CN112301126B - Arhgap9基因用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的用途 - Google Patents
Arhgap9基因用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及肿瘤学领域。具体而言，本发明涉及预测视网膜母细胞瘤的预后及耐药性的生物标志物，以及使用所述生物标志物预测视网膜母细胞瘤的预后和耐药性的方法。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤学领域。具体而言，本发明涉及视网膜母细胞瘤的预后标志物，以及使用所述标志物预测视网膜母细胞瘤预后的方法。本发明还涉及视网膜母细胞瘤的耐药性标志物，以及使用所述标志物预测视网膜母细胞瘤耐药性的方法。
背景技术
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,简称RB)属于神经外胚层肿瘤，是一种较为罕见的由抑癌基因-视网膜母细胞瘤基因1(RB1)等位基因失活而引发的儿科眼内恶性肿瘤。它是婴幼儿恶性肿瘤最常见的一种，多发生于1-3岁患儿，每15000至20000儿童中会有一名患儿，对视力和生命有严重的威胁，并且发病率日渐增多，发展中国家尤为突出。临床上依据国际眼内视网膜母细胞瘤分期系统(International Intraocular RetinoblastomaClassification，IIRC)对RB制定治疗方案，按RB肿瘤生长特点和发展演变，由轻到重共分为A、B、C、D和E五期，其中前三级治愈率很高；而D、E期较重属晚期，其中15％常伴有眼窝侵袭，外周视神经及脑部转移，甚至全身转移。根据临床肿瘤TNM分型(TNM Classificationof Malignant Tumors)分析恶性程度，RB又可分为低中和高风险。高风险RB的肿瘤侵袭转移常无法有效控制而导致患者死亡。我国每年新增1100病例，84％的病例为D、E晚期，患儿生存率仅为30-50％。这一现状为我国的临床及基础医学工作者提出了严峻的挑战。
RB治疗方案主要包括眼球摘除手术、化疗、外放疗、激光冷冻治疗，骨髓移植等，以及近年开展的基因治疗、免疫治疗和中药辅助治疗。目前国际上首选为全身系统化疗辅以眼动脉局部介入治疗的综合疗法，最常见的方案是采用三联CEV系统化疗方案，即联合应用卡铂(Carboplatin)、依托泊苷(Etoposide)和长春新碱(Vincristine)，或CCTV方案，即联合应用卡铂(Carboplatin)、环孢素A(CsA)、替尼泊苷(Teniposide)和长春新碱，同时辅以美法仑(Melphalan)局部治疗。然而患者个体针对相同化疗方案的反应却明显不同，多数患者对药物敏感达到预期疗效，但尚有部分患者对药物过于敏感而引发产生显著毒副作用，如血细胞数下降，诱发第二肿瘤等，另有部分患者产生耐药性而影响疗效，进而复发、侵袭外转移，甚至死亡。我国晚期高风险RB肿瘤的复发和侵袭转移已成为RB肿瘤的治疗瓶颈，其治疗成功率很低，存活率仅为26％。因此，针对晚期高风险视网膜母细胞瘤采取有效地治疗措施，对控制晚期高风险RB患者的复发转移，延长患儿的生存率，减少眼球摘除率，保存有用视力并保证患儿生活质量，在我国就显得尤为重要。
因此，寻找能够预测RB疗效的生物标志物，为RB的药效监测和疾病预后提供科学依据，并最终达到临床个体化治疗，是十分必要的。
发明内容
本申请的发明人经过大量实验和反复摸索，出人意料地发现，ARHGAP9基因体细胞突变与视网膜母细胞瘤预后显著相关，并且ARHGAP9基因也与视网膜母细胞瘤耐药机制联系密切。基于这些发现，本发明人开发了用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的生物标志物以及基于该生物标志物的诊断方法。
用于预测视网膜母细胞瘤预后的生物标志物及方法
在一个方面，本发明提供了用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后的方法，其包括测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因座是否发生改变。
在某些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变；或者，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平。
A.突变检测
在某些实施方案中，可以测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在某些实施方案中，所述突变是SNP。
在某些实施方案中，所述SNP是rs11544238(NM_032496.2:p.Ser370Ala/c.1108T>G)。在某些实施方案中，测定来自受试者的样品中ARHGAP9基因中是否存在rs11544238。
在某些实施方案中，存在rs11544238的突变型ARHGAP9基因如SEQ ID NO:3所示。在某些实施方案中，存在rs11544238的突变型ARHGAP9基因编码的氨基酸序列如SEQ IDNO:4所示。
在某些实施方案中，所述野生型ARHGAP9基因如SEQ ID NO:1所示。在某些实施方案中，所述野生型ARHGAP9基因编码的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
在某些实施方案中，所述方法还包括对来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中的rs11544238进行基因分型。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG和/或GT时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型TT时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变可以在ARHGAP9核酸或多肽水平上进行确定。在某些实施方案中，所述ARHGAP9核酸是基因组DNA或RNA(例如，mRNA)。
在一些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过检测ARHGAP9核酸(例如基因组DNA或mRNA序列)而确定。例如，可以通过对ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)全部或一部分进行测序，或者通过对ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)的全部或一部分进行选择性杂交或扩增，来进行检测。优选地，所述ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)的一部分包含所述突变(例如rs11544238)。
在某些实施方案中，所述是否存在突变是相对于SEQ ID NO：1确定的。
在某些实施方案中，存在rs11544238的ARHGAP9基因具有如SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测。
在本发明中，测序可以使用本领域中公知的技术，例如使用自动测序仪来进行。测序也可涉及单碱基测定方法，如单核苷酸引物延伸(“SNapShot”测序法)或等位基因或突变特异性PCR。测序可以在完整的ARHGAP9核酸上，或者在包含所述突变(例如rs11544238)的特定区域上进行。
在本发明中，扩增是基于互补核酸序列之间用于引发核酸复制的特异性杂交体的形成。扩增可以按照本领域中已知的各种技术来进行，例如通过聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。这些技术可以使用可商购的试剂和流程来进行。在某些实施方案中，优选使用等位基因特异性PCR或PCR-SSCP。扩增通常需要使用特异性核酸引物来引发反应。可用于从ARHGAP9基因扩增序列的核酸引物，能够与ARHGAP9基因中的核酸序列互补并与其特异性杂交。优选地，这样的引物能够与ARHGAP9基因在所述基因的靶区域侧翼的部分特异性杂交，所述靶区域包含所述突变(例如rs11544238)。
在本发明中，选择性杂交是基于互补核酸序列之间用于检测核酸序列变化的特异性杂交体的形成。具体检测技术包括使用特异性针对野生型或含有突变的ARHGAP9基因或RNA的核酸探针，然后检测杂交体的存在。探针可以在悬液中，或固定在基材或支持物上(如在核酸阵列或芯片技术中)。探针通常被标记以便于杂交体的检测。在某些实例性实施方案中，可以将来自于受试者的样品与特异性针对含有突变的ARHGAP9基因的核酸探针相接触，并评估杂交体的形成。在某些实例性实施方案中，可以将样品同时与分别特异性针对野生型ARHGAP9基因及含有突变的ARHGAP9基因的两种探针进行接触。
在本发明中，探针是指与ARHGAP9基因或RNA或其靶部分(例如包含rs11544238的部分)互补并能够与其特异性杂交的多核苷酸序列，并且其适用于检测ARHGAP9基因中是否存在突变。探针优选地与ARHGAP9基因、RNA或其靶部分完全互补。探针通常包含长度在8至1000个核苷酸之间，例如10至800之间、15至700之间、或20至500之间的单链核酸。应该理解，也可以使用更长的探针。
在某些实施方案中，本发明的探针是长度在8至1000个核苷酸之间(例如10至800之间、15至700之间、或20至500之间)的单链核酸分子，其能够与ARHGAP9基因或RNA中含有突变的区域特异性杂交。本发明的方法利用特异性针对含有突变的ARHGAP9基因或RNA的核酸探针，即与所述含有突变的ARHGAP9基因或RNA特异性杂交并且基本上不与缺少所述突变的ARHGAP9基因或RNA(例如野生型ARHGAP9基因或RNA)杂交的核酸探针。特异性是指与靶序列的杂交产生可以与通过非特异性杂交产生的信号区别开的特异性信号。完全互补的序列对于本发明探针的设计来说是优选的。然而，应该理解，可以容忍一定的错配，只要特异性信号可以与非特异性杂交区分开即可。在某些实例性实施方案中，所述探针是与ARHGAP9基因组序列的靶部分互补的核酸序列，所述靶部分包括含有rs11544238的ARHGAP9基因或RNA。
探针的序列可以源自于本申请中提供的ARHGAP9基因或其RNA的序列。可以进行核苷酸替换以及探针的化学修饰。可以进行这样的化学修饰以提高杂交体的稳定性或标记探针。标记物的典型实例包括但不限于放射活性、荧光、发光、酶标记等。
在某些实例性实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过以下步骤来检测：扩增从所述受试者的样品中获得的ARHGAP9核酸(例如基因组DNA或mRNA)，以及将所述扩增的ARHGAP9核酸与探针杂交，所述探针能够在杂交条件下特异性地检测所述ARHGAP9核酸中突变的存在。
在另一些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变可以通过检测ARHGAP9多肽序列或表达水平上的变化来检测。它们可以通过本领域中已知的各种技术来检测，包括例如通过测序和/或与特异性配体(例如抗体)的结合。
在一些实施方案中，将样品与特异性针对ARHGAP9多肽的配体相接触，并测定复合物的形成，以检测ARHGAP9多肽表达水平上的变化。可以使用不同类型的配体，例如特异性抗体。在某些实例性实施方案中，将样品与特异性针对ARHGAP9多肽的抗体相接触，并测定免疫复合物的形成。可以使用用于检测免疫复合物的各种方法，例如酶联免疫测定法(例如，ELISA检测、Elispot检测)、放射免疫测定法、荧光免疫测定法、化学发光免疫测定法、Western印迹法或表面等离子共振法等。特异性针对ARHGAP9多肽的抗体是指选择性结合ARHGAP9多肽的抗体，即针对ARHGAP9多肽或其含表位片段产生的抗体。尽管可能发生针对其他抗原的非特异性结合，但与靶ARHGAP9多肽的结合以较高亲和性发生，并可以与非特异性结合可靠地区分开。
