CN112336358A - 一种预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型及其构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型及其构建方法，本发明中的预测乳腺病灶恶性风险的列线图模型是针对有临床症状、乳腺彩超提示乳腺成像报告和数据系统(BI‑RADS)4A类病灶的18岁以上的女性，首次建立的乳腺病灶恶性风险评估系统，列线图模型简明扼要、通俗易懂，在便于临床医生预测患者乳腺病灶恶性风险的同时，有助于患者及其家属理解自身病情；根据模型中风险评分公式计算出的患者风险评分，更准确、客观地预测患者的乳腺病灶恶性风险，明确区分高危与低危人群，协助临床医生制定更精准的临床决策，帮助一部分患者暂时免除活检，减少患者痛苦并减少医疗资源浪费，具有重要的医用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物信息领域，涉及一种预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型及其构建方法。
背景技术
乳腺X线摄影在致密型乳腺的女性的应用效果较差，而乳腺超声则在致密型乳腺的女性的常规筛查和病变诊断中均起到不可或缺的作用。
2003年，美国放射学会(ACR)在第四版乳腺影像报告及数据系统(BI-RADS) 中增加了关于超声诊断的章节。其中，BI-RADS 4类的病变很大可能为恶性病变；在2013年，第五版BI-RADS中将4类的病变进一步分为三种亚类：4A、 4B、4C。由于BI-RADS 4类存在恶性病变的可能，因此指南推荐BI-RADS 4 类的病变，无论是4A、4B还是4C类病变，均推荐行病变穿刺病理活检术。然后根据数据显示，BI-RADS 4A类病变为恶性只有2-10％。在本中心既往报道的数据中，经超声诊断为BI-RADS 4A类的病变为恶性病变的报告率平均只有 6.7％，且在35岁以下的患者中仅有2.7％。可见4A类病变活检病理结果大多数为良性，存在恶性病变的几率相当低，因此对所有BI-RADS 4A类病变直接使用活检术会造成不必要的医疗支出及增加患者的焦虑。
尽管ACR的BI-RADS指南已经显著改善了乳腺异常病灶的管理，但是在常规的临床实践中，仍然是放射科医生主观地通过权衡患者个人影像学特征来进行最终的BI-RADS分类评估，缺乏客观的评价指标。
近年来兴起的乳腺超声弹性成像技术可以作为一种客观辅助评估手段，它通过结合超声成像技术和数字信号处理技术，利用不同生物组织的弹性差异，根据其在同一压力下不同的形变程度，估计出超声影像发现的乳腺肿物的硬度。组织的弹性系数越大，表示组织的硬度越大。通过超声弹性成像技术计算出乳腺肿物的硬度，用以同一BI-RADS分级的不同肿物的良恶性鉴别。光声超声技术也作为一种客观辅助评估手段，在临床上用于辅助评估乳腺超声BI-RADS分类是否需要降级。其工作原理主要是利用光声超声技术的激光来测量可疑乳腺肿物周围的含氧血红蛋白及脱氧血红蛋白的相对数量，通过血流供应鉴别良恶性肿瘤。基于光声技术对乳腺肿块的良恶性进行评价，再根据超声对乳腺肿块的BI-RADS分类，最终判断是否需要对该肿块的BI-RADS分类降级。
超声弹性成像技术作为一种客观辅助诊断手段，但仍存在一定局限性。因为超声弹性成像操作过程受操作者主观因素影响，包括施力度的大小，声束与胸壁的角度；同时也受病灶大小、病灶深度影响。而光声超声技术目前应用的设备是非基于技术成熟的临床彩色超声多普勒成像系统。主要是光声成像设备与灰阶超声成像系统联合应用。但是灰阶图像的分辨率有限，所以在临床诊断应用中具有一定局限性。
