CN112020748B

CN112020748B - 进行虚拟临床试验的技术

Info

Publication number: CN112020748B
Application number: CN201880045657.6A
Authority: CN
Inventors: D·H·富埃尔廷格; A·托平; F·卡佩尔; S·西耶森; P·科坦科
Original assignee: Fresenius Medical Care Holdings Inc
Current assignee: Fresenius Medical Care Holdings Inc
Priority date: 2017-07-12
Filing date: 2018-07-11
Publication date: 2024-03-01
Anticipated expiration: 2038-07-11
Also published as: CA3069520A1; US12106831B2; US20240428904A1; US11282590B2; CN112020748A; CA3069520C; WO2019014366A1; EP3652751A1; AU2018301418A1; US20190019570A1; AU2021269335A1; US20220270719A1

Abstract

本发明描述了用于产生、执行和评估虚拟临床试验的技术和装置，所述虚拟临床试验包括代表试验实体的真实运行方面的临床模块。在一个实施方案中，例如，一种装置可包括至少一个存储器，以及与该至少一个存储器联接的逻辑单元。所述逻辑单元可以被配置为产生多个替身，其被配置为对与患者群相关的健康状况进行建模，以及执行虚拟临床试验以模拟针对所述多个替身的治疗过程，所述虚拟临床试验包括与至少一个事件和所述至少一个事件的概率相关的至少一个临床模块，所述至少一个事件对所述虚拟临床试验的实体的运行方面建模。本文描述了其它实施方案。

Description

进行虚拟临床试验的技术

相关申请的交叉参考

本申请要求2017年7月12日提交的名称为“Virtual Clinical TrialController”的美国临时专利申请序列号62/531,810的优先权，其内容在此并入作参考。

技术领域

本发明的实施方案通常涉及可运行以执行和评估虚拟临床试验，尤其是虚拟透析患者的计算机临床试验的方法和装置。

发明背景

进行临床试验以评估针对患者使用的卫生保健系统，例如治疗方法、药物和医疗装置。随机对照试验(RCT)是在寻求医疗系统批准时例如由美国食品药品监督管理局(FDA)批准时进行的标准试验。通过将受试者随机分配到两个或多个治疗组，RCT将混淆因素随机化以消除偏倚(bias)。因此，精心设计和正确执行的RCT可以提供无偏倚的结果且具有最小的系统误差风险，因此具有高内部真实性(internal validity)。

然而，使用真实患者的常规RCT可能会受到限制。例如，因为RCT参与者可能无法代表更广泛的关注人群，RCT可能缺乏普遍性，因此这种RCT可能具有较差的外部真实性(external validity)。在另一个实例中，常规RCT因其未足够推广至以后可以应用试验结果的现实生活和临床环境而通常缺乏足够的生态效度。此外，RCT可能受困于需要招募足够大的患者数进行适当的权威研究、相关的高昂费用、需要建立复杂的试验基础设施以及从研究开始到完成的持续时间长等问题。随着多种治疗方案的推出，公司和学术机构在争取有限的患者群。例如，在肿瘤学领域，据估计只有20％的患者有资格进行临床试验，因为许多患者由于状态不佳或无法满足特定的资格要求而被排除在外。此外，对于涉及较小人群(例如胰腺癌)的研究，需要足够高的患者参与率(例如80％)才能拥有足够的试验人群，而可能只有很小比例(例如5％)的患者自愿参加。

因此，尽管其提供了有用的信息，但是常规的临床试验例如RCT可能无法充分评估卫生保健系统。鉴于这些考虑，本发明的公开可以是有用的。

发明概述

根据描述的实施方案的各个方面，本发明提供了一种装置，其包括至少一个存储器及与该至少一个存储器联接(coupled)的逻辑单元(logic)，所述逻辑单元用于产生多个替身(avatar)，所述替身被配置为对与患者群相关的健康状况进行建模，及执行虚拟临床试验以模拟针对所述多个替身的治疗过程，所述虚拟临床试验包括与至少一个事件和该至少一个事件的概率相关的至少一个临床模块，所述至少一个事件对所述虚拟临床试验的实体的运行方面进行建模。

在一些实施方案中，健康状况可包括贫血。在各个实施方案中，患者群可包括透析患者。在示例的实施方案中，虚拟临床试验可包括模拟贫血的治疗方案的虚拟贫血试验。在各个实施方案中，所述装置可包括确定虚拟贫血试验的结果的逻辑单元，所述结果可包括血红蛋白水平或红细胞生成刺激物质(erythropoiesis stimulating agent，ESA)剂量，或其组合。在一些实施方案中，所述装置可包括基于结果产生推荐治疗过程的逻辑单元。在一些实施方案中，所述至少一个临床模块可包括实验室模块、医师模块、透析设施模块或医院模块，或其任意组合。在一些实施方案中，所述至少一个事件可包括测量噪音、患者不遵从、或患者不出席，或其任意组合。在各种实施方案中，所述至少一个临床模块可包括实验室模块，所述至少一个事件可包括样品运送时间表、样品处理时间、样品处理错误，或无法使用的样品，或其任意组合。在一些实施方案中，所述装置可包括基于真实临床数据确定所述至少一个事件的概率的逻辑单元。