在另一些实施方案中，将样品与特异性针对包含突变的ARHGAP9多肽的配体相接触，并测定复合物的形成，以检测ARHGAP9多肽序列上的变化。可以使用不同类型的配体，例如特异性抗体。在某些实例性实施方案中，将样品与特异性针对包含突变的ARHGAP9多肽的抗体相接触，并测定免疫复合物的形成。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测。在某些实施方案中，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。所述rs11544238所导致的氨基酸置换是ARHGAP9蛋白第370位的丝氨酸突变为丙氨酸。在某些实施方案中，所述氨基酸突变通过质谱法(例如，高分辨率质谱方法如MALDI-TOF-MS)或氨基酸测序(例如N-末端测序法)测定。在某些实施方案中，通过免疫学检测来测定所述样品中包含所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白的存在。
在某些实施方案中，当ARHGAP9蛋白存在该氨基酸突变时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。在某些实施方案中，当ARHGAP9蛋白不存在该氨基酸突变时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
在某些实施方案中，所述样品是血液样品或组织样品(例如手术切除的肿瘤组织、活体组织切片、或细针抽吸组织)。在某些实施方案中，所述样品是血液样品。在某些实施方案中，所述样品是外周血样品。
在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是高风险视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期高风险视网膜母细胞瘤。
B.基因表达水平检测
在某些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在某些实施方案中，所述方法还包括：将所述ARHGAP9基因在来自所述受试者的样品中的表达水平与对照样品或预定值进行比较。在某些实施方案中，当与对照样品或预定值相比，来自所述受试者的样品的ARHGAP9基因的表达水平降低时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
在某些实施方案中，所述对照样品可以是被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品，或者健康人的样品；或者，可以是具有已知量或已知浓度的ARHGAP9蛋白的溶液，该已知量或已知浓度指示被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品或者健康人的样品中的ARHGAP9水平。在某些实施方案中，所述预定值指示被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品或者健康人的样品中的ARHGAP9水平。
在一些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的mRNA水平，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在某些实施方案中，所述测定选自RT-PCR(例如qRT-PCR或实时定量PCR)或Northern blot。
在某些实施方案中，所述试剂包含能够特异性杂交并扩增ARHGAP9基因的mRNA的反转录产物的引物，和/或能够特异性杂交所述反转录产物的探针。
在另一些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的水平，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在某些实施方案中，通过免疫学检测来测定所述样品中ARHGAP9的水平。在某些实施方案中，所述免疫学检测选自酶联免疫测定法(例如，ELISA检测、Elispot检测)、放射免疫测定法、荧光免疫测定法、化学发光免疫测定法、Western印迹法或表面等离子共振法。
在某些实施方案中，使用能够特异性结合ARHGAP9的抗体测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的量。在某些实施方案中，所述能够特异性结合ARHGAP9的抗体带有可检测的标记。
在某些实施方案中，所述样品是血液样品或组织样品(例如手术切除的肿瘤组织、活体组织切片、或细针抽吸组织)。在某些实施方案中，所述样品是血液样品(例如外周血样品)。
在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是高风险视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期高风险视网膜母细胞瘤。
在另一个方面，本发明还涉及能够测定ARHGAP9基因座是否发生改变的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变(例如，rs11544238)的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在rs11544238的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型GG和/或GT的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG和/或GT时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型GG的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型TT的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型TT时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
在某些实施方案中，所述试剂通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)。在某些实施方案中，所述试剂包含探针和/或引物，所述探针和/或引物能够用于检测突变(例如，rs11544238)的存在。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行杂交或扩增的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)，所述氨基酸突变是由该ARHGAP9基因中的突变所导致。在某些实施方案中，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。
在某些实施方案中，所述试剂通过质谱法或氨基酸测序来检测所述氨基酸突变。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行质谱法或氨基酸测序的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂能够特异性结合包含该突变的ARHGAP9基因所编码的突变型ARHGAP9蛋白(例如，具有如SEQ ID NO:4所示的序列的蛋白)，或者能够特异性结合存在所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白，并且不结合或基本上不结合不存在该氨基酸突变的ARHGAP9蛋白。在某些实施方案中，所述试剂是能够特异性结合所述突变型ARHGAP9蛋白的抗体，或者能够特异性结合存在所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白的抗体。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行抗原-抗体免疫反应的其他试剂和/或流程。
在另一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。
在某些实施方案中，所述表达水平是mRNA水平或蛋白水平。
在某些实施方案中，所述试剂是能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的mRNA水平的试剂。在某些实施方案中，所述测定是RT-PCR或Northern blot。在某些实施方案中，所述试剂是引物和/或探针。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行RT-PCR或Northern blot的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂是能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的量的试剂。在某些实施方案中，所述试剂通过免疫学检测来测定所述样品中ARHGAP9的水平。在某些实施方案中，所述试剂是能够特异性结合ARHGAP9蛋白的抗体。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行抗原-抗体免疫反应的其他试剂和/或流程。
用于诊断耐药性视网膜母细胞瘤的生物标志物及方法
在另一个方面，本发明提供了用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药的方法，其包括测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因座是否发生改变。
在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是高风险视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述视网膜母细胞瘤是晚期高风险视网膜母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述化疗药物是铂类化疗药，例如卡铂或顺铂。在某些实施方案中，所述化疗药物是卡铂。
在某些实施方案中，所述化疗药物是是鬼臼毒素类化疗药(例如，依托泊苷或替尼泊苷)。
在某些实施方案中，所述化疗药物是长春新碱。
在某些实施方案中，所述化疗药物选自卡铂、依托泊苷和/或长春新碱。
在某些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变；或者，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平。
A.突变检测
在某些实施方案中，可以测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药。
在某些实施方案中，所述突变是SNP。
在某些实施方案中，所述SNP是rs11544238(NM_032496.2:p.Ser370Ala/c.1108T>G)。在某些实施方案中，测定来自受试者的样品中ARHGAP9基因中是否存在rs11544238。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在某些实施方案中，所述方法还包括对来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中的rs11544238进行基因分型。
在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG和/或GT时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型TT时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变可以在ARHGAP9核酸或多肽水平上进行确定。在某些实施方案中，所述ARHGAP9核酸是基因组DNA或RNA(例如，mRNA)。