因此，为了减少不必要的活检，特别是恶性可能较小的BI-RADS 4A类病变，需要一种能结合个体影像学特征和患者个人信息的客观评估方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是为了提高致密型乳腺的女性超声检查结果为BI-RADS 4A的患者良恶性的预测能力，从而减少病理恶性程度较小(2-10％) 的BI-RADS 4A类病变不必要的活检的发生，提供一种更准确、客观对BI-RADS 4A患者病变的良恶性风险进行预测的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型的构建方法，包括以下步骤：
S1、收集女性患者的人口学特征信息和临床影像学特征信息基线数据，即训练集；
S2、根据乳腺病灶病理活检结果，把训练集数据分为良性组和交界/恶性组，使用卡方检验或Fisher精确概率法进行影响因素的单因素分析，P＜0.05的变量被认为有意义的影响因素；
S3、在训练集数据中，使用logistics回归进行单因素分析、多因素分析，筛选出独立预后因素；
S4、根据多因素logistics回归分析的结果，构建预测模型，并用R语言软件基于logistics多因素回归分析的结果绘制得到列线图(nomogram)模型。
作为本发明的优选实施方式，所述构建方法还包括步骤S5、对所构建的列线图模型进行验证。
作为本发明的优选实施方式，所述验证步骤包括内部验证和外部验证，通过利用C-index指数评价所构建的列线图模型的准确度，通过校准曲线来评价所构建的列线图模型的符合度；
所述利用C-index指数评价所构建的列线图模型的准确度的具体方法为：采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证，把所研究的资料中的所有研究对象随机地两两组成对子，计算所有病人对子中预测结果与实际结果一致的对子所占的比例，即C-index值；
所述通过校准曲线来评价所构建的列线图模型的符合度的具体方法为：分别利用建模所用的训练集数据和验证集数据进行验证，B拟合参数设置为1000，校准曲线图的横坐标是预测概率，用预测模型对事件发生的可能性进行预测，0 到1表示发生事件可能性是0到100％；纵坐标是实际概率，患者实际的事件发生率，分别生成表示实际值的拟合线以及表示预测值的参考线；比较拟合线和参考线的关系。
B拟合参数设置为1000(即采用bootstrap方法重复抽取1000次，)，减少模型的过拟合偏差，获得更可靠的预测精度。验证时涉及的训练集数据为建模时采用的数据，验证集数据的采纳标准与训练集相同，但与训练集不同。
Harrell建议的C-index指数是目前常用来评价模型的预测准确能力的一个指标，它估计了预测结果与实际观察到的结果相一致的概率。采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证，可减少模型的过度拟合偏倚，从而得到更为可靠的模型预测准确性的评估值。既往研究认为，C-index处于0.50～0.70之间为较低准确度，在0.71～0.90之间为中等准确度，高于0.90则为高准确度。
如果预测值＝实际值，则拟合线与参考线完全重合；如果预测值＞实际值，即高估了风险，参考线在拟合线上面；如果预测值＜实际值，即低估了风险，则拟合线在参考线上面。
作为本发明的优选实施方式，所述的S1步骤中，人口学特征信息和临床影像学特征信息基线数据包括：患者年龄、乳腺癌家族史、既往病理活检提示良性乳腺病灶史、病理组织学结果、阳性淋巴结、超声下病灶大小、超声下病灶边缘、超声下病灶形状、超声下病灶方向、超声下淋巴结性质、超声下病灶血供、超声下病灶回声特征、超声下病灶后方特征、超声下病灶是否有钙化、是否为多发实性病灶、是否有特殊情况、钼靶下乳腺肿块密度、钼靶病灶的 BI-RADS分类、钼靶下肿块或钙化灶是否可疑恶性、钼靶乳腺组织是否存在结构扭曲、钼靶乳腺是否不对称。
本发明还要求保护根据所述方法构建得到的预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型。