根据描述的实施方案的各个方面，本发明提供了一种方法，其可包括以下步骤：产生多个替身，其被配置为对患者群相关的健康状况进行建模，及进行模拟所述多个替身的治疗过程的虚拟临床试验，所述虚拟临床试验包括与至少一个事件及该至少一个事件的概率相关的至少一个临床模块，所述至少一个事件对所述虚拟临床试验的实体的运行方面进行建模。

在一些实施方案中，所述方法的健康状况可包括贫血。在一些实施方案中，所述方法的患者群可包括透析患者。在一些实施方案中，所述方法的虚拟临床试验可包括模拟贫血治疗方案的虚拟贫血试验。在一些实施方案中，所述方法可包括确定虚拟性贫血试验的结果，所述结果包括血红蛋白水平或红细胞生成刺激物质(ESA)剂量或其组合。在一些实施方案中，所述方法可包括基于结果产生推荐的治疗过程。在一些实施方案中，所述方法的至少一个临床模块可包括实验室模块、医师模块、透析设施模块或医院模块，或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法的至少一个事件可包括测量噪音、患者不遵从或患者不出席或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法的至少一个临床模块可包括实验室模块，所述至少一个事件可包括样品运送时间表、样品处理时间、样品处理错误或不能使用的样品，或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法可包括基于真实临床数据确定所述至少一个事件的概率。

附图简述

图1示出了第一种运行环境的实施方案。

图2示出了第二种运行环境的实施方案。

图3示出了第三种运行环境的实施方案。

图4示出了第四种运行环境的实施方案。

图5示出了根据一些实施方案的处理流程的实施方案。

图6示出了根据一些实施方案的临床模块。

图7是模型模拟和经验数据之间的示例平均绝对百分比误差(MAPE)图。

图8-10示出了实验性虚拟贫血试验(VIAT)1.0的示例比较结果图。

图11-13示出了实验性VIAT 2.0的示例比较结果图。

图14-16示出了实验性VIAT 3.0的示例比较结果图。

图17示出示例替身、参考群和比较者(comparator)组特征的表格。

图18示出VIAT 1.0、VIAT 2.0、VIAT 3.0的示例的红细胞生成刺激物质(ESA)和血红蛋白(Hgb)结果以及示例的临床数据。

图19示出每类平均每月血红蛋白的示例ESA剂量的表。

图20示出示例替身患者特征的表。

图21示出了示例透析装置。

图22示出了示例透析系统。

图23示出了计算架构的实施方案。

发明详述

各种实施方案通常可以涉及产生、执行和/或评估计算机或虚拟临床试验(VCT)的系统、方法和/或装置。在一些实施方案中，VCT可以被配置为对患者群的健康状况建模。在一些实施方案中，VCT可以是或可包括可运行用于模拟贫血治疗的虚拟贫血试验(VIAT)。在一些实施方案中，VIAT可运行用于透析患者的贫血治疗，如长期血液透析(HD)、腹膜透析(PD)患者等。在各种实施方案中，VIAT可运行用于评估虚拟患者(或替身)的贫血治疗的各个方面，如血红蛋白水平、红细胞生成水平、药物治疗选择、药物相互作用、透析等。在示例的实施方案中，替身可以被配置为对患者群(例如基于历史临床数据建模的HD患者群)的健康状况进行建模或以其它方式代表患者群(例如基于历史临床数据建模的HD患者群)的健康状况。

在示例的实施方案中，红细胞生成和患者水平临床数据的基于综合生理学的数学模型可用于基于真实HD患者创建多个替身。可以测试大队列HD患者使用的贫血方案以创建替身，然后将其与在基于在HD患者中常规测量的各个患者数据产生的替身中进行的相同测试进行比较。在示例的实施方案中，贫血方案可以是或可包括红细胞生成刺激物质(ESA)治疗方案。在一些实施方案中，可以在VIAT中应用临床模块如随机模块(stochasticmodule)，例如以体现日常临床常规并增加VIAT的生态效度。在各种实施方案中，例如可以在试验持续时间(例如全年)中模拟个体血红蛋白(Hgb)水平和相应的贫血治疗。可以将根据一些实施方案配置的VIAT的结果与真实临床数据进行比较，所述真实临床数据例如来自使用相同或基本相同方案治疗贫血的足够大的HD患者参考群(例如大约30000-100000个患者)中取样的随机比较者组。

为减轻和克服人临床试验例如随机临床试验(RCT)的挑战，已经开发了替代的试验策略，例如适应性设计临床试验。已经引入计算机或虚拟试验(例如在计算机上进行或基本完全在计算机上进行)以增加临床试验设计的项目(repertoire)。临床试验的真实模拟可以提供有关安全性和治疗方案局限性的有价值信息，且已显示出有助于进行具有成本效益的临床研究计划。

然而，常规的VCT通常利用Monte Carlo型采样(和重新采样)技术以创建虚拟患者群。尽管从概念上讲是有效的，但Monte Carlo模拟可能无法代表实际个体对象的(病理)生理状况，因为可以代表的只是从群体得出的患者特征估计值。此外，常规的VCT通常无法代表患者治疗中心如透析诊所的运行过程和挑战，这对VCT的结果有重大影响。因此，常规VCT的评估(例如通过与对应于VCT的实际临床数据进行比较)通常表明与实际结果的一致性不佳，因此严重降低了常规VCT的价值和预测能力。

