。先由Load Images模块导入数据，使用Crop模块将图像裁剪，使用Correct IlluminationApply模块进行均匀光照处理，使用Enhance Or Suppress Features模块进行增强，使用Smooth进行去噪处理，最后由Save Images保存处理好的图像。
步骤5、搭建合适的分类网络，进行耐药株识别。
该方法搭建卷积神经网络模型，并经训练后作为耐药株分类识别模型。
卷积神经网络的结构如图12所示。该卷积神经网络由5个卷积层和2个全连接层构成，，并且每层卷积后带有Relu激活函数和一层池化层，每层卷积网络可表示为以下表达式：
其中
为激活函数，w为卷积核参数，b为偏置参数。
本实施例的卷积神经网络中，前四个卷积层的卷积核大小均为3×3，只有最后一个卷积层的卷积核大小为2×2，卷积类型为same卷积，步长为1，激活函数为ReLU，偏置大小设为1。每个卷积层后接一个3×3的最大值池化层，池化层padding方式均设置为same，步长为3。为防止过拟合，每层池化层后都会进行0.1的随机特征丢失(dropout＝0.9)，Flatten层后使用softmax函数进行特征分类，此时设定dropout为0.5。
本实施例利用培养的细胞对该卷积神经网络进行训练，将预处理后的数据输入网络中进行训练，并不断优化网络，整个网络的损失函数为二值交叉熵，其具体的公式为：
其中p(x)和q(x)分别为模型输出与标签的概率分布。
本实施例还对构建的卷积神经网络的鲁棒性进行验证。
上述功能如果以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行本发明各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：U盘、移动硬盘、只读存储器(ROM，Read-Only Memory)、随机存取存储器(RAM，Random Access Memory)、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。
实施例2
本实施例提供一种电子设备，包括一个或多个处理器、存储器和被存储在存储器中的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括用于执行如实施例1所述基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法的指令。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
对待检测细胞进行荧光染色；
对染色好的待检测细胞进行高内涵成像，获取对应的高内涵图像；
对所述高内涵图像进行预处理；
将预处理后的图像作为经训练的基于卷积神经网络的耐药性分类识别模型的输入，检测该待检测细胞所属耐药性类别。
2.根据权利要求1所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，所述进行荧光染色的荧光染色剂包括Hoechst 33342、MitoTracker Deep Red、Concanavalin AAlex 488、Phalloidin Alex 594、DAPI、CY5、FITC或Texas Red。
3.根据权利要求1所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，采用至少两种荧光染色剂对所述进行荧光染色。
4.根据权利要求1所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，所述进行高内涵成像时，对成像参数进行调节，各荧光通道均匀显示。
5.根据权利要求4所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，所述成像参数包括成像物镜、成像模式、对应板型、拍摄视野、自动聚焦参数、焦距偏移值和/或通道曝光时间。
6.根据权利要求1所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，所述预处理包括裁剪、均匀光照和双边滤波增强处理。
7.根据权利要求1所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，所述卷积神经网络包括多个卷积层和多个全连接层，且每层卷积后带有Relu激活函数和一层池化层。
8.根据权利要求7所述的基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法，其特征在于，每层所述池化层后进行概率为0.1的随机特征丢失。
9.一种计算机可读存储介质，其特征在于，包括供电子设备的一个或多个处理器执行的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括用于执行如权利要求1-8任一所述基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法的指令。
10.一种电子设备，其特征在于，包括：
一个或多个处理器；
存储器；和
被存储在存储器中的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括用于执行如权利要求1-8任一所述基于高内涵成像的细胞耐药性检测方法的指令。
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