作为本发明的优选实施方式，所述模型包括预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险的列线图；所述列线图包括第一行的分值标尺，分值范围为0～100；第二行为乳腺癌家族史，若有乳腺癌家族史，分数为74.8，否则为0；第三行为超声下病灶形状，若形状为卵圆形，分数为0，若病灶形状为圆形，分数为33.4，若病灶形状不规则，分数为44.5；第四行为超声下病灶边缘状态，若边缘局限分数为0，否则为52.6；第五行为超声下病灶方向，若方向与皮肤平行分数为0，否则为38.8；第六行为超声下腋窝淋巴结状态，若存在可疑的淋巴结，分数为 100，否则为0；第七行为钼靶下乳腺组织钙化灶状态，存在可疑钙化灶，分数为93.7，否则为0；第八行为总分值，分值范围为0～350；第九行为风险范围，数值为0.05～0.9。
以2014年至2017年在孙逸仙纪念医院乳腺诊断科就诊的符合纳入标准的 418例患者的基线资料进行建模，基线数据包括：患者年龄、乳腺癌家族史、既往病理活检提示良性乳腺病灶史、病理组织学结果、阳性淋巴结、超声下病灶大小、超声下病灶边缘、超声下病灶形状、超声下病灶方向、超声下淋巴结性质、超声下病灶血供、超声下病灶回声特征、超声下病灶后方特征、超声下病灶是否钙化、是否多发实性病灶、是否有特殊情况、钼靶下乳腺肿块密度、钼靶下病灶的BI-RADS分类、钼靶下肿块或钙化灶是否可疑恶性、钼靶下乳腺组织是否存在结构扭曲、钼靶下乳腺是否不对称。通过卡方检验或Fisher精确概率法进行单因素分析，被认为危险因素的变量有：乳腺癌家族史、超声下病灶的图像特征：形状、边缘、方向，超声下淋巴结性质，钼靶下乳腺组织是否存在可疑钙化灶；最终得到所述列线图模型，六个信息变量分值的总分即总风险分值，对应模型倒数第二行总分值，总分350分。
根据构建的列线图模型，可对每个患者计算其综合得分，以评估其病灶的恶性风险。分数越高，病灶恶性率越大，50～100分病灶恶性率约为0.047～0.12； 100～150分病灶恶性率约为0.12～0.27；150～200分病灶恶性率约为0.27～0.5； 200～250分病灶恶性率约为0.5～0.73；250～300分病灶恶性率约为0.73～0.88。
作为本发明的优选实施方式，所述模型还包括乳腺病灶恶性总风险分值评分公式，所述公式为：总风险分值＝乳腺癌家族史+超声下病灶形状+超声下病灶边缘状态+超声下病灶方向+超声下腋窝淋巴结状态+钼靶下乳腺组织是否存在可疑钙化灶；其中：有乳腺癌家族史，分数为74.8，否则为0；超声下病灶形状为卵圆形，分数为0，病灶形状为圆形，分数为33.4，病灶形状不规则，分数为 44.5；超声下病灶边缘局限分数为0，否则为52.6；超声下病灶方向与皮肤平行，分数为0，否则为38.8；超声下腋窝存在可疑癌转移淋巴结，分数为100，否则为0；钼靶下乳腺组织存在可疑钙化灶，分数为93.7，否则为0；所述风险分值以100作为最佳截断值，当患者的风险分值低于100时，即为低危人群，而风险分值大于或等于100时，该患者为高危人群。高于等于100分的高危人群，需要积极地进行穿刺活检和手术干预；低于100分的低危人群，可以短期(半年复查一次)随访，以评估其危险程度，减少不必要的活检。
作为本发明的优选实施方式，所述模型还包括C-index值，在训练集数据中，通过列线图预测模型得到Harrell’s C-index指数为0.813(95％CI,0.733～ 0.893)，而在验证集，模型预测病变恶性程度的C-index指数为0.765(95％CI, 0.584～0.946)。
通过2014年至2017年在广州医科大学附属第二医院就诊的符合纳入标准的97例患者作为验证集对模型进行验证；本发明构建的模型的准确度较好。
作为本发明的优选实施方式，所述模型还包括反映预测结果和实际结果符合程度的校准曲线。
通过2014年至2017年在广州医科大学附属第二医院就诊的符合纳入标准的97例患者作为验证集对模型进行验证；本发明构建的模型的校准曲线在训练集中表现出了模型预测与组织学结果的真实观察之间的极好一致性，在验证集中也表现出了良好的一致性。