因此，一些实施方案提供了整合内部真实性、外部真实性和生态效度的VCT，例如VIAT。例如，各种实施方案可以针对血液透析(HD)患者中的贫血治疗提供基于模型的VCT。例如，根据一些实施方案配置的VIAT可以在一年期间基于每个患者模拟Hgb水平及随后的贫血治疗，以与相对大量的HD患者(例如80000名HD患者)的真实临床数据进行比较。以这种方式，根据一些实施方案运行的VCT可以提供改良的VCT外部真实性和生态效度，显著增加基于VCT预测能力的临床价值。

在各个实施方案中，VIAT可以基于描述红细胞发育(红细胞生成)和红细胞生成刺激物质(ESA)对这个过程的作用的基于综合生理学的数学模型而形成。这种模型的非限制性实例可以是或可以得自Fuertinger,D.H.,Kappel,F.,Thijssen,S.,Levin,N.W.&Kotanko,P.,“A Model of Erythropoiesis in Adults with Sufficient IronAvailability,”J.Math.Biol.66,1209–1240(2013)所述模型，所述文献并入本文作参考。在根据一些实施方案的VIAT中使用基于生理学的数学模型可以提供固有的内部真实性，因为干预与相应结果之间的因果关系是明确定义且易于理解的。此外，根据定义，确定性模型设计如在根据一些实施方案的VIAT中使用的模型设计可以产生可重复的结果，由此某特定干预总是或基本上总是导致相同结果。

在一些实施方案中，可以应用先进的数学和计算技术创建接受ESA治疗贫血的真实HD患者的大群体(例如大于或等于5000个)替身。因此，根据一些实施方案的VIAT可以在建模过程中整合于个体真实临床患者数据中以改善外部真实性。例如，在一些实施方案中，可以从参考人群选择多个样本患者及可以为每个样本患者创建一个替身。

在各种实施方案中，“临床模块”(例如通过真实运行数据告知)可以整合入VCT或以其它方式在VCT中执行，所述VCT被设计为创建计算机测试环境，其体现了在透析临床中的运行过程和挑战。在一些实施方案中，临床模块可以是随机的或基于随机的。根据示例的实施方案的临床模块可包括关于实验室时间表和处理时间、患者不遵从、住院等信息。在一些实施方案中，运行临床模块可用于对临床试验结果具有实质性影响的运行方面包括真实事件、状况等建模。在常规的VCT中没有考虑到这样的真实事件、状况等，但是对VCT和/或实际临床试验(例如RCT)的结果可能产生影响。以这种方式，可以运行各种实施方案以产生具有真实临床试验条件明显改善和真实模拟的临床试验结果。除此之外，将临床模块整合于VCT中可以增强VCT的生态效度。在一些实施方案中，利用临床模块对替身进行的VCT和/或VIAT结果可以用于改善针对真实患者的贫血治疗。另外，通过预先选择有希望的给药策略，可以增加临床试验的成功机会，以及在计算机结果的支持下可以降低后续试验的规模和/或持续时间。因此，设计良好的虚拟临床试验可以缩短评定改良的和新疗法的时间，因此可以缩短在临床环境中该疗法部署的时间。因此，根据一些实施方案的系统、方法和装置可以提供优于常规系统的技术优势，包括计算技术的改进。例如，根据一些实施方案的VCT过程可提供比常规系统具有改进的预测能力(例如能更好地模拟真实临床试验)的VCT如VIAT。由此，根据一些实施方案的执行VCT和/或VIAT的计算装置可能能够为用户提供比常规系统更精确的结果，这可以允许用户获得针对药物、装置设计、治疗方案等的改进的研究结果以及开发更快和更准确的改良疗法。

在这个描述中，可以阐述许多具体细节，例如组件和系统配置，以提供对所述实施方案的更透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解可以在没有这样特定细节的情况下实施所述实施方案。另外，未详细示出一些熟知的结构、元件和其它特征，以避免不必要地使所述实施方案模糊不清。

在“发明详述”章节中，提及“一个实施方案”、“某实施方案”、“示例实施方案”、“各种实施方案”等是指所述技术的实施方案可包括特定特征、结构或特性，但是一个以上的实施方案可能且并非每个实施方案都必须包括所述特定特征、结构或特性。此外，一些实施方案可以具有一些、全部或没有其它实施方案所述的特征。

如本说明书和权利要求书中所用，除非另有说明，否则描述元件使用的序数形容词“第一”、“第二”、“第三”等仅表示该元件的特定实例或类似元件的不同实例，不意图暗示如此描述的元件必须在时间、空间、排列或任何其它方式上以特定顺序存在。

图1示出了可以代表一些实施方案的运行环境100的示例。如图1所示，运行环境100可包括分析系统105，其运行可管理临床试验及与临床试验相关的信息。在各种实施方案中，分析系统105可包括计算装置110。计算装置110可包括处理电路120、存储单元130、收发器150和/或显示器152。处理电路120可以通讯地联接于存储单元130、收发器150和/或显示器152。

