CN112079931B - 长效glp-1类似物多肽及其降糖调脂用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长效GLP‑1类似物多肽，其氨基酸序列为HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK GRGPGHADGTFTSDYSSYLEGQAAKKFIQWLVNGEGPPP。该多肽可用于制备降血糖、治疗或预防1型糖尿病、治疗或预防2型糖尿病的药物或药物组合物。本发明多肽能够有效发挥糖依赖性促胰岛素分泌功能；针对STZ诱导的1型糖尿病模型小鼠，能降低其空腹血糖，抑制其进食，增加其胰岛面积，增加其血清中胰岛素和C肽含量，且降糖作用明显优于艾塞那肽和GLP‑1；针对肥胖型2型糖尿病模型小鼠能够有效地降低其空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，增加胰岛素的敏感性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽，尤其是一种长效GLP-1类似物多肽，该多肽具有降糖调脂功能，属于生化药学技术领域。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的维持血糖的重要激素。GLP-1在体内以三种形式存在：第一种形式为全长GLP-1，包含37个氨基酸残基GLP-1(1-37)；第二种形式为氨基端截断的GLP-1(7-37)；第三种形式为一个酰胺化的氨基端截断的GLP-1(7-36)酰胺。其中，GLP-1(1-37)是无活性的形式，GLP-1(7-37)与GLP-1(7-36)酰胺是两种主要的活性形式。
GLP-1在体内发挥多种生物学功能，其作用位置包括胰腺、胃、脑、心脏、肝脏、脂肪和肌肉等。其中，在胰腺、胃肠、神经系统、心脏等位置主要是通过直接激活GLP-1R发挥相应的生物学功能，包括：①葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；②抑制胰高血糖素分泌；③延迟胃排空，降低食欲，减少饮食，控制体重；④抑制β细胞凋亡，促进β细胞增值和分化等。而在肝脏、脂肪和肌肉中的生理作用一般认为是间接的生理作用。现在有学者提出双受体假说，认为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺的DPP-IV的降解产物GLP-1(9-37)和GLP-1(9-36)酰胺起到了关键的作用，通过新的GLP-1R来发挥生理作用。
虽然GLP-1具有多种生理作用，但是其半衰期较短，在体内的半衰期只有1～2min，严重限制了GLP-1成药性的应用。虽然市场上已经有多种GLP-1R激动剂，如艾塞那肽，利拉鲁肽等，虽然是很好的GLP-1R激动剂，但是不具备GLP-1小分子的间接功能。目前亟待研发小分子长效GLP-1类似物以作为药物治疗的主要选择。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有技术存在的问题，提出一种长效GLP-1类似物多肽，相比于GLP-1具有更长的作用时长；同时还提出该多肽的降糖调脂用途。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种长效GLP-1类似物多肽，其特征是，所述多肽的氨基酸序列为：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGPGHADGTFTSDYSSYLEGQAAKKFIQWLVNGEGPPP。
该多肽的持续降糖作用时间可长达8小时，与GLP-1相比有显著提高。
本发明还提出：
前文所述多肽用于制备降血糖的药物或药物组合物的用途。
前文所述多肽用于制备治疗或预防1型糖尿病的药物或药物组合物的用途。
前文所述多肽用于制备治疗或预防2型糖尿病的药物或药物组合物的用途。
前文所述多肽用于制备降低血中甘油三酯和/或游离脂肪酸水平的药物或药物组合物的用途。
前文所述多肽用于制备具有糖依赖性促胰岛素分泌作用的药物或药物组合物的用途。
前文所述多肽用于制备具有增加胰岛β细胞面积作用的药物或药物组合物、或者具有增加血中胰岛素和C肽水平作用的药物或药物组合物、或者具有改善葡萄糖耐量和胰岛素耐量作用的药物或药物组合物的用途。
上述用途中，所述多肽为多肽自身或其药用盐。
上述用途中，所述药物组合物包括药物载体。
上述用途中，所述药物组合物包括药物活性物质。
本发明多肽(PEP6)根据GLP-1的野生型进行改造，在GLP-1的末尾添加人工肽(PGHADGTFTSDYSSYLEGQAAKKFIQWLVNGEGPPP)，延长其半衰期，能够促进胰岛素分泌，抑制进食，降低血糖，增加胰岛面积，增加T1DM的胰岛素和C肽含量，降低T1DM的TG和NEFA含量，改善T2DM的胰岛素敏感性。
附图说明
图1为本发明实施例1中糖依赖性的促胰岛素分泌作用检测结果图。
图2为本发明实施例1中降糖持续时间检测结果图。
图3为本发明实施例2中进食曲线和血糖的检测结果图。
图4为本发明实施例2中胰岛面积结果图。
图5为本发明实施例2中胰岛素insulin和C肽的检测结果图。
