CN112107729A - 一种复合肌腱修补材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复合肌腱修补材料，其特征在于，所述复合肌腱修补材料包括基层和至少一个活性单元；所述基层和所述至少一个活性单元相互固定设置；所述基层包括细胞外基质材料；所述至少一个活性单元中的每个活性单元分别包括第一活性层、第二活性层和覆盖层；所述第一活性层包括细胞外基质材料和第一活性成分；所述第二活性层包括细胞外基质材料和第二活性成分；所述每个活性单元机械压缩的方法进行制备。该修补材料在肌腱与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肌腱组织创面生长修复，最终促进肌腱与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肌腱的类止点结构。该结构将实现巨大肩袖肌腱撕裂的修复。

Description

一种复合肌腱修补材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用植入医疗器械，具体涉及一种具有复合结构的肌腱修补材料，该材料具有单位长度上数量梯度变化的生长因子，有效实现腱骨止点的建立，以及肌腱的有效修复。本发明进一步包括该复合肌腱修补片材料的制备方法。
背景技术
肩袖是由冈上肌、冈下肌、肩胛下肌、小圆肌的肌腱在肱骨头前、上、后方形成的袖套样肌样结构，实现控制、转动手臂的功能。肩袖肌腱在受到超负荷应力时会发生炎症与降解，造成疼痛、脂化、钙化，使肌腱力学性能下降，最终发生部分厚度撕裂与全层撕裂。肩袖撕裂的发病率随着年龄的增加而逐年增多。低于60岁人群的发病率为6％，60岁后发病率为28-40％(参见[1]Ricchetti ET,Aurora A,Iannotti JP,et al.Scaffold devices forrotator cuff repair[J].J Shoulder Elbow Surg,2012,21(2):251-265)。肩袖袖套样肌群受损后，肩关节疼痛及生理功能下降。保守治疗无效的肩袖损伤患者及肩袖大面积损伤患者通常采取外科手术治疗方法。美国每年有3-7.5万例肩袖损伤患者接受肩袖修补手术。我国60岁及以上老年人口已达1.8499亿，占总人口的比重达13.7％，约有500万例肩袖损伤患者需接受肩袖修补手术。
肩袖撕裂是骨外科最常见肌腱损伤之一，是导致肩关节疼痛、僵硬、活动度降低、功能减弱的常见原因。肩袖撕裂受年龄、损伤面积、肌肉萎缩、肌腱退变、脂肪变性、术后康复锻炼等因素的影响，肩袖修补手术复发率高达20％-70％(参见Aurora A,McCarron J,Iannotti JP,Derwin K.Commercially available extracellular matrix materialsfor rotator cuff repairs:state of the art and future trends.J Shoulder ElbowSurg 2007；16(5suppl):S171-8)。大尺寸撕裂会引起脂肪组织聚集于肌肉组织中，如果不及时修复将造成不可逆的肌肉组织功能损失，而组织降解过程造成的肌腱成分与结构的变化将使肩袖修复变得非常困难(参见Depres-Tremblay G,Chevrier A,Snow M,etal.Rotator cuff repair:a review of surgical techniques,animal models,and newtechnologies under development[J].J Shoulder Elbow Surg,2016,25(12):2078-2085)。
肩袖损伤修复难点在于止点的修复，止点是由高度特化的界面组织构成,其依次由肌腱、纤维软骨、钙化软骨、骨四部分组织组成,以利于将肌肉产生的牵引力从肌腱传导到骨,实现骨骼运动。然而,病理学研究表明手术重建后肩袖止点组织结构无法恢复到正常形态,最主要的难题是愈合后的腱骨界面内纤维软骨层无法再生,仅由瘢痕组织替代,导致形成的间接止点机械性能远低于正常的直接止点,容易发生再撕裂。目前急需一款对于肩袖止点修复有促进作用的生物材料，缓解患者的病痛。
