CN112216350B - 物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法，将分子X、Y进行npt系综动力学模拟获得平衡态的结构；确定X、Y两个分子中相互对应并要保留的原子，和X要消失、Y要生长的原子；根据规则确定要达到物理严格所需去除的X和Y各自的角和二面角，和为最大化相空间重叠所需增加到X和Y上的各自的额外二面角；去除X、Y上要消失的原子与保留的原子之间多余的角和二面角作用；增大额外的二面角作用来固定X、Y上要消失的原子与保留的原子之间的结构；统计去除多余角和二面角，以及增加额外二面角所需的自由能，并将此部分自由能计入到X到Y变化的总自由能中。本发明保证自由能微扰计算的物理严格性，最大化相空间重叠。

Description

物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法
技术领域
本发明属于药物设计技术领域，具体涉及一种物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法，是针对相对自由能微扰计算的算法补充，使相对自由能微扰计算即能保证物理严格，且在此前提下又能保证相空间的重叠最大化。
背景技术
在众多的药物设计方法中，自由能微扰计算（RBFEP）是评估药物小分子和靶点结合强度的一种基于物理的高精度方法， 它可以有效的去除假阳性分子，提高设计成功率，加速新药研发的进程。基于增强采样算法，高精度分子力场（Xforce）和严谨的数据统计分析方法建立起来的FEP流程，需要在短时间内精确地计算出数百个小分子药物候选化合物和靶点的结合自由能。XFEP在数十个测试体系和一系列的实际项目中的官能团替换和骨架跃迁计算上的预测误差（mean unsigned error）均低于1.0 kcal/mol， 预测值和实验中得到的数据显示显著相关性。
在众多的药物设计方法中，自由能微扰计算（RBFEP）是评估药物小分子和靶点结合强度的一种基于物理的高精度方法， 它可以有效的去除假阳性分子，提高设计成功率，加速新药研发的进程。基于增强采样算法，高精度分子力场（Xforce）和严谨的数据统计分析方法建立起来的FEP流程，需要在短时间内精确地计算出数百个小分子药物候选化合物和靶点的结合自由能。XFEP在数十个测试体系和一系列的实际项目中的官能团替换和骨架跃迁计算上的预测误差（mean unsigned error）均低于1.0 kcal/mol， 预测值和实验中得到的数据显示显著相关性。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法，包括以下步骤：
步骤A:将两个要计算相对自由能的分子即分子X和分子Y，进行npt系综动力学模拟过程，获得平衡态的结构；
步骤B:确定X、Y两个分子中相互对应并要保留的原子，和X要消失、Y要生长的原子；根据规则确定要达到物理严格所需去除的X和Y各自的角和二面角，和为最大化相空间重叠所需增加到X和Y上的各自的额外二面角；
步骤C:在X变化到Y的相对自由能计算中，增大lambda值，去除X上要消失的原子与保留的原子之间多余的角和二面角作用；减小lambda值，去除Y上要生长的原子与保留的原子之间多余的角和二面角作用；
同时，增大lambda值，增大额外的二面角作用来固定X上要消失的原子与保留的原子之间的结构；减小lambda值，增大额外的二面角作用来固定Y上要生长的原子与保留的原子之间的结构；
步骤D:在相对自由能计算中，统计去除多余角和二面角，以及增加额外二面角所需的自由能，并将此部分自由能计入到X到Y变化的总自由能中。
其中，步骤C中，用于固定的二面角的平衡值取自步骤A中X和Y各自的平衡后结构。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）确保相对自由能微扰计算的物理严格性；
（2）在保证自由能微扰计算的物理严格性的前提下，最大化相空间重叠；
（3）可适用于绝大多数化学变化。
附图说明
图1为实施例1分子的键拓扑图；
图2为实施例2分子的键拓扑图；
图3为实施例3分子的键拓扑图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在图1中，原子Cxx对应X和Y要保留的原子，原子Dxx对应X或者Y要消失或者生长的原子。R1，R2为分子的延伸。
若分子的键拓扑如图1所示，C0和Dxx原子仅通过一根建相连接。此类情况类似X或者Y要消失或者生长一个-NH2基团。若自由能计算需要去除图1中的D1，D21和D22原子，则要在自由能计算中去除表1中“要随lambda值去除的角和二面角”，并同时增加表1中“要随lambda值增加的额外二面角”。去除和增加这些角和二面角的自由能应当计入到总的自由能中去。在自由计算中去除和增加这些角和二面角的方式可以是缩放这些角和二面角参数，也可以是缩放两个不同参数计算得到的作用力和能量。计算去除和增加这些角和二面角的自由能的方式可以是热力学积分，自由能微扰或者Bennet接受比例。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE001
实施例2：
在图2中，原子Cxx对应X和Y要保留的原子，原子Dxx对应X或者Y要消失或者生长的原子。R1，R2为分子的延伸。
若分子的键拓扑如图2所示，C0和Dxx原子有两根建相连接。此类情况类似X或者Y要消失或者生长一个-H外加一个-NH2基团。
若自由能计算需要去除图2中的D11，D12，D21和D22原子，则要在自由能计算中去除表2中“要随lambda值去除的角和二面角”，并同时增加表2中“要随lambda值增加的额外二面角”。去除和增加这些角和二面角的自由能应当计入到总的自由能中去。在自由计算中去除和增加这些角和二面角的方式可以是缩放这些角和二面角参数，也可以是缩放两个不同参数计算得到的作用力和能量。计算去除和增加这些角和二面角的自由能的方式可以是热力学积分，自由能微扰或者Bennet接受比例。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例3：
在图3中，原子Cxx对应X和Y要保留的原子，原子Dxx对应X或者Y要消失或者生长的原子。R1为分子的延伸。
若分子的键拓扑如图3所示，C0和Dxx原子有三根建相连接。此类情况类似X或者Y要消失或者生长两个-H外加一个-NH2基团。
若自由能计算需要去除图2中的D11，D12，D13，D21和D22原子，则要在自由能计算中去除表3中“要随lambda值去除的角和二面角”，并同时增加表3中“要随lambda值增加的额外二面角”。去除和增加这些角和二面角的自由能应当计入到总的自由能中去。在自由计算中去除和增加这些角和二面角的方式可以是缩放这些角和二面角参数，也可以是缩放两个不同参数计算得到的作用力和能量。计算去除和增加这些角和二面角的自由能的方式可以是热力学积分，自由能微扰或者Bennet接受比例。
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE003
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A:将两个要计算相对自由能的分子即分子X和分子Y，进行npt系综动力学模拟过程，获得平衡态的结构；
步骤B:确定X、Y两个分子中相互对应并要保留的原子，和X要消失、Y要生长的原子；根据规则确定要达到物理严格所需去除的X和Y各自的角和二面角，和为最大化相空间重叠所需增加到X和Y上的各自的额外二面角；
步骤C:在X变化到Y的相对自由能计算中，增大lambda值，去除X上要消失的原子与保留的原子之间多余的角和二面角作用；减小lambda值，去除Y上要生长的原子与保留的原子之间多余的角和二面角作用；
同时，增大lambda值，增大额外的二面角作用来固定X上要消失的原子与保留的原子之间的结构；减小lambda值，增大额外的二面角作用来固定Y上要生长的原子与保留的原子之间的结构；
步骤D:在相对自由能计算中，统计去除多余角和二面角，以及增加额外二面角所需的自由能，并将此部分自由能计入到X到Y变化的总自由能中。
2.根据权利要求1所述的物理严格且相空间重叠最大化的相对自由能计算方法，其特征在于，步骤C中，用于固定的二面角的平衡值取自步骤A中X和Y各自的平衡后结构。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110047559A (zh) * 2019-03-06 2019-07-23 山东师范大学 蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质
CN110910951A (zh) * 2019-11-19 2020-03-24 江苏理工学院 一种基于渐进式神经网络预测蛋白质与配体结合自由能的方法
CN111161810A (zh) * 2019-12-31 2020-05-15 中山大学 一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法
CN111341391A (zh) * 2020-02-25 2020-06-26 深圳晶泰科技有限公司 一种用于异构集群环境中的自由能微扰计算调度方法
CN111755064A (zh) * 2020-06-28 2020-10-09 北京大学深圳研究生院 基于cmap势函数的耦合二面角参数优化方法及蛋白质力场

