CN112190691A - Lifr蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用，本发明利用腺病毒过表达ob/ob小鼠肝脏中的Lifr基因，改善了肝脏胰岛素敏感性，减少肝脏中脂滴的积累，用作标志物。发明人将对照组和实验组相比较后，LIFR的表达水平存在显著差异，因此，可以将LIFR作为标志物用于非酒精性脂肪肝诊断、预后评估或者筛药。

Description

LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用
技术领域
本发明涉及医药生物领域，尤其是涉及LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用。
背景技术
城市化和工业化的进程加快，人们生活方式和饮食结构的日益西化，导致肥胖症发病率急剧上升。肥胖作为慢性代谢性疾病的关键因素之一，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、呈快速增长趋势。NAFLD指的是排除酒精以外因素造成的肝脏弥漫性脂肪浸润，疾病谱包括：单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。随着时代发展，我国NAFLD的患病率逐步提高。但是，由于发病机制尚未明确，临床上仍缺乏有效而特异的非酒精性脂肪肝治疗药物。
白血病抑制因子受体(Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是多种白细胞介素-6家族细胞因子的共同受体，由一个信号肽和三个主要区域组成，广泛分布于脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。LIFR能够与不同的配体相结合，调控细胞的增殖和分化、炎症反应以及骨代谢等广泛的生物学功能。LIFR主要在肿瘤领域受到研究学者的广泛关注，其在抑制癌细胞增殖、转移方面扮演着重要的作用。暂时尚无报道LIFR和非酒精性脂肪肝的关系。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
为了实现本发明目的，本发明首先提供LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物的应用。发明人前期研究发现，与普通饮食(NCD)喂养的小鼠相比，高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠肝脏中Lifr基因mRNA和蛋白水平表达较低。同样的，在瘦素缺乏型(ob/ob)小鼠自发性肥胖模型肝脏中Lifr表达显著下调。
本发明还提供LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝治疗靶点的应用。
本研究发现腺病毒肝脏特异性过表达Lifr可以改善ob/ob小鼠肝脏脂质沉积情况。
棕榈酸属于16碳饱和游离脂肪酸，被认为是致肝细胞脂毒性的主要分子之一，作为诱导因子广泛应用于糖脂毒性方面的研究。而同样在细胞水平过表达Lifr可改善棕榈酸诱导的原代肝细胞脂质沉积，而利用小干扰RNA(siRNA)特异性敲低Lifr可加重细胞脂质积累。
本发明第一方面，本发明的一个实施例提供了白血病抑制因子受体LIFR及其衍生物在制备预防、改善、治疗或辅助治疗非酒精性脂肪肝制剂中的应用。
根据本发明的实施例，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。
根据本发明的实施例，所述制剂用于增强LIFR表达，所述制剂用于以下用途中的至少一种：
减少甘油三酯；
减少肝脏脂肪空泡；
改善脂质沉积；
改善胰岛素敏感性；
减少脂肪脂滴的积累。
本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了白血病抑制因子受体LIFR作为非酒精性脂肪肝的生物标记物中的应用。
根据本发明的实施例，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。
本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了定量检测LIFR的试剂在制备诊断非酒精性脂肪肝试剂盒中的应用。
根据本发明的实施例，所述定量检测LIFR的试剂检测LIFR在基因或蛋白水平上的表达。
根据本发明的实施例，所述诊断非酒精性脂肪肝包括：
采集实验组样品；
通过定量检测LIFR的试剂，测定所述实验组样品中的LIFR表达水平；
将实验组LIFR表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有非酒精性脂肪肝。
根据本发明的实施例，与对照组相比，若所述LIFR表达水平升高，则确定患有非酒精性脂肪肝。
根据本发明的实施例，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型自发性非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。
根据本发明的实施例，所述对照组为健康样品。