细胞外基质生物修复材料是一种良好的组织修复材料。细胞外基质是由同种或异种异体的组织采用脱细胞技术，去除能引起宿主免疫排斥反应的所有成分，得到完整保留细胞外基质和立体支架结构。利用细胞外基质修复缺损组织时，宿主细胞在细胞外基质上生长，分泌新的细胞外基质成分，形成自身组织，从而完成对缺损组织的修复和重建。细胞外基质材料的这些特性使其能够在组织修复中有非常广泛的应用。
以动物组织为原料的细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)材料是再生医学的主要发展方向。ECM是由多种大分子物质如胶原、非胶原性蛋白、氨基聚糖、弹性蛋白等成分构成的复杂的有机三维整体，为各种细胞的生存及活动提供适宜的场所和微环境，能够调节各种细胞的生长、形状、代谢、迁移、增殖和分化，进而调控组织和器官功能。组织缺损的一个重要原因是ECM的丧失，这也是机体自身无法实现组织修复和再生的原因。天然的ECM可以作为组织再生的“土壤”，是理想的组织修复材料。去除动物组织的细胞成分可以去除大部分的免疫原性，并保留ECM成分，可以开发出理想的生物修补材料。目前，已经用于临床的生物活性材料包括同种异体真皮、猪小肠粘膜下层、猪真皮、胚胎牛真皮等ECM材料。其中脱细胞小肠粘膜下层(Small Intestinal Submucosa,SIS)基质材料是目前学术界公认的最理想的组织修复材料。然而如何利用细胞外基质材料有效的实现肩袖修补仍是学界关注的重点。
发明内容
本发明提供一种复合肩袖修补材料，该复合材料采用两种外源性生长因子，并具有厚度渐变的结构，形成梯度的生长因子缓释体系并形成生长因子过度结构，在肩袖与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肩袖组织创面生长修复，最终促进肩袖与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肩袖的类止点结构，该结构将实现巨大肩袖肌腱撕裂的修复。该梯度生长因子缓释体系可以有效减少生长因子总体使用量，并使整个生长因子释放周期延长到6个月以上，保证患者修复过程中长期有效性与安全性。
为解决现存的一个或多个问题，本发明提供一种复合肩袖修补材料，其特征在于，所述复合肩袖修补材料包括基层和至少一个活性单元；所述基层和所述至少一个活性单元相互固定设置；所述基层包括细胞外基质材料；所述至少一个活性单元中的每个活性单元分别包括第一活性层、第二活性层和覆盖层；所述第一活性层包括细胞外基质材料和第一活性成分；所述第二活性层包括细胞外基质材料和第二活性成分；所述每个活性单元通过以下步骤制备：1)冻干法制备覆盖层；2)冻干法制备所述第一活性层，所述第一活性层具有楔形形状；楔形的所述第一活性层包括第一端和第二端，所述第一活性层的至少一部分的厚度在第一端向第二端的方向上逐渐减小；3)冻干法制备所述第二活性层，所述第二活性层具有楔形形状；楔形的所述第二活性层包括第一端和第二端，所述第二活性层的至少一部分的厚度在第一端向第二端的方向上逐渐减小；4)层叠所述第一活性层、所述第二活性层和所述覆盖层；所述第一活性层的第一端与所述第二活性层的第二端重叠，所述第一活性层的第二端与所述第二活性层的第一端重叠；5)挤压层叠后所述第一活性层、所述第二活性层和所述覆盖层，形成所述活性单元。
该复合材料采用多层复合结构，包括至少一个活性单元，其中每个活性单元是通过复合的活性层及覆盖层经过挤压形成结构，每个活性单元中，从一端到另一端，活性成分从第一活性成分到第二活性成分连续变化。包括至少一个活性单元和基层的肩袖修补材料中的活性成分整体上也是从一端连续变化至另一端。上述挤压层叠结构可以在单位厚度内增加细胞外基质材料的数量，提高补片的整体强度。此外，上述结构还能增加生长因子的浓度。该结构形成梯度的生长因子缓释体系并形成生长因子过度结构，在肩袖与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肩袖组织创面生长修复，最终促进肩袖与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肩袖的类止点结构。基层和覆盖材料还能防止补片与其它组织发生粘连，该复合结构肩袖修补材料能够有效地完成腱骨止点的建立，以及肌腱缺损的有效修复。