在一些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过检测ARHGAP9核酸(例如基因组DNA或mRNA序列)而确定。例如，可以通过对ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)全部或一部分进行测序，或者通过对ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)的全部或一部分进行选择性杂交或扩增，来进行检测。优选地，所述ARHGAP9核酸序列(例如，ARHGAP9的基因组DNA序列)的一部分包含所述突变(例如rs11544238)。
在某些实施方案中，所述是否存在突变是相对于SEQ ID NO：1确定的。
在某些实施方案中，存在rs11544238的ARHGAP9基因具有如SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测。
在某些实例性实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变通过以下步骤来检测：扩增从所述受试者的样品中获得的ARHGAP9核酸(例如基因组DNA或mRNA)，以及将所述扩增的ARHGAP9核酸与探针杂交，所述探针能够在杂交条件下特异性地检测所述ARHGAP9核酸中突变的存在。
在另一些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变可以通过检测ARHGAP9多肽序列或表达水平上的变化来检测。它们可以通过本领域中已知的各种技术来检测，包括例如通过测序和/或与特异性配体(例如抗体)的结合。
在一些实施方案中，将样品与特异性针对ARHGAP9多肽的配体相接触，并测定复合物的形成，以检测ARHGAP9多肽表达水平上的变化。在某些实例性实施方案中，将样品与特异性针对ARHGAP9多肽的抗体相接触，并测定免疫复合物的形成。可以使用用于检测免疫复合物的各种方法，例如酶联免疫测定法(例如，ELISA检测、Elispot检测)、放射免疫测定法、荧光免疫测定法、化学发光免疫测定法、Western印迹法或表面等离子共振法等。特异性针对ARHGAP9多肽的抗体是指选择性结合ARHGAP9多肽的抗体，即针对ARHGAP9多肽或其含表位片段产生的抗体。尽管可能发生针对其他抗原的非特异性结合，但与靶ARHGAP9多肽的结合以较高亲和性发生，并可以与非特异性结合可靠地区分开。
在另一些实施方案中，将样品与特异性针对包含突变的ARHGAP9多肽的配体相接触，并测定复合物的形成，以检测ARHGAP9多肽序列上的变化。可以使用不同类型的配体，例如特异性抗体。在某些实例性实施方案中，将样品与特异性针对包含突变的ARHGAP9多肽的抗体相接触，并测定免疫复合物的形成。
在某些实施方案中，所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测。在某些实施方案中，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。所述rs11544238所导致的氨基酸置换是ARHGAP9蛋白第370位的丝氨酸突变为丙氨酸。在某些实施方案中，所述氨基酸突变通过质谱法(例如，高分辨率质谱方法如MALDI-TOF-MS)或氨基酸测序(例如N-末端测序法)测定。在某些实施方案中，通过免疫学检测来测定所述样品中包含所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白的存在。
在某些实施方案中，当ARHGAP9蛋白不存在该氨基酸突变时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，当ARHGAP9蛋白存在该氨基酸突变时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在某些实施方案中，所述样品是血液样品或组织样品(例如手术切除的肿瘤组织、活体组织切片、或细针抽吸组织)。在某些实施方案中，所述样品是血液样品。在某些实施方案中，所述样品是外周血样品。
B.基因表达水平检测
在某些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药。
在某些实施方案中，所述方法还包括：将所述ARHGAP9基因在来自所述受试者的样品中的表达水平与对照样品或预定值进行比较。在某些实施方案中，当与对照样品或预定值相比，来自所述受试者的样品的ARHGAP9基因的表达水平降低时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，所述对照样品可以是被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品，被诊断视网膜母细胞瘤且未对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药的患者的样品，或者健康人的样品；或者，可以是具有已知量或已知浓度的ARHGAP9蛋白的溶液，该已知量或已知浓度指示被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品、被诊断视网膜母细胞瘤且未对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药的患者的样品、或者健康人的样品中的ARHGAP9水平。在某些实施方案中，所述预定值指示被诊断视网膜母细胞瘤且已治愈患者的样品、被诊断视网膜母细胞瘤且未对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药的患者的样品、或者健康人的样品中的ARHGAP9水平。
在一些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的mRNA水平，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药。
在某些实施方案中，所述测定选自RT-PCR(例如qRT-PCR或实时定量PCR)或Northern blot。
在某些实施方案中，所述试剂包含能够特异性杂交并扩增ARHGAP9基因的mRNA的反转录产物的引物，和/或能够特异性杂交所述反转录产物的探针。
在另一些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的量，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药。
在某些实施方案中，通过免疫学检测来测定所述样品中ARHGAP9的水平。在某些实施方案中，所述免疫学检测选自酶联免疫测定法(例如，ELISA检测、Elispot检测)、放射免疫测定法、荧光免疫测定法、化学发光免疫测定法、Western印迹法或表面等离子共振法。
在某些实施方案中，使用能够特异性结合ARHGAP9的抗体测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的量。在某些实施方案中，所述能够特异性结合ARHGAP9的抗体带有可检测的标记。
在某些实施方案中，所述样品是血液样品或组织样品(例如手术切除的肿瘤组织、活体组织切片、或细针抽吸组织)。在某些实施方案中，所述样品是血液样品(例如外周血样品)。
在某些实施方案中，所述方法还包括给未被诊断为对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性、或者未被诊断为具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险的受试者施用有效量的化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)。
在另一个方面，本发明还涉及能够测定ARHGAP9基因座是否发生改变的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在突变(例如，rs11544238)的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因是否存在rs11544238的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型GG和/或GT的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG和/或GT时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型GG的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型GG时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)不具有耐药性或对该化疗药物敏感，或者不具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性的风险。
在一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因中rs11544238中基因型TT的存在的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。在某些实施方案中，当在rs11544238中存在基因型TT时，指示所述受试者对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)具有耐药性或低敏感性，或者具有对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)产生耐药性或具有低敏感性的风险。
在某些实施方案中，所述试剂通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)。在某些实施方案中，所述试剂包含探针和/或引物，所述探针和/或引物能够用于检测突变(例如，rs11544238)的存在。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行杂交或扩增的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测所述ARHGAP9基因中的突变(例如，rs11544238)，所述氨基酸突变是由该ARHGAP9基因中的突变所导致。在某些实施方案中，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。
在某些实施方案中，所述试剂通过质谱法或氨基酸测序来检测所述氨基酸突变。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行质谱法或氨基酸测序的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂能够特异性结合包含该突变的ARHGAP9基因所编码的突变型ARHGAP9蛋白(例如，具有如SEQ ID NO:4所示的序列的蛋白)，或者能够特异性结合存在所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白，并且不结合或基本上不结合不存在该氨基酸突变的ARHGAP9蛋白。在某些实施方案中，所述试剂是能够特异性结合所述突变型ARHGAP9蛋白的抗体，或者能够特异性结合存在所述氨基酸突变的ARHGAP9蛋白的抗体。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行抗原-抗体免疫反应的其他试剂和/或流程。
在另一些实施方案中，本发明涉及能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物(例如，铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱)耐药。
在某些实施方案中，所述表达水平是mRNA水平或蛋白水平。