在一些实施方案中，计算装置110可以通过收发器150连接于网络160。网络160可包括节点162a-n，例如远程计算装置、数据源164等。

处理电路120可包括和/或可以访问用于执行一些实施方案的程序的各种逻辑单元。例如，处理电路120可包括和/或可以访问虚拟临床试验逻辑单元122。处理电路和/或虚拟临床试验逻辑单元122或其一部分可以以硬件、软件或其组合实施。如在本申请中使用，术语“逻辑单元”、“组件”、“层”、“系统”、“电路”、“解码器”、“编码器”和/或“模块”旨在表示与计算机相关实体，可以是硬件、硬件与软件的组合、软件或执行软件，例如由图23示例的计算系统架构2300提供。例如，逻辑单元、电路或层可以是和/或可包括但不限于在处理器上运行的程序，处理器，硬盘驱动器，(光学和/或磁性存储介质的)多个存储驱动器，对象，可执行文件，执行线程，程序，计算机，硬件电路，集成电路，专用集成电路(ASIC)，可编程逻辑装置(PLD)，数字信号处理器(DSP)，现场可编程门阵列(FPGA)，系统芯片(SoC)，存储单元，逻辑门，寄存器，半导体装置，芯片，微芯片，芯片组，软件组件，程序，应用，固件，软件模块，计算机代码，前述任意的组合等。

尽管在图1中描绘了虚拟临床试验逻辑单元122在处理电路120内，但是实施方案不限于此。例如，虚拟临床试验逻辑单元122可以位于加速器、处理器核心、接口、单个处理器模具内，完全作为软件应用执行(例如虚拟临床试验应用132)等。

存储器单元130可包括一或多种更高速存储器单元形式的各种类型的计算机可读存储介质和/或系统，例如只读存储器(ROM)，随机存取存储器(RAM)，动态RAM(DRAM)，双数据速率DRAM(DDRAM)，同步DRAM(SDRAM)，静态RAM(SRAM)，可编程ROM(PROM)，可擦可编程ROM(EPROM)，电可擦可编程ROM(EEPROM)，闪存，聚合物存储器如铁电聚合物存储器，奥氏存储器，相变或铁电存储器，硅-氧化物-氮化物-氧化物-硅(SONOS)存储器，磁卡或光卡，装置阵列如独立磁盘冗余阵列(RAID)驱动器，固态存储装置(例如USB存储器，固态驱动器(SSD)以及适于存储信息的任何其它类型的存储介质。此外，存储单元130可包括一或多种低速存储单元形式的各种类型的计算机可读存储介质，包括内部(或外部)硬盘驱动器(HDD)、磁性软盘驱动器(FDD)及从可移动光盘(例如CD-ROM或DVD)读取或写入的光盘驱动器、固态驱动器(SSD)等。

存储器单元130可以存储虚拟临床试验应用132，其可单独运行或者组合虚拟临床试验逻辑单元122以执行各种功能，以进行产生、执行和/或评估根据一些实施方案的VCT。在一些实施方案中，虚拟临床试验应用132可包括应用编程接口(API)和/或图形用户接口(GUI)以读取、写入和/或以其它方式访问信息，例如经由显示器152、web接口、移动应用(“移动应用”、“移动app”或“app”)等。以这种方式，在一些实施方案中，操作者可以搜索、可视化、读取、添加或以其它方式访问与产生、执行和/或评估VCT相关的信息。

在一些实施方案中，存储器单元130可以存储与产生、执行和/或评估VCT相关的各种信息，包括但不限于参考群信息134、模型信息136、替身138、临床数据140、模拟结果142等。在一些实施方案中，存储器单元130中存储的信息可以从数据源164中检索和/或移至其中，所述数据源包括但不限于医院信息管理系统(HIMS)、实验室信息管理系统(LIMS)、健康信息系统(HIS)、电子医疗档案(EMR)、临床试验数据库等。

在各种实施方案中，可以运行虚拟临床试验应用132(可以是或可包括在虚拟临床试验逻辑单元122内)以产生、执行和/或评估包括VIAT在内的VCT。在一些实施方案中，虚拟临床试验应用132可以访问例如与长期HD患者的参考群相关的参考群信息134。在各种实施方案中，参考群信息134可包括个人信息(例如年龄、性别等)、身体特征(例如身高、体重等)、医疗档案、健康史信息(例如常规收集的临床信息)等。实施方案不限于此的上下文。

虚拟临床试验应用132可以基于参考群信息134产生替身138。例如，可以从与参考群信息134相关的参考群中选择一组个体。在一些实施方案中，所述一组个体可以是基于模型信息136中指定的各种选择标准和/或其组合随机选择的。在各种实施方案中，可以使用来自参考群信息134的个体患者信息来产生个性化替身138。

在一些实施方案中，模型信息136可包括可以用于产生虚拟临床试验模型140的信息。在各个实施方案中，模型信息136可包括可以用作替身138的基础的患者选择标准、临床模型信息、模型参数、机器学习模型等。在各种实施方案中，模型信息136可以是或可包括用于通过虚拟临床试验应用132构建虚拟临床试验模型140的模板。

在示例的实施方案中，虚拟临床试验应用132可以模拟(或“运行”)虚拟临床试验模型140以产生模拟结果144。在各个实施方案中，可以例如使用各种统计方法将模拟结果144与真实临床数据142进行比较，以评估虚拟临床试验模型140的有效性。在各个实施方案中，临床数据142可包括来自在基线期间(例如大约90天期间)一大群HD患者(例如大于或等于大约37000个HD患者)的数据。通常，可以基于虚拟临床试验模型140模拟真实状况和/或预测真实结果的能力来评估虚拟临床试验模型140的有效性。

