CN112245583B - 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型 - Google Patents

呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型 Download PDF

Info

Publication number
CN112245583B
CN112245583B CN202011094328.6A CN202011094328A CN112245583B CN 112245583 B CN112245583 B CN 112245583B CN 202011094328 A CN202011094328 A CN 202011094328A CN 112245583 B CN112245583 B CN 112245583B
Authority
CN
China
Prior art keywords
diseases
kdr
goblet cell
vegfa
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011094328.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112245583A (zh
Inventor
蒋明
阮健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN202011094328.6A priority Critical patent/CN112245583B/zh
Publication of CN112245583A publication Critical patent/CN112245583A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112245583B publication Critical patent/CN112245583B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，公开了治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品，所述产品通过激活VEGFa/KDR信号通路来抑制杯状细胞分化和粘液化生；还公开了用于诊断或筛查呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品；还公开了用于呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生研究的动物模型。本发明首次通过大量研究发现激活VEGFa/KDR信号通路对上皮细胞损伤后的正常修复是必不可少的；本发明可应用于治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品或相关诊断产品或相关动物模型中，为精准有效的治疗呼吸系统疾病如慢性气道疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或者囊性纤维化等提供了新的方向。

Description

呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型。
背景技术
肺部气道上皮细胞类型的平衡对于肺部正常呼吸功能至关重要，在慢性支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等肺部疾病中，正常上皮细胞的平衡被破坏，分泌粘液的杯状细胞(goblet cells)成为主要的细胞类型，导致病理性粘液化生(mucousmetaplasia)，引起气道阻塞、肺功能下降、肺部感染甚至导致死亡。同时气道纤毛细胞(ciliated cells)的清除功能下降导致粘液清除率下降，可加重细菌定植，导致慢性肺部感染与急性加重。由于粘液在宿主防御系统中的复杂作用，多种因素可以诱导上皮细胞粘液分泌，上皮细胞粘液分泌与多种信号转导途径和粘蛋白基因的多样性有关，因此在疾病发展过程中控制粘液过度分泌是一项艰巨的挑战。
吸烟和环境污染是引起慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要原因，吸烟或环境污染物会引起肺部慢性炎症反应，导致呼吸道抵抗力下降，增加患各种肺炎的几率。在吸烟者的大小气道中，杯状细胞增生和粘液化生是一种常见的病理现象，引起气道粘液过度分泌，导致肺功能下降。另外，过多的粘液分泌会加重COPD急性发病的几率和程度。此外，流行病学研究表明，慢性粘液化生患者罹患肺癌的风险更高，减少或抑制患有慢性粘液化生患者的细胞增生，可能会降低其患肺癌的风险。目前气道疾病的常用治疗方法包括消炎药、抗生素和支气管扩张剂等，然而这些方法通常不能有效抑制粘液分泌。因此气道粘液过度分泌开始成为慢性气道炎症性疾病的重要治疗靶点，如何减少或者抑制过度的粘液分泌是当前的研究重点。
发明人的研究证明分泌细胞(club cells)可分化为杯状细胞，然而分泌细胞存在多个亚群，目前并不清楚哪个亚群可以在体内不同病理条件下分化为杯状细胞，同时杯状细胞分化的调控/病理机制也尚不明确。经过发明人的研究，发明人发明了呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型。
发明内容
基于以上问题，本发明提供呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型，本发明首次发现VEGFa/KDR信号通路、MEK/ERK信号通路及转录因子Sox9对肺部气道上皮细胞损伤后修复起着关键的作用。