在某些实施方案中，所述试剂是能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9基因的mRNA水平的试剂。在某些实施方案中，所述测定是RT-PCR或Northern blot。在某些实施方案中，所述试剂是引物和/或探针。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行RT-PCR或Northern blot的其他试剂和/或流程。
在某些实施方案中，所述试剂是能够测定来自所述受试者的样品中ARHGAP9蛋白的量的试剂。在某些实施方案中，所述试剂通过免疫学检测来测定所述样品中ARHGAP9的水平。在某些实施方案中，所述试剂是能够特异性结合ARHGAP9蛋白的抗体。在某些实施方案中，所述试剂盒还可以包含用于执行抗原-抗体免疫反应的其他试剂和/或流程。
术语定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的肿瘤学、分子遗传学、核酸化学、细胞培养、生物化学、细胞生物学等操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“ARHGAP9”是指Rho GTP酶激活蛋白9(Rho GTPaseActivating Protein 9)或其编码基因。在本文中，表述“ARHGAP9基因座”是指细胞或生物体中的所有序列或产物，包括ARHGAP9编码序列、ARHGAP9非编码序列(例如内含子)、控制转录和/或翻译的ARHGAP9调控序列(例如启动子、增强子、终止子等)、所有相应的表达产物例如ARHGAP9的RNA(例如mRNA)和ARHGAP9多肽/蛋白。
如本文中所使用的，术语“rs11544238”是SNP识别号码，该突变位于人12号染色体，导致ARHGAP9蛋白的第370位的丝氨酸突变为丙氨酸(NM_032496.2:p.Ser370Ala/c.1108T>G)。该识别号码为公众可得到的并且可以在NCBI数据库上查阅到大量相关信息。
如本文中所使用的，表述“晚期视网膜母细胞瘤”是指，根据国际眼内视网膜母细胞瘤分期系统(International Intraocular Retinoblastoma Classification，IIRC)确定为D期和E期的视网膜母细胞瘤。
如本文中所使用的，表述“高风险视网膜母细胞瘤”是指，根据美国癌症联合委员会的pTNM肿瘤分期系统确定为pTNM转移高风险肿瘤(可包括pT3a,pT3b,pT4a和pT4b等高风险)的视网膜母细胞瘤。
如本文中所使用的，表述“晚期高风险视网膜母细胞瘤”是指，根据国际眼内视网膜母细胞瘤分期系统(International Intraocular Retinoblastoma Classification，IIRC)的D期和E期确定为晚期视网膜母细胞瘤，并根据美国癌症联合委员会的pTNM肿瘤分期系统确定为pTNM转移高风险肿瘤(可包括pT3a,pT3b,pT4a和pT4b等高风险)的晚期高风险视网膜母细胞瘤。
如本文中所使用的，术语“野生型”是指与天然存在的来源分离时具有基因或基因产物特征的基因或基因产物。野生型基因是在群体中最频繁地观察到的基因，因此被专门称为基因的“正常”或“野生型”形式。“野生型”也指在特定核苷酸位置(一个或多个)处的序列、在特定密码子位置(一个或多个)处的序列，或在特定氨基酸位置(一个或多个)处的序列。在本文中，“突变的”、“修饰的”或“多态的”是指与野生型基因或基因产物相比时，在序列和/或功能性质上显示改变(即，特征改变)的基因或基因产物。“突变的”、“修饰的”或“多态的”也指在特定核苷酸位置(一个或多个)处的序列、在特定密码子位置(一个或多个)处的序列，或在特定氨基酸位置(一个或多个)处的序列。
如本文中所使用的，表述“预测预后”指预测患者病症的病程或结果的过程。术语“预后”不是指100％准确地预测病症的病程或结果的能力，而是指确定表现出给定病症/标记的患者与没有表现出该病症的那些个体相比发生某一病程或结果的可能性的增加或减少。预后的性质取决于具体的疾病和被评价的病症/标记。例如，预后可表示为患者预期存活的时间量、疾病缓解的可能性或疾病预期维持缓解的时间量。在某些实例性实施方案中，预后可表示为患有视网膜母细胞瘤的患者经治疗(例如手术和/或化疗)后不再复发的可能性。不良预后(消极的预后)包括复发、疾病进展(例如肿瘤生长或转移或耐药性)或死亡的预测。良好预后(积极的预后)包括疾病好转(例如无疾状态)、改善(例如肿瘤消退)或稳定(例如不再复发)的预测。
如本文中所使用的，术语“特异性结合”是指，两分子(即结合分子与靶分子)之间的非随机的结合反应，如抗体和其所针对的抗原之间的反应。两分子之间的结合亲和力可用KD值描述。KD值是指由kd(特定的结合分子-靶分子相互作用的解离速率；亦称为koff)与ka(特定结合分子-靶分子相互作用的缔合速率；亦称为kon)之比得到的解离常数，或者指表示为摩尔浓度(M)的kd/ka。KD值越小，两分子结合越紧密，亲和力越高。在某些实施方式中，特异性结合某抗原的抗体(或对某抗原具有特异性的抗体)是指，抗体以小于大约10-5M，例如小于大约10-6M、10-7M、10-8M、10-9M或10-10M或更小的亲和力(KD)结合该抗原。KD值可通过本领域熟知的方法确定，例如使用表面等离子体共振术(SPR)在BIACORE仪中测定。
如本文中所使用的，术语“免疫学检测”或“免疫学方法检测”是指，利用抗原-抗体之间的特异性相互作用/结合亲和力来进行的测定，其一般可用于检测特定抗原或者抗体在样品中的存在或水平。此类免疫学测定是本领域技术人员公知的，包括但不限于，ELISA检测，Elispot检测，Western印迹，表面等离子共振法等。关于免疫学测定的详细描述，可参见例如，Fundamental Immunology,Ch.7Paul,W.,ed.，第2版，Raven Press,N.Y.(1989)。
如本文中所使用的，术语“样品”可以是源自于患者或对象的含有核酸或多肽的任何生物样品。这样的样品的实例包括流体、组织、细胞样品、器官、活检样品等。样品可以按照常规技术来收集并直接用于诊断或储存。
如本文中所使用的，术语“受试者”可以是任何哺乳动物，优选为人类，无论其年龄或性别如何。在某些实施方案中，所述受试者患有视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述受试者患有晚期视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述受试者患有高风险视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述受试者患有晚期高风险视网膜母细胞瘤。
如本文中所使用的，表述“对铂类化疗药具有耐药性的视网膜母细胞瘤”或类似形式，意指个体中存在对采用基于铂的化疗药(如卡铂、顺铂和/或奥沙利铂)标准的治疗具有耐药性或难治性的视网膜母细胞瘤。类似地，表述“对鬼臼毒素类化疗药具有耐药性的视网膜母细胞瘤”或类似形式，意指个体中存在对采用衍生自鬼臼毒素的化疗药(如依托泊苷或替尼泊苷)标准的治疗具有耐药性或难治性的视网膜母细胞瘤。使用标准的临床方法容易地诊断这样的病症，并且这样的病症的识别完全在本领域普通技术的临床医师的范围中。
发明的有益效果
本发明首次发现ARHGAP9基因体细胞突变与视网膜母细胞瘤预后的相关性，并进一步发现了ARHGAP9基因与视网膜母细胞瘤耐药的关联性。基于此，本发明提供了预测视网膜母细胞瘤预后及视网膜母细胞瘤耐药性的生物标志物及方法，最大限度地提高化疗药物疗效和降低药物毒副作用，针对不同的RB患者，定向采用不同的治疗方案及剂量，对RB的药效监测和疾病预后提供科学依据，最终达到临床个体化治疗，具有重大的临床价值。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1：ARHGAP9基因结构图。
图2：候选突变的PCR重测序验证结果。其中，GG代表纯合突变，GT代表杂合突变，TT代表无突变。
图3：Real time QRT-PCR测定下敲ARHGAP9基因的Y79细胞中ARHGAP9的mRNA水平。重复三次计算标准误差，数据以平均值(Mean)±标准误差(SEM)表示，采用Prism 5软件进行数据分析。
图4：Western blot测定下敲ARHGAP9基因的Y79细胞中ARHGAP9的蛋白水平。应用ImageJ软件计算蛋白质的相对表达量，数据以平均值(Mean)±标准误差(SEM)表示。
图5：瞬时下敲ARHGAP9基因的Y79细胞对卡铂敏感性的检测结果。A：CCK-8测定细胞对卡铂的敏感性变化；B：细胞对卡铂的IC50。重复三次计算标准误差，数据以平均值(Mean)±标准误差(SEM)表示，采用prism 5软件进行数据分析。结果显示，siARHGAP9组与siNC组相比有显著差异，*P<0.05。
图6：瞬时下敲ARHGAP9基因的Y79细胞对依托泊苷敏感性的检测结果。A：CCK-8测定细胞对依托泊苷的敏感性变化；B：细胞对依托泊苷的IC50。重复三次计算标准误差，数据以平均值(Mean)±标准误差(SEM)表示，采用prism 5软件进行数据分析。结果显示，siARHGAP9组与siNC组相比有显著差异，***P<0.001。
序列信息
本发明涉及的部分序列的信息提供于下面的表1中。
表1：序列的描述
| SEQ ID NO | 描述 |
| 1 | 野生型ARHGAP9基因序列 |
| 2 | 野生型ARHGAP9基因编码氨基酸序列 |
| 3 | 体细胞突变型ARHGAP9基因序列 |
| 4 | 体细胞突变型ARHGAP9基因编码氨基酸序列 |
| 5 | 引物(β-Actin-F) |
| 6 | 引物(β-Actin-R) |
| 7 | 引物(ARHGAP9-F) |
| 8 | 引物(ARHGAP9-R) |
| 9 | siRNA-1(ARHGAP9) |
| 10 | siRNA-2(ARHGAP9) |
| 11 | siRNA-3(ARHGAP9) |
| 12 | PCR重测序的扩增引物rs11544238-F |
| 13 | PCR重测序的扩增引物rs11544238-R |
| 14 | PCR重测序的测序引物rs11544238-F1 |
具体实施方式
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的以及在各种参考文献中描述的常规方法进行实施例中描述的实验和方法。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
实施例1.ARHGAP9基因rs11544238用于评价视网膜母细胞瘤预后
1.1病人样本的获得
本实施例中所用视网膜母细胞瘤患者样本来自北京儿童医院，样本为病侧眼球摘除术后经化疗的晚期高风险(D/E期)视网膜母细胞瘤患者的外周血，所有病人均随访跟踪两年及以上，确定其治愈及复发转移情况。共招募65例视网膜母细胞瘤患者，其中治愈患者44例，复发转移患者21例，患病无明显性别差异，多数患者为散发病例，有遗传史的患者较少，所有患者选用的化疗方案均为CEV或CCTV方案中的一种。病人基本信息见下表2：
表2：65例晚期高风险RB患者的临床特征
注：^表示利用JMP分别进行预后与性别、分期以及眼别之间的关联性分析，*P<0.05表示双侧患病与复发转移之间具有显著关联性；CEV：卡铂、依托泊苷、长春新碱联合化疗方案；CCTV：卡铂、环孢素A、替尼泊苷、长春新碱联合化疗方案。
1.2样本基因组DNA的提取、全基因组外显子测序及测序数据分析
(1)全基因组外显子测序
采用血液基因组DNA提取试剂盒(天根生化科技(北京)有限公司)，提取视网膜母细胞瘤患者外周血中的基因组DNA，质量检测合格的基因组DNA样品通过超声波高性能样品处理系统(Covaris)随机打断成主峰是200-300bp左右的片段。随后进行DNA片段末端修复，3’端加上“A”碱基，两端加上文库接头。接头连接后的文库进行线性扩增(LM-PCR)制备成杂交文库。取适量的杂交文库与外显子芯片进行捕获富集，洗脱掉未富集的片段后进行扩增。扩增产物经Agilent 2100 bioanalyzer仪器(Agilent DNA 1000 Reagents)和QPCR质控，质控合格后即可上机测序。使用Illumina HiSeq系列平台，对每个合格的文库进行高通量测序，并保证每个样品的数据量达标。测序得到的原始图像数据，经Illumina碱基识别软件(Base Calling)转化为原始序列数据(raw reads)。
