CN112336869B - HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供HIF‑1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用，涉及药物制备技术领域。本发明通过系统性筛选，发现HIF‑1α的表达在患者的血液标本中高度表达，证明该蛋白是潜在的抗病毒靶点。且HIF‑1α水平在老年患者中显著高于年轻患者，这可能导致老年患者加速死亡。而且BAY87‑2243具有显著抑制HIF‑1a通路的功能，同样的，BAY87‑2243可以显著抑制SARS‑CoV‑2复制，并抑制病毒诱导的免疫反应，从而降低细胞损伤，达到抗病毒以及抗炎的效果，且BAY87‑2243无细胞毒性，有效浓度较低，有很好的成药性。

Description

HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染 的药物中的应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
背景技术
临床治疗COVID-19主要是对症给药，包括抗炎，抗感染药物的使用以降低患者炎症风暴，同时给予辅助治疗，包括吸氧等。因此，了解病毒感染的发病机制是迫切需要的。以前的研究报道细胞因子风暴是新冠患者的一个主要特征[1]。据报道，代谢途径在COVID-19患者中起着重要作用，尤其是葡萄糖代谢[2]，但与SARS-CoV-2感染有关的详细代谢途径仍不清楚。
1.Shereen,M.A.,Khan,S.,Kazmi,A.,Bashir,N.&Siddique,R.COVID-19infection:origin,transmission,and characteristics of humancoronaviruses.J.Adv.Res.(2020).
2.Zhu,L.et al.Association of blood glucose control and outcomes inpatients with COVID-19and pre-existing type 2diabetes.Cell Metab.(2020).
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用，基于BAY87-2243对新的抗病毒靶点HIF-1a的抑制作用，从而显著抑制SARS-CoV-2复制，并抑制病毒诱导的炎症风暴，且BAY87-2243无细胞毒性，有效浓度较低，有很好的成药性，具有重大生理学意义以及药用价值。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
优选的，所述HIF-1α蛋白抑制剂包括BAY87-2243。
本发明还提供了一种预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物，所述药物的有效成分包括BAY87-2243。
本发明还提供了一种抑制新型冠状病毒复制的试剂，所述试剂的有效成分包括BAY87-2243。
本发明还提供了一种抑制新型冠状病毒感染细胞的免疫炎症反应的试剂，所述试剂的有效成分包括BAY87-2243。
本发明提供HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用，通过系统性筛选，发现HIF-1α的表达在患者的血液标本中高度表达，证明该蛋白是潜在的抗病毒靶点。且HIF-1α水平在老年患者中显著高于年轻患者，这可能导致老年患者加速死亡。而且BAY87-2243具有显著抑制HIF-1a通路的功能，同样的，BAY87-2243可以显著抑制SARS-CoV-2复制，并抑制病毒诱导的免疫反应，从而降低细胞损伤，达到抗病毒以及抗炎的效果，且BAY87-2243无细胞毒性，有效浓度较低，有很好的成药性。
附图说明
图1为抗病毒靶点的筛选图，其中a表示从实验设计到功能组和路径识别的基本流程图；b表示COVID-19患者和健康人(模拟组)血液标本中可区分mRNA表达谱的聚类热图，绿色代表上调，红色代表下调，黑色代表无关紧要的基因；c表示用直方图描述DEGs基因本体的富集，分为三类(同上)，X轴显示各种基因功能，Y轴表示基因数量；d为点图显示浓缩分数值，X轴表示DEGs数目的比值，Y轴表示基因功能，点的大小显示基因数，而-log10-P值则由颜色分类来描述；e表示所涉及的途径浓缩列表(前20名)；浓缩分数以c为基础；f以点图表示DEGs as d的路径富集分数，低p值用红色表示，高p值用绿色表示；-log10-P-值小于0.05的路径显著富集；斑点的大小反映了DEGs的数量，斑点的颜色对应于不同的p值范围；
