CN112022154A - 多维度提取神经元信号的柔性神经电极植入系统 - Google Patents
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Abstract
一种柔性神经电极植入系统，包括柔性电极，包括上下绝缘层、中间导电层和记录点修饰层，用于提取神经元的放电活动；植入仪器，包括植入主体和可压缩侧翼，用于将柔性电极送入目标脑区。本发明采用的是将柔性电极和植入工具结合的植入方式。所制备的柔性电极具有很好的生物相容性，不会引起过多的星型胶质细胞和小胶质细胞对神经细胞的信号采集，同时，植入仪器能够同时在一个手术脑区植入多个电极，简化了多电极植入的手术流程，提高了动物实验效率和成功概率。植入仪器的可压缩侧翼将输送到不同的位置进行脑电信号提取，拓宽电极有效作用空间的同时使得电极记录点远离植入损伤区，保证了所获取数据的稳定性和可靠性。
Description
技术领域
本发明涉及微纳加工技术和生物电信号检测领域，具体涉及到一种多维度提取神经元信号的柔性神经电极植入系统。
背景技术
神经电极是一种提取脑活动信息的工具，电极通过获取和调控神经元的放电活动为基础神经科学研究、脑机接口以及临床神经及精神类疾病诊疗发挥重要的作用。传统的神经微电极由金属和硅等硬质材料加工而成，这种神经电极坚硬的质地造成神经电极与神经组织之间机械性质不匹配，引起神经组织损伤及持续的免疫炎症反应，星型胶质细胞和小胶质细胞的增加使得电极-神经界面不稳定，难以实现神经电信号的长期稳定记录。广泛研究证明减小神经探针尺寸以及减小电极材料的硬度能够有效改善电极-脑组织界面，在工艺条件一定的情况下，神经电极柔性化减小了电极对生物组织的损伤并确保微电极在活体内的稳定工作，于是使用杨氏模量较低的柔性材料制作植入式微电极成为神经电极的研究趋势之一。
柔性电极可以使电极以任意程度的弯曲，电极植入脑组织后可以随着被植入体自由移动，减小了运动伪迹，保证了信号质量。同时，由于柔性电极易形变，导致植入难度增加。使用钨钼合金等刚性材料作为植入工具，辅助柔性电极植入体内成为柔性电极典型的植入方案。如Charles Lieber团队通过立体注射的方式将柔性电极植入进颅内；Elon Musk团队的机器人植入系统采用直径24μm的钨铼线对上千通道柔性电极进行在体植入。
尽管这些植入方式取得了一定的效果，但通过这些方式植入的柔性电极只能提取到一种空间维度的脑活动信息，更丰富的脑空间数据需要更多次的电极植入，意味着更大范围的开颅损失。神经电极植入脑组织过程复杂，多次植入会增加手术的难度和风险。
因此，亟需一种可以使柔性电极分布在脑组织的不同位置来实现多维度的脑电信号记录。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种多维度提取神经元信号的柔性神经电极植入系统，以期部分地解决上述技术问题中的至少之一。
为了实现上述目的，作为本发明的一方面，提供了一种柔性神经电极植入系统，包括
柔性电极，包括上下绝缘层、中间导电层和记录点修饰层，用于提取神经元的放电活动；
植入仪器，包括植入主体和可压缩侧翼，用于将柔性电极送入目标脑区。
其中，所述上下绝缘层为绝缘柔性的生物材料，所述生物材料包括聚对二甲苯(Parylene C)。
其中，所述植入仪器能加工成微米级器件的刚性材料，采用圆柱体状的钨钼合金作为植入仪器材料，直径为120μm。
其中，所述植入仪器的植入主体为长方体，所述长方体的截面为60*60μm的正方形，长度决定于植入仪器长度。
其中，所述植入仪器设置有4个可压缩侧翼，所述可压缩侧翼为长方体，所述长方体的长为60μm，宽为20μm，高度决定于植入深度。
其中，所述植入仪器通过激光刻蚀形成植入主体和可压缩侧翼。
其中，在所述激光刻蚀加工前对钨钼合金材料打磨抛光后形成锥形植入前端，锋利的尖端便于器件植入脑组织。
其中，在所述激光刻蚀加工成型后使用超声波清洗，去除表面颗粒附着物。
其中，所述植入仪器进行电解抛光，并使用振动搅拌溶液，使得植入仪器表面光亮化，减小柔性电极植入过程中的摩擦阻力。
基于上述技术方案可知，本发明的多维度提取神经元信号的柔性神经电极植入系统相对于现有技术至少具有如下有益效果之一或其中的一部分：
本发明采用的是将柔性电极和植入工具结合的植入方式。所制备的柔性电极具有很好的生物相容性，不会引起过多的星型胶质细胞和小胶质细胞对神经细胞的信号采集，同时，电极足够的柔性使其跟随脑组织的移动而移动，减小了运动伪迹的产生。所制备的植入器件尺寸在微米量级，辅助柔性电极植入后会移出大脑，造成较小的、可恢复的植入损伤。同时，植入仪器能够同时在一个手术脑区植入多个电极，简化了多电极植入的手术流程，提高了动物实验效率和成功概率。植入仪器的可压缩侧翼将输送到不同的位置进行脑电信号提取，拓宽电极有效作用空间的同时使得电极记录点远离植入损伤区，保证了所获取数据的稳定性和可靠性。
