CN112107727A - 一种改性的cha复合材料及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改性的CHA复合材料及其制备方法和用途，该复合材料为CHA表面均匀分布一层粒径100nm以下的颗粒nmZnO、具有抗菌性和可降解性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构的复合材料，其制备方法包括将硝酸锌和聚乙二醇‑6000溶于无水乙醇并置于恒温水浴锅内，在设定温度下进行回流处理；将干燥后的CHA颗粒置于无水乙醇内磁力搅拌使CHA颗粒均匀分散；借助恒流泵将澄清液逐滴缓慢加入置有CHA颗粒的无水乙醇烧杯内，使用冰醋酸和氨水共同调节溶液Ph值；充分均匀搅拌后置于恒温水浴锅内进行水浴反应，蒸干烧瓶内溶剂并干燥；对材料进行热处理得到复合材料。本发明的复合材料具有良好的机械强度较好以及抗菌、可调控的降解性能，可用作抗菌性骨修复材料。

Description

一种改性的CHA复合材料及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种改性的CHA复合材料及其制备方法和用途，属于生物医学工程及无机合成化学技术领域。
背景技术
因交通事故、战创伤、肿瘤等导致的感染性骨缺损显著增加，需要通过植骨来修复缺损的骨质，而植骨术后感染是导致植骨失败的主要原因。感染性骨缺损病理生理学机制复杂，感染后骨愈合不良机制不明，临床治疗效果不佳，常采用清创后局部植入骨修复材料。但经临床应用发现此方法存在许多不足之处：①已投入临床使用的骨移植材料不具备抗菌性，局部感染易反复发作导致植骨失败；②全身应用抗生素,无法在局部达到有效抗菌浓度；③局部灌注冲洗易产生耐药菌株。因此，如何研发出一种具备生物相容性、长效抗菌和不产生耐药性的三维多孔骨修复材料，成为亟待解决的问题。
现有的骨修复材料本身不具备抗菌性，骨移植后局部感染导致植骨失败。这使得骨缺损部位难以愈合，病情迁延不愈。感染性骨缺损的修复及治疗仍是临床面临的重大挑战之一。为解决这一棘手问题，抗生素负载生物降解型缓释系统这一治疗理念在过去数十年引起了广泛的研究和关注。如曹峥将妥布霉素和脱钙骨基质相结合，并利用壳聚糖凝胶与之混合，制备成注射型抗感染骨材料；闻一新等制备出头孢他啶阳离子脂质体，并将其载入纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙载体，在治疗兔的慢性骨髓炎中取得了较为理想的抑菌效果；Cheng T等用冷冻干燥法将多孔结构生物陶瓷(MBG)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)结合并负载上万古霉素，体外观察抗生素释放能力及成骨性能,取得了预期效果；聚己内酯(PCL)是一种半透明的酯类聚合物，具有良好的生物降解性、生物相容性、柔韧性和可加工性，已广泛用于生物医药材料领域。Wei S等将浸渍在万古霉素中的静电纺丝聚己内酯膜用于兔的感染性骨缺损实验，验证该膜的抗菌性能和成骨性能。实验结果表明载有抗生素的PCL膜有良好的抗菌性能。
由此可见，各种类型的抗生素负载生物降解型缓释系统骨修复材料的相关研究已取得了重大进展，不同材料均显示出良好的修复能力。但材料种类繁多，始终未出现公认的理想材料。除此之外，抗生素负载生物降解型缓释系统有一定的局限性，限制了材料的发展与应用。因为每种抗生素都有其特定的抗菌谱。如妥布霉素主要针对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌等革兰阴性菌；万古霉素主要用于治疗金黄色葡萄球菌、溶血链球菌等格兰氏阳性菌的感染。而骨组织感染通常是多种细菌的混合性感染，缓释支架负载的抗生素具有一定的局限性。况且抗生素缓释系统的载体需要有良好的生物相容性和可降解性，同时既要保证局部抗生素浓度达到有效抑菌浓度，又要避免局部浓度过高造成局部组织损伤，还要保证稳定而持久的释放效果，而抗生素的加入可能会改变载体本身的理化特性。因此，要统筹兼顾上述要求有较高的难度。即便面面俱到，复合抗生素缓释支架也会带来一个可怕的“后遗症”——耐药菌株的产生。
无机抗菌材料包括两类：光催化型半导体抗菌材料和含有抗菌活性的金属及其氧化物。前者的抗菌活性需要借助光照来实现，严重限制了其应用范围，所以含抗菌活性的金属及其氧化物受到了广泛的研究。
合成抗菌材料——生物活性玻璃是目前在国外唯一应用于临床的具备抗菌性能的骨修复材料。它由SiO2、Na2O、CaO和P2O5组成，在体外实验中展现出了对革兰阳性菌、革兰阴性菌、菌斑生物膜和多重耐药菌的抗菌效应；在动物实验和临床应用中均表现出了良好的抗菌性、骨传导性、骨刺激性和血管生成性。该材料早期用于额窦充填、眶底重建术等颅颌面骨移植，现有学者将其应用于慢性骨髓炎、感染性骨不连、颌骨肿瘤和埋伏牙相关颌骨感染、关节假体感染等感染性骨缺损的治疗，均取得了良好的抗菌效果。生物活性玻璃的抗菌机理源于材料植入体内后，其中的Ca、P和Si能够迅速发生溶解、材料表面释放离子，使局部Ph值和渗透压快速升高，导致细菌内部酸碱平衡失调达到抑菌效果。这种源自物理—化学机制的抗菌机理，不同于抗生素的药物机理，避免了耐药菌的产生。而释放离子后的材料则转变为羟基磷灰石，它相当于一层基板，等待Ca、P的沉淀并与周围的骨组织和软组织结合。
骨移植材料和支架材料的降解性是理想的骨植入材料应具备的重要性能。人工骨植入材料是长期植入体内的异质体材料，若材料长期不降解，将始终作为一种异质体残留于骨组织中，从而有可能成为感染源，同时也不利于缺损部位骨组织的恢复。因此研制某种在体内能被适时地降解吸收，且降解速率能与骨组织的生长速率相匹配，降解过程中降解产物对机体不产生任何的毒副作用的新材料，是生物材料发展的一个方向，在骨组织工程学领域也备受学者的关注。
骨移植材料和支架材料的多孔性是骨引导作用中的重要性能。相互连通的多孔网络结构有利于骨组织及新生血管的长入，为成骨细胞的生长、分化、提供养分、代谢产物的排出等活动提供空间。材料的多孔结构也增加了表面积，使得与组织接触面积更大，有利于成骨细胞、成纤维细胞的附着，利于软硬组织的生长，在多孔结构内纤维组织与新形成的骨组织可以形成交叉结合，这种结合方式有助于维持新生组织的正常代谢功能，让骨移植材料与骨组织之间形成良好的生物相结合。通常，致密结构的材料较多孔状结构材料降解较差，多孔网络状结构增加了与生物体内体液接触面积，有利于体液的渗透和细胞生长，使得植入材料可以通过体液溶解和细胞吞噬的方式发生降解，提高降解性能，所以多孔支架及植入材料在骨组织工程学领域内长期得到广泛的关注。
滨珊瑚由于天然的多孔网状结构成为骨替代材料的热门研究对象，其显微结构为多孔网状，孔径为100-300um，孔隙率70％-90％，在结构和成份方面都模拟了天然的骨组织。其多孔的结构，尤其是互联的通道，利于营养的传递和细胞的迁移。滨珊瑚的主要成份为碳酸钙，植入体内后降解速度过快导致骨修复不完全。为改善珊瑚骨降解速率过快这一问题，有学者采用较为简单的热液置换方法，成功的将珊瑚表层的碳酸钙置换成了羟基磷灰石，并研究珊瑚羟基磷灰石(Coral Hydroxyapatite,CHA)的热失重反应，结果表明CHA在300度时开始出现质量丢失，600度时出现明显失重，800度时达到最大失重，但丢失的质量绝大部分是CaCO3中的CaO，羟基磷灰石的失重率仅达7％。珊瑚羟基磷灰石是将天然珊瑚经过水热反应将珊瑚的碳酸钙成分部分或全部转化为羟基磷灰石成分的人工骨材料，成分与人体骨组织成分相同。其天然孔状结构促进新生血管的再生、新生骨组织的形成，具有较好的生物相容性、降解性能，并且不产生免疫原性。将天然珊瑚经过水热反应处理后，可将原本脆机械强度较差的珊瑚碳酸盐转变为强度较高的羟基磷灰石。Zhou Miao等表示自体骨植入后因感染导致植骨手术失败，采用钛网包裹珊瑚羟基磷灰石植入后成骨效果理想。兰海龙通过临床研究上颌窦内提升术中植入珊瑚骨羟基磷灰石，其降解速度与成骨速度较为匹配，骨边缘吸收情况理想。Parizi A Meimandi在动物实验中得出珊瑚羟基磷灰石具有更优的成骨效果，骨愈合速度更快。珊瑚羟基磷灰石既保留了珊瑚的多孔结构，同时具有羟基磷灰石的骨引导性、生物相容性、机械强度等，在临床上已得到广泛应用。
总之，骨修复材料领域需要一种兼具成骨性能、具有抗菌性能及更优可控降解性能的新型多孔人工骨修复材料。
发明内容
本发明要解决的技术问题是制备出一种兼具成骨性能、抗菌性能及降解性能的新型多孔人工骨修复材料。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：
一种改性的CHA复合材料，在CHA表面均匀分布一层粒径100nm以下的颗粒纳米Zn0(nmZnO)、具有抗菌性和可调控的降解性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构的复合材料。
上述改性的CHA复合材料的制备方法包括以下步骤：
步骤1)，按照原料质量比将硝酸锌和聚乙二醇-6000溶于无水乙醇中，放置于恒温水浴锅内，在设定温度下进行回流处理，经过一定时间后得到澄清液；
步骤2)，称取适量彻底干燥后的CHA颗粒放置于无水乙醇内，在磁力搅拌条件下，使CHA颗粒均匀分散于烧杯内；
步骤3)，借助数显恒流泵将澄清液逐滴缓慢加入置有CHA颗粒的无水乙醇烧杯内，使用冰醋酸和氨水共同调节溶液Ph值至设定范围内；
步骤4)，在室温下充分均匀搅拌后，安装旋转蒸发仪并设置反应温度为70℃，将充分混合后的试剂置于恒温水浴锅内进行水浴反应6h；
步骤5)，水浴反应完成后升高恒温水浴锅温度以蒸干烧瓶内溶剂，待烧瓶内多余溶剂完全蒸干后，将样品置于恒温干燥箱内，以80℃恒温干燥24h；
步骤6)，干燥后将所得材料放置于电阻箱内，按照一定的升温速率、保温温度和保温时长对材料进行热处理，热处理结束后样品随炉降温至室温，得到热处理后的复合材料。
进一步地：
所述步骤1)中CHA、硝酸锌和PEG-6000质量比分别为24～48:2～4:5；
所述步骤3)中的Ph值调节至6.2～6.4范围内；
所述步骤6)中升温速率以2℃/min，保温温度580℃，保温时间为5h。
更进一步具体的设计方案为：
根据实验设计的原料质量比称取一定质量的硝酸锌和聚乙二醇-6000(PEG-6000)溶于一定量的无水乙醇中，放置于恒温水浴锅内，在设定温度下进行回流处理，经过一定时间后得到澄清液。称取适量彻底干燥后的CHA颗粒放置于无水乙醇内，在磁力搅拌条件下，使CHA颗粒均匀分散于烧杯内，借助数显恒流泵将澄清液逐滴缓慢加入置有CHA颗粒的无水乙醇烧杯内，使用冰醋酸和氨水共同调节溶液Ph值至设定范围内，在室温下充分均匀搅拌后，安装旋转蒸发仪并设置反应温度为70℃，将充分混合后的试剂置于恒温水浴锅内进行水浴反应6h，水浴反应完成后升高恒温水浴锅温度以蒸干烧瓶内溶剂，待烧瓶内多余溶剂完全蒸干后，将样品置于恒温干燥箱内，以80℃恒温干燥24h。干燥后将所得材料放置于电阻箱内，根据热处理实验设计方案对电阻箱的升温速率、保温温度和保温时长进行设置，对材料进行热处理，热处理结束后样品随炉降温至室温，得到热处理后的复合材料。
本发明的有益效果在于：本发明的复合材料具有良好的机械强度较好以及抗菌性、可调控的降解性能，是一种兼具成骨性能、抗菌性能及降解性能的新型多孔人工骨修复材料，可用作抗菌性骨修复材料。
附图说明
图1 CHA抗菌改性工艺流程图。
图2 CHA-nmZnO复合材料XRD检测图谱。
图3 CHA颗粒对照组SEM检测结果(×20000)。
图4 原料比4:2:1组SEM检测结果(×10000)。
图5 原料比24:8:5组SEM检测结果(×20000)。
图6 原料比24:4:5组SEM检测结果(×30000)。
图7 原料比48:4:5组SEM检测结果(×30000)。
图8 原料比24:8:5组SEM检测结果(×40000)。
图9 CHA颗粒对照组EDX测试区域。
图10 原料比24:4:5组EDX测试区域。
图11 原料比48:4:5组EDX测试区域。
图12 原料比24:8:5组EDX测试区域。
图13 CHA颗粒对照组EDX测试结果。
图14 原料比24:4:5组EDX测试结果。
图15 原料比48:4:5组EDX测试结果。
图16 原料比24:8:5组EDX测试结果。
图17 CHA复合材料TGA检测结果。
图18 复合材料以560℃热处理1h后表面形貌图。
图19 复合材料以560℃热处理3h后表面形貌图。
图20 复合材料以560℃热处理5h后表面形貌图。
图21 复合材料以580℃热处理1h后表面形貌图。
图22 复合材料以580℃热处理3h后表面形貌图。
图23 复合材料以580℃热处理5h后表面形貌图。
图24 复合材料以600℃热处理1h后表面形貌图。
图25 复合材料以600℃热处理3h后表面形貌图。
图26 复合材料以600℃热处理5h后表面形貌图。
图27 天然珊瑚颗粒、CHA颗粒、CHA-nmZnO颗粒、Bio-oss颗粒体外降解实验降解率情况对照图。
图28 CHA颗粒组降解前SEM检测结果图(×260)。
图29 CHA颗粒组降解后SEM检测结果图(×260)。
图30 CHA颗粒组降解前SEM检测结果图(×1000)。
图31 CHA颗粒组降解后SEM检测结果图(×1000)。
图32 CHA颗粒组降解前SEM检测结果图(×10000)。
图33 CHA颗粒组降解前SEM检测结果图(×10000)。
图34 CHA-nmZnO颗粒组降解前SEM图(×25000)。
图35 CHA-nmZnO颗粒颗粒组降解后SEM检测结果图(×2500)。
图36 CHA-nmZnO颗粒颗粒组降解前SEM检测结果图(×50000)。
图37 CHA-nmZnO颗粒颗粒组降解后SEM检测结果图(×50000)。
图38 CHA颗粒组降解前后XRD图谱。
图39 CHA-nmZnO颗粒颗粒组降解前后XRD图谱。
具体实施方式
为了更加清楚完整的说明本发明的制备方法，下面采用实施例的方式进行说明。
实施例1：改性的CHA-nmZnO复合材料的制备方法
1.1 实验材料
珊瑚羟基磷灰石(CHA，昆明理工大学生物工程材料实验室自制)；无水乙醇(分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司)；聚乙二醇-6000(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)；氨水(分析纯，天津市化学试厂)；硝酸锌(分析纯，国药集团试剂有限公司)；冰乙酸(分析纯，重庆川东化工集团有限公司)。
1.2 实验仪器
超声波清洗机(CQ250,中船七院七二六所)；磁力搅拌机(CJ78-1,杭州富华仪器公司)；数显恒流泵(HL-BB,上海泸西分析仪器厂)；恒温水浴锅(B-220,上海亚荣生化仪表厂)；S&B电子天平(FA2004,上海海康电子仪表厂)；箱式电阻炉(sRJX-1-2,沪南实验仪器厂)；旋转蒸发仪(RE-52CS,上海亚荣生化仪表厂)；数显鼓风干燥箱(101A-1,上海市实验仪器总厂)。
1.3 制备方法--实验方法
1.3.1 实验设计
以场发射扫描电子显微镜检测结果作为试验指标，采用全面实验设计逐步调整原料配比，最终确定CHA表面抗菌改性的原料配比、热处理温度、热处理保温时间等工艺条件。
将样品按照原料质量配比比例的不同共分为五组，分别为：CHA、硝酸锌和PEG-6000质量比为：
4:2:1(G1:第一组)：前期科研经验+CHA与HAPw比表面积比例估算出初步质量配比情况。
24:8:5(G2:第二组)：表面颗粒分布理想，但粒径百纳米级别，团聚现象较严重。
24:4:5(G3:第三组)：粒径及分布理想，局部有团聚现象。
48:4:5(G4:第四组)：粒径、分布均较理想，团聚现象解决。
24:2:5(G5:第五组)：粒径、分布理想，团聚现象加重。
以探究CHA表面抗菌改性的理想原料配比。
根据同步热分析仪检测结果，将表面溶胶凝胶处理后的复合材料放置入箱式电阻炉内。根据热处理温度及反应时间的不同，将材料分为9组，分别为：560℃温度下保温1h(A1组)；560℃温度下保温3h(A2组)；560℃温度下保温5h(A3组)；580℃温度下保温1h(B1组)；580℃温度下保温3h(B2组)；580℃温度下保温5h(B3组)；600℃温度下保温1h(C1组)；600℃温度下保温3h(C2组)；600℃温度下保温5h(C3组)。各组样品热处理的升温速度均为2℃/min，热处理结束后样品随炉降温至室温，大体观察热处理后复合材料的形态特征，探究复合材料的热处理工艺条件。
1.3.2 复合材料的制备方法
如图1所示，根据实验设计的原料质量比称取一定质量的硝酸锌和聚乙二醇-6000(PEG-6000)溶于一定量的无水乙醇中，放置于恒温水浴锅内，在设定温度下进行回流处理，经过一定时间后得到澄清液。称取适量彻底干燥后的CHA颗粒放置于无水乙醇内，在磁力搅拌条件下，使CHA颗粒均匀分散于烧杯内，借助数显恒流泵将澄清液逐滴缓慢加入置有CHA颗粒的无水乙醇烧杯内，使用冰醋酸和氨水共同调节溶液Ph值至设定范围内，在室温下充分均匀搅拌后，安装旋转蒸发仪并设置反应温度为70℃，将充分混合后的试剂置于恒温水浴锅内进行水浴反应6h，水浴反应完成后升高恒温水浴锅温度以蒸干烧瓶内溶剂，待烧瓶内多余溶剂完全蒸干后，将样品置于恒温干燥箱内，以80℃恒温干燥24h。干燥后将所得材料放置于电阻箱内，根据热处理实验设计方案对电阻箱的升温速率、保温温度和保温时长进行设置，对材料进行热处理，热处理结束后样品随炉降温至室温，得到热处理后的CHA表面均匀分布一层粒径100nm以下的颗粒nmZnO、赋予CHA复合材料抗菌性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构的复合材料。
实施例2：改性的CHA-nmZnO复合材料的理化性能
2.1 性能结果
2.1.1 X-射线衍射仪检测结果
通过XRD检测得出样品相关数据后，利用Jade 6.5软件分析被测材料的元素组成成分，通过Origin 8.0对分析结果进行绘制图形，得到样品XRD图谱。由XRD检测图谱可以得出：XRD图谱中除主相为碳酸钙特征峰以外，还出现了氢氧化钙特征峰，可能由于复合材料经过热处理后部分碳酸钙成分变性形成氧化钙，进而与空气中水分发生化学反应生成氢氧化钙。同时样品存在HAP特征峰，表明天然珊瑚材料经过水热反应后，表面珊瑚碳酸盐结构转化为羟基磷灰石成分。样品中还存在ZnO特征峰，证明经过溶胶-凝胶法对CHA进行表面改性后得到的复合材料中含有ZnO成分。
参见图2。
2.1.2 SEM检测结果
场发射扫描电子显微镜下可观察到在不同原料质量配比条件下，制备出的CHA-nmZnO复合材料表面形态、形貌不同，且nmZnO颗粒的粒径、分布均匀程度不同。将样品按照不同原料配比比例，分为五组，CHA、硝酸锌和PEG-6000质量比分别为：4:2:1(G1:第一组)、24:8:5(G2:第二组)、24:4:5(G3:第三组)、48:4:5(G4:第四组)、24:2:5(G5:第五组)。同时设置未进行表面抗菌改性的CHA颗粒作为对照组(G0:对照组)。各组试件样品的SEM检测结果如图3-图8所示。
由SEM检测结果可知，G0(对照组)中未经改性的CHA颗粒表面可观察到鳞片状羟基磷灰石形成，水热反应生成的羟基磷灰石未将天然珊瑚原有多孔结构破坏。G1(第一组)中CHA-nmZnO复合材料表面的ZnO颗粒有明显团聚现象，且部分表面熔附颗粒粒径未达到纳米级别，堆积层数多且厚。G2(第二组)中的CHA-nmZnO复合材料表面可观察到纳米粒子团聚问题基本解决，纳米氧化锌颗粒粒径范围约70-300nm不等且分布较为均匀，珊瑚原有孔状结构也未被破坏。G3(第三组)中CHA-nmZnO复合材料表面的nmZnO颗粒分布均匀，且粒径大小均在100nm以下，但局部可以发现存在纳米粒子团聚现象。G4(第四组)中CHA-nmZnO复合材料表面的nmZnO颗粒分布均匀，粒径大小均控制在100nm以下，基本未见纳米粒子产生团聚现象，天然珊瑚多孔结构未破坏。G5(第五组)中CHA-nmZnO复合材料表面的nmZnO颗粒分布均匀，且粒径大小均在100nm以下，纳米颗粒间偶有团聚现象产生。
2.1.3 EDX检测结果
在SEM下选取测试区域，测试结果表明CHA-nmZnO复合材料是由Zn、Ca、O、P、C五种元素构成。Pt元素的出现可能是由于材料表面进行喷铂处理后所致。对CHA表面抗菌改性处理前后元素类型进行对比，分析结果可得，CHA颗粒经过表面抗菌改性处理后所得到的复合材料表面纳米颗粒为ZnO。
参见图9-图16。
2.1.4 TGA检测结果
CHA颗粒样品在空气气氛内以10℃/min的升温速率升温至900℃后，得到测试样品的热失重曲线(TG曲线)、差示扫描量热曲线(DSC曲线)和热失重微分曲线(DTG曲线)，如图17所示。
由TG曲线可得出，CHA颗粒的TG曲线较为复杂，在298.70℃-329.08℃存在少量失重情况，可能是样品表面有机物与碳酸钙表面产生的化学键及物理吸附作用，导致CHA表面结构产生变化，从而失重曲线产生变化。CHA颗粒内可能含有少量未除尽的有机物分解温度在300-500℃之间开始燃烧，这一因素也会造成少量失重。CHA颗粒在780.62℃时失重最为明显，样品在632.15℃时开始产生重量变化，807.65℃时完成失重过程，总失重率为40.22％。DTG曲线在550℃以下时，曲线基本未产生变化，在600-820℃区间内存在较强的失重速率峰，失重速率峰温度为792℃，DTG曲线结果与TG曲线结果一致。
TGA检测结果得出，CHA颗粒的热分解过程从632.15℃时开始有明显失重，在782.62℃时失重速率到达最高峰，807.65℃完成热分解过程。由此得出对该复合材料的热处理的温度条件应控制在632.15℃以下进行。
2.1.5 CHA-nmZnO热处理后结果
将蒸干后的混合凝胶材料放置于箱式电阻炉内，设置电阻炉程序为：升温速率2℃/min，保温温度分别为560℃、580℃、600℃，分别设置保温时间为1h、3h、5h，热处理结束后材料随炉降温至室温，取出热处理后复合材料，大体观察材料表面颜色、质地情况，结果如表1所示。
表1复合材料热处理后情况
Figure BDA0002646892260000111
不同处理条件下热处理后得到的CHA-nmZnO复合材料肉眼下观察表面形貌情况如图18-图26所示。
根据保温温度的不同，温度越高除碳效果越理想，颗粒颜色偏白色。A1-A3组珊瑚原有结构未发生破坏，孔洞结构保存完整，但除碳效果不理想。A1组可见复合材料颜色为深灰黑色，有机物未完全燃烧；A2组复合材料颜色为灰黑色；A3组复合材料颜色为灰白色，除碳效果较差。B1-B3组珊瑚原有多孔结构保存完整，B1组可见复合材料为灰白色；B2组复合材料颜色呈灰白色；B3组复合材料颜色基本为白色。B组总体除碳效果较A组好。C1-C3组除碳效果最为理想，但长时间保温会造成复合材料的少量碳酸钙成分发生热分解反应，导致原有珊瑚多孔结构被破坏，颗粒碎裂崩解成粉状，质地脆弱，机械强度变差。C1组复合材料颜色呈灰白色，多孔结构保存完整，质地较好，除碳效果较差；C2组复合材料颜色呈白黄色，除碳效果理想，质地变脆，机械强度变差；C3组复合材料可见有粉末产生，可能由于复合材料长时间受热后产生热分解反应，导致材料结构发生破坏，机械强度最差，部分颗粒存在烧焦现象。根据上述观察得出CHA-nmZnO复合材料的最优热处理条件为升温速率以2℃/min升温至580℃，保温时间为5h时，除碳效果较为理想，材料原有结构未发生破坏，机械强度较好。
实施例3：改性的CHA-nmZnO复合材料的降解实验及抗菌性分析
3.1 材料与方法
3.1.1 样品规格
本发明所采用的CHA颗粒为昆明理工大学生物工程材料实验室内制备而成，CHA-nmZnO多孔复合材料为采用本发明的制备方法制备得到。实验所需的颗粒样品均为经过3-5次标准筛过筛后得到粒径为1-2mm颗粒，Bio-oss骨粉采购规格为0.5g/瓶，颗粒直径为1-2mm。
3.1.2 主要实验材料
磷酸氢二铵(分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司)；超纯水(昆明理工大学生物工程材料实验室自制)；无水乙醇(分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司)；聚乙二醇-6000(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)；氨水(分析纯，天津市化学试厂)；硝酸锌(分析纯，国药集团试剂有限公司)；冰乙酸(分析纯，重庆川东化工集团有限公司)；盐酸(分析纯，重庆川东化工集团有限公司)；氢氧化钠(分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司)；Tris(分析纯，北京索莱宝科技有限公司)。
3.1.3 主要仪器和设备
旋转蒸发仪(RE-52CS,上海亚荣生化仪表厂)；超声波清洗机(CQ250,中船七院七二六所)；恒温水浴锅(B-220,上海亚荣生化仪表厂)；数显恒流泵(HL-BB,上海泸西分析仪器厂)；磁力搅拌机(CJ78-1,杭州富华仪器公司)；S&B电子天平(FA2004,上海海康电子仪表厂)；箱式电阻炉(sRJX-1-2,沪南实验仪器厂)；数显鼓风干燥箱(101A-1,上海市实验仪器总厂)；水浴恒温振荡器(SHA-C，江苏盛蓝仪器制造有限公司)。
3.2 实验方法
3.2.1 原料的制备
天然珊瑚有关清洗消毒、颗粒化处理及珊瑚羟基磷灰石(CHA)的制备、多孔CHA-nmZnO抗菌复合材料的制备方法同第一部分。
3.2.2 Tris-Hcl缓冲液的配置
体外降解实验过程参照《GB/T 16886.14-2003/ISO 10993-14:2001医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量》中推荐的相关方法，通过计算各组材料在Tris-HCl缓冲溶液内浸泡后的失重量来初步评价各组材料的体外降解性能。
按照GB/T 16886.14-2003/ISO 10993-14:2001标准中推荐的方法，选取洁净的1000ml容量定容瓶备用，烧杯内加入13.25g三羟甲基氨基甲烷(Tris)粉末溶解于500mL超纯水中，在37℃恒温水浴条件下，利用1mol/L盐酸溶液少量缓慢的滴入烧杯内调节溶液的Ph值，Ph值调节至6.2～6.4范围内，将溶液移入准备好的定容瓶中，添加超纯水将溶液定容至1000mL后，摇匀放入冰箱冷内藏备用。
3.2.3 实验分组
本发明共分为四组，分别为：A组(天然珊瑚颗粒)、B组(CHA颗粒)、C组(多孔CHA-nmZnO复合材料颗粒)、D组(Bio-oss骨粉)，每组各设置三组组内平行实验。每组材料在恒温干燥箱内经过80℃干燥24h后取出称重，电子天平称取质量为m1(1.0000±0.0010g)样品置于50mL烧杯内。取50mL洁净量筒量取20mLTris-Hcl缓冲液倒入置有样品的烧杯内进行浸泡。将烧杯密封后置于(37±1)℃的恒温水浴振荡器内以2Hz的频率震荡浸泡1d、3d、7d，每24小时更换Tris-Hcl缓冲液一次。分别浸泡至1d、3d、7d时将样品取出，采用定量滤纸作为过滤介质，将定量滤纸放置于干燥箱内彻底干燥后，在电子天平上称量定量滤纸质量为m2。将过滤后的样品依次使用少量超纯水和丙酮冲洗，以去除多余有机物及无机离子等杂质，将过滤后的样品和过滤介质彻底干燥后进行称重，记录质量m3。每个时间点各组分别计算被测样品的失重质量与初始质量的百分比，以此数值来评价各组材料的降解率。样品的降解率公式为：Degradation＝[m1-(m3-m2)]/m1×100％，即降解率＝(被测样品失重质量/被测样品初始质量)×100％。各组材料的降解率由组内平行实验计算所得的降解率平均数值作为实验结果。
3.3 实验结果
3.3.1 材料失重量变化
体外降解实验的4组材料分别设置3个称重时间点，分别为：1d、3d、7d，被测材料在Tris-Hcl缓冲溶液内的浸泡过程中，四组材料在失重量及降解率方面均产生变化，各组样品的降解情况均为部分降解，体外降解实验结束后，通过对四组材料的降解率进行对比后发现，降解率：C组＞A组＞B组＞D组。其中CHA-nmZnO复合材料在四组材料中的降解性能最优。参见表2和图27。
表2四组材料7d后体外降解实验结果
Figure BDA0002646892260000141
注：表中m1、m2、m3的数值为组内平行实验平均值。
3.3.2 SEM检测分析结果
本发明针对CHA、CHA-nmZnO两组复合材料降解前后表面形貌变化特征进行探究，降解前CHA颗粒表面结构完整，断端、孔隙处羟基磷灰石层结构形貌完整。降解后，CHA表面部分羟基磷灰石脱落，暴露珊瑚内部结构，内部珊瑚结构腐蚀呈针状，孔状结构处边缘呈腐蚀状，孔径增大。
CHA-nmZnO复合材料可见降解前表面羟基磷灰石层结构完整，表面均匀附着nmZnO颗粒，孔洞边缘、内部形貌结构完整。降解后见表面羟基磷灰石层部分脱落，表面未见明显nmZnO颗粒附着，可能由于复合材料在Tris-Hcl缓冲液中被降解所导致；样品孔径增大，且边缘腐蚀严重，内部珊瑚结构暴露呈豆渣样。
降解反应的主要发生部位可能开始于CHA颗粒表面的裂隙、孔状结构、断层等区域，逐渐向内部碳酸钙结构发展进行，内部碳酸钙结构在Tris-Hcl缓冲溶液的浸泡过程中呈针棒状、豆渣状改变。CHA-nmZnO复合材料由于经过热处理后，表面羟基磷灰石结构局部产生裂隙而形成主要反应部位，导致表面羟基磷灰石层脱落；其余主要反应部位与CHA颗粒材料相似，以孔状结构和材料断层结构处为主要降解反应部位，表面结构粗糙，内部发生断裂降解，最终形貌呈豆渣样。
参见图28-图37。
3.4 降解前后样品XRD检测结果
根据XRD检测结果可知，C组(CHA-nmZnO复合材料)降解后样品物象组成中主相仍为碳酸钙特征峰，XRD图谱可见存在羟基磷灰石特征峰。氢氧化钙和氧化锌特征峰消失，说明多孔CHA-nmZnO复合材料表面熔附的nmZnO颗粒和部分转化的氢氧化钙成分在Tris-Hcl缓冲液中被降解。B组(CHA颗粒)在降解前后过程中，XRD检测图谱内发现样品物相种类未发生变化，主特征峰为碳酸钙成分，降解前后均含有羟基磷灰石特征峰。
参见图38-图39。
3.5 可降解性的结论
通过利用Tris-Hcl缓冲溶液模拟体内环境条件，对多孔CHA-nmZnO抗菌性骨修复材料进行体外降解实验，根据各项实验结果可以得出以下结论：
1)天然珊瑚颗粒、CHA颗粒、CHA-nmZnO颗粒和Bio-oss骨粉在37℃温度下浸泡于Tris-Hcl缓冲溶液后，四组材料的降解反应均为部分降解；
2)通过对四组材料的降解率大小对比发现，降解率：CHA-nmZnO＞天然珊瑚＞CHA＞Bio-oss。多孔CHA-nmZnO抗菌性骨修复材料具有更优的降解性能；
3)降解速度加快的内因源自CHA表面熔附的nmZnO颗粒降解性能优于CHA颗粒，在缓冲液中首先被降解，从而暴露出大量降解位点，导致降解速度变快；
4)CHA的降解率可通过改变珊瑚颗粒在水热反应过程中的羟基磷灰石转化率进行人为调控，可以控制CHA转化率进而备出降解性能理想的CHA-nmZnO复合材料。据此，本发明的改性的CHA复合材料是一种具有人工可调控的降解性能的CHA复合材料。
由本实施例可见，本发明的多孔CHA-nmZnO抗菌性骨修复材料具有更优且人为可调控的降解性能，是一种兼具成骨及抗菌性能、可降解性能的新型人工骨复合材料。
3.6 改性的CHA-nmZnO复合材料的抗菌性能
nmZnO的抗菌机理可归纳为三点：①锌离子的释放：锌离子在生物体内起着重要的调节作用，它的代谢平衡对细菌也有着重要的影响。有研究表明nmZnO在水介质中会释放出游离锌离子，它能够穿通细胞膜进入到细菌内部，与细菌蛋白质的某些基团反应，从而杀灭细菌。灭菌后又从死亡菌体内部析出，周而复始发挥其抗菌效应。②粒径效应。纳米粒径的氧化锌与普通氧化锌相比，有着较大的比表面积，也因此具有更高的表面效应。当其与细菌接触时，会使细菌包膜发生损伤，最终使细菌内容物泄漏而导致死亡。③活性氧自由基(ROS)的产生。纳米氧化锌悬液中可检测到过氧化氢的存在，Sawai等推测这可能是纳米氧化锌具有抗菌效应的主要原因。后有学者研究了不同浓度、粒径的ZnO悬液中过氧化氢含量，发现浓度越高、粒径越小则过氧化氢含量越高。且过氧化氢的含量与抗菌活性正相关，ROS可损伤细菌细胞膜或细胞壁引起菌体死亡。
本发明是将具备理想抗菌性能的nmZnO颗粒与生物相容性及成骨性能均理想的CHA颗粒相结合，制备出一种兼具成骨及抗菌性能的新型人工骨复合材料。

Claims (6)

1.一种改性的CHA复合材料，其特征在于：
所述改性的CHA复合材料为在CHA表面均匀分布一层粒径100nm以下的颗粒nmZnO、具有抗菌性和可调控的降解性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构的复合材料。
2.一种根据权利要求1所述的改性的CHA复合材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1)，按照原料质量比将硝酸锌和聚乙二醇-6000溶于无水乙醇中，放置于恒温水浴锅内，在设定温度下进行回流处理，经过一定时间后得到澄清液；
步骤2)，称取适量彻底干燥后的CHA颗粒放置于无水乙醇内，在磁力搅拌条件下，使CHA颗粒均匀分散于烧杯内；
步骤3)，借助数显恒流泵将澄清液逐滴缓慢加入置有CHA颗粒的无水乙醇烧杯内，使用冰醋酸和氨水共同调节溶液Ph值至设定范围内；
步骤4)，在室温下充分均匀搅拌后，安装旋转蒸发仪并设置反应温度为70℃，将充分混合后的试剂置于恒温水浴锅内进行水浴反应6h；
步骤5)，水浴反应完成后升高恒温水浴锅温度以蒸干烧瓶内溶剂，待烧瓶内多余溶剂完全蒸干后，将样品置于恒温干燥箱内，以80℃恒温干燥24h；
步骤6)，干燥后将所得材料放置于电阻箱内，按照一定的升温速率、保温温度和保温时长对材料进行热处理，热处理结束后样品随炉降温至室温，得到热处理后的在CHA表面均匀分布一层粒径100nm以下的颗粒nmZnO，赋予CHA复合材料抗菌性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构的复合材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中的CHA、硝酸锌和PEG-6000质量比分别为24～48:2～4:5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤3)中的Ph值调节至6.2～6.4范围内。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤6)中升温速率以2℃/min，保温温度580℃，保温时间为5h。
6.一种根据权利要求1所述的改性的CHA复合材料作为人工骨修复材料的用途，其特征在于：
所述改性的CHA复合材料具有抗菌性和可调控的降解性能并保留珊瑚原有的三维网络状多孔结构。
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