作为本发明的优选实施方式，所述模型的评估对象为乳腺超声检查过程中分类评判为BI-RADS 4A的致密型乳腺女性患者。
本发明的有益效果为：
(1)本发明是通过统计临床历史数据，结合科学的统计学方法指导医生和患者进行预测及评价乳腺病灶恶性的风险，这是对医疗数据进行快速处理的信息化新方法；
(2)本发明中的预测乳腺病灶恶性风险的列线图模型，是针对有临床症状，如可触及的异常、乳房疼痛和乳头溢液等症状，乳腺钼靶提示致密型乳腺，乳腺彩超提示乳腺成像报告和数据系统(BI-RADS)4A类病灶的18岁以上的女性，首次建立的乳腺病灶恶性风险评估系统，列线图从理论上能更准确客观地预测这一部分患者的乳腺病灶恶性风险；
(3)本发明中的预测乳腺病灶恶性风险的列线图模型简明扼要、通俗易懂，便于临床医生预测患者乳腺病灶恶性风险，同时有助于患者及其家属理解自身病情；
(4)本发明中的预测乳腺病灶恶性风险的列线图模型，根据模型中风险评分公式计算出的患者风险评分，可以明确区分高危与低危人群，协助临床医生制定临床决策，精准选择强烈建议活检和手术的病人，同时帮助一部分患者暂时免除活检，减少患者痛苦并减少医疗资源浪费，具有重要的医用前景。
附图说明
图1为本发明方法建立的预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险的列线图。
图2为本发明方法建立的预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险的校准曲线；其中，横坐标是列线图模型预测事件发生率，纵坐标是实际事件发生率；图A 是训练集中，列线图预测与真实的病理活检结果之间的校准曲线；图B是验证集中，列线图预测与真实的病理活检结果之间的校准曲线。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型的构建方法
(一)列线图模型的构建
患者标准：回顾性收集2014年至2017年在孙逸仙纪念医院乳腺诊断科就诊的符合纳入标准的418例患者的基线资料，纳入标准为：18岁及以上的女性患者，乳腺有临床症状(如可触及的异常、乳房疼痛和乳头溢液等症状)，乳腺钼靶提示致密型乳腺，乳腺彩超提示乳腺成像报告和数据系统(BI-RADS)4A 类病灶，该BI-RADS 4A类病灶经穿刺活检或开放手术切除活检送病理诊断。
患者资料包括：患者年龄、乳腺癌家族史、既往病理活检提示良性乳腺病灶史、病理组织学结果、阳性淋巴结、超声下病灶大小、超声下病灶边缘、超声下病灶形状、超声下病灶方向、超声下淋巴结性质、超声下病灶血供、超声下病灶回声特征、超声下病灶后方特征、超声下病灶是否钙化、是否多发实性病灶、是否有特殊情况、钼靶下乳腺肿块密度、钼靶下病灶的BI-RADS分类、钼靶下肿块或钙化灶是否可疑恶性、钼靶下乳腺组织是否存在结构扭曲、钼靶下乳腺是否不对称。
根据患者的穿刺活检或开放手术病理活检结果，将训练集分为良性组与交界/恶性组，表1为训练集两组的基线信息。
表1训练集两组的基线信息(人数)
注：U表示乳腺超声，M表示钼靶，BI-RADS表示乳腺成像报告和数据系统。
通过卡方检验或Fisher精确概率法进行单因素分析，P＜0.05的变量被认为危险因素，在训练集数据中，使用logistics回归进行单因素分析、多因素分析，筛选出独立预后因素，结果如表2。
表2训练集两组的基线信息(人数)
注：U表示乳腺超声，M表示钼靶。
由表2可得，使用logistics回归分析后共有6个特征信息为具有差异性变量：乳腺癌家族史(P＝0.001)，超声下病灶的图像特征：形状(P＜0.001)、边缘(P ＜0.001)、方向(P＜0.001)，超声下淋巴结性质(P＝0.009)，钼靶下乳腺组织是否存在可疑钙化灶(P＜0.001)。
