CN112435743A - 一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1、数据获取；步骤S2、显微病理图像处理；步骤S3、膀胱癌病理图像特征提取；步骤S4、基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型的构建及检验；步骤S5、基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型的构建及检验。其优点表现在：本发明设计所涉及的膀胱癌病理组学智能诊断方法，是基于病理切片显微图像机器学习后进行构建的，可实现有效的自动病理诊断，有望进一步推进病理诊断向高效、精准领域发展，同时缓解国内病理科医师短缺的现状；可高效、准确预测膀胱癌患者术后生存情况，为临床医师的临床决策提供重要的指导意见。

Description

一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后 模型
技术领域
本发明涉及医疗人工智能技术领域，具体地说，是一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型。
背景技术
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在男性恶性肿瘤中发病率位居第四位。根据组织病理分化程度，膀胱癌可分为浸润性尿路上皮癌和非侵袭性尿路上皮癌，后者还包括不确定恶性潜能的尿路上皮异型增生和尿路上皮增生等。
目前膀胱癌的临床诊断主要依赖于组织病理学，需要由专业的、有经验的病理科医师通过肉眼并运用医学显微镜进行诊断以及鉴别诊断。然而，膀胱癌的一些组织病理学类型，例如微囊型尿路上皮癌和低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，可表现出不典型的外观，给膀胱癌的精准诊断带来一定的挑战。传统的病理学方法和免疫化学方法对实现高效、精准的膀胱癌诊断仍具备不足。
高通量的医学图像处理以及高维数据的挖掘目前已广泛应用于精确医学领域。机器学习作为一种极具发展前景的新技术，逐渐应用于乳腺癌、肺癌、皮肤癌等恶性肿瘤的医学图像处理中。
中国专利文献：CN202010057646.9，申请日2020.01.19，专利名称为：基于机器学习的慢性淋巴细胞白血病肿瘤细胞识别方法。公开了一种基于机器学习的慢性淋巴细胞白血病肿瘤细胞识别方法，包括如下步骤：(1)检测与慢性淋巴细胞白血病有关的抗原，计算抗原的荧光强度的置信区间界；(2)构建神经网络模型，其中模型输入为置信区间界，模型输出为是否属于慢性淋巴细胞白血病的期望输出；(3)利用采集到的慢性淋巴细胞白血病患者和非慢性淋巴细胞白血病患者的细胞荧光强度数据，对神经网络模型进行训练；(4)对于需要诊断的新患者，采集他的细胞荧光强度数据，利用神经网络模型给出参考识别结果。
中国专利文献：CN201710191824.5，申请日2017.03.28，专利名称为：基于深度学习与迁移学习的图像识别方法。公开了一种基于深度学习与迁移学习的图像识别方法。所述基于深度学习与迁移学习的图像识别方法包括如下步骤：一、准备阶段：读取预训练模型，并读取图片目录，划分训练集、验证集以及测试集；二、训练阶段：构造全连接神经网络分类器，并将图片集作为所述预训练模型的输入，使用与所述预训练模型的输出更新所述全连接神经网络分类器；三、存储阶段：存储模型结果。
上述专利文献CN202010057646.9中的一种基于机器学习的慢性淋巴细胞白血病肿瘤细胞识别方法，借助于机器学习和大量历史数据，能够辅助临床医师准确识别是否属于慢性淋巴细胞白血病肿瘤细胞，从而提高临床诊断的效率和质量；而专利文献CN201710191824.5中的一种基于深度学习与迁移学习的图像识别方法，则基于深度学习与迁移学习的图像识别方法结合深度学习与迁移学习的应用，从而在极有限的训练时间、训练样本数量的基础上，为使用者提供相对准确的膀胱癌诊断结果。但是关于一种能够实现对膀胱癌患者的人工智能病理诊断，并准确预测膀胱患者生存预后，促进膀胱癌诊疗在精准医学领域的研究进展，减轻病理科医师的工作负担，并为临床医师的治疗方案的决策提供强有力的指导意见的一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型目前则没有相关的报道。
综上所述，亟需一种能够实现对膀胱癌患者的人工智能病理诊断，并准确预测膀胱患者生存预后，促进膀胱癌诊疗在精准医学领域的研究进展，减轻病理科医师的工作负担，并为临床医师的治疗方案的决策提供强有力的指导意见的一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种能够实现对膀胱癌患者的人工智能病理诊断，并准确预测膀胱患者生存预后，促进膀胱癌诊疗在精准医学领域的研究进展，减轻病理科医师的工作负担，并为临床医师的治疗方案的决策提供强有力的指导意见的一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、数据获取；
步骤S2、显微病理图像处理；
步骤S3、膀胱癌病理图像特征提取；
步骤S4、基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型的构建及检验；
步骤S5、基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型的构建及检验。
作为一种优选的技术方案，步骤S1中具体包括：
从癌症基因组图谱膀胱癌数据库获取406张膀胱癌组织和37张正常膀胱组织经过苏木精-伊红(H&E)染色后病理显微图像，作为训练集；同时从上海市第一人民医院获取108张膀胱癌及53张正常膀胱组织经过H&E染色后病理显微图像，作为测试集；每个图像均由专业病理科医师标记为膀胱癌组织切片或正常膀胱组织切片。
作为一种优选的技术方案，步骤S2中具体包括：
将443张训练集理显微图像和161张测试集病理显微图像进行400倍显微镜放大，然后逐个进行分割图像处理，获取1000像素*1000像素大小的模块化图像，通过专业病理科医师审查，并为每个样本挑选一个典型、代表性图像用于后续分析。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中具体包括：
通过使用CellProfiler(3.1.9)软件的对每个膀胱癌病例的代表性病理图像进行归一化处理，确定并划分出识别对象，包括细胞核、细胞质，提取H&E染色后病理图像特征信息。
