CN112047852A - 2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备 - Google Patents

2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备 Download PDF

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李恩民
姬东方
赵国磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及式Ⅰ所示的2‑（1‑丁酸‑4‑基）‑氨基‑取代丁酰胺的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，2‑氨基取代丁酰胺和4‑溴丁酸乙酯或者4‑氯‑丁酸乙酯反应后，再经过脱保护得到目标化合物，方法操作简便，反应条件温和，收率高，适于大规模工业生产。

Description

2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备。
背景技术
左乙拉西坦（Ⅱ）（Levetiracetam），化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，UCB制药公司开发的用于儿童癫痫。FDA于 1999年12月正式批准左乙拉西坦可以作为16岁以上成人童癫痫发作的辅助治疗药物，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学特点、高效且安全的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。
Figure 520788DEST_PATH_IMAGE001
目前在制备左乙拉西坦的过程中，常常使用2-氨基-丁酰胺和4-氯丁酸进行反应。在左乙拉西坦的制备过程中，发现了一类化合物（Ⅰ），该类化合物目前国内外文献未报到其制备方法。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法，其中R为氢、甲基、乙基。
Figure 712734DEST_PATH_IMAGE002
本发明提供的化合物名称分别为2-（1-丁酸-4-基）-氨基-丁酰胺（Ⅰa）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-甲基丁酰胺（Ⅰb）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-乙基丁酰胺（Ⅰc），结构式如下：
Figure 386161DEST_PATH_IMAGE003
本发明制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中，2-氨基取代丁酰胺（Ⅲ）和4-溴丁酸乙酯（Ⅳa）或者4-氯-丁酸乙酯（Ⅳb）反应得到式（Ⅴ）化合物；
（2）式（Ⅴ）化合物经过脱保护得到式（Ⅰ）化合物。
Figure 5361DEST_PATH_IMAGE004
其中，化合物Ⅲ为 2-氨基取代丁酰胺。
化合物Ⅳ可以为 4-溴丁酸乙酯，也可以为4-氯丁酸乙酯。
化合物Ⅴ为2-（1-丁酸乙酯-4-基）-氨基-取代丁酰胺。
其中步骤1可以采用常规的氨烷基化的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应溶剂建议为甲苯或者苯；
溶剂用量建议是化合物Ⅲ的10~20倍，优选15~17倍（此处为体积摩尔比）；
反应温度为80~90℃；
滴加4-溴-丁酸乙酯后，反应时间为8~15个小时，优选10~12个小时。
步骤2可以采用常规的酯水解的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应使用溶剂建议为丙酮；
溶剂用量建议为化合物Ⅳa的3~8倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）；
加入无机碱水溶液的反应温度建议为室温；
和无机碱水溶液反应时间建议为1.5~3小时，优选2~2.5小时；
无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液；和无机酸水溶液反应体系温度优选为0℃左右；
反应体系使用无机酸，调节pH为5.5~5.8左右；
无机酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液等，优选盐酸水溶液；
反应体系使用无机酸调节pH值后，继续反应时间建议为1~2小时。
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。
本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。
本发明可用于工业化生产。
本发明为左乙拉西坦的质量控制提供了依据。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取2-氨基丁酰胺12.00 g，三乙胺 26.28 g。加热至80℃，搅拌2小时，后加入甲苯100ml，搅拌升温至80℃，滴加4-溴丁酸乙酯18.46 g。滴加完毕后，在80℃条件下反应10小时。停止加热，放冷，过滤。 滤液以2N稀盐酸调节pH=1-2，分液；水层再以碳酸钾调调节pH=9-10，然后将水层用二氯甲烷200 ml萃取，二氯甲烷层再以饱和食盐水100 ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得黄色油状物6.00 g。MS(M+1):217。
前述所得的黄色油状物5.00 g，以丙酮25 ml溶解，加入2N氢氧化钠水溶液12.5ml，室温搅拌2小时TLC检测反应完全。冰浴，以2N的稀盐酸调节pH=5.8左右，缓慢析出固体，再滴加15 ml丙酮，冰浴搅拌1小时。过滤，干燥得240 mg白色固体。HPLC终产品检测纯度98.5%。
MS（M+1）：189。
1H-NMR(400M, D2O)：δ(ppm)，3.83(1H，t，CH3)，2.98(2H，t，CH2)，2.26(2H，t，CH2)，1.85(4H，m，CH2)，0.93(3H，t, CH3)。

Claims (10)

1.2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式Ⅲ的化合物溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅳ，加热反应，得到式Ⅴ的化合物；
2）式Ⅴ溶解于有机溶剂中，常温下在无机碱水解后，在经过无机酸水解得到式Ⅰ化合物；反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R代表的是氢、甲基、乙基。
2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂，优选甲苯和苯，溶剂用量是化合物Ⅲ的10~20倍，优选15~17倍（此处为体积摩尔比）。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的反应温度优选为80~90℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1加入式Ⅳ后，反应时间为8~15个小时，优选10~12个小时。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂建议为短碳链非质子性溶剂，优选为丙酮，溶剂用量建议为化合物Ⅳ的3~8倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2 加入无机碱水溶液的反应温度优选为室温25 ℃，和无机酸水溶液反应体系温度优选为0℃左右。
7.根据权利要求1的方法，其步骤2式Ⅴ和无机碱水溶液反应时间建议为1.5~3小时，优选2~2.5小时。
8.根据权利要求1的方法，其步骤2中无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求1的方法，其步骤2无机酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液等，优选盐酸水溶液；调节pH为5.5~5.8左右。
10.根据权利要求1与9的方法，其步骤2反应体系使用无机酸调节pH值后，继续反应时间建议为1~2小时。
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