图2示出了可以代表一些实施方案的运行环境200的示例。如图2所示，运行环境200可包括临床试验交换平台205。在一些实施方案中，可运行临床试验交换平台205以在感兴趣实体间提供临床数据和/或临床试验信息(包括根据某些实施方案的VCT和/或VIAT)的交换。在各个实施方案中，临床试验交换平台205可包括在节点260a-n和270a-n之间提供数据交换服务的应用平台。在示例的实施方案中，临床试验交换平台205可以是与医疗装置、医疗服务、临床研究服务、实验室服务、临床试验服务相关的由制造商和/或开发人员(“开发人员”)提供给客户的软件平台、程序组、协议集等。

例如，开发人员可以提供临床试验交换平台205作为临床试验的数据交换接口，供研究人员、政府实体(例如FDA)和其它利益相关方(例如药品生产商、医疗器械制造商和/或通过第三方运行临床试验交换平台205的委托VCT)使用。如通过由开发人员提供的节点270a-n提供和/或接收临床试验服务的医院、透析诊所、医疗提供者、政府实体、监管实体、药品生产商、医疗设备制造商等实体可以使用临床试验交换平台205执行根据一些实施方案的程序。其它实体可通过GUI如客户端应用、web接口、移动app等访问临床试验交换平台205，以执行与虚拟临床试验逻辑单元222相关的功能。在一些实施方案中，临床试验交换平台205的一部分可在云计算环境作为主机。

节点270a-n可以是虚拟临床试验逻辑单元222的数据产生者，而节点260a-n可以是虚拟临床试验逻辑单元222的数据使用者。例如，节点270a-n可包括提供由虚拟临床试验逻辑单元222使用以产生、执行和/或评估VIAT的临床数据、模型信息等实体。节点260a-n可包括对产生、执行和/或评估VIAT的结果感兴趣的第三方应用、决策者、分析程序、调节器和/或其它数据使用者。实体既可以是数据生产者，也可是数据使用者。

例如，节点260a可以是由医疗设备制造商签约的研究机构(节点260b)，以对医疗方案进行临床试验以获得监管机构的监管批准(节点270a)。数据产生者260a-n可以根据许可例如以HIMS、LIMS、EMR等记录形式为分析交换平台205提供分析数据。数据使用者270a-n可以根据许可经由分析交换平台205(例如通过HIMS、LIMS、EMR等和/或这种记录的本地副本)访问分析数据。

在一些实施方案中，临床试验交换平台205可以根据基于云的模型和/或“即服务”模型运行。以这种方式，临床试验交换平台205可以提供作为单个中央平台的服务，允许实体访问临床数据、VIAT、模型信息、模拟结果等。

图3示出了可以代表一些实施方案的运行环境300的示例。如图3所示，运行环境300可包括一体化医护系统305，其可以构成在所有医护方面用于治疗患者的临床系统的一部分。在一些实施方案中，一体化医护系统305可包括临床试验交换平台205的特定实施。

一体化医护系统305可以连接到其它临床系统310a-n，包括但不限于药房、终末期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)数据注册、医院、透析诊所、肾脏和/或肾病研究机构等。例如，一体化医护系统305可以基于由医疗专业人员提供的信息自动将处方和其它患者信息发送给药房，且能够向CKD/ESRD数据注册发送和接收数据和信息，以与其它患者比较及推测进一步治疗。在另一个实例中，一体化医护系统305可以确定和/或访问与VIAT相关的信息，例如临床数据和/或模拟结果。一体化医护系统305可以确定与CKD/ESRD相关的事件，及采取适当的行动，包括但不限于通知患者、通知临床医生何时需要采取特定的干预措施，和/或提醒临床医生即将到来的重要干预日期。在一些实施方案中，一体化医护系统305可以至少部分基于VIAT相关的信息如模拟结果、临床数据、替身等确定这类事件。

一或多个外部系统315a-d也可以连接到一体化医护系统305。例如，外部系统315a-d可包括一或多个透析单元(或透析机)315a、实验室315b、医生办公室和/或医院315c和/或电子医疗档案(EMR)315d。可以在一体化医护系统305与外部系统315a-n之间发送和接收患者信息，以便患者护理和/或研究在多个功能之间更加有效、标准化和一致。例如，某些患者信息可包括与一或多个VIAT相关的信息，例如具有与患者相关的特征的患者结果。在另一个实例中，一体化医护系统305可以从患者的电子医疗档案接收信息，从而访问历史信息。透析单元315a、实验室315b、医生办公室或医院315c、EMR 315d等可以基于患者治疗向一体化医护系统305发送信息和从其接收信息。