(2)测序数据质量控制和基因突变分析流程及软件如下：
(a)原始数据中会包含接头(adapter)序列、测序质量很低的碱基、未测出的碱基(以N表示)，因此，首先需要对原始数据进行过滤得到clean data或clean reads。原始数据过滤方法如下：过滤掉reads的接头序列；当单端测序reads中含有的低质量碱基数超过该条reads的50％时，需要去除这一对reads；当单端测序reads中含有的N碱基的含量超过该条reads的10％时，需要去除这一对reads。过滤后，得到clean data，并对测序数据进行统计，包括测序reads数量、数据产量、质量值分布等。
(b)使用比对软件(Burrows-Wheeler Aligner，BWA)，将每个样品的clean data比对到人的参考基因组(GRCh37/HG19)。Picardtools(v1.118)用于标记去除建库过程中产生的PCR duplication。
(c)采用GATK官方网站提供的最优变异检测分析流程做分析(Genome AnalysisToolkit，即GATK)。对比对结果，使用GATK做局部重比对(local realignment)和碱基质量值重校正(base quality recalibration)的处理。基于比对结果，对每个样品的测序深度、覆盖度、比对率等评价指标进行统计。使用GATK(v3.3.0)的HaplotypeCaller工具同时检测SNPs和InDels，随后，采用hard-filtering的方法对SNP和InDel的原始变异集做过滤，得到高质量、高可信的变异集。使用SnpEff(http://snpeff.sourceforge.net/SnpEff_manual.html)软件对变异结果做注释。
随机选择4例治愈和4例复发转移病例进行上述全基因组外显子测序分析，全基因组外显子测序、数据产出、质控以及数据分析均由华大基因完成。
突变位点的筛选条件为，在4例治愈和4例复发转移病例中，如某一突变：(1)存在于|复发转移-治愈|≥3例；(2)为非同义突变、剪接突变、移码突变，去除同义突变；(3)参考PubMed及GeneCards相关基因功能的文献排除明显无关突变。从全基因组外显子组测序结果中发现SNP rs11544238，其在4例复发转移中均未出现，而3例治愈病人中存在该突变，提示该位点突变可能与患者的预后相关，为候选突变。
ARHGAP9基因位于12号染色体，其所编码的蛋白由755个氨基酸构成，包含SH3、WW、PH和GAP四个结构域(图1)。rs11544238位于12号染色体，可导致ARHGAP9蛋白的第370位的丝氨酸突变为丙氨酸(NM_032496.2:p.Ser370Ala/c.1108T>G)。
1.3候选突变的PCR重测序验证
为验证上述候选突变，提取65例临床样本(44例治愈样本，21例复发转移样本)外周血基因组DNA进行PCR重测序，由北京六合华大基因科技有限公司完成，所使用的扩增及测序引物如下表所示，进而检测样本中该候选突变的基因型(GG、GT、TT)，以方差分析确定突变与晚期高风险RB化疗预后的关联性，获得各基因型在治愈或复发转移临床患者中所占的比例。
表3：突变rs11544238的扩增引物和测序引物
结果如图1及表4所示，ARHGAP9基因rs11544238在治愈病例中所占比例比较高，治愈中有25例出现突变(包括纯合突变GG和杂合突变GT)，19例未出现突变；复发转移病例中有3例出现突变，18例未出现突变。利用JMP软件进行突变与预后之间的关联分析，结果显示，rs11544238与治愈之间具有显著关联P＝0.0048。这一结果与上述全基因组外显子测序分析结果一致，表明当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的不良预后。
表4：rs11544238在65例晚期高风险RB病例中的基因型频率
^表示利用JMP进行预后与基因型频率之间的关联性分析；
**P<0.01表示突变与治愈之间具有显著关联性。
实施例2.ARHGAP9基因表达水平用于评价视网膜母细胞瘤的化疗敏感性
本实施例采用Real time QRT-PCR和Western blot检测siRNA抑制ARHGAP9基因在视网膜母细胞瘤细胞系Y79中的表达，并通过CCK-8测定瞬时下敲ARHGAP9基因后细胞对卡铂及依托泊苷的敏感性变化。
2.1 siRNA转染
用于沉默ARHGAP9基因表达的siRNA由广州锐博生物技术有限公司设计并合成，合成的3对siRNA的靶序列如SEQ ID NOs:9-11所示。实验过程中所用siRNA为3对的混合物(siARHGAP9)，对照组为不靶向任何已知基因的siRNA(siNC)。
取400μl浓度为0.1mg/ml的Poly-L-Lysine(Sigma)均匀平铺于6孔板底面,5分钟后去除Poly-L-Lysine，用灭菌蒸馏水冲洗板底3次，随后，将6孔板干燥至少2小时再接种细胞。取对数生长期的人视网膜母细胞瘤细胞Y79，以细胞数1×106/孔接种于6孔板，siRNA每孔转染试剂配方：7.5μl Lipofectamine RNAiMAX、10μl siRNA(20μmol/L)、500μl opti-MEM。具体转染方法按照Lipofectamine RNAiMAX说明书操作，转染6小时后换培养液继续培养，48h后收集细胞，用于后续实验。
2.2 Real time QRT-PCR检测ARHGAP9转录水平
测定2.1获得的细胞的ARHGAP9转录水平。用TRIzol(Invitrogen)提取总RNA，NucleoSpin RNA Clean-up试剂盒纯化，Nanodrop 2000测定RNA浓度。取RNA样本1μg，用Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit逆转录得到cDNA,最后使用Premix Ex TaqTM II kit试剂盒在ABI 7500 Fast Real-Time PCR System进行PCR扩增和检测。PCR反应条件为95℃、30s预变性，95℃、5s变性，60℃、34s退火，共50个循环。所用引物如SEQ ID NOs:5-8所示。β-Actin作为内参照，统计2-△△Ct值以比较mRNA的表达。
结果如图3所示，经siRNA处理后的Y79细胞的ARHGAP9基因mRNA水平明显低于未经处理的Y79细胞。
2.3 Western blot检测ARHGAP9的蛋白水平
测定2.1获得的细胞的ARHGAP9的蛋白水平。收集细胞，用预冷PBS洗一遍。加入RIPA裂解液(RIPA:PMSF＝100:1)，冰上裂解30分钟。4℃、12000rpm离心20分钟，收集上清液。按BCA试剂盒测定蛋白含量。取适量蛋白溶液与5 x loading buffer混合后，沸水浴中变性10分钟。配制10％的SDS-PAGE凝胶，上样前述蛋白样品各20μg，80V恒压电泳过浓缩胶后转120V恒压电泳至溴酚蓝扩散至胶底。湿转法将凝胶中的蛋白转移PVDF膜(300mA，1小时)，转膜完成后于含5％脱脂牛奶的PBST中封闭2小时，切取不同蛋白条带后封相应的一抗(β-Actin：A1978，Sigma-Aldrich；ARHGAP9：15665-1-AP，Proteintech Group Inc.)，4℃孵育过夜。PBST洗膜3次，加入相应的二抗，室温孵育2小时，再用PBST洗膜3次后，加上HRP底物发光液，通过凝胶成像系统获取图片。
结果如图4所示，经siRNA处理后的Y79细胞的ARHGAP9的蛋白水平明显低于未经处理的Y79细胞。
2.4 Y79细胞对卡铂及依托泊苷的敏感性
CCK-8法测定2.1获得的细胞的对卡铂及依托泊苷的敏感性。将转染6小时后的细胞，按细胞数2×104/180μl/孔接种于96孔板中，加入不同浓度的20μl卡铂(Sigma-Aldrich)，使其终浓度分别为100、500、1000、5000、10 000、25000、50000、100 000nmol/L，或者加入不同浓度的20μl依托泊苷(Sigma-Aldrich)，使其终浓度分别为5、10、50、100、500、1,000、10,000、100,000nmol/L，对照孔加入相同体积的无菌PBS缓冲液，以单加培养基的空白孔为调零孔，不同处理组分别对应3个副孔。药物作用72h后加入20μl的CCK-8试剂(Dojindo)于孵箱中继续培养2h，使用多功能酶标仪检测450nm波长处的吸光度值(A450)。Graphpad软件绘制卡铂浓度-细胞存活率曲线；Sigma Plot软件计算卡铂及依托泊苷对不同处理组Y79细胞的半数抑制率(IC50)。
细胞存活率(％)＝100-[(对照组A450-调零孔A450)–(实验组A450-调零孔A450)]/(实验组A450-调零孔A450)×100％
卡铂敏感性的检测结果如图5所示，经瞬时下敲ARHGAP9基因的Y79细胞对卡铂的敏感性明显降低(A)，IC50值出现显著性差异(B)。
依托泊苷敏感性的检测结果如图6所示，经瞬时下敲ARHGAP9基因的Y79细胞对依托泊苷的敏感性明显降低(A)，IC50值出现显著性差异(B)。
以上结果表明，当ARHGAP9基因表达水平降低时，人视网膜母细胞瘤表现出对化疗药的耐药性，也指示着不良预后。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国医学科学院医药生物技术研究所
<120> ARHGAP9基因用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的用途
<130> IDC200148
<150> CN201910671277.X
<151> 2019-07-24
<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2193
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 野生型ARHGAP9基因序列
<400> 1
atgctatcca gccggtggtg gccaagttcc tgggggatcc tagggctggg cccccgaagc 60
cctcctcggg gatcccagct ctgtgccctc tatgccttta cttatactgg ggcagatggc 120
cagcaggtgt ctctggctga aggggatagg ttcctactgc ttcgaaagac caactccgac 180
tggtggttgg caagacgcct agaagctccc tccacctctc gacccatctt cgtcccagca 240
gcctatatga tagaggaatc catcccttcc cagagtccaa ctaccgtcat ccccggccaa 300
ttgctctgga ctcctgggcc gaagttgttt catggttccc tggaggagtt gtctcaggcc 360
ctcccaagca gggctcaggc tagctcggag cagcctcctc cacttccccg caaaatgtgt 420
aggagcgtca gcactgacaa tctgagcccc agccttctga agcctttcca ggaaggacca 480
agcggaagat ccctctccca ggaagacttg ccgtcagaag ccagtgccag cacagcaggc 540
ccccagcccc tcatgtcaga gccccctgtg tactgtaacc tggtggacct tcgccgctgt 600
cctcggtccc cacccccagg ccctgcatgc cccctgctgc agaggctgga tgcctgggag 660
cagcacctgg accccaactc tggacgctgc ttctacataa attcactgac tggctgcaag 720