图6为本发明实施例2中甘油三酯和游离脂肪酸的检测结果图。
图7为本发明实施例3中血糖的检测结果图。
图8为本发明实施例3中糖耐量和胰岛素耐量的检测结果图。
具体实施方式
下面参照附图并结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例为检测PEP6肽的糖依赖性促胰岛素分泌作用(IPTGG)以及作用时长。
其中，PEP6肽即本发明多肽，其氨基酸序列为：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGPGHADGTFTSDYSSYLEGQAAKKFIQWLVNGEGPPP，如SEQ ID No.1所示。
本实施例的具体过程如下：
8周龄的雄性C57BL/6小鼠，随机分为6组，每组8只，分别为溶剂对照组(Vehicle组)、GLP-1组(30nmol/kg)、PEP6组(0.1nmol/kg)、PEP6组(1nmol/kg)、PEP6组(30nmol/kg)、PEP6组(100nmol/kg)进行糖耐量实验。注：均为皮下注射。
结果如图1所示，与对照组相比，GLP-1、PEP6均能够显著降低血糖值，且曲线下面积与对照组相比明显降低，这表明PEP6能够与GLP-1一样具有糖依赖性的促胰岛素的分泌作用，同时，PEP6(0.1、1、30、100nmol/kg)能够剂量依赖性的降低血糖，且最小起效浓度为0.1nmol/kg。
为进一步评估PEP6在体内的代谢水平，采用8周龄的雄性C57BL/6小鼠，随机分为3组，每组8只，分别为溶剂对照组(vehicle组)、GLP-1组(30nmol/kg)、PEP6组(30nmol/kg)，均为皮下注射，然后分别在给药后的0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h给予葡萄糖(1.5g/kg)，在给糖之后的15min检测血糖。
结果如图2所示，PEP6在给药8h后，与对照组相比仍然具有显著性差异(p<0.001)，说明PEP6能够持续降糖达到8h之久。
实施例2
本实施例为采用链脲佐菌素(STZ)糖尿病模型小鼠对PEP6肽进行药效学评价。
本实施例具体内容如下：
1、STZ糖尿病模型小鼠造模
100只6周龄的雄性c57小鼠(购自扬州大学实比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004)，适应性饲养1周。实验前空腹12小时，按50mg/kg的剂量腹腔注射STZ溶液(pH＝5.0的柠檬酸缓冲液)，连续注射5天，注射后1周、2周分别检测空腹血糖，血糖值均超过11.0mmol/L，为造模成功。
将成模小鼠随机分成4组，每组12只，分别为溶剂对照组(Vehicle组)、Exendin-4组(阳性对照组)、GLP-1组(阳性对照组)、PEP6组(实验组)。给药剂量为30nmol/kg，每天2次，溶剂为生理盐水，皮下注射0.1ml，固定时间点给药，AM 8：00—9:00，PM 7:00—8:00。溶剂对照组，皮下注射0.1ml生理盐水。注：Exendin-4即艾塞那肽。
2、PEP6肽对STZ糖尿病模型小鼠进食和血糖的影响
从给药开始，每组分别记录初始添食量，隔1周检测剩食量，并继续添加新的鼠粮，并记录，依次类推，到4周给药结束，记录小鼠的总进食量，并绘制累计进食曲线，结果如图3的a图所示，PEP6组和Exendin-4阳性对照组具有相同的抑制进食的效果，累计进食量明显少于溶剂对照组和GLP-1组。
检测血糖前小鼠空腹8h，AM8:00开始禁食，PM4:00尾静脉检测空腹血糖，给药前检测血糖值作为给药0周血糖。之后分别在给药1、2、3、4周，检测空腹血糖，禁食时间和检测时间同0周方法，结果如图3的b图所示，PEP6组能够显著降低STZ糖尿病模型小鼠的空腹血糖，其降糖效果明显优于GLP-1组和Exendin-4组。
3、PEP6肽对STZ糖尿病模型小鼠胰岛面积的影响
给药4周后，取胰腺，免疫染色(insulin)，并计算胰腺β细胞面积。结果如图4的a图所示，Vehicle组胰岛β细胞明显减少(STZ损伤诱导β细胞死亡)，而GLP-1组、Exendin-4组和PEP6组胰岛β细胞增多。经过胰岛β细胞面积计算，结果如图4的b图所示，PEP6组与Vehicle组存在明显差异，p≤0.001；GLP-1组、Exendin-4组与Vehicle组比较，也存明显差异，p≤0.01。说明PEP6组能够明显增加胰岛β细胞面积，并且结果优于GLP1组、Exendin-4组。对胰岛个数进行计数，发现GLP-1、Exendin-4和PEP6对胰岛个数没有显著影响，各组间无显著性差异，结果如图4的c图所示。
4、PEP6肽对STZ糖尿病模型小鼠的胰岛素insulin和C肽水平的影响
给药4周后，眼眶取血，静置收集血清，试剂盒检测胰岛素insulin和C肽水平。结果如图5所示，PEP6肽能够显著增加胰岛素insulin和C肽的含量，与Vehicle组存在明显差异，p≤0.05，而GLP1组、Exendin-4组与Vehicle组比较，无明显差异，说明PEP6处理能够明显增加STZ糖尿病模型小鼠的胰岛素insulin和C肽水平，优于GLP-1和Exendin-4。
5、PEP6肽对STZ糖尿病模型小鼠甘油三酯和游离脂肪酸的影响