如以下关于图21和22所述，在一些实施方案中，一体化医护系统305可以为透析机2100和/或2200提供信息以用于透析治疗。在一些实施方案中，一体化医护系统305可以从医疗专业人员向透析机2100和/或2200发送处方用于处方的透析治疗，在这种情况下，一体化医护系统305可以从医生的办公室或医院接收处方。一体化医护系统305也可以根据患者的实验室检查或医疗档案验证处方治疗。在示例的实施方案中，一体化医护系统305可以将处方远程编程到患者的透析机上和/或将处方和/或测量信息发到机器以进行本地设置。以这种方式，可以确保患者接受必要且正确的治疗，且可以防止患者被施用或接受不当量的透析治疗，从而减少人为失误并改善患者护理。在各种实施方案中，至少部分处方可以基于VIAT，例如与患者或患者类型相关的模拟结果(例如相似的医疗档案、体征、治疗方案等)。

一体化医护系统305还可以基于从这些外部系统315a-n以及其它临床系统310a-n接收的信息通知相关医疗专业人员，以为患者提供适当的医疗治疗，包括可以缩短疗程或避免负面结果，如减少或完全消除住院风险。

图4示出了可以代表一些实施方案的运行环境400的示例。如图4所示，运行环境400可包括一体化患者医护系统以用于治疗肾脏疾病例如ESRD和/或CKD。在一些实施方案中，运行环境400可以示出其它细节，包括其它组件和列举，和/或例如运行环境300的扩展架构。例如，被诊断为ESRD的患者人群随着时间而增加，通常由其它几种疾病导致，包括但不限于糖尿病、高血压和/或肾小球肾炎。患有ESRD的患者由于疾病的性质可能会面临其它挑战，例如必需的生活方式改变可能导致心理健康恶化。此外，在家中进行治疗可能会导致与医疗专业人员的隔离增加。随着医疗保健格局的变化，为患者提供协调治疗资源的机会可能会为透析治疗带来更多的患者健康益处。

在各种实施方案中，一体化医护系统405可以集成各种医护模型，例如可信赖医疗组织(ACO’s)、ESRD无缝医护组织(ESCO’s)、慢性特殊需要计划(C-SNP’s)等。护理协调单元425可以与一体化医护系统405协调以监督和管理患者护理。各种组件可以与一体化医护系统405组合以通过护理协调单元425提供完整的患者护理。例如，任何数量的整合护理组件可以向一体化医护系统405发送信息或从其接收信息，包括但不限于次要服务组件430、数据创建和/或管理组件435、护理提供者组件440、设备和/或供应组件445、监管组件450等。

一体化医护系统405的每个组件可包括一或多个单元，包括内部服务和支持以及外部服务和支持。在一些实施方案中，次要服务组件430可包括任何数量的服务，包括但不限于实验室服务、个性化护理服务、临床试验服务、监管许可服务和/或药房服务。每个次要服务430可以向一体化医护系统405发送和接收患者信息以进行编译和分析。例如，实验室可以自动将患者血液检查结果和其它检查结果发送给一体化医护系统405。此外，一体化医护系统405可以基于医疗专业人员的确定，自动将测试指令发送到实验室以对患者样本进行选择的测试，和/或发送由护理协调单元425收集的其它信息。相似地，一体化医护系统405可以根据患者的测试结果和一体化医护系统405确定的其它因素，自动将处方和剂量说明发送给药房。药房也可以向一体化医护系统405发送关于其它患者处方的潜在不良药物相互作用、如何及时补充处方和/或患者与药剂师的相互作用等信息。在一些实施方案中，临床试验服务提供商可以将VIAT模拟和/或比较结果发送到一体化医护系统405。以这种方式，服务提供商可以确定临床试验(例如RCT)的过程和/或基于VIAT模拟的治疗。

图5示出了执行根据一些实施方案的VIAT的示例VIAT程序500的流程图。在一些实施方案中，VIAT程序500可包括由计算装置110、临床试验交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405产生和/或执行的程序。尽管VIAT程序500描述了以特定顺序发生的特定步骤，但是实施方案不限于此，因为根据一些实施方案某些步骤可以不按顺序执行或可以不按特定实施方式执行。

在步骤510，VIAT程序500可以访问参考群。在一些实施方案中，参考群可包括接受贫血治疗方案的患者，接受贫血治疗方案的HD患者，来自特定医院系统、治疗诊所系统(例如由位于Waltham，Massachussets的Fresenius Medical Care North America(FMCNA)运营的Fresenius Kidney Care(FKC)诊所的患者，其组合等。在一些实施方案中，参考群可包括至少大约10000名患者、大约20000名患者、大约30000名患者、大约40000名患者、大约50000名患者、大约80000名患者、大约100000名患者、大约200000名患者，以及任何这些数值之间的任何值或范围(包括端点)。

VIAT程序500可以在步骤515确定选择试验群的选择标准。在一些实施方案中，选择标准可包括随机采样标准，例如基于Monte Carlo的模拟标准。在各种实施方案中，选择标准可包括特定的选择参数以过滤参考群以确定试验群。选择标准的非限制性示例可包括年龄、疾病状态、危险因素、患者处方方案、透析治疗方案、治疗信息持续时间、医学信息持续时间等。例如，如果患者年龄在18岁以上，及在第一个特定时期接受至少一次施用甲氧基聚乙二醇-红细胞生成素(epoetin)β(例如瑞士巴塞尔的罗氏控股公司生产的Mircera)以及在第二个特定时期至少有4个月的临床常规实验室数据，则可以将其纳入试验群。在另一个实例中，如果患者在首次施用甲氧基聚乙二醇-红细胞生成素β后接受了任何其它ESA及患者在其电子健康档案中具有表示出血风险增加的ICD 9代码(例如患者患有胃溃疡、食道静脉曲张、结肠息肉等)，则该患者可被排除。