附图说明
图1是本发明实施例中的折叠柔性电极的示意图；
图2是本发明实施例中的植入仪器的工程图；
图3是本发明实施例中的植入仪器的使用流程示意图。
具体实施方式
本发明涉及微纳加工技术和生物电信号检测领域，具体涉及到柔性神经电极的植入工具，实现多个柔性电极的植入，提取更大范围的神经元信号。
针对现有的柔性电极植入强度弱、操作困难以及难以多个电极植入等问题，本发明的主要目的在于提供一种切实可行的柔性电极的植入模型。其中所设计的柔性电极具备生物相容性，可减少电极植入脑组织后的免疫反应。同时，由于电极的柔性，可使电极在水的表面张力下能和植入很好的贴合在一起，并随之植入颅内。其中所设计的植入仪器具有足够的刚性使其能够顺利进出脑组织，同时，可压缩侧翼能够将柔性电极带到远离植入区域的目标脑区。与现有的柔性电极植入方式相比，本发明可一次植入多个柔性电极，降低了多电极植入的手术风险。其次，本发明通过植入仪器的可压缩侧翼拓展了电极的有效作用空间，同时使得电极记录点远离植入损伤区，保证了所获取数据的稳定性和可靠性。
具体的，本发明公开了一种柔性神经电极植入系统，包括柔性电极，包括上下绝缘层、中间导电层和记录点修饰层，用于提取神经元的放电活动；植入仪器，包括植入主体和可压缩侧翼，用于将柔性电极送入目标脑区。
其中，所述上下绝缘层优选聚对二甲苯(Parylene C)，介电常数约为3.15，杨氏模量约为2.76GPa。该材料良好的绝缘性能保证电极上各个记录点正常工作时互不串扰。相对于常用的微丝电极和硅电极来说，该电极具有更好的柔性，引起更少的免疫反应。
其中，所述植入仪器能加工成微米级器件的刚性材料，采用圆柱体状的钨钼合金作为植入仪器材料，直径为120μm。其中，所述植入仪器的植入主体为长方体，所述长方体的截面为60*60μm的正方形，长度决定于植入仪器长度。其中，所述植入仪器设置有4个可压缩侧翼，所述可压缩侧翼为长方体，所述长方体的长为60μm，宽为20μm，高度决定于植入深度。
其中，所述植入仪器通过激光刻蚀形成植入主体和可压缩侧翼。其中，在所述激光刻蚀加工前对钨钼合金材料打磨抛光后形成锥形植入前端，锋利的尖端便于器件植入脑组织。其中，在所述激光刻蚀加工成型后使用超声波清洗，去除表面颗粒等附着物。其中，所述植入仪器进行电解抛光，并使用振动搅拌溶液，使得植入仪器表面光亮化，减小柔性电极植入过程中的摩擦阻力。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
图1为本发明中柔性电极示意图，包括上下绝缘层Parylene C、中间导电层Cr/Au/Cr和记录点修饰层PEDOT。柔性电极的上下绝缘层为Parylene C，其杨氏模量为2.76GPa，合适的柔性使其能够与脑组织保持稳定的空间关系，获得稳定的脑电数据；同时，缓解了生物体对外来器件的免疫反应。
为了保证柔性电极的质量，采用化学气相沉积的方法生长绝缘层，采用电子束蒸发的方式生长金属导线，采用电化学沉积的方法修饰记录点界面。特别是，添加长度在0.5-2μm，直径为10-20nm的多壁碳纳米管于0.1wt％的EDOT和0.2wt％的PSS中，超声形成修饰记录点界面的混合镀液。
图2和图3分别为本发明中植入仪器的工程图和植入流程示意图，植入仪器由激光刻蚀加工而成，包括植入主体、可压缩侧翼和锥形前端。
植入主体固定在微位移器上，作为植入工具的主体，使得整个植入系统顺利进入脑区。可压缩侧翼外侧与柔性电极贴合，通过对可压缩侧翼顶侧施加压力产生合适的深度位移，使得侧翼带着柔性电极展开至目标位置。
参阅图1-3，本发明提出了一种柔性电极的制备方法，并设计了匹配的植入工具，形成一个柔性电极植入系统，能够单次植入多个柔性电极。整个植入系统操作步骤如下：
步骤1：挑选硅片，使用食人鱼溶液清洗干净，氮气抢吹干，并在120℃的烘箱中烘干15min。
步骤2：在清洗干净的硅片上溅射金属Al作为牺牲层，用于将柔性电极从硬质的硅基板上释放下来。
步骤3：在步骤2的基础上沉积1μm厚的Parylene C，使用化学气相沉积的方式沉积的Parylene C有很好的致密性，保证了绝缘性能和防水性能。
步骤4：在步骤3的基础上电子束蒸发金属导电层，在蒸发金属前，通过氧等离子体刻蚀2min，用于提高不同材料之间的黏附性。