图2为小分子药物细胞毒性及有效浓度表征，其中a表示CoCl2处理Hela细胞4h，BAY87-2243处理6h，WB法检测HIF-1α蛋白水平；b表示用poly(I:C)处理Hela细胞，然后用BAY87-2243处理，用WB法分析HIF-1α蛋白水平；c表示用不同浓度的BAY87-2243处理Hela细胞，用细胞计数试剂盒8测定细胞活力；d表示用poly(I:C)处理Caco2细胞，然后用BAY87-2243处理，用WB法分析HIF-1α蛋白水平；e表示用BAY87-2243处理不同浓度的Caco2细胞，用细胞计数试剂盒8测定细胞活力；
图3为小分子药物抗新冠病毒感染及炎症分析，a表示用CoCl2和BAY87-2243处理Caco2细胞，然后用SARS-CoV-2感染24h，检测HIF-1α和GAPDH蛋白；b和c表示用CoCl2处理的Caco2细胞感染SARS-CoV-2 24和48h，用RT-PCR方法检测SARS-CoV-2 N基因和ORF1a的mRNA水平；d和e表示在感染SARS-CoV-2后，用BAY87-2243处理Caco2细胞，RT-PCR检测SARS-CoV-2 N基因和ORF1a mRNAs；f表示BAY87-2243或CoCl2处理的Caco2细胞感染SARS-CoV-2，用WB法检测SARS-CoV-2 N基因的蛋白水平；g表示BAY87-2243处理Caco2细胞后感染SARS-CoV-248h，细胞图像显示细胞毒性；h至j表示CoCl2处理的Caco2细胞感染SARS-CoV-2的指定时间显示IL-1b、IL-6和IFN-b的mRNA水平；k至m表示Caco2细胞经BAY87-2243处理，然后感染SARS-CoV-2 24和48h，通过RT-PCR分析IL-1b、IL-6和IFN-b的mRNA水平；n表示通过ELISA分析IL-6的蛋白水平。
具体实施方式
本发明提供了HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
本发明通过系统性筛选，发现SARS-CoV-2感染与COVID-19患者血液样本中HIF-1α、免疫和代谢途径高度相关，证明HIF-1α是一个潜在的抗病毒靶标；且在感染SARS-CoV-2的Caco2细胞中：(1)CoCl2促进HIF-1α蛋白，但被BAY87-2243减弱；(2)CoCl2增强了SARS-CoV-2 N和ORF1a mRNAs水平，但被BAY87-2243抑制；SARS-CoV-2 N蛋白被CoCl2上调，但被BAY87-2243下调。因此，BAY87-2243显著降低了SARS-CoV-2感染的Caco2细胞的细胞毒性。上述结果表明，诱导HIF-1α可促进SARS-CoV-2的复制，而抑制HIF-1α可抑制病毒的复制，表明HIF-1α在SARS-CoV-2复制的调控中起着促进作用，因此HIF-1α的抑制剂可被用于预防和/或治疗新型冠状病毒感染。
本发明所述HIF-1α蛋白抑制剂优选包括BAY87-2243，本发明对所述BAY87-2243的来源并没有特殊限定，利用本领域的常规市售产品即可。
本发明还提供了一种预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物，所述药物的有效成分包括BAY87-2243。本发明所述BAY87-2243具有预防和/或治疗新型冠状病毒感染的机理与上述相同，在此不再赘述。本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定，包括但不限于针剂、片剂或胶囊剂等。本发明所述BAY87-2243针对新型冠状病毒感染的预防和/或治疗作用，主要体现在抑制新型冠状病毒复制以及抑制新型冠状病毒感染细胞的免疫炎症反应上。
本发明还提供了一种抑制新型冠状病毒复制的试剂，所述试剂的有效成分包括BAY87-2243。
本发明还提供了一种抑制新型冠状病毒感染细胞的免疫炎症反应的试剂，所述试剂的有效成分包括BAY87-2243。在本发明中，SARS-CoV-2感染诱导IL-1b、IL-6和IFN-bmRNA，并且病毒诱导的IL-1b、IL-6和IFN-b的表达被CoCl2进一步显著增强，但显著地被BAY87-2243抑制，IL-6蛋白在SARS-CoV-2感染时被诱导，但病毒诱导的IL-6蛋白被BAY87-2243抑制。
下面结合实施例对本发明提供的HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、样本说明和分析