在步骤515，VIAT程序500基于根据一些实施方案的选择标准可产生样本群。在一些实施方案中，样本群可包括至少大约1000名患者、大约2000名患者、大约3000名患者、大约4000名患者、大约5000名患者、大约8000名患者、大约10000名患者、大约20000名患者，以及任何这些值之间的任何值或范围(包括端点)。在一些实施方案中，试验群可包括通常从常规临床试验排除的患者，例如老年、体弱和多病患者。

VIAT程序500可以在步骤525产生替身。通常，替身(或虚拟患者)可包括被配置为表示患者和/或其生理系统或子系统的数学模型。在一些实施方案中，每个替身可以是或可包括各种数据结构、输入、输出、数据(例如患者数据)、模型(例如疾病模型，治疗模型，药物相互作用模块等)等。例如，替身可具有输入药物A的处方以及根据该处方服用药物A的患者的相应模型(例如，对药物A对Hgb水平的影响建模)。在另一个实例中，所述模型(例如通过根据一些实施方案的临床模型)可以考虑未遵循处方的患者(例如仅服用处方所要求时间的80％的药物A)和/或替身的其它行为方面。替身可以具有相应的输出，例如服用药物A的结果(例如预测的Hgb水平)。

在一些实施方案中，可以为样本群的每个个体患者产生个性化的替身。在各种实施方案中，替身的数量可以是大约1000、大约2000、大约5000、大约10000、大约20000个以及任何这些值之间的任何值和范围(包括端点)。替身可与各种特征相关，包括但不限于年龄、性别、种族、体重指数、年份、合并糖尿病、血红蛋白、治疗前和治疗后体重、治疗前和治疗后收缩压、治疗时间、超滤(UF)体积、透析间期体重、白蛋白、铁剂量、透析液钠、中性粒细胞与淋巴细胞比率、运铁蛋白饱和度等。

在各个实施方案中，替身群可以通过从定义的参数空间采样参数值而产生。在一些实施方案中，参数分布可用于描述对于HD患者有意义的生理上合理的参数空间。在示例的实施方案中，替身可以使用得自真实患者的数据产生，包括例如从治疗贫血的个体HD患者常规收集的临床数据。在一些实施方案中，用于产生替身的临床数据可包括基线期间的数据，例如30天、60天、90天、120天、6个月、一年，以及任何两个这些值之间的值或范围(包括端点)。

在一些实施方案中，可以使用其各自的临床数据(例如在示例情况下，关于贫血治疗的数据)为每个患者的替身定义刺激反应约束(stimulus-response constraints)。可以从预定义的一组有意义的临床参数中为每个患者选择产生替身的模型参数。参数的非限制性示例可包括疾病状态、Hgb水平、药物和/或治疗反应性(例如可以将参数从最小值设置为最大值，指示患者应答接受药物或其它治疗方法如何改善或不改善)、与贫血治疗相关的参数、与ESA治疗相关的参数等。在各种实施方案中，在预定的精度内解释针对特定患者的ESA治疗的药效学应答的参数值可以代表患者特异性唯一替身。实施方案不限于此的上下文。

在步骤530，VIAT程序可以执行根据一些实施方案的VIAT。在一些实施方案中，VIAT可包括治疗方法的基于综合生理学的数学模型。例如，VIAT可以对替身群执行虚拟治疗方法以产生治疗结果，例如经过一轮虚拟治疗后的患者Hgb水平。在另一个实例中，VIAT可以运行一个模型，模拟红细胞的发育(红细胞生成)和ESA在此过程的作用。在各种实施方案中，例如由于干预和相应结果之间的因果关系可以被更清楚地定义并且易于理解，因此VIAT可包括比常规程序改良的固有内部真实性。此外，根据定义，确定性模型设计如VIAT中使用的模型设计产生可重现的结果，由此特定的干预措施可能始终会产生相同的结果。

在一些实施方案中，VIAT程序500可包括在步骤535对替身重复进行治疗以及在步骤540确定治疗结果。例如，个体Hgb水平和相应贫血治疗可以在在一段时间如一年期间模拟。在另一个实例中，对于每个替身，可以模拟每周Hgb值及可以在贫血治疗之后做出关于ESA剂量调整的决定。在一些实施方案中，可以对VIAT建模以遵循特定的治疗方案，例如由特定诊所、医院、医生、研究人员等使用和/或提出的方案。

在各种实施方案中，VIAT可包括临床模块。在一些实施方案中，可以运行模拟的临床模块以提高生态效度(见例如图6)。在各个实施方案中，临床模块可以是随机性质的，且体现了临床常规的重要方面。如本文中进一步详细描述的，临床模块的使用可用于改良根据一些实施方案的VIAT的预测能力。

参照图6，其中示出了根据一些实施方案的临床模块。在一些实施方案中，临床模块可以基于实际运行数据如诊所、医院、实验室等的运行数据配置。在各个实施方案中，临床模块可以被配置为创建计算机测试环境，其体现在透析诊所中的运行程序和挑战。例如，临床模块可包括关于实验室时间表和处理时间(例如血液样本的长途运送)、患者不遵从和住院等信息。实施方案不限于此上下文。