挤压后的活性单元的厚度小于第一活性层、第二活性层和覆盖层直接重叠总厚度的1/5。由于肩袖缺损主要根据其断裂的程度进行区分，目前国际通用的分类方法为3厘米以下、3厘米到5厘米以及5厘米以上的巨大肩袖缺损。而对于修补巨大肩袖缺损所用补片材料本身的强度要求也更高，因而在保证补片强度的前提下，本发明通过挤压活性单元的方式提升单位厚度内的细胞外基质总量，从而提高补片整体的强度。挤压后的活性单元的厚度小于第一活性层、第二活性层和覆盖层直接重叠厚度的1/5。通过挤压形成厚度下降的生长因子缓释体，不仅可以提高单位厚度内的细胞外基质总量，同时还能增加生长因子的总量。更加有利于肩袖缺损组织的修复。
所述基层与所述多个活性单元通过生物胶粘结固定；优选地，所述生物胶包括胶原、明胶、淀粉糊或多糖中一种或多种。
所述基层与所述多个活性单元通过生物可吸收线缝合固定。
所述第一活性成分包括骨形成蛋白(BMP)；优选地，所述骨形成蛋白包括BMP2、BMP4和BMP6中的一种或多种。
所述第二活性成分包括促进肩袖细胞生长的活性因子；优选地，所述促进肩袖细胞生长的活性因子包括PDGF和/或TGF-β1。
所述第一活性层的至少一部分具有楔形形状。
具有楔形形状的所述第一活性层的楔形尖角小于5度；优选地，小于3度。
所述第二活性层的至少一部分具有楔形形状。
具有楔形形状的所述第二活性层的楔形尖角小于5度；优选地，小于3度。
本发明提供的一种复合肩袖修补材料，通过添加外源生长因子，不仅能完美发挥生长因子促腱骨愈合的作用，在肩袖补片上采用生长因子梯度浓度分布的方式，也可以使补片对于止点的修复，从止点端到肌肉端形成促骨修复生长因子的浓度过度，促骨生长由强到弱，形成完美的渐变结构，使止点恢复成损伤之前的结构。同时，在肩袖缝合过程中，缝线须穿过肩袖进行缝合并进行肩袖的固定，由于缝线区域应力集中，缝线对肩袖会产生切割作用，造成修复失败。而采用修补材料后，修补材料对缝合区域产生加强作用，能够主动承受缝线产生的应力，避免对于肩袖产生切割，防止术后的并发症出现。
采用本发明的复合肩袖修补材料，能够提供修补缝合区域的物理强度，同时该材料能够主动诱导组织再生。并且，本发明针对不同的修复区域设计的复合生长因子结构，同时居于生长因子所发挥的作用，建立了生长因子在长度方向上的梯度变化，从而有效实现腱骨止点的重建以及肩袖组织的功能性修复。
附图说明
图1是根据本发明第一实施方式的复合肌腱修补材料的示意图；
图2是根据本发明的活性单元的压缩前的结构示意图；
图3是根据本发明的活性单元的压缩前的分解示意图；
图4是根据本发明的活性单元的结构示意图；
图5是根据本发明的第一实施方式的复合肌腱修补材料的分解示意图；
图6是根据本发明第二实施方式的复合肌腱修补材料的示意图。
具体实施方式
图1是根据本发明第一实施方式的复合肌腱修补材料的示意图；图2是根据本发明的活性单元的压缩前的结构示意图；图3是根据本发明的活性单元的压缩前的分解示意图。该复合肌腱修补材料10包括基层11、第一活单元12、第二活性单元13和第三活性单元14。每个活性单元包括第一活性层、第二活性层和覆盖层。其中基层11包括细胞外基质材料，该细胞外基质材料可以利用小肠粘膜下层、心包、膀胱粘膜下层制备。小肠粘膜下层可以为猪小肠粘膜下层。
细胞外基质材料可以通过以下步骤得到：
(1)原料的初处理：取小肠粘膜下层组织材料，清洗，滤干；
(2)病毒灭活：采用过氧乙酸-乙醇溶液浸泡小肠粘膜下层组织材料，进行病毒灭活；
(3)在超声环境下清洗由步骤(2)得到的小肠粘膜下层组织材料，然后滤干；
(4)脱细胞：在超声环境中用脱细胞液处理进行脱细胞；
(5)在超声环境中进行清洗，得到小肠粘膜下层材料。