作为一种优选的技术方案，所述的病理图像特征信息包括：识别对象的图像强度、面积、图像纹理、形状，识别对象间的邻近关系、相关性、间隔距离、径向分布，且每个方面的特征又细化为多种类型的特征信息，最后每个膀胱癌病理图像分别提取并定量了345种图像特征信息。
作为一种优选的技术方案，步骤S4中具体包括：
将训练集中的病理图像的病理类别(膀胱癌或正常膀胱组织)作为因变量，以提取并定量化的345种图像特征数据作为自变量，采用Lasso回归拟合广义线性模型确定与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征信息。
作为一种优选的技术方案，筛选出了22个与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建基于机器学习的自动病理诊断模型，并将该模型在测试集的数据中进行交叉验证，同时采用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic，ROC)对训练集和测试集中的病理图像数据进行诊断效能评估。
作为一种优选的技术方案，步骤S5中包括：
将训练集中提取并量化的膀胱癌病理图像特征数据作为自变量，将该数据集中膀胱癌患者的生存预后资料作为因变量，采用Lasso-Cox生存回归方法确定了18个与膀胱癌患者生存预后显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建了基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型，并将该模型在测试集的膀胱癌患者数据中进行交叉验证。
作为一种优选的技术方案，通过Kaplan-Meier生存曲线评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者生存预后的预测效能，通过ROC评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者术后3年生存状态的预测效能。
本发明优点在于：
1、本发明设计所涉及的膀胱癌病理组学智能诊断方法，是基于病理切片显微图像机器学习后进行构建的，可实现有效的自动病理诊断，有望进一步推进病理诊断向高效、精准领域发展，同时缓解国内病理科医师短缺的现状。
2、本发明所涉及的基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型可高效、准确预测膀胱癌患者术后生存情况，为临床医师的临床决策提供重要的指导意见。
附图说明
附图1是本发明一种基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型在训练集中的受试者工作特征曲线结果图。
附图2是本发明一种基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型在测试集中的受试者工作特征曲线结果图。
附图3是本发明一种基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型在训练集中的生存分析曲线示意图。
附图4是本发明一种基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型在测试中的生存分析曲线示意图。
附图5是本发明一种基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对训练集中的膀胱癌患者术后3年生存状态预测的受试者工作特征曲线结果图。
附图6是本发明一种基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对测试集中的膀胱癌患者术后3年生存状态预测的受试者工作特征曲线结果图。
具体实施方式
下面结合实施例并参照附图对本发明作进一步描述。
实施例1
请参看附图1-6，一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，包括以下步骤：
步骤1.数据获取：
从癌症基因组图谱膀胱癌数据库获取406张膀胱癌组织和37张正常膀胱组织经过苏木精-伊红(H&E)染色后病理显微图像，作为训练集。同时从上海市第一人民医院获取108张膀胱癌及53张正常膀胱组织经过H&E染色后病理显微图像，作为测试集。每个图像均由专业病理科医师标记为膀胱癌组织切片或正常膀胱组织切片。
步骤2.显微病理图像处理：
先将443张训练集理显微图像和161张测试集病理显微图像进行400倍显微镜放大，然后逐个进行分割图像处理，获取1000像素*1000像素大小的模块化图像，通过专业病理科医师审查，并为每个样本挑选一个典型、代表性图像用于后续分析。
步骤3.膀胱癌病理图像特征提取：
通过使用CellProfiler(3.1.9)软件的对每个膀胱癌病例的代表性病理图像进行归一化处理，确定并划分出识别对象(包括细胞核、细胞质等)，提取H&E染色后病理图像特征信息，包括以下几个方面：识别对象的图像强度、面积、图像纹理、形状，识别对象间的邻近关系、相关性、间隔距离、径向分布等，每个方面的特征又细化为多种类型的特征信息。最后每个膀胱癌病理图像分别提取并定量了345种图像特征信息。
步骤4.基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型的构建及检验：
我们将训练集中的病理图像的病理类别(膀胱癌或正常膀胱组织)作为因变量，以提取并定量化的345种图像特征数据作为自变量，采用Lasso回归拟合广义线性模型确定与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征信息。最后我们筛选出了22个与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建基于机器学习的自动病理诊断模型，并将该模型在测试集的数据中进行交叉验证。
为了进一步检验该自动病理诊断模型的诊断效能，我们采用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic,ROC)对训练集和测试集中的病理图像数据进行诊断效能评估。结果表明：基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型在训练集中的ROC曲线下面积达94.0％，特异性为0.892，灵敏度为0.929；测试集中的ROC曲线下面积达94.1％，特异性为0.887，灵敏度为0.907。