步骤5：在步骤4的基础上沉积上绝缘层Parylene C，厚度为1μm。
步骤6：在步骤5的基础上刻蚀记录点和压焊点上的Parylene C，暴露的记录点区域用于探测神经元的电信号，暴露的压焊点区用于连接后端计算机设备，对记录点提取的脑电数据进行分析。
步骤7：在步骤6的基础上，将整个样品上的柔性电极沿设计的框架刻蚀成型。
步骤8：电解牺牲层金属Al，将柔性电极释放下来。
步骤9：金丝压焊的方法将柔性电极封装在PCB版上，并焊上通用的omnetics接口，用于连接后端硬件。
步骤10：将0.1wt％的EDOT和0.2wt％的PSS以及2mg/mL的多壁碳纳米管(MWCNT)在混合在一起超声一小时形成稳定的混合镀液。
步骤11：在步骤9中的混合镀液中，用封装好的柔性电极作为工作电极，构建三电极体系，并使用化学工作站通过恒电流的方式在柔性电极的记录点上沉积PEDOT。
步骤12：挑选长度合适的钨钼合金，通过打磨抛光形成锥形尖端，锋利的锥形尖端能够更容易进入脑组织。
步骤13：使用激光器按照图2中上方的工程图对钨钼合金进行加工，形成可压缩侧翼和植入主体。
步骤14：激光加工成型后使用超声波清洗，去除表面颗粒等附着物。
步骤15：使用振动搅拌溶液，对植入仪器进行电解抛光后清洗干净。
步骤16：使用显微镜观察，通过微纳操作平台，利用液体表面张力将柔性电极分别固定在可压缩侧翼上。
步骤17：将携带柔性电极的植入仪器固定在微位移器上，柔性电极后端固定在平台上与植入仪器保持相对静止状态。
步骤18：对被植入生物进行开颅手术，将步骤14中的植入仪器移至目标脑区上方，通过微位移器下调至目标深度。
步骤19：固定植入仪器的植入主体部分，对可压缩侧翼施加压力，并产生相应位移。此时，柔性电极被可压缩侧翼推至相应位置。
步骤20：静置2min，柔性电极和可压缩侧翼之间在脑溶液环境中完全湿润，成为相互独立的器件。快速释放给予可压缩侧翼的压力，可压缩侧翼有足够韧性恢复原始状态，柔性电极无法回弹而留在目标位置。
步骤21：将植入器件移出大脑，封闭植入损伤区，固定并连接好柔性电极接口。将植入仪器清洗干净，以备下次使用。
步骤22：柔性电极采集神经元放电活动，并传送至后端硬件上，以供科研工作者使用分析。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种柔性神经电极植入系统，其特征在于，包括
柔性电极，包括上下绝缘层、中间导电层和记录点修饰层，用于提取神经元的放电活动；
植入仪器，包括植入主体和可压缩侧翼，用于将柔性电极送入目标脑区。
2.根据权利要求1所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述上下绝缘层为绝缘柔性的生物材料，所述生物材料包括聚对二甲苯(Parylene C)。
3.根据权利要求1所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述植入仪器能加工成微米级器件的刚性材料，采用圆柱体状的钨钼合金作为植入仪器材料，直径为120μm。
4.根据权利要求1所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述植入仪器的植入主体为长方体，所述长方体的截面为60*60μm的正方形，长度决定于植入仪器长度。
5.根据权利要求1所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述植入仪器设置有4个可压缩侧翼，所述可压缩侧翼为长方体，所述长方体的长为60μm，宽为20μm，高度决定于植入深度。
6.根据权利要求1所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述植入仪器通过激光刻蚀形成植入主体和可压缩侧翼。
7.根据权利要求6所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，在所述激光刻蚀加工前对钨钼合金材料打磨抛光后形成锥形植入前端，锋利的尖端便于器件植入脑组织。
8.根据权利要求6所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，在所述激光刻蚀加工成型后使用超声波清洗，去除表面颗粒附着物。
9.根据权利要求6所述的柔性神经电极植入系统，其特征在于，所述植入仪器进行电解抛光，并使用振动搅拌溶液，使得植入仪器表面光亮化，减小柔性电极植入过程中的摩擦阻力。
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