为解决以上技术问题，本发明提供了治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品，所述产品通过激活VEGFa/KDR信号通路来抑制杯状细胞分化和粘液化生。
进一步的，所述产品通过激活MEK/ERK信号通路来抑制杯状细胞分化和粘液化生。
进一步的，所述产品通过抑制转录因子Sox9来抑制杯状细胞分化和粘液化生。
进一步的，所述呼吸系统疾病为慢性气道疾病。
为解决以上技术问题，本发明还提供了用于诊断或筛查呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品，所述产品的诊断或筛查靶点为VEGFa/KDR信号通路、MEK/ERK信号通路和转录因子Sox9中的任意一个或多个。
进一步的，所述呼吸系统疾病为慢性气道疾病。
为解决以上技术问题，本发明还提供了用于呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生研究的动物模型，所述动物模型的建立是通过抑制或激活VEGFa/KDR信号通路、抑制或激活MEK/ERK信号通路、抑制或激活转录因子Sox9中的任意一个或多个来建立的。
进一步的，所述动物模型为药物筛选动物模型或药物研究动物模型或治疗方法研究动物模型或治疗方法筛选动物模型。
进一步的，所述呼吸系统疾病为慢性气道疾病。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明首次鉴定了一种先前未曾在肺上皮细胞中发现的信号通路VEGFa/VEGF受体2(KDR)在分泌细胞向杯状细胞分化过程中所起的重要作用，首次通过大量研究发现激活VEGFa/KDR信号通路对上皮细胞损伤后的正常修复是必不可少的；肺上皮细胞损伤后，上皮细胞分泌的VEGFa的受体KDR或其下游信号传导介质MEK/ERK激酶的失活可导致气道再生过程中分泌细胞过度分化为杯状细胞，并且KDR失活后，分泌细胞需要激活转录因子Sox9来促进杯状细胞过度分化，进而导致粘液过量分泌，阻塞气道，引起肺功能下降；本发明可应用于治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品或相关诊断产品或相关动物模型中，为精准有效的治疗呼吸系统疾病如慢性气道疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或者囊性纤维化等提供了新的方向。
附图说明
图1为本发明的实施例包括3种不同亚型的肺部分泌细胞的结果图；
图2为本发明的实施例条件性敲除小鼠肺上皮细胞中的KDR的研究结果图；
图3为本发明的实施例VEGFa-KDR信号通路激活结果图；
图4为本发明的实施例抑制VEGFa/KDR信号通路实验结果图；
图5为本发明的实施例抑制VEGFa/KDR信号通路或者MEK/ERK信号通路而激活转录因子SOX9表达的实验结果图；
图6为本发明的实施例对人哮喘和囊性纤维化等肺部疾病的病理切片分析结果图；
图7为本发明的实施例中人气道上皮细胞在气液界面培养条件下的研究结果图；
图8为本发明的产品治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的机制示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例：
发明人在动物模型中利用谱系追踪技术证明分泌细胞可分化为杯状细胞，而过量的杯状细胞会导致病理性粘液化生，会引起气道阻塞，导致肺功能下降、肺部感染甚至死亡。见附图1，发明人通过对正常和肺气道上皮损伤的小鼠的肺上皮细胞进行单细胞测序，发现肺部的分泌细胞包括3种不同亚型，为附图1(A)中的亚型1、2和3，同时发明人首次发现KDR表达在肺分泌细胞亚型中，KDR高表达在亚型1和2中，高表达KDR的分泌细胞亚型只表达低水平的粘液分泌相关的蛋白，粘液分泌相关的基因Muc5B和Tff2表达在亚型3中，揭示了KDR的表达跟粘液分泌相关。
见附图2，发明人通过条件性敲除肺上皮细胞中的KDR基因，发现KDR的表达对上皮细胞损伤后的修复起着重要的作用，见附图2中的A和B，条件性敲除KDR后，利用NAPH诱导小鼠肺上皮损伤14天后，导致大量的杯状细胞增生和粘液化生；见附图2中的C和D，在肺分泌细胞中条件性敲除Kdr后，利用NAPH诱导小鼠肺上皮损伤14天后，导致大量的杯状细胞增生和粘液化生。实验结果显示，正常小鼠上皮受到损伤后可正常的修复，而敲除KDR的小鼠上皮受到损伤后，可导致大量的杯状细胞增生和粘液化生，气道被粘液阻塞，小鼠的肺功能下降。
发明人发现分泌细胞分泌的VEGFa可结合KDR，通过自分泌途径激活KDR信号通路，激活的KDR信号通路可进一步激活下游的MEK/ERK通路，从而调控杯状细胞的分化和粘液化生。见附图3，附图3A显示肺上皮细胞中的分泌细胞(Scgb1a1+)分泌VEGFa；见附图3B和附图3C，在分泌细胞中条件性敲除VEGFa后，利用NAPH诱导小鼠肺上皮损伤14天后，导致大量的杯状细胞增生和粘液化生；附图3D，NAPH诱导小鼠肺上皮损伤可激活KDR信号通路，进一步激活下游的MEK/ERK通路。
见附图4，发明人利用NAPH诱导小鼠肺上皮损伤后，又利用不同的抑制剂抑制VEGFa/KDR信号通路(Semaxanib)，MEK信号通路(PD98059)，或者ERK信号通路(FR180204)，而不是抑制p38信号通路(SB203580)或者JNK信号通路(SP600125)，最终导致大量的杯状细胞增生和粘液化生。见附图5A和附图5B，发明人发现抑制VEGFa/KDR信号通路或者MEK/ERK信号通路可激活转录因子SOX9的表达，从而介导杯状细胞的增生和粘液化生；见附图5C，在分泌细胞中条件性敲除SOX9可减弱由于抑制Kdr信号通路导致的杯状细胞增生和粘液化生的效果。