tcctggaagc ccccgcgccg cagtcgcagc gagacgaacc ctggctccat ggaggggaca 780
cagaccctga agaggaacaa tgatgtcctg caacctcagg caaagggctt cagatctgac 840
acagggaccc cagaaccgct tgacccacag ggttcactca gcctcagcca acgcacctcg 900
cagcttgacc ctccagcctt gcaggcccct cgacctctgc cgcagctcct ggacgacccc 960
catgaggtgg aaaagtcggg tctgctcaac atgaccaaga ttgcccaagg ggggcgcaag 1020
ctcaggaaga actggggccc gtcttgggtg gtgttaacgg gtaacagcct ggtgttctac 1080
cgagagccac cgccgacagc gccctcctca ggctggggac cagcgggtag ccggcccgaa 1140
agtagcgtgg acctgcgcgg ggcggccctg gcgcacggcc gccacctgtc cagccgccgc 1200
aacgtcctgc acatccgcac gatccctggc cacgagttcc tgctgcagtc ggaccacgag 1260
acagagctgc gagcctggca ccgcgcgctg cggactgtca tcgagcggct ggatcgggag 1320
aaccccctgg agctgcgtct gtcgggctct ggacccgcgg agctgagcgc cggggaggac 1380
gaagaagagg agtcggagct ggtgtccaag ccgctgctgc gcctcagcag ccgccggagc 1440
tccattcggg ggcccgaagg caccgagcag aaccgcgtgc gcaacaaact aaagcggctc 1500
atcgcgaaga gaccgccctt acaaagcctg caggagcggg gtctgctccg agaccaggtg 1560
ttcggctgcc agttggaatc actctgccag cgggaaggag acacggtgcc cagctttttg 1620
cggctctgca ttgctgctgt ggataaaaga ggtctagatg tggatggcat ttatcgggtg 1680
agcgggaact tggcagtggt ccagaagctt cgctttctgg tggacagaga gcgtgcggtc 1740
acctccgatg ggaggtatgt gttcccagaa cagccaggac aagaaggtcg gttagatttg 1800
gacagtactg agtgggatga cattcatgtg gtcaccggag ccctgaagct ttttctccgg 1860
gagctgcccc agcctctggt gccaccactg ctgctgcccc atttccgtgc tgcccttgca 1920
ctctccgaat cagagcagtg cctctctcag atacaagaat taataggctc aatgccaaag 1980
cccaaccatg acactctacg gtacctcctg gagcatttat gcagggtgat agcacactca 2040
gataagaatc gcatgacacc ccacaacctg ggaattgtgt ttggaccaac cctgtttcgg 2100
ccagagcagg agacatctga cccagcagcc catgctctct acccagggca gctggtccag 2160
ctgatgctca ccaacttcac cagcctcttc ccc 2193
<210> 2
<211> 731
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 野生型ARHGAP9基因编码氨基酸序列
<400> 2
Met Leu Ser Ser Arg Trp Trp Pro Ser Ser Trp Gly Ile Leu Gly Leu
1 5 10 15
Gly Pro Arg Ser Pro Pro Arg Gly Ser Gln Leu Cys Ala Leu Tyr Ala
20 25 30
Phe Thr Tyr Thr Gly Ala Asp Gly Gln Gln Val Ser Leu Ala Glu Gly
35 40 45
Asp Arg Phe Leu Leu Leu Arg Lys Thr Asn Ser Asp Trp Trp Leu Ala
50 55 60
Arg Arg Leu Glu Ala Pro Ser Thr Ser Arg Pro Ile Phe Val Pro Ala
65 70 75 80
Ala Tyr Met Ile Glu Glu Ser Ile Pro Ser Gln Ser Pro Thr Thr Val
85 90 95
Ile Pro Gly Gln Leu Leu Trp Thr Pro Gly Pro Lys Leu Phe His Gly
100 105 110
Ser Leu Glu Glu Leu Ser Gln Ala Leu Pro Ser Arg Ala Gln Ala Ser
115 120 125
Ser Glu Gln Pro Pro Pro Leu Pro Arg Lys Met Cys Arg Ser Val Ser
130 135 140
Thr Asp Asn Leu Ser Pro Ser Leu Leu Lys Pro Phe Gln Glu Gly Pro
145 150 155 160
Ser Gly Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Leu Pro Ser Glu Ala Ser Ala
165 170 175
Ser Thr Ala Gly Pro Gln Pro Leu Met Ser Glu Pro Pro Val Tyr Cys
180 185 190
Asn Leu Val Asp Leu Arg Arg Cys Pro Arg Ser Pro Pro Pro Gly Pro
195 200 205
Ala Cys Pro Leu Leu Gln Arg Leu Asp Ala Trp Glu Gln His Leu Asp
210 215 220
Pro Asn Ser Gly Arg Cys Phe Tyr Ile Asn Ser Leu Thr Gly Cys Lys
225 230 235 240
Ser Trp Lys Pro Pro Arg Arg Ser Arg Ser Glu Thr Asn Pro Gly Ser
245 250 255
Met Glu Gly Thr Gln Thr Leu Lys Arg Asn Asn Asp Val Leu Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Lys Gly Phe Arg Ser Asp Thr Gly Thr Pro Glu Pro Leu Asp
275 280 285
Pro Gln Gly Ser Leu Ser Leu Ser Gln Arg Thr Ser Gln Leu Asp Pro
290 295 300
Pro Ala Leu Gln Ala Pro Arg Pro Leu Pro Gln Leu Leu Asp Asp Pro
305 310 315 320
His Glu Val Glu Lys Ser Gly Leu Leu Asn Met Thr Lys Ile Ala Gln
325 330 335
Gly Gly Arg Lys Leu Arg Lys Asn Trp Gly Pro Ser Trp Val Val Leu
340 345 350
Thr Gly Asn Ser Leu Val Phe Tyr Arg Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro
355 360 365
Ser Ser Gly Trp Gly Pro Ala Gly Ser Arg Pro Glu Ser Ser Val Asp
370 375 380
Leu Arg Gly Ala Ala Leu Ala His Gly Arg His Leu Ser Ser Arg Arg
385 390 395 400
Asn Val Leu His Ile Arg Thr Ile Pro Gly His Glu Phe Leu Leu Gln
405 410 415
Ser Asp His Glu Thr Glu Leu Arg Ala Trp His Arg Ala Leu Arg Thr
420 425 430
Val Ile Glu Arg Leu Asp Arg Glu Asn Pro Leu Glu Leu Arg Leu Ser
435 440 445
Gly Ser Gly Pro Ala Glu Leu Ser Ala Gly Glu Asp Glu Glu Glu Glu
450 455 460
Ser Glu Leu Val Ser Lys Pro Leu Leu Arg Leu Ser Ser Arg Arg Ser
465 470 475 480
Ser Ile Arg Gly Pro Glu Gly Thr Glu Gln Asn Arg Val Arg Asn Lys
485 490 495
Leu Lys Arg Leu Ile Ala Lys Arg Pro Pro Leu Gln Ser Leu Gln Glu
500 505 510
Arg Gly Leu Leu Arg Asp Gln Val Phe Gly Cys Gln Leu Glu Ser Leu
515 520 525
Cys Gln Arg Glu Gly Asp Thr Val Pro Ser Phe Leu Arg Leu Cys Ile
530 535 540
Ala Ala Val Asp Lys Arg Gly Leu Asp Val Asp Gly Ile Tyr Arg Val
545 550 555 560
Ser Gly Asn Leu Ala Val Val Gln Lys Leu Arg Phe Leu Val Asp Arg
565 570 575
Glu Arg Ala Val Thr Ser Asp Gly Arg Tyr Val Phe Pro Glu Gln Pro
580 585 590
Gly Gln Glu Gly Arg Leu Asp Leu Asp Ser Thr Glu Trp Asp Asp Ile
595 600 605
His Val Val Thr Gly Ala Leu Lys Leu Phe Leu Arg Glu Leu Pro Gln
610 615 620
Pro Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Pro His Phe Arg Ala Ala Leu Ala
625 630 635 640
Leu Ser Glu Ser Glu Gln Cys Leu Ser Gln Ile Gln Glu Leu Ile Gly
645 650 655
Ser Met Pro Lys Pro Asn His Asp Thr Leu Arg Tyr Leu Leu Glu His
660 665 670
Leu Cys Arg Val Ile Ala His Ser Asp Lys Asn Arg Met Thr Pro His
675 680 685
Asn Leu Gly Ile Val Phe Gly Pro Thr Leu Phe Arg Pro Glu Gln Glu