本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了一种制备预防、改善、治疗或辅助治疗非酒精性脂肪肝的制剂，其活性成分为白血病抑制因子受体LIFR。
根据本发明的实施例，该制剂含有白血病抑制因子受体LIFR及其药学上可接受的辅料。
本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了一种评价诊断非酒精性脂肪肝的系统，，包括检测装置和比对装置；
其中，检测装置用于检测实验组的白血病抑制因子受体LIFR水平；
比对装置用于将实验组LIFR表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有非酒精性脂肪肝。
本发明的有益效果在于：
白血病抑制因子受体LIFR的表达量与非酒精性脂肪肝存在明显的相关性，可用作非酒精性脂肪肝的生物标记物。利用腺病毒过表达ob/ob小鼠肝脏中的Lifr基因，可以改善肝脏胰岛素敏感性，减少肝脏中脂滴的积累。本发明为研究治疗非酒精性脂肪肝的新型药物提供了一个新的靶点。
附图说明
图1为高脂饮食小鼠和ob/ob小鼠肝脏中Lifr基因的表达情况。其中A、C是mRNA水平，B、D是蛋白水平；小鼠数量N＝4。
图2是尾静脉注射肝脏特异性过表达Lifr腺病毒后，肝脏甘油三酯含量。
图3为尾静脉注射肝脏特异性过表达Lifr腺病毒后，ob/ob小鼠肝脏病理切片图。
图4为小鼠原代肝细胞过表达及干扰Lifr后，细胞脂质沉积变化。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明使用的自发性非酒精性脂肪肝模型小鼠瘦素缺乏小鼠(ob/ob)(购自南京模式动物中心)。
实施例1
选取8周龄的C57BL/6小鼠分别用普通饲料(NCD)和高脂饲料(HFD，60％kal，D12492，Research Diets)饲喂12周诱导NAFLD模型，每周记录小鼠体重血糖变化。选取8周龄自发性肥胖模型小鼠瘦素缺乏小鼠(ob/ob)及相同周龄野生型小鼠，普通饲料正常喂养4周。分别检测HFD小鼠和ob/ob小鼠肝脏中Lifr的mRNA和LIFR蛋白的表达情况。
结果：发现高脂饲料喂养小鼠和ob/ob肝脏中Lifr基因的RNA及蛋白表达水平均低于对照小鼠(图1)。
实施例2
肝脏Lifr特异性过表达腺病毒(购自吉凯基因)，以1×109PFU/只尾静脉注射的方式注射到ob/ob小鼠体内。两周后取材，检测ob/ob小鼠肝脏甘油三酯含量(南京建成，A110-1-1)。
结果发现，相比于对照小鼠，Lifr过表达ob/ob小鼠肝脏甘油三酯含量明显减少(图2)。
实施例3
将腺相关病毒过表达小鼠的肝脏制作石蜡切片行苏木素-伊红(HE)染色以观察肝脏病理变化，并制作了肝脏冰冻切片并通过油红O染色观察肝内脂滴数量。
结果发现，相比于对照小鼠，Lifr过表达ob/ob小鼠肝脏脂肪空泡生成减少(图3)。
实施例4
特异性敲低Lifr的小干扰RNA(Si-Lifr，购自吉玛基因)。将小鼠原代肝细胞接种于六孔板，分别使用腺病毒过表达Lifr和小干扰RNA敲低Lifr基因，24h后加入0.2μM棕榈酸再培养24h，测定细胞甘油三酯(Triglyceride，TG)含量。
结果发现，在原代肝细胞中过表达Lifr，脂质沉积改善；而敲低Lifr后，脂质沉积加重(图4)。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.白血病抑制因子受体LIFR在制备预防、改善、治疗或辅助治疗非酒精性脂肪肝的制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂用于增强LIFR表达，所述制剂用于以下用途中的至少一种：
减少甘油三酯；
减少肝脏脂肪空泡；
改善脂质沉积；
改善胰岛素敏感性；
减少脂肪脂滴的积累。
4.白血病抑制因子受体LIFR作为非酒精性脂肪肝的生物标记物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。
6.定量检测LIFR的试剂在制备诊断非酒精性脂肪肝试剂盒中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述定量检测LIFR的试剂检测LIFR在基因或蛋白水平上的表达。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述诊断非酒精性脂肪肝包括：
采集实验组样品；
通过定量检测LIFR的试剂，测定所述实验组样品中的LIFR表达水平；
将实验组LIFR表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有非酒精性脂肪肝。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，与对照组相比，若所述LIFR表达水平升高，则确定实验组患有非酒精性脂肪肝。
10.一种评价诊断非酒精性脂肪肝的系统，其特征在于，包括检测装置和比对装置；
其中，检测装置用于检测实验组的LIFR水平；
比对装置用于将实验组LIFR表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有非酒精性脂肪肝。
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