步骤5.基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型的构建及检验：
我们将训练集中提取并量化的膀胱癌病理图像特征数据作为自变量，将该数据集中膀胱癌患者的生存预后资料作为因变量，采用Lasso-Cox生存回归方法确定了18个与膀胱癌患者生存预后显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建了基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型，并将该模型在测试集的膀胱癌患者数据中进行交叉验证。通过Kaplan-Meier生存曲线评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者生存预后的预测效能，通过ROC评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者术后3年生存状态的预测效能。
结果表明：基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型可以有效区分训练集中高生存风险和低生存风险的膀胱癌患者，并在测试集中得到了进一步验证。训练集中，对膀胱癌患者术后3年生存状态预测的ROC曲线下面积为67.9％，特异性为0.560，灵敏度为0.708。测试集中对膀胱癌患者术后3年生存状态预测的ROC曲线下面积为79.1％，特异性为0.644，灵敏度为0.886。
与传统的病理科医师阅片诊断技术相比，本发明的优势之处在于：
本发明设计所涉及的膀胱癌病理组学智能诊断方法，是基于病理切片显微图像机器学习后进行构建的，可实现有效的自动病理诊断，有望进一步推进病理诊断向高效、精准领域发展，同时缓解国内病理科医师短缺的现状。
本发明所涉及的基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型可高效、准确预测膀胱癌患者术后生存情况，为临床医师的临床决策提供重要的指导意见。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、数据获取；
步骤S2、显微病理图像处理；
步骤S3、膀胱癌病理图像特征提取；
步骤S4、基于机器学习的膀胱癌自动病理诊断模型的构建及检验；
步骤S5、基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型的构建及检验。
2.根据权利要求1所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，步骤S1中具体包括：
从癌症基因组图谱膀胱癌数据库获取406张膀胱癌组织和37张正常膀胱组织经过苏木精-伊红(H&E)染色后病理显微图像，作为训练集；同时从上海市第一人民医院获取108张膀胱癌及53张正常膀胱组织经过H&E染色后病理显微图像，作为测试集；每个图像均由专业病理科医师标记为膀胱癌组织切片或正常膀胱组织切片。
3.根据权利要求1所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，步骤S2中具体包括：
将443张训练集理显微图像和161张测试集病理显微图像进行400倍显微镜放大，然后逐个进行分割图像处理，获取1000像素*1000像素大小的模块化图像，通过专业病理科医师审查，并为每个样本挑选一个典型、代表性图像用于后续分析。
4.根据权利要求1所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，步骤S3中具体包括：
通过使用CellProfiler(3.1.9)软件的对每个膀胱癌病例的代表性病理图像进行归一化处理，确定并划分出识别对象，包括细胞核、细胞质，提取H&E染色后病理图像特征信息。
5.根据权利要求4所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，所述的病理图像特征信息包括：识别对象的图像强度、面积、图像纹理、形状，识别对象间的邻近关系、相关性、间隔距离、径向分布，且每个方面的特征又细化为多种类型的特征信息，最后每个膀胱癌病理图像分别提取并定量了345种图像特征信息。
6.根据权利要求1所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，步骤S4中具体包括：
将训练集中的病理图像的病理类别(膀胱癌或正常膀胱组织)作为因变量，以提取并定量化的345种图像特征数据作为自变量，采用Lasso回归拟合广义线性模型确定与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征信息。
7.根据权利要求6所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，通过筛选出了22个与膀胱癌病理诊断显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建基于机器学习的自动病理诊断模型，并将该模型在测试集的数据中进行交叉验证，同时采用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic，ROC)对训练集和测试集中的病理图像数据进行诊断效能评估。
8.根据权利要求1所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，步骤S5中包括：
将训练集中提取并量化的膀胱癌病理图像特征数据作为自变量，将该数据集中膀胱癌患者的生存预后资料作为因变量，采用Lasso-Cox生存回归方法确定了18个与膀胱癌患者生存预后显著相关的病理图像特征，并以此为基础构建了基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型，并将该模型在测试集的膀胱癌患者数据中进行交叉验证。
9.根据权利要求8所述的基于机器学习的膀胱癌病理组学智能诊断方法及其预后模型，其特征在于，通过Kaplan-Meier生存曲线评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者生存预后的预测效能，通过ROC评估基于机器学习的膀胱癌生存预后预测模型对膀胱癌患者术后3年生存状态的预测效能。
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