给药4周后，眼眶取血，静置收集血清，分别检测甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(NEFA)水平。结果如图6所示，血清TG水平，PEP6组与Vehicle组比较，p≤0.001，存在极明显差异；Exendin-4组与Vehicle组比较，p≤0.01；GLP-1与Vehicle组比较，无明显差异性；血清NEFA水平，PEP6组与Vehicle组比较存在极明显差异，p≤0.01；GLP-1组、Exendin4组与Vehicle组比较，无明显差异性。结果说明，PEP6肽处理后能够明显降低STZ糖尿病模型小鼠的甘油三酯和游离脂肪酸水平，优于GLP-1和Exendin-4。
实施例3
本实施例为采用2型糖尿病(T2DM)模型小鼠对PEP6肽进行药效学评价。
本实施例具体内容如下：
1、T2DM模型小鼠造模
100只4周龄的雄性c57小鼠(购自扬州大学实比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004)，适应性饲养1周。给予高脂饲料喂养，连续喂养2个月后，检测空腹血糖，血糖值超过11.0mmol/L的为T2DM模型，待3个月后，将血糖超过11.0mmol/L的小鼠随机分为4组，每组10只，分别为溶剂对照组(Vehicle组)、Exendin-4组(阳性对照组)、PEP6组(实验组)。给药剂量为30nmol/kg，每天2次，溶剂为生理盐水，皮下注射0.1ml，固定时间点给药，AM 8：00—9:00，PM 7:00—8:00。溶剂对照组，皮下注射0.1ml生理盐水。
2、PEP6肽对T2DM模型小鼠血糖的影响
给药6周后，检测空腹血糖，检测前小鼠空腹8h，AM8:00开始禁食，PM4:00尾静脉检测空腹血糖。结果如图7所示，PEP6组能够显著降低T2DM模型小鼠的空腹血糖，其降糖效果与Exendin-4无显著性差异。
3、PEP6肽对T2DM模型小鼠糖耐量及胰岛素耐量的影响
空腹糖耐量检测过程如下：检测前小鼠空腹12h，测空腹血糖，并立即注射葡萄糖(1.0g/kg)，之后分别在注射葡萄糖之后15、30、45、60、120min检测血糖，记录血糖值，绘制曲线，计算曲线下面积。
胰岛素耐量检测过程如下：检测前小鼠空腹4h，测空腹血糖，并立即注射胰岛素(0.5U/kg)，之后分别在注射葡萄糖之后15、30、45、60min检测血糖，记录血糖值，绘制曲线，计算曲线下面积。
糖耐量结果如图8的a图所示，PEP6处理组能够显著改善糖耐量，其曲线下面积(GTT AUC)显著低于Vehicle组；其效果与Exendin-4相同。(PEP6：P<0.001；Exendin-4：P<0.001)。
胰岛素耐量结果如图8的b图所示，PEP6处理组能够显著改善胰岛素，其曲线下面积(GTT AUC)显著低于Vehicle组；其效果与Exendin-4相同。(PEP6：P<0.01；Exendin-4：P<0.01)。
以上结果表明，T2DM小鼠经过PEP6或Exendin-4治疗后，显著改善葡萄糖耐量和胰岛素耐量，这说明多肽PEP6可以改善胰岛素的敏感性。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
序列表
<110> 平顶山学院
<120> 长效GLP-1类似物多肽及其降糖调脂用途
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Pro
20 25 30
Gly His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Leu Glu
35 40 45
Gly Gln Ala Ala Lys Lys Phe Ile Gln Trp Leu Val Asn Gly Glu Gly
50 55 60
Pro Pro Pro
65
Claims (9)
1.一种长效GLP-1类似物多肽，其特征是，所述多肽的氨基酸序列为：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGPGHADGTFTSDYSSYLE GQAAKKFIQWLVNGEGPPP。
2.权利要求1所述多肽用于制备降血糖的药物或药物组合物的用途。
3.权利要求1所述多肽用于制备治疗或预防1型糖尿病的药物或药物组合物的用途。
4.权利要求1所述多肽用于制备治疗或预防2型糖尿病的药物或药物组合物的用途。
5.权利要求1所述多肽用于制备降低血中甘油三酯和/或游离脂肪酸水平的药物或药物组合物的用途。
6.权利要求1所述多肽用于制备具有糖依赖性促胰岛素分泌作用的药物或药物组合物的用途。
7.权利要求1所述多肽用于制备具有增加胰岛β细胞面积作用的药物或药物组合物、或者具有增加血中胰岛素和C肽水平作用的药物或药物组合物、或者具有改善葡萄糖耐量和胰岛素耐量作用的药物或药物组合物的用途。
8.根据权利要求2至7任一项所述的用途，其特征是，所述多肽为多肽自身或其药用盐。
9.根据权利要求2至7任一项所述的用途，其特征是，所述药物组合物包括药物载体。
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