本研究从武汉同济医院采集COVID-19患者和健康人的血液样本。这项研究在人类研究中得到了伦理认可。通过分离血样并在RPMI-1640(Gibco；Grand Island，USA)中稀释，分离出外周血单个核细胞(PBMCs)。然后将这些稀释后的细胞轻轻地覆盖在等量的淋巴细胞分离培养基上(#50494，MP Biomedicals，Santa Ana，USA)，并在室温(RT)下以2000g旋转10min。然后收集含有PBMCs的界面层并用RPMI-1640稀释。用Trizol试剂从组织或细胞中提取总RNA，用0.25％胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)(1x，Gibco Grand Island，NY，USA)提取总RNA。所有步骤均在武汉同济医院生物安全二级实验室完成。RNA样品用于RNA序列分析。收集血清，流式细胞仪检测细胞因子。
2、抗体和试剂
单克隆小鼠抗GAPDH(G9295)(1:5000)，CoCl2抗体购自Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。抗HIF-1α抗体(36169s CST)，抗SARA-COV-2 N(ab20021 abclone)。Lipofectamine 2000购自Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)。BAY87-2243购自陶素生化(上海)。
3、细胞培养
人肝癌细胞系(Huh7)、人非小细胞肺癌细胞系(A549)和非洲绿猴肾细胞(Vero)均购自美国型培养标本库(ATCC)。胚胎肾细胞系(HEK293T)，Hela细胞购自美国型培养标本库(ATCC)。人结肠腺癌细胞系购自中国武汉市中国型细胞集落(CTCC)。细胞在含有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml硫酸链霉素的杜尔贝科改良鹰氏培养基(DMEM)(美国纽约州格兰德岛吉布科)中培养，并在5％CO2培养箱中保持37℃。
4、病毒感染与样本处理
从湖北省疾病预防控制中心获得病毒，在VERO细胞系中繁殖，所有涉及SARS-CoV-2的实验均在湖北省疾病控制中心生物安全等级3(BSL-3)下进行。病毒感染后，收集样品并进行灭活，如上清液(56℃，45min)、RNA样品(Trizol试剂处理)、Western blotting样品(裂解缓冲液处理，然后加入SDS负载缓冲液，100oC,15min)。灭活后，所有样品转入生物安全等级2(BSL-2)，并进行后续实验。
5、免疫印迹
用含有1:100蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)的裂解缓冲液(50mM Tris HCl，pH7.5，0.5mM EDTA，150mM NaCl，1％NP40和1％SDS)溶解细胞分离细胞蛋白。然后在4℃下将裂解液样品搅拌1h，收集上清液，在蛋白质负载缓冲液中煮沸5min，通过SDS-PAGE分离。然后将样品转移到硝化纤维膜上，并在室温下用5％牛奶和含吐温-20(TBST)的Tris缓冲盐水中封闭1h。然后在4℃下使用稀释在TBST中的5％牛血清白蛋白(BSA)中的一级抗体检测印迹。在TBST中洗涤三次印迹10min，然后用合适的HRP结合二级抗体检测1h。再洗涤后，用X射线胶片或LAS-4000成像仪成像。
6、RT-PCR
用Trizol试剂从组织或细胞中提取总RNA，用0.25％胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)(1x，Gibco Grand Island，NY，USA)提取总RNA。用M-MVL逆转录酶产生cDNA，将逆转录产物作为模板，进行实时荧光定量PCR。
PCR体系20μl体系：2×Mix 10μl，模板1μl，上、下游引物各0.5μl，dd H2O 8μl。
表1序列信息
Figure GDA0002891205780000061
根据RT-PCR体系，向反应板中加入相应样品，加样完成后，封口膜封口，于专用离心机上离心30s，注意反应板尾巴朝向外侧。
将板子放入仪器当中(罗氏480)，设置程序如下：95℃5min；95℃10s，58℃10s，72℃30s，40循环；95℃1min，55℃30s，95℃1min；40℃1min
待实验完成后进行数据分析。