进一步地，根据多因素logistics回归分析的结果，构建预测模型，并用R 语言软件基于logistics多因素回归分析的结果绘制得到列线图模型，及每个影响因素的危险评分，结果如图1。
所得的列线图包括第一行的分值标尺，分值范围为0～100；第二行为乳腺癌家族史，若有乳腺癌家族史，分数为74.8，否则为0；第三行为超声下病灶形状，若形状为卵圆形，分数为0，若病灶形状为圆形，分数为33.4，若病灶形状不规则，分数为44.5；第四行为超声下病灶边缘状态，若边缘局限分数为0，否则为 52.6；第五行为超声下病灶方向，若方向与皮肤平行分数为0，否则为38.8；第六行为超声下腋窝淋巴结状态，若存在可疑的淋巴结，分数为100，否则为0；第七行为钼靶下乳腺组织钙化灶状态，存在可疑钙化灶，分数为93.7，否则为0；第八行为总分值，分值范围为0～350；第九行为风险范围，数值为0.05～0.9。
六个信息变量分值的总分即总风险分值，对应模型倒数第二行总分值，总分350分。倒数第二行总分值对应最后一行的病灶恶性风险。
根据构建的列线图模型，可对每个患者计算其综合得分，以评估其病灶的恶性风险。分数越高，病灶恶性率越大，50～100分病灶恶性率约为0.047～0.12； 100～150分病灶恶性率约为0.12～0.27；150～200分病灶恶性率约为0.27～0.5； 200～250分病灶恶性率约为0.5～0.73；250～300分病灶恶性率约为0.73～0.88。
(二)验证模型
对本发明建模所用的训练集数据采用Bootstrap自抽样法进行内部验证。采用外部数据，即验证集数据，进行外部验证。验证集数据是回顾性收集2014年至2017年在广州医科大学附属第二医院就诊的符合纳入标准的97例患者。
在训练集数据中，通过列线图预测模型得到Harrell’s C-index指数为0.813(95％CI,0.733～0.893)，而在验证集，模型预测病变恶性程度的C-index指数为 0.765(95％CI,0.584～0.946)。
校准曲线在训练集中表现出了模型预测与组织学结果的真实观察之间的极好一致性，在验证集中也表现出了良好的一致性，见附图2。
实施例2临床选样验证
临床随机选取一名患者，年龄46岁，“发现左乳头溢液4月余”就诊。我院乳腺钼靶提示致密型乳腺，乳腺彩超提示左乳外下结构纠集区——性质待查 (BI-RADS 4A)，边缘不光整，形态不光滑，长轴与皮肤不平行，后方回声无明显变化，双侧腋下未见明显淋巴结，钼靶下未见明显钙化灶，否认乳腺癌家族史，根据列线图模型总评分为135分；判断为高危组患者。
行开放手术切除活检，病理提示：导管内乳头状瘤，伴原位癌。根据本发明的列线图预测模型，该患者为高危组患者，需要行乳腺穿刺活检或开放手术活检，经病理结果证实，该患者的乳腺病灶为恶性病灶。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、收集女性患者的人口学特征信息和临床影像学特征信息基线数据，即训练集；
S2、根据乳腺病灶病理活检结果，把训练集数据分为良性组和交界/恶性组，
使用卡方检验或Fisher精确概率法进行影响因素的单因素分析，P＜0.05的变量被认为有意义的影响因素；
S3、在训练集数据中，使用logistics回归进行单因素分析、多因素分析，筛选出独立预后因素；
S4、根据多因素logistics回归分析的结果，构建预测模型，并用R语言软件基于logistics多因素回归分析的结果绘制得到列线图模型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括步骤S5：对所构建的列线图模型进行验证。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述验证步骤包括内部验证和外部验证，通过利用C-index指数评价所构建的列线图模型的准确度，通过校准曲线来评价所构建的列线图模型的符合度；