见附图6，发明人进一步对人哮喘(asthma)、囊性纤维化(CF)等肺部疾病的病理切片进行了分析，发现在这些疾病中VEGFa、KDR和MEK/ERK信号通路都被抑制。
见附图7，发明人进一步分离出人气道上皮细胞，在体外类器官和气液界面培养的条件下，进一步验证了抑制VEGFa/KDR信号通路(Semaxanib)或者MEK/ERK信号通路(PD98059)可诱导人气道上皮细胞的杯状细胞分化和粘液化生，进一步确证了VEGFa/KDR信号通路可促进气道上皮的正常分化和修复，而抑制其通路可导致杯状细胞分化和粘液化生。
发明人通过上述研究首次鉴定了一种先前未曾在肺上皮细胞中发现的信号通路VEGFa/VEGF受体2(KDR)在分泌细胞向杯状细胞分化过程中所起的重要的作用，在吸烟等慢性损伤的气道疾病中激活VEGF/KDR或者MEK/ERK信号通路可有效地促进上皮细胞的正常修复，抑制和减少杯状细胞分化和粘液化生，可作为一种新颖的治疗手段用于治疗呼吸系统疾病。发明人将单细胞分析与遗传小鼠建模相结合，结果表明上皮细胞分泌的VEGFa的受体KDR或其下游信号传导介质MEK/ERK激酶的失活可导致肺上皮细胞损伤后，气道再生过程中分泌细胞过度分化为杯状细胞，病理性粘液化生，导致粘液过量分泌，阻塞气道，引起肺功能下降。进一步的遗传分析表明，Kdr失活后，分泌细胞需要激活转录因子Sox9促进杯状细胞分化。发明人进一步发现在人哮喘、COPD以及CF患者的气道黏膜上皮化生与KDR信号减少和SOX9表达增加密切相关。
VEGF为血管内皮生长因子，VEGFa为VEGF的一个等型，KDR(VEGFR-2)是VEDFa的受体。
本实施例的研发成果可应用于制备治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品中。本实施例治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品可通过激活VEGFa/KDR信号通路来抑制杯状细胞分化和粘液化生，也可通过激活MEK/ERK信号通路来抑制杯状细胞分化和粘液化生，还可通过抑制转录因子Sox9来抑制杯状细胞分化和粘液化生，也可同时作用于VEGFa/KDR信号通路、MEK/ERK信号通路和转录因子Sox9中的任意两种或是三种。上述产品可以是治疗用药物、治疗用试剂或进行相关位点刺激治疗的装置。
本实施例的研发成果还可应用于诊断或筛查呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的产品中，所述产品可以是试剂盒、探针、引物或相关标志物等，但不限于已列出的产品类型。所述产品的诊断或筛查靶点为VEGFa/KDR信号通路、MEK/ERK信号通路和转录因子Sox9中的任意一个或多个。
本实施例的研发成果还可应用于建立呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生研究的动物模型中，所述动物模型的建立是通过抑制或激活VEGFa/KDR信号通路、抑制或激活MEK/ERK信号通路、抑制或激活转录因子Sox9中的任意一个或多个来建立的。本实施例的动物模型可以是药物筛选动物模型或药物研究动物模型或治疗方法研究动物模型或治疗方法筛选动物模型，但不限于以上提到的动物模型种类。
本实施例的呼吸系统疾病可以是慢性气道疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或者囊性纤维化，但不限于上述提到的呼吸系统疾病种类。
发明的产品治疗呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生的机制见附图8。
如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.VEGFa/KDR信号通路在建立用于呼吸系统疾病中杯状细胞增生及粘液化生研究的动物模型中的应用，其特征在于，所述动物模型的建立是通过抑制VEGFa/KDR信号通路来建立的。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述动物模型为药物筛选动物模型或药物研究动物模型或治疗方法研究动物模型或治疗方法筛选动物模型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述呼吸系统疾病为慢性气道疾病。
CN202011094328.6A 2020-10-14 2020-10-14 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型 Active CN112245583B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011094328.6A CN112245583B (zh) 2020-10-14 2020-10-14 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011094328.6A CN112245583B (zh) 2020-10-14 2020-10-14 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112245583A CN112245583A (zh) 2021-01-22
CN112245583B true CN112245583B (zh) 2022-07-05