结果如图1所示，在从RNA序列分析确定的23429个基因中，COVID-19患者和健康人之间有1000个基因因变化变化≥2(上调和下调)(图1中b)；由于基因表达失调是SARS-CoV-2感染血样的一个显著的分子表型，我们提出了相关基因的前30个改变的基本功能，并将其分为三类：1)生物过程(绿色BP)，2)细胞组分(栗色CC)，以及3)分子功能(蓝色MF)；以及30个功能项和显著性得分(-log10-P值)(图1中c)。点图显示了前30个最显著富集项的显著性得分值(图1中d)，表明SARS-CoV-2感染调节了先天性免疫反应、代谢过程、细胞死亡、细胞周期、病毒反应和凋亡过程。
与SARS-CoV-2感染者和健康个体血液样本之间重要基因相关的前20条富集路径，其显著性得分为log10-P值(图1中e)。点图显示了两组比较中注释差异表达基因的前20条富集路径。其中，蛋白质代谢、先天免疫系统、蛋白质修饰、适应性免疫系统和免疫系统中的细胞因子信号是SARS-CoV-2感染调节的前5个富集途径(图1中f)。研究表明，在COVD-19患者的血液样本中，缺氧诱导因子(HIF)的调节蛋白以及和缺氧诱导因子-1a(HIF-1α)信号通路显著上调(图1中e，f)。因此，以上数据表明SARS-CoV-2感染与COVID-19患者血液样本中HIF-1α、免疫和代谢途径高度相关，证明HIF-1α是一个潜在的抗病毒靶标。
7、酶联免疫吸附试验
ELISA试剂盒(BD Biosciences，sanjose，CA，USA)用于检测细胞上清液或血清中的IL-6蛋白。两个实验的程序都遵循制造商的说明书。
8、细胞活力测试
细胞在96孔板中一式三份培养。用细胞计数试剂盒-8(DOJINDO)在处理后的指定时间内评估细胞活性和增殖。根据提供的说明书进行染色并检测。
结果显示，HIF-1α蛋白可以被Cocl2或poly(I:C)诱导，然而，Cocl2或poly(I:C)诱导的HIF-1α蛋白被BAY87-2243抑制显著(图2中a，b)。同时，浓度为200和400nm的BAY87-2243对Hela细胞的活性没有影响(图3中c)。另外，用poly(I:C)刺激Caco2细胞，然后用BAY87-2243处理。类似地，在Caco2细胞中，HIF-1α蛋白由poly(I:C)诱导，而被BAY87-2243抑制(图3中d)。同样，浓度为200和400nm的BAY87-2243对Caco2细胞的活性没有影响(图3中e)。以上研究结果表明，BAY87-2243对HIF-1a蛋白有显著的抑制效果，且有效浓度较低，无细胞毒性，成药性较好。
用SARS-CoV-2感染Caco2细胞，随后用CoCl2和BAY87-2243处理。结果表明，在感染SARS-CoV-2的Caco2细胞中：(1)CoCl2(图3中a，顶部)促进HIF-1α蛋白，但被BAY87-2243(图3中a，底部)减弱；(2)CoCl2(图3中b，c)增强了SARS-CoV-2 N和ORF1a mRNAs水平，但被BAY87-2243抑制(图3中d，e)；(3)SARS-CoV-2 N蛋白被CoCl2上调，但被BAY87-2243下调(图3中f)。进一步表明，BAY87-2243显著降低了SARS-CoV-2感染的Caco2细胞的细胞毒性(图3中g)。这些结果表明，诱导HIF-1α可促进SARS-CoV-2的复制，而抑制HIF-1a可抑制病毒的复制，这表明HIF-1a在SARS-CoV-2复制的调控中起着促进作用。
此外，在感染SARS-CoV-2并用CoCl2或BAY87-2243治疗的Caco2细胞中，研究了HIF-1a在调节免疫炎症反应中的作用。SARS-CoV-2感染诱导IL-1b、IL-6和IFN-b mRNA，并且病毒诱导的IL-1b、IL-6和IFN-b的表达被CoCl2进一步显著增强(图3中h-j)，但显著地被BAY87-2243抑制(图3中k-m)。而且IL-6蛋白在SARS-CoV-2感染时被诱导，但病毒诱导的IL-6蛋白被BAY87-2243抑制(图3中n)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
xuliebiao
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Claims (1)

1.HIF-1α蛋白抑制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用，所述HIF-1α蛋白抑制剂包括BAY87-2243。
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