所述利用C-index指数评价所构建的列线图模型的准确度的具体方法为：采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证，把所研究的资料中的所有研究对象随机地两两组成对子，计算所有病人对子中预测结果与实际结果一致的对子所占的比例，即C-index值；
所述通过校准曲线来评价所构建的列线图模型的符合度的具体方法为：分别利用建模所用的训练集数据和验证集数据进行验证，B拟合参数设置为1000，校准曲线图的横坐标是预测概率，用预测模型对事件发生的可能性进行预测，0到1表示发生事件可能性是0到100％；纵坐标是实际概率，患者实际的事件发生率，分别生成表示预测值对应的实际值的拟合线以及表示预测值的参考线；比较拟合线和参考线的关系。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的S1步骤中，人口学特征信息和临床影像学特征信息基线数据包括：患者年龄、乳腺癌家族史、既往病理活检提示良性乳腺病灶史、病理组织学结果、阳性淋巴结、超声下病灶大小、超声下病灶边缘、超声下病灶形状、超声下病灶方向、超声下淋巴结性质、超声下病灶血供、超声下病灶回声特征、超声下病灶后方特征、超声下病灶是否有钙化、是否为多发实性病灶、是否有特殊情况、钼靶下乳腺肿块密度、钼靶病灶的BI-RADS分类、钼靶下肿块或钙化灶是否可疑恶性、钼靶乳腺组织是否存在结构扭曲、钼靶乳腺是否不对称。
5.如权利要求1～4所述方法构建得到的预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险模型。
6.如权利要求5所述的模型，其特征在于，所述模型包括预测致密型乳腺的乳腺病灶恶性风险的列线图；所述列线图包括第一行的分值标尺，分值范围为0～100；第二行为乳腺癌家族史，若有乳腺癌家族史，分数为74.8，否则为0；第三行为超声下病灶形状，若形状为卵圆形，分数为0，若病灶形状为圆形，分数为33.4，若病灶形状不规则，分数为44.5；第四行为超声下病灶边缘状态，若边缘局限分数为0，否则为52.6；第五行为超声下病灶方向，若方向与皮肤平行分数为0，否则为38.8；第六行为超声下腋窝淋巴结状态，若存在可疑的淋巴结，分数为100，否则为0；第七行为钼靶下乳腺组织钙化灶状态，存在可疑钙化灶，分数为93.7，否则为0；第八行为总分值，分值范围为0～350；第九行为风险范围，数值为0.05～0.9。
7.如权利要求6所述的模型，其特征在于，所述模型还包括乳腺病灶恶性总风险分值评分公式，所述公式为：总风险分值＝乳腺癌家族史+超声下病灶形状+超声下病灶边缘状态+超声下病灶方向+超声下腋窝淋巴结状态+钼靶下乳腺组织是否存在可疑钙化灶；其中：有乳腺癌家族史，分数为74.8，否则为0；超声下病灶形状为卵圆形，分数为0，病灶形状为圆形，分数为33.4，病灶形状不规则，分数为44.5；超声下病灶边缘局限分数为0，否则为52.6；超声下病灶方向与皮肤平行，分数为0，否则为38.8；超声下腋窝存在可疑癌转移淋巴结，分数为100，否则为0；钼靶下乳腺组织存在可疑钙化灶，分数为93.7，否则为0；所述风险分值以100作为最佳截断值，当患者的风险分值低于100时，即为低危人群，而风险分值大于或等于100时，该患者为高危人群。
8.如权利要求6所述的模型，其特征在于，所述模型还包括C-index值，在训练集数据中，通过列线图预测模型得到Harrell’s C-index指数为0.813(95％CI，0.733～0.893)，而在验证集，模型预测病变恶性程度的C-index指数为0.765(95％CI，0.584～0.946)。
9.如权利要求6所述的模型，其特征在于，所述模型还包括反映预测结果和实际结果符合程度的校准曲线。
10.如权利要求5～9任一项所述模型，其特征在于，其评估对象为乳腺超声检查过程中分类评判为BI-RADS 4A的致密型乳腺女性患者。
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