Family

ID=74243274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011094328.6A Active CN112245583B (zh) 2020-10-14 2020-10-14 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112245583B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050148555A1 (en) * 2003-08-22 2005-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating COPD and pulmonary hypertension
CN103732611B (zh) * 2011-01-10 2016-06-01 伊沃恩有限公司 β-肾上腺素能反向激动剂用于戒烟的用途
CA2861068C (en) * 2012-01-13 2023-10-24 The General Hospital Corporation Isolated human lung progenitor cells and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN112245583A (zh) 2021-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Maloney et al. Proinflammatory cytokines increase vascular endothelial growth factor expression in alveolar epithelial cells
Lloyd et al. Epithelial cytokines and pulmonary allergic inflammation
Tenbrock et al. Subretinal fibrosis in neovascular age-related macular degeneration: current concepts, therapeutic avenues, and future perspectives
Fulkerson et al. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond
Zepp et al. IL-17A–induced PLET1 expression contributes to tissue repair and colon tumorigenesis
DeSantis et al. Alcohol-induced liver injury is modulated by Nlrp3 and Nlrc4 inflammasomes in mice
Tsai et al. MiR-153 targets the nuclear factor-1 family and protects against teratogenic effects of ethanol exposure in fetal neural stem cells
Rousseau et al. Raised intensity phonation compromises vocal fold epithelial barrier integrity
Kalin et al. Pulmonary mastocytosis and enhanced lung inflammation in mice heterozygous null for the Foxf1 gene
Yi et al. Micro RNA‐155 Deficiency Suppresses Th17 Cell Differentiation and Improves Locomotor Recovery after Spinal Cord Injury
Song et al. Inhibition of microRNA‐132 attenuates inflammatory response and detrusor fibrosis in rats with interstitial cystitis via the JAK‐STAT signaling pathway
CN112245583B (zh) 呼吸系统疾病的治疗产品、诊断产品及研究动物模型
US9655947B2 (en) Use of a granulin or a granulin-like compound for the therapy or prophylaxis of chronic pain
Zou et al. Heterochromatin inhibits cGAS and STING during oxidative stress-induced retinal pigment epithelium and retina degeneration
Joo et al. Increased expression of interleukin 36 in chronic rhinosinusitis and its contribution to chemokine secretion and increased epithelial permeability
US20190060404A1 (en) Use of vegf-b for treating diseases involving neoangiogenesis
Liu et al. Increasing miR-126 can prevent brain injury after intracerebral hemorrhage in rats by regulating ZEB1
Wang et al. Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and programmed cell death 5 in a mouse model of ovalbumin-induced allergic asthma
Li et al. rSjP40 inhibited the activity of collagen type I promoter via ets-1 in HSCs
Zhang et al. Excess transforming growth factor-α changed the cell properties of corneal epithelium and stroma
CN108210886B (zh) Metrnl在防治溃疡性结肠炎中的应用
TWI516271B (zh) 免疫調節胜肽用於治療或預防發炎相關疾病的方法
Freidin et al. Gene expression profiling studies in regenerating nerves in a mouse model for CMT1X: uninjured Cx32-knockout peripheral nerves display expression profile of injured wild type nerves
Watanabe‐Asaka et al. GATA2 participates in the recanalization of lymphatic vessels after surgical lymph node extirpation
Lucini et al. Antibiotics counteract the worsening of airway remodelling induced by infections in asthma

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant