CN112101657A - 一种个体化活产率预测模型及构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种个体化活产率预测模型及构建方法，包括如下步骤：步骤a：采集每个样本患者的活产结局、个体化卵巢功能信息、个体化生物学信息以及个体化卵巢促排信息；步骤b：根据累积活产结局与个体化信息进行参数变量的提取；步骤c：构建参数变量的半参数广义加性模型gm2；步骤d：对模型gm2进行验证和敏感性分析，训练与评估模型gm2稳定性；步骤e：绘制活产率预测模型曲线图。本发明的有益效果：可为医生和考虑接受ART治疗的病人提供指导，根据患者的年龄和取卵数量可预测至少获得一个活产婴儿的可能性，也可以告诉患者，接受额外的刺激周期是否会显著增加她们活产的可能性。
Description
技术领域
本发明涉及辅助生殖临床治疗技术领域，具体涉及一种个体化活产率预测模型及构建方法。
背景技术
控制性超促排卵是辅助生殖技术(ART)的关键步骤，它能显著增加冻融胚胎移植的周期数和相关妊娠率。传统上，ART的成功率以临床妊娠率、着床率和每次胚胎移植的活产率进行衡量。累积活产率(cLBR)被定义为从一个完整周期(包括新鲜和随后的冻融周期)使用所有胚胎后的第一次活产，似乎是ART治疗成功率的更好衡量标准。cLBR随着获卵数的增加而增加，当获卵数≥25个时，cLBR可高达70％，并且无明显的平台现象。虽然ART治疗允许多个卵泡发育并可获得多个胚胎，但每个妇女在经历一个完整的IVF/ICSI刺激周期后，需要获得卵母细胞的最佳数量来取得理想的活产率尚未达成共识。
众所周知，女性年龄是影响ART成功率的主要因素。卵巢功能和卵母细胞质量与女性年龄有着紧密内在联系，高龄妇女能获得卵母细胞的数量较少，发育非整倍体卵母细胞和胚胎的风险更高。因此，我们有理由认为，与年轻妇女相比，高龄妇女需要更多的卵母细胞才能获得活产。然而，在临床实践中，临床医生经常遇到高龄妇女咨询她们获得活产的机会。甚至有很多妇女已经经历一次或两次刺激周期，并冷冻了一到两个胚胎，前来咨询是否需要另一个刺激周期才能获得更多的卵母细胞和胚胎，从而增加活产的概率。此外，即使在年龄相仿的年轻女性中，每个刺激周期获得的卵母细胞数量和质量也是不同的。因此，很难预测每个妇女应该获得多少卵母细胞来优化其活产的概率。在试管婴儿过程中，除了要考虑到尽可能增加患者的成功率以外，也要考虑到尽可能减少对患者的损伤，寻找合适的促排方案。鼓励针对个别患者制定适当的刺激方案，应根据患者年龄、卵巢储备和临床情况，对取卵数量进行个体化评估。取卵数目多使患者感到疼痛和不适、出血风险增加、卵巢增大易导致附件扭转。因此，年轻患者可能需要减少促排剂量或者改用微刺激，即可获得理想的成功率，进而避免OHSS的发生。而对于高龄患者，可能需要增加促排剂量或需要多次促排累积胚胎，进而达到提高成功率的可能性。因此，临床实践中经常出现的问题是：每个妇女需要多少卵母细胞来实现一次活产？高龄妇女需要多少次IVF/ICSI周期才能增加活产的概率？
在建模方法上的不同使得目前的研究和以往的研究有直接的比较。正如以前的研究分析的累积活产率是按年龄分层而不是按每个人年龄，或按卵母细胞的数量分层分组而不是每个卵母细胞数量进行分析，因此可能高估或低估活产的可能性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种个体化活产率预测模型及构建方法，为接受ART治疗的患者提供咨询参考，能够对每个目标患者在相应年龄达到一定的活产率需要获得多少个卵母细胞，或相应年龄获得一定的卵母细胞数量能达到多少活产率进行精确预测，其采用如下技术方案：
一种个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤a：采集每个样本患者的活产结局、个体化卵巢功能信息、个体化生物学信息以及个体化卵巢促排信息；
步骤b：根据累积活产结局与个体化信息进行参数变量的提取；
步骤c：构建参数变量的半参数广义加性模型gm2；
步骤d：对模型gm2进行验证和敏感性分析，训练与评估模型gm2稳定性；
步骤e：绘制活产率预测模型曲线图。
步骤a中活产结局包括：单次移植活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次移植活产率＝活产数/移植次数；单次取卵活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次取卵活产率＝活产数/取卵次数；单一促排周期累积活产结局：同一卵巢促排周期中的多个活产都归一为一个活产，单次移植无活产则继续采集信息，直到获得活产或一个促排取卵周期结束。
步骤a中个体化卵巢功能信息包括卵巢基础内分泌、基础窦卵泡数和AMH水平；采集个体化卵巢功能信息的步骤，包括：采集并检测月经第三天雌孕激素水平、FSH水平、LH水平，采集并检测血AMH水平，B超监测窦卵泡数量。
步骤a中个体化生物学信息包括年龄、BMI指数、内膜厚度、不孕年限及不孕病因；采集个体化生物学信息的步骤，包括：采集年龄、不孕病因、不孕年限、身高(单位：米)、体重(单位：公斤)信息，计算BMI＝体重/身高2。
步骤a中个体化卵巢促排信息包括获卵数、受精率、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别；采集个体化卵巢促排信息的步骤，包括获卵数、受精率＝正常受精卵数/获卵数、受精方式(IVF或ICSI)、优质胚胎率＝优质胚胎数/总胚胎数、胚胎冷冻数量与质量、移植胚胎期别(卵裂期胚胎或囊胚)。
步骤b中参数变量包括：对每个样本患者以累积活产为响应变量(Y)，分别执行对预测参数变量(Xi)进行单因素回归分析，多因素回归分析及二元logistic回归分析，计算预测参数回归系数βi；累积活产结局指标为单一卵巢促排周期获得一个≥24周的活产婴儿；相关预测参数变量包括：促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平；
步骤c的构建方法包括：
步骤c-1：通过最小二乘法线性拟合p维预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)，得到独立响应变量Y(累积活产)的预测结果，回归模型按如下函数进行：
E(Y|X1，X1，...，Xp)＝μ＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
其中Xi(i＝1，2，...，p)为p维预测参数变量，Y为响应变量，βi为预测参数变量的回归系数。
步骤c-2：通过logit函数作为联结函数建立响应变量累积活产Y与预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)的线性组合关系，构建广义线性模型，函数如下：
g(μ)＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
样本患者数据中响应变量累积活产为二分类变量，假设累积活产满足条件期望概率下二项分布B(N，E(P|X1，X2，...，Xp))，联结函数为logit函数：
步骤c-3：使用非参数方法将广义线性模型组合变为预测参数变量Xi的非线性函数，构建半参数广义加性模型，基本函数如下：
g(μ)＝β0+∑βiXi+∑βjsj(Xj)
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
其中si(·)为非参数光滑函数。
将分类变量(促排方案、受精方式)视为哑元变量处理，通过参数项引入模型中，其余数值变量视为光滑函数得到半参数广义加性模型gm1：
其中Xi(i≤26)为哑元变量，Xj(27≤j≤30)为数值变量；
步骤c-4：将不孕年限视为线性参数项，得到半参数广义加性模型gm2：
其中X30为不孕年限，其余变量设置不变。
步骤d中验证方法为：根据基础模型，结合每个样本患者的个体化特征，包括：年龄、获卵数、受精率、卵巢基础内分泌、单次移植活产结局、单次取卵活产结局，对样本患者数据采用10次10折交叉验证的方法对模型gm2进行验证。
步骤e中绘制方法为：在模型中考虑影响程度最大的获卵数与年龄，将其他数值变量设置为简单均值，分类变量为各年龄段的加权均值，按照年龄段为20～49岁对获卵数分别为1～22绘制各年龄段获卵数对应的活产率预测模型曲线。
一种个体化活产率预测模型，包括信息采集与录入模块，预测变量参数回归分析模块，模型训练与分析模块，用于每个样本患者的预测参数变量与活产结局作为基础数据训练神经网络，得到个体化活产率预测模型。
本发明的有益效果：
1、预测模型包含20～49岁每个年龄段的整个完整人群，对他们每个年纪达到一定的活产率需要获得多少个卵子，或每个年纪获得一定的卵子能达到多少活产率进行预测。
2、预测模型可为医生和考虑接受ART治疗的病人提供指导，根据患者的年龄和取卵数量可预测至少获得一个活产婴儿的可能性。
3、预测模型可评估接受单一卵巢刺激周期的妇女使用所有新鲜和冷冻胚胎后的cLBR，用来指导患者和她们的医生，了解需要获得的卵母细胞数量，也可以告诉患者，接受额外的刺激周期是否会显著增加她们活产的可能性。
具体实施方式
本发明一种个体化活产率预测模型构建方法，包括如下步骤：
步骤a：采集每个样本患者的活产结局、个体化卵巢功能信息、个体化生物学信息以及个体化卵巢促排信息。
步骤a中活产结局包括：单次移植活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次移植活产率＝活产数/移植次数；单次取卵活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次取卵活产率＝活产数/取卵次数；单一促排周期累积活产结局：同一卵巢促排周期中的多个活产都归一为一个活产，单次移植无活产则继续采集信息，直到获得活产或一个促排取卵周期结束。
步骤a中个体化卵巢功能信息包括卵巢基础内分泌、基础窦卵泡数和AMH水平；采集个体化卵巢功能信息的步骤，包括：采集并检测月经第三天雌孕激素水平、FSH水平、LH水平，采集并检测血AMH水平，B超监测窦卵泡数量。
步骤a中个体化生物学信息包括年龄、BMI指数、内膜厚度、不孕年限及不孕病因；采集个体化生物学信息的步骤，包括：采集年龄、不孕病因、不孕年限、身高(单位：米)、体重(单位：公斤)信息，计算BMI＝体重/身高2。
步骤a中个体化卵巢促排信息包括获卵数、受精率、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别；采集个体化卵巢促排信息的步骤，包括获卵数、受精率＝正常受精卵数/获卵数、受精方式(IVF或ICSI)、优质胚胎率＝优质胚胎数/总胚胎数、胚胎冷冻数量与质量、移植胚胎期别(卵裂期胚胎或囊胚)。
步骤b：根据累积活产结局与个体化信息进行参数变量的提取。
步骤b中参数变量包括：对每个样本患者以累积活产为响应变量(Y)，分别执行对预测参数变量(Xi)进行单因素回归分析，多因素回归分析及二元logistic回归分析，计算预测参数回归系数βi；累积活产结局指标为单一卵巢促排周期获得一个≥24周的活产婴儿；相关预测参数变量包括：促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平。
步骤c：构建参数变量的半参数广义加性模型gm2。
步骤c的构建方法包括：
步骤c-1：通过最小二乘法线性拟合p维预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)，得到独立响应变量Y(累积活产)的预测结果，回归模型按如下函数进行：
E(Y|X1，X1，...，Xp)＝μ＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
其中Xi(i＝1，2，...，p)为p维预测参数变量，Y为响应变量，βi为预测参数变量的回归系数。
步骤c-2：通过logit函数作为联结函数建立响应变量累积活产Y与预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)的线性组合关系，构建广义线性模型，函数如下：
g(μ)＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
样本患者数据中响应变量累积活产为二分类变量，假设累积活产满足条件期望概率下二项分布B(N，E(P|X1，X2，...，Xp))，联结函数为logit函数：
步骤c-3：使用非参数方法将广义线性模型组合变为预测参数变量Xi的非线性函数，构建半参数广义加性模型，基本函数如下：
g(μ)＝β0+∑βiXi+∑βjsj(Xj)
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
其中si(·)为非参数光滑函数。
将分类变量(促排方案、受精方式)视为哑元变量处理，分类变量共有28个水平，因此哑元变量个数为26，通过参数项引入模型中，其余数值变量视为光滑函数得到半参数广义加性模型gm1：
其中Xi(i≤26)为哑元变量，Xj(27≤j≤30)为数值变量；
步骤c-4：预测参数变量不孕年限对模型的影响可近似认为是线性的(df＝1.01)，年龄总体来说对活产概率影响为负，在大约35岁之前年龄的影响差异不大，大约35岁之后年龄影响较大，随着年龄的增大活产概率下降，同时置信区间也扩大，说明年龄大的病人之间活产概率的差异更大。获卵数与内膜厚度对于活产概率的影响为正，但是获卵数影响的绝对值较大。
因此，将不孕年限视为线性参数项，得到半参数广义加性模型gm2：
其中X30为不孕年限，其余变量设置不变。
步骤d：对模型gm2进行验证和敏感性分析，训练与评估模型gm2稳定性。
步骤d中验证方法为：根据基础模型，结合每个样本患者的个体化特征，包括：年龄、获卵数、受精率、卵巢基础内分泌、单次移植活产结局、单次取卵活产结局，对样本患者数据采用10次10折交叉验证的方法对模型gm2进行验证，在测试集上得到100个值，均值为0.7354，说明活产概率预测结果能作为参考，实际操作中综合根据病人的其他身体状况来评估活产概率。
步骤e：绘制活产率预测模型曲线图。
步骤e中绘制方法为：在模型中考虑影响程度最大的获卵数与年龄，将其他数值变量设置为简单均值，分类变量为各年龄段的加权均值，按照年龄段为20～49岁对获卵数分别为1～22绘制各年龄段获卵数对应的活产率预测模型曲线。
一种个体化活产率预测模型，包括信息采集与录入模块，预测变量参数回归分析模块，模型训练与分析模块，用于每个样本患者的预测参数变量与活产结局作为基础数据训练神经网络，得到个体化活产率预测模型。
信息收集与录入模块，用于收集每个样本患者的单次移植活产(≥24周的活产婴儿)结局、单次取卵活产(≥24周的活产婴儿)结局、单一促排周期累积活产结局，个体化卵巢功能信息，个体化生物学信息及个体化卵巢促排信息；个体化卵巢功能信息包括卵巢基础内分泌、基础窦卵泡数和AMH水平；个体化生物学信息包括年龄、BMI指数、内膜厚度、不孕年限及不孕病因；个体化卵巢促排信息包括获卵数、受精率、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别。
预测变量参数回归分析模块，根据累积活产结局与个体化卵巢功能进行参数变量的提取：对每个样本患者以累积活产为响应变量(Y)，分别执行对预测参数变量(Xi)进行单因素回归分析，多因素回归分析及二元logistic回归分析，计算个预测参数回归系数βi。累积活产结局指标为单一卵巢促排周期获得一个≥24周的活产婴儿。相关预测参数变量包括：促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平。
个体化活产率预测模型还包括：咨询目标患者采集模块，用于采集咨询目标患者的、个体化卵巢功能信息及个体化生物学信息；咨询目标患者参数变量提取模块，用于对咨询目标患者执行预测参数变量提取操作；活产预测模块，用于将咨询目标患者的参数变量特征输入与目标患者年龄相对应的活产概率估算模型，得到目标患者的活产概率。
以上仅为本发明较佳实施例，但本发明的保护范围并不局限于此。任何与本发明所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能联想到的特征的替换，皆涵盖于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤a：采集每个样本患者的活产结局、个体化卵巢功能信息、个体化生物学信息以及个体化卵巢促排信息；
步骤b：根据累积活产结局与个体化信息进行参数变量的提取；
步骤c：构建参数变量的半参数广义加性模型gm2；
步骤d：对模型gm2进行验证和敏感性分析，训练与评估模型gm2稳定性；
步骤e：绘制活产率预测模型曲线图。
2.根据权利要求1所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：步骤a中活产结局包括：单次移植活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次移植活产率＝活产数/移植次数；单次取卵活产(≥24周的活产婴儿)结局，单次取卵活产率＝活产数/取卵次数；单一促排周期累积活产结局：同一卵巢促排周期中的多个活产都归一为一个活产，单次移植无活产则继续采集信息，直到获得活产或一个促排取卵周期结束。
3.根据权利要求1所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：步骤a中个体化卵巢功能信息包括卵巢基础内分泌、基础窦卵泡数和AMH水平；采集个体化卵巢功能信息的步骤，包括：采集并检测月经第三天雌孕激素水平、FSH水平、LH水平，采集并检测血AMH水平，B超监测窦卵泡数量。
4.根据权利要求1所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：步骤a中个体化生物学信息包括年龄、BMI指数、内膜厚度、不孕年限及不孕病因；采集个体化生物学信息的步骤，包括：采集年龄、不孕病因、不孕年限、身高(单位：米)、体重(单位：公斤)信息，计算BMI＝体重/身高2。
5.根据权利要求1所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：步骤a中个体化卵巢促排信息包括获卵数、受精率、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别；采集个体化卵巢促排信息的步骤，包括获卵数、受精率＝正常受精卵数/获卵数、受精方式(IVF或ICSI)、优质胚胎率＝优质胚胎数/总胚胎数、胚胎冷冻数量与质量、移植胚胎期别(卵裂期胚胎或囊胚)。
6.根据权利要求1所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：步骤b中参数变量包括：对每个样本患者以累积活产为响应变量(Y)，分别执行对预测参数变量(Xi)进行单因素回归分析，多因素回归分析及二元logistic回归分析，计算预测参数回归系数βi；累积活产结局指标为单一卵巢促排周期获得一个≥24周的活产婴儿；相关预测参数变量包括：促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平。
7.根据权利要求1至6任一所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：所述步骤c的构建方法包括：
步骤c-1：通过最小二乘法线性拟合p维预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)，得到独立响应变量Y(累积活产)的预测结果，回归模型按如下函数进行：
E(Y|X1，X1，...，Xp)＝μ＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
其中Xi(i＝1，2，...，p)为p维预测参数变量，Y为响应变量，βi为预测参数变量的回归系数；
步骤c-2：通过logit函数作为联结函数建立响应变量累积活产Y与预测参数变量Xi(包括促排方案、获卵数、受精方式、受精率、优质胚胎率、胚胎冷冻、移植胚胎期别、不孕年限、内膜厚度、卵巢基础内分泌水平)的线性组合关系，构建广义线性模型，函数如下：
g(μ)＝β0+β1X1+β2X2+…+βpXp
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
样本患者数据中响应变量累积活产为二分类变量，假设累积活产满足条件期望概率下二项分布B(N，E(P|X1，X2，...，Xp))，联结函数为logit函数：
步骤c-3：使用非参数方法将广义线性模型组合变为预测参数变量Xi的非线性函数，构建半参数广义加性模型，基本函数如下：
g(μ)＝β0+∑βiXi+∑βjsj(Xj)
μ＝E(Y|X1，X2，...，Xp)
其中si(·)为非参数光滑函数；
将分类变量(促排方案、受精方式)视为哑元变量处理，通过参数项引入模型中，其余数值变量视为光滑函数得到半参数广义加性模型gm1：
其中Xi(i≤26)为哑元变量，Xj(27≤j≤30)为数值变量；
步骤c-4：将不孕年限视为线性参数项，得到半参数广义加性模型gm2：
其中X30为不孕年限，其余变量设置不变。
8.根据权利要求1至6任一所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：所述步骤d中验证方法为：根据基础模型，结合每个样本患者的个体化特征，包括：年龄、获卵数、受精率、卵巢基础内分泌、单次移植活产结局、单次取卵活产结局，对样本患者数据采用10次10折交叉验证的方法对模型gm2进行验证。
9.根据权利要求1至6任一所述的个体化活产率预测模型构建方法，其特征在于：所述步骤e中绘制方法为：在模型中考虑影响程度最大的获卵数与年龄，将其他数值变量设置为简单均值，分类变量为各年龄段的加权均值，按照年龄段为20～49岁对获卵数分别为1～22绘制各年龄段获卵数对应的活产率预测模型曲线。
10.一种个体化活产率预测模型，其特征在于：包括信息采集与录入模块，预测变量参数回归分析模块，模型训练与分析模块，用于每个样本患者的预测参数变量与活产结局作为基础数据训练神经网络，得到个体化活产率预测模型。
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| CN113314221A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-08-27 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 人成熟卵母细胞玻璃化冷冻复苏效果的预测方法和装置 |
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