本发明步骤(2)的过氧乙酸-乙醇溶液，其中过氧乙酸的体积百分比浓度为0.1％-5％、乙醇的体积百分比浓度为5％-40％(用水配置成溶液)，过氧乙酸-乙醇溶液与小肠粘膜下层组织材料的体积比为(3-20)︰1，灭活时间2-4小时，灭活的温度范围为10-40℃。
本发明步骤(3)的清洗过程中，采用清洗液清洗小肠粘膜下层组织材料，清洗液为pH值为7.2-7.4的PBS溶液，PBS溶液温度为20℃，PBS溶液与小肠粘膜下层组织材料的比例(体积比)为(20-40)︰1；然后采用纯化水清洗，纯化水与小肠粘膜下层组织材料比例为(20-40)︰1，至检测电导率为10μS/cm以下终止；清洗过程在超声波清洗机中进行，频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
本发明步骤(4)的脱细胞液包括胰蛋白酶和PBS溶液，所述脱细胞液还包括EDTA、EDTA-2Na或EDTA-4Na；脱细胞液中胰蛋白酶的质量百分比浓度为0.01-0.2％，优选0.02-0.05％；EDTA、EDTA-2Na或EDTA-4Na的浓度为0.1-1mmol/L，优选0.4-0.8mmol/L；脱细胞液的pH值为7.0-8.0，优选为7.2-7.5；所述脱细胞液与小肠粘膜下层组织材料体积比为(20-40)︰1，脱细胞过程在双频超声波装置中进行，其中低频频率范围为20-40KHz，高频频率为60-90KHz，其中低频处理5-40min，高频处理5-40min，脱细胞液的温度范围为20-35℃；超声功率5000W以上。
本发明步骤(5)的清洗过程中，采用清洗液清洗小肠粘膜下层组织材料，清洗液为pH值为7.2-7.4的PBS溶液，PBS溶液与小肠粘膜下层组织材料的比例(体积比)为(20-40)︰1；然后采用降温的注射用水清洗，注射用水与小肠粘膜下层组织材料比例为(20-40)︰1，注射用水温度20-35℃，检测清洗注射用水与未清洗注射用水电导率之差小于1μS/cm终止；清洗过程在超声波清洗机中进行，频率优选40kHz，功率优选3000W以上。
完成上述五个步骤后，得到片状的细胞外基质材料。
取部分得到的细胞外基质材料，进一步完成以下步骤，得到基层11。包括：(6)固定成型：将多层由步骤(5)得到的小肠粘膜下层基质材料层叠；(7)干燥，使用真空冷冻干燥或烘干的方法对小肠粘膜下层基质材料进行干燥。
本发明上述步骤(6)所述的模具包括带针底板与压框，将一或多层小肠粘膜下层基质材料平铺于所述带针底板上，将所述压框放置于小肠粘膜下层基质材料上，将所述带针底板和所述压框相对固定。平铺的小肠粘膜下层可以为2至25层，优选5至10层。
本发明步骤(7)中，使用冷冻干燥法时，具体为：将带有小肠粘膜下层基质材料的模具放置于真空冷冻干燥机中；先预冻至-45℃，保温1-2小时；然后开启真空泵，调节温度至-15℃，保温5-7小时，再调节温度至0℃，保温2小时，最后调节温度至25℃，保温4小时，完成真空冷冻干燥；冷冻干燥装置的腔室内的压强为1-50Pa。步骤(7)中使用烘干的方法可以将固定好的小肠粘膜下层材料和模具放入烘箱中，在40℃以下进行干燥。由此可以得到基层或覆盖层。
每个活性单元具有相同结构，下文以第一单元12为例进行说明。如图2和图3所示，第一活性单元12包括第一活性层121、第二活性层122和覆盖层123。第一活性层121和第二活性122层通过冻干小肠粘膜制备的浆料得到。将步骤(3)清洗后的基质材料剪碎，使用液氮冷冻粉碎装置研磨破碎，将剪碎的基质材料进行破碎，然后通过筛网筛分出粒径250μm以下的颗粒；颗粒中加入乙酸溶液，真空干燥后破碎；然后按生长因子与颗粒质量比为(1-50):10000的比例向颗粒中加入生长因子水溶液，形成浆料。
对于第一活性层，所用的生长因子为骨形成蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)，优选BMP2、BMP4和BMP6中的一种或多种。
对于第二活性层，所用的生长因子包括促进肌腱细胞生长的生长因子，优选PDGF(血小板衍生因子，Platelet Derived Growth Factor)和/或TGF-β1(转化生长因子-β1，transforming growth factor-β1)。