690 695 700
Thr Ser Asp Pro Ala Ala His Ala Leu Tyr Pro Gly Gln Leu Val Gln
705 710 715 720
Leu Met Leu Thr Asn Phe Thr Ser Leu Phe Pro
725 730
<210> 3
<211> 2193
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 体细胞突变型ARHGAP9基因序列
<400> 3
atgctatcca gccggtggtg gccaagttcc tgggggatcc tagggctggg cccccgaagc 60
cctcctcggg gatcccagct ctgtgccctc tatgccttta cttatactgg ggcagatggc 120
cagcaggtgt ctctggctga aggggatagg ttcctactgc ttcgaaagac caactccgac 180
tggtggttgg caagacgcct agaagctccc tccacctctc gacccatctt cgtcccagca 240
gcctatatga tagaggaatc catcccttcc cagagtccaa ctaccgtcat ccccggccaa 300
ttgctctgga ctcctgggcc gaagttgttt catggttccc tggaggagtt gtctcaggcc 360
ctcccaagca gggctcaggc tagctcggag cagcctcctc cacttccccg caaaatgtgt 420
aggagcgtca gcactgacaa tctgagcccc agccttctga agcctttcca ggaaggacca 480
agcggaagat ccctctccca ggaagacttg ccgtcagaag ccagtgccag cacagcaggc 540
ccccagcccc tcatgtcaga gccccctgtg tactgtaacc tggtggacct tcgccgctgt 600
cctcggtccc cacccccagg ccctgcatgc cccctgctgc agaggctgga tgcctgggag 660
cagcacctgg accccaactc tggacgctgc ttctacataa attcactgac tggctgcaag 720
tcctggaagc ccccgcgccg cagtcgcagc gagacgaacc ctggctccat ggaggggaca 780
cagaccctga agaggaacaa tgatgtcctg caacctcagg caaagggctt cagatctgac 840
acagggaccc cagaaccgct tgacccacag ggttcactca gcctcagcca acgcacctcg 900
cagcttgacc ctccagcctt gcaggcccct cgacctctgc cgcagctcct ggacgacccc 960
catgaggtgg aaaagtcggg tctgctcaac atgaccaaga ttgcccaagg ggggcgcaag 1020
ctcaggaaga actggggccc gtcttgggtg gtgttaacgg gtaacagcct ggtgttctac 1080
cgagagccac cgccgacagc gccctccgca ggctggggac cagcgggtag ccggcccgaa 1140
agtagcgtgg acctgcgcgg ggcggccctg gcgcacggcc gccacctgtc cagccgccgc 1200
aacgtcctgc acatccgcac gatccctggc cacgagttcc tgctgcagtc ggaccacgag 1260
acagagctgc gagcctggca ccgcgcgctg cggactgtca tcgagcggct ggatcgggag 1320
aaccccctgg agctgcgtct gtcgggctct ggacccgcgg agctgagcgc cggggaggac 1380
gaagaagagg agtcggagct ggtgtccaag ccgctgctgc gcctcagcag ccgccggagc 1440
tccattcggg ggcccgaagg caccgagcag aaccgcgtgc gcaacaaact aaagcggctc 1500
atcgcgaaga gaccgccctt acaaagcctg caggagcggg gtctgctccg agaccaggtg 1560
ttcggctgcc agttggaatc actctgccag cgggaaggag acacggtgcc cagctttttg 1620
cggctctgca ttgctgctgt ggataaaaga ggtctagatg tggatggcat ttatcgggtg 1680
agcgggaact tggcagtggt ccagaagctt cgctttctgg tggacagaga gcgtgcggtc 1740
acctccgatg ggaggtatgt gttcccagaa cagccaggac aagaaggtcg gttagatttg 1800
gacagtactg agtgggatga cattcatgtg gtcaccggag ccctgaagct ttttctccgg 1860
gagctgcccc agcctctggt gccaccactg ctgctgcccc atttccgtgc tgcccttgca 1920
ctctccgaat cagagcagtg cctctctcag atacaagaat taataggctc aatgccaaag 1980
cccaaccatg acactctacg gtacctcctg gagcatttat gcagggtgat agcacactca 2040
gataagaatc gcatgacacc ccacaacctg ggaattgtgt ttggaccaac cctgtttcgg 2100
ccagagcagg agacatctga cccagcagcc catgctctct acccagggca gctggtccag 2160
ctgatgctca ccaacttcac cagcctcttc ccc 2193
<210> 4
<211> 731
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 体细胞突变型ARHGAP9基因编码氨基酸序列
<400> 4
Met Leu Ser Ser Arg Trp Trp Pro Ser Ser Trp Gly Ile Leu Gly Leu
1 5 10 15
Gly Pro Arg Ser Pro Pro Arg Gly Ser Gln Leu Cys Ala Leu Tyr Ala
20 25 30
Phe Thr Tyr Thr Gly Ala Asp Gly Gln Gln Val Ser Leu Ala Glu Gly
35 40 45
Asp Arg Phe Leu Leu Leu Arg Lys Thr Asn Ser Asp Trp Trp Leu Ala
50 55 60
Arg Arg Leu Glu Ala Pro Ser Thr Ser Arg Pro Ile Phe Val Pro Ala
65 70 75 80
Ala Tyr Met Ile Glu Glu Ser Ile Pro Ser Gln Ser Pro Thr Thr Val
85 90 95
Ile Pro Gly Gln Leu Leu Trp Thr Pro Gly Pro Lys Leu Phe His Gly
100 105 110
Ser Leu Glu Glu Leu Ser Gln Ala Leu Pro Ser Arg Ala Gln Ala Ser
115 120 125
Ser Glu Gln Pro Pro Pro Leu Pro Arg Lys Met Cys Arg Ser Val Ser
130 135 140
Thr Asp Asn Leu Ser Pro Ser Leu Leu Lys Pro Phe Gln Glu Gly Pro
145 150 155 160
Ser Gly Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Leu Pro Ser Glu Ala Ser Ala
165 170 175
Ser Thr Ala Gly Pro Gln Pro Leu Met Ser Glu Pro Pro Val Tyr Cys
180 185 190
Asn Leu Val Asp Leu Arg Arg Cys Pro Arg Ser Pro Pro Pro Gly Pro
195 200 205
Ala Cys Pro Leu Leu Gln Arg Leu Asp Ala Trp Glu Gln His Leu Asp
210 215 220
Pro Asn Ser Gly Arg Cys Phe Tyr Ile Asn Ser Leu Thr Gly Cys Lys
225 230 235 240
Ser Trp Lys Pro Pro Arg Arg Ser Arg Ser Glu Thr Asn Pro Gly Ser
245 250 255
Met Glu Gly Thr Gln Thr Leu Lys Arg Asn Asn Asp Val Leu Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Lys Gly Phe Arg Ser Asp Thr Gly Thr Pro Glu Pro Leu Asp
275 280 285
Pro Gln Gly Ser Leu Ser Leu Ser Gln Arg Thr Ser Gln Leu Asp Pro
290 295 300
Pro Ala Leu Gln Ala Pro Arg Pro Leu Pro Gln Leu Leu Asp Asp Pro
305 310 315 320
His Glu Val Glu Lys Ser Gly Leu Leu Asn Met Thr Lys Ile Ala Gln
325 330 335
Gly Gly Arg Lys Leu Arg Lys Asn Trp Gly Pro Ser Trp Val Val Leu
340 345 350
Thr Gly Asn Ser Leu Val Phe Tyr Arg Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro
355 360 365
Ser Ala Gly Trp Gly Pro Ala Gly Ser Arg Pro Glu Ser Ser Val Asp
370 375 380
Leu Arg Gly Ala Ala Leu Ala His Gly Arg His Leu Ser Ser Arg Arg
385 390 395 400
Asn Val Leu His Ile Arg Thr Ile Pro Gly His Glu Phe Leu Leu Gln
405 410 415
Ser Asp His Glu Thr Glu Leu Arg Ala Trp His Arg Ala Leu Arg Thr
420 425 430
Val Ile Glu Arg Leu Asp Arg Glu Asn Pro Leu Glu Leu Arg Leu Ser
435 440 445
Gly Ser Gly Pro Ala Glu Leu Ser Ala Gly Glu Asp Glu Glu Glu Glu
450 455 460
Ser Glu Leu Val Ser Lys Pro Leu Leu Arg Leu Ser Ser Arg Arg Ser