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6622094B2 (en) * 1996-02-15 2003-09-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for determining relative energies of two or more different molecules
US6832162B2 (en) * 2001-02-16 2004-12-14 The Trustees Of Princeton University Methods of ab initio prediction of α helices, β sheets, and polypeptide tertiary structures
US20150317459A1 (en) * 2012-12-11 2015-11-05 Asaf FARHI Method to calculate free energies
US20150178442A1 (en) * 2013-12-23 2015-06-25 Schrodinger, Inc. Methods and systems for calculating free energy differences using a modified bond stretch potential
US10726946B2 (en) * 2017-08-22 2020-07-28 Schrödinger, Inc. Methods and systems for calculating free energy differences using an alchemical restraint potential
JP7379810B2 (ja) * 2018-08-20 2023-11-15 富士通株式会社 結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110047559A (zh) * 2019-03-06 2019-07-23 山东师范大学 蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质
CN110910951A (zh) * 2019-11-19 2020-03-24 江苏理工学院 一种基于渐进式神经网络预测蛋白质与配体结合自由能的方法
CN111161810A (zh) * 2019-12-31 2020-05-15 中山大学 一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法
CN111341391A (zh) * 2020-02-25 2020-06-26 深圳晶泰科技有限公司 一种用于异构集群环境中的自由能微扰计算调度方法
CN111755064A (zh) * 2020-06-28 2020-10-09 北京大学深圳研究生院 基于cmap势函数的耦合二面角参数优化方法及蛋白质力场

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A new variant of multicanonical Monte Carlo algorithm with specifying the temperature range and its application to the hydration free energy change of fluorinated methane derivatives;HideoDoi et al.;《Chemical Physics Letters，https://doi.org/10.1016/j.cplett.2014.01.044》;20140318;第55-60页 *
HIV蛋白酶与抑制剂的结合自由能计算;段莉莉 等;《德州学院学报》;20080815;第24卷(第4期);第41-44页 *
Modelling proteins: Conformational sampling and reconstruction of folding kinetics;Konstantin Klenin et al.;《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics，https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2010.09.006》;20110830;第1814卷(第8期);第977-1000页 *
计算机辅助的金属蛋白设计与改造研究进展;段秉亚 等;《化学通报》;20190315;第82卷(第3期);第221-230页 *
重要性采样与自由能计算;陈淏川 等;《化学进展》;20180724;第30卷(第7期);第921-931页 *

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