然后将上述浆料放入塑形冷冻干燥模具进行冷冻干燥。将带有浆料预冻至-45℃，保温1-2小时，然后调节温度至-15℃，保温5-7小时，再调节温度至0℃，保温2小时，最后调节温度至25℃，保温4小时。基于不同的生长因子，分别得到第一活性层12和第二活性层13。
该冷冻干燥模具可以具有斜底。塑形冷冻干燥模具使得第一活性层121和第二活性层122具有厚度渐缩的部分，例如楔形结构，更优选为冻干后形成截面为直角三角形的楔形冻干细胞外基质材料，分别富含一种或多种生长因子。将两种冻干的活性层叠放，其中第一活性层121的薄端与第二活性层122的厚端叠放，两者可以形成完整的活性结构层。将此活性结构层组合物与片状细胞外基质材料复合，片状细胞外基质材料提供力学强度，活性结构层提供生长因子的缓释功能。各层之间可以通过生物胶进行粘结，所述生物胶包括胶原、明胶、淀粉糊或多糖中一种或多种。
在得到活性单元的覆盖层123、第一活性层121和第二活性层122后，将三者重叠。例如，在制造第一活性单元12时，将第二活性层122和覆盖层123的两个相对表面的至少一个上涂覆生物胶。第一活性层121和第二活性层122的两个相对表面的至少一个上涂覆生物胶。该生物胶可以被人体降解吸收，优选胶原胶、明胶、淀粉糊、或多糖中一种或多种。将涂胶后的各层进行粘合，在用压力机进行挤压，得到如图4所示的活性单元。
如图4所示，通过挤压的方式挤压层叠结构，得到活性单元12、13和14。挤压后的活性单元12、13和14厚度可以是覆盖层、第一活性层和第二活性层层叠厚度的1/5，甚至1/8以下。挤压处理可以在单位厚度内增加细胞外基质材料的数量，提高补片的整体强度。通过增加补片的整体强度，实现对缺损尺寸较大甚至巨型肩袖缺损的修复。
此外，上述结构还能增加单位厚度内生长因子的浓度。该结构形成梯度的生长因子缓释体系并形成生长因子数量连续变化的结构，在肌腱与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肌腱组织创面生长修复，最终促进肌腱与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肌腱的类止点结构。基层和覆盖材料还能防止补片与其它组织发生。该活性结构的一端富促骨修复生长因子而贫促结缔组织修复生长因子，另一端富促结缔组织修复生长因子而贫促骨修复生长因子的结构。
第一活性层121具有第一端123和第二端124，第二活性层122具有第一端125和第二端126，通过采用第一活性层121的第一端123与第二活性层122的第二端126相互重叠的方式形成梯度生长因子缓释体系并形成生长因子到含量连续变化的过渡结构，挤压后形成活性单元，并进行再次层叠。
层叠后的结构(如图5所示)可以通过生物胶，将基层11和第一活性单元12、第二活性单元13以及第三活性单元14相互固定，得到复合肩袖修补片(如图1所示)。
通过在肌腱与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肌腱组织创面生长修复，最终促进肌腱与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肌腱的类止点结构。该结构将实现巨大肩袖肌腱撕裂的修复。该梯度生长因子缓释体系可以有效减少生长因子总体使用量，并使整个生长因子释放周期延长到6个月以上，保证患者修复过程中长期有效性与安全性。
楔形的第一活性层和第二活性层具有不大于5度的截面尖角，该角度能够确使第一活性层的整体厚度不至于过大，并且在挤压成薄层后，也具有较小的厚度，适于植入体内作为肌腱修补材料。
在使用该复合肩袖修补材料时，根据所含的生长因子种类，将促进骨生长的一端与骨贴合固定，将促肌腱生长的一端与肌腱贴合固定，形成肩袖损伤处的加强结构和诱导组织修复结构。该结构不仅提供组织强度，还能够促进腱骨愈合，并有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肌腱的类止点结构，该结构将实现巨大肩袖肌腱撕裂的修复。