465 470 475 480
Ser Ile Arg Gly Pro Glu Gly Thr Glu Gln Asn Arg Val Arg Asn Lys
485 490 495
Leu Lys Arg Leu Ile Ala Lys Arg Pro Pro Leu Gln Ser Leu Gln Glu
500 505 510
Arg Gly Leu Leu Arg Asp Gln Val Phe Gly Cys Gln Leu Glu Ser Leu
515 520 525
Cys Gln Arg Glu Gly Asp Thr Val Pro Ser Phe Leu Arg Leu Cys Ile
530 535 540
Ala Ala Val Asp Lys Arg Gly Leu Asp Val Asp Gly Ile Tyr Arg Val
545 550 555 560
Ser Gly Asn Leu Ala Val Val Gln Lys Leu Arg Phe Leu Val Asp Arg
565 570 575
Glu Arg Ala Val Thr Ser Asp Gly Arg Tyr Val Phe Pro Glu Gln Pro
580 585 590
Gly Gln Glu Gly Arg Leu Asp Leu Asp Ser Thr Glu Trp Asp Asp Ile
595 600 605
His Val Val Thr Gly Ala Leu Lys Leu Phe Leu Arg Glu Leu Pro Gln
610 615 620
Pro Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Pro His Phe Arg Ala Ala Leu Ala
625 630 635 640
Leu Ser Glu Ser Glu Gln Cys Leu Ser Gln Ile Gln Glu Leu Ile Gly
645 650 655
Ser Met Pro Lys Pro Asn His Asp Thr Leu Arg Tyr Leu Leu Glu His
660 665 670
Leu Cys Arg Val Ile Ala His Ser Asp Lys Asn Arg Met Thr Pro His
675 680 685
Asn Leu Gly Ile Val Phe Gly Pro Thr Leu Phe Arg Pro Glu Gln Glu
690 695 700
Thr Ser Asp Pro Ala Ala His Ala Leu Tyr Pro Gly Gln Leu Val Gln
705 710 715 720
Leu Met Leu Thr Asn Phe Thr Ser Leu Phe Pro
725 730
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 5
tggcacccag cacaatgaa 19
<210> 6
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 6
ctaagtcata gtccgcctag aagca 25
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 7
cgtgcgcaac aaactaaagc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
gctggcagag tgattccaac 20
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA-1（ARHGAP9）
<400> 9
gtaacagcct ggtgttcta 19
<210> 10
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA-2（ARHGAP9）
<400> 10
ggacgctgct tctacataa 19
<210> 11
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA-3（ARHGAP9）
<400> 11
gcgtgcgcaa caaactaaa 19
<210> 12
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 12
tcccattccc tccacttcc 19
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 13
caggtccacg ctactttcg 19
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 14
agggtagagc agggtgttgg 20
Claims (27)
1.检测ARHGAP9基因突变的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后，其中，所述突变是rs11544238，所述突变相对于SEQ ID NO：1确定，并且存在rs11544238的ARHGAP9基因具有如SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列。
2.权利要求1所述的用途，其中，当ARHGAP9基因中存在rs11544238时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
3.权利要求1所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过检测ARHGAP9核酸而确定，所述ARHGAP9核酸选自基因组DNA或mRNA序列。
4.权利要求3所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测。
5.权利要求3所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过以下步骤来检测：扩增从所述受试者的样品中获得的ARHGAP9核酸，以及将所述扩增的ARHGAP9核酸与探针杂交，所述探针能够在杂交条件下特异性地检测所述ARHGAP9核酸中突变的存在。
6.权利要求3所述的用途，其中，所述试剂包含引物和/或探针。
7.权利要求1所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。
8.权利要求7所述的用途，其中，所述氨基酸突变通过质谱法或氨基酸测序来检测。
9.权利要求7所述的用途，其中，所述氨基酸突变通过免疫学方法检测所述样品中是否存在包含该氨基酸突变的ARHGAP9蛋白来测定。
10.权利要求7所述的用途，其中，当ARHGAP9蛋白存在该氨基酸突变时，指示视网膜母细胞瘤的良好预后。
11.检测ARHGAP9基因突变的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者是否对化疗药物耐药；其中，所述突变是rs11544238，所述突变相对于SEQ ID NO：1确定，并且存在rs11544238的ARHGAP9基因具有如SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列。
12.权利要求11所述的用途，其中，所述化疗药物选自铂类化疗药、鬼臼毒素类化疗药和/或长春新碱。
13.权利要求12所述的用途，其中，所述铂类化疗药为卡铂或顺铂。
14.权利要求12所述的用途，其中，所述鬼臼毒素类化疗药为依托泊苷或替尼泊苷。
15.权利要求11所述的用途，其中，当ARHGAP9基因中不存在rs11544238时，指示所述受试者对化疗药物具有耐药性，或者具有对化疗药物产生耐药性的风险。
16.权利要求11所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过检测ARHGAP9核酸而确定，所述ARHGAP9核酸选自基因组DNA或mRNA序列。
17.权利要求16所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过测序、选择性杂交和/或选择性扩增来检测。
18.权利要求16所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过以下步骤来检测：扩增从所述受试者的样品中获得的ARHGAP9核酸，以及将所述扩增的ARHGAP9核酸与探针杂交，所述探针能够在杂交条件下特异性地检测所述ARHGAP9核酸中突变的存在。
19.权利要求16所述的用途，其中，所述试剂包含引物和/或探针。
20.权利要求11所述的用途，其中，所述ARHGAP9基因中的突变rs11544238通过检测ARHGAP9蛋白是否存在氨基酸突变来检测，所述氨基酸突变是rs11544238所导致的氨基酸置换。
21.权利要求20所述的用途，其中，所述氨基酸突变通过质谱法或氨基酸测序来检测。
22.权利要求20所述的用途，其中，所述氨基酸突变通过免疫学方法检测所述样品中是否存在包含该氨基酸突变的ARHGAP9蛋白来测定。
23.权利要求20所述的用途，其中，当ARHGAP9蛋白不存在该氨基酸突变时，指示所述受试者对化疗药物具有耐药性，或者具有对化疗药物产生耐药性的风险。
24.权利要求1-23任一项所述的用途，其中，所述样品是血液样品或组织样品。
25.权利要求24所述的用途，其中，所述组织样品是手术切除的肿瘤组织、活体组织切片或细针抽吸组织。
26.权利要求24所述的用途，其中，所述样品是外周血样品。
27.权利要求1-23任一项所述的用途，其中，所述视网膜母细胞瘤是晚期视网膜母细胞瘤，高风险视网膜母细胞瘤和/或晚期高风险视网膜母细胞瘤。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998134A (en) * | 1987-10-15 | 1999-12-07 | The Regents Of The University Of California | Retinoblastoma gene-cancer suppressor and regulator |
| KR20100064276A (ko) * | 2008-12-04 | 2010-06-14 | 차의과학대학교 산학협력단 | 1번 염색체로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 분석방법 |
-
2020
- 2020-07-23 CN CN202010717113.9A patent/CN112301126B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998134A (en) * | 1987-10-15 | 1999-12-07 | The Regents Of The University Of California | Retinoblastoma gene-cancer suppressor and regulator |
| KR20100064276A (ko) * | 2008-12-04 | 2010-06-14 | 차의과학대학교 산학협력단 | 1번 염색체로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 분석방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Different Transcriptome Profiles between Human Retinoblastoma Y79 Cells and an Etoposideresistant Subline Reveal a Chemoresistance Mechanism;Wen-ping Song等;Research Square;第1-18页 * |
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