图6是根据本发明第二实施方式的复合肌腱修补材料的示意图。其中包括基层和一个或多个的活性单元。基层以及活性单元的制备方式与第一实施方式中的复合肌腱修补材料中对应结构的制备方式相同。基层与各活性单元之间通过缝线25缝合的方式进行固定。通过缝合线缝合，可以简化制备工艺，并且在采用缝合线后能够获得稳定固定的生物材料，并能够形成梯度生长因子缓释体系并形成生长因子过度结构，在肌腱与骨撕裂处分别促进骨组织创面生长修复与肌腱组织创面生长修复，最终促进肌腱与骨两种组织交界处止点愈合，有效形成从骨、钙化软骨、纤维软骨过度到肌腱的类止点结构。该结构将实现巨大肩袖肌腱撕裂的修复。该梯度生长因子缓释体系可以有效减少生长因子总体使用量，并使整个生长因子释放周期延长到7至8个月，保证患者修复过程中长期有效性与安全性。
以上就本发明较佳的实施方式作以说明，但不能理解为是对权利要求的限制。本发明不仅局限于以上实施方式，其具体结构允许有变化，凡在本发明独立要求的保护范围内所作的各种变化均在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种复合肩袖修补材料，其特征在于，所述复合肩袖修补材料包括基层和至少一个活性单元；所述基层和所述至少一个活性单元相互固定设置；
所述基层包括细胞外基质材料；
所述至少一个活性单元中的每个活性单元分别包括第一活性层、第二活性层和覆盖层；所述第一活性层包括细胞外基质材料和第一活性成分；所述第二活性层包括细胞外基质材料和第二活性成分；所述每个活性单元通过以下步骤制备：
1)冻干法制备覆盖层；
2)冻干法制备所述第一活性层，所述第一活性层具有楔形形状；楔形的所述第一活性层包括第一端和第二端，所述第一活性层的至少一部分的厚度在第一端向第二端的方向上逐渐减小；
3)冻干法制备所述第二活性层，所述第二活性层具有楔形形状；楔形的所述第二活性层包括第一端和第二端，所述第二活性层的至少一部分的厚度在第一端向第二端的方向上逐渐减小；
4)层叠所述第一活性层、所述第二活性层和所述覆盖层；所述第一活性层的第一端与所述第二活性层的第二端重叠，所述第一活性层的第二端与所述第二活性层的第一端重叠；
5)挤压层叠后所述第一活性层、所述第二活性层和所述覆盖层，形成所述活性单元。
2.根据权利要求1所述的复合肩袖修补材料的制备方法，其特征在于，挤压后的活性单元的厚度小于第一活性层、第二活性层和覆盖层直接重叠总厚度的1/5。
3.根据权利要求1所述的复合肩袖修补材料的制备方法，其特征在于，所述基层与所述多个活性单元通过生物胶粘结固定；优选地，所述生物胶包括胶原、明胶、淀粉糊或多糖中一种或多种。
4.根据权利要求1所述的复合肩袖修补材料的制备方法，其特征在于，所述基层与所述多个活性单元通过生物可吸收线缝合固定。
5.根据权利要求1-4之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，所述第一活性成分包括骨形成蛋白(BMP)；优选地，所述骨形成蛋白包括BMP2、BMP4和BMP6中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，所述第二活性成分包括促进肩袖细胞生长的活性因子；优选地，所述促进肩袖细胞生长的活性因子包括PDGF和/或TGF-β1。
7.根据权利要求1-6之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，所述第一活性层的至少一部分具有楔形形状。
8.根据权利要求1-7之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，具有楔形形状的所述第一活性层的楔形尖角小于5度；优选地，小于3度。
9.根据权利要求1-8之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，所述第二活性层的至少一部分具有楔形形状。
10.根据权利要求1-9之一所述的复合肩袖修补材料，其特征在于，具有楔形形状的所述第二活性层的楔形尖角小于5度；优选地，小于3度。
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