如图6所示，临床模块可包括模拟的患者605、实验室610、计算的ESA剂量615、医师620、透析设施625和/或医院。通常，临床模块可以被配置为将可能未被临床数据或常规建模参数捕获的因素引入VIAT模拟中。例如，临床模块可引入对VIAT结果可具有影响的真实事件、趋势、效果、影响、条件等。在一些实施方案中，某些临床模块可以是确定性的，例如临床模块605和615，而其它临床模块可以是随机的，例如临床模块610、620、625和630。

在一些实施方案中，可包括实验室模块610以在治疗过程中引入实验室的作用。在各种实施方案中，实验室模块610可包括仪器运行、患者体液状态、样品处理等。例如，实验室模块可以将噪音模式加入模拟的Hgb水平，以体现实验室装置和患者不同体液状态的两种测量噪音，和/或可以添加血液样本的运送延迟，以说明到达实验室的一小部分血液样本可能无法使用等事实。因此，根据一些实施方案的VIAT可以对真实实验室建模，这可能产生误差、提供不完整数据、错过期限等。可以通过分析真实挑战及使用实际真实数据(例如来自治疗系统，医生等)设计临床模块605-630，以确定治疗效果的概率估计，例如住院模式、实验室处理时间、患者不遵从等。

在一些实施方案中，一或多个的临床模块605-630可包括某些事件，例如测量误差(或噪音)，患者不遵从(例如对治疗方案，医师指示等)，患者因住院以外的原因而未出席治疗，患者因住院而未出席，血液样本的运送时间表和处理时间，出现不可用的血液样本，常见的医师决定(例如极低Hgb的输血处方)，住院频率和持续时间等。在各种实施方案中，所述事件可以被配置为模拟VIAT实体(例如医院，诊所，医师，患者等)的真实运行方面。在一些实施方案中，临床模块605-630可包括与之相关的每个事件的概率。在各种实施方案中，临床模块605-630可包括事件的后果，例如如果住院则错过治疗。因此，由于替身(或替身的虚拟信息，例如替身的虚拟血液样本)通过VIAT的临床模块进行，如图6所示，因此VIAT可以确定是否已经发生某些事件(例如住院，样本分析噪音和/或错误，非典型和/或错误的医生决定)，以及结果可包括在VIAT中。因此，替身可以以比常规系统中更真实的方式通过VIAT进行。以此方式，根据一些实施方案的VIAT可以更准确，且例如表现出改善的生态效度，因此提高了VIAT的价值和预测能力。

在一些实施方案中，临床模块605-630可以被配置为执行VIAT。例如，每个临床模块605-630可包括一组事件，每个事件与一或多个试验元件、一或多个概率、一或多个事件结果等相关。每个事件可以被配置为对实体的运行方面进行建模，例如诊所、患者、医院、实验室的运行方面。在一些实施方案中，运行方面可包括在临床试验内实体的运行、交互作用等。例如，每个实体可以与一个或多个运行方面相关，例如样品处理和/或实验室测试，医师的评估和/或治疗，患者的坚持治疗等。在各个实施方案中，运行方面可以与一或多个事件相关。例如，对于实验室的样品测试运行方面，事件可包括产生有效数据、产生错误数据、丢失数据等。实施方案不限于此上下文。在一些实施方案中，每个临床模块605-630可包括一组默认事件。在各种实施方案中，开发人员可以产生新事件并指定相应的一或多个试验元素、一或多个概率、一或多个事件结果等。在示例的实施方案中，开发人员可以产生具有一组默认事件的新临床模块(例如研究机构临床模块)。

在一些实施方案中，事件的试验元素可包括与事件相关的VIAT的特征，如药物处方、治疗、实验室、医师等。例如，在VIAT中，患者可以具有与药物处方相关的药物处方试验元素，作为与治疗过程相关的运行方面。所述事件可包括与替身不遵守处方方面(例如服用药物的时机，不正确的剂量，缺少的剂量等)相关的处方不遵从事件。与事件相关的概率可以被配置为指示替身群的不遵从的频率或概率(例如10％群体不遵守处方)和/或特定个人替身的不遵从的频率或概率(例如替身由于漏掉服药剂量导致在10％的时间未遵守处方)。所述结果可以配置为事件提供结果(例如患者中的Hgb水平将比确实遵守处方的相应患者低10％)。

参考图5所示，VIAT程序500可以在步骤545评估试验结果。例如，可以将在步骤540获得的试验结果与真实临床数据例如相应比较者组进行比较(见例如图17的表1)。例如，可以将VIAT替身的ESA剂量与真实临床数据的实际剂量对比。在另一个实例中，可以将替身的生理特性例如Hgb值与相应临床数据进行比较。实施方案不限于此上下文。VIAT程序500可以在步骤550确定治疗方案。例如，VIAT程序500可以基于VIAT程序500执行的模拟的结果确定用于治疗贫血的新方案和/或改进的治疗方案。例如，根据一些实施方案的VIAT的治疗结果可以证明药物剂量与特定频率的医师随访和/或治疗方案的组合可以示出改善的结果。

实验：接受贫血治疗的HD患者群的VIAT

使用不同的VIAT程序进行三个VIAT试验，分别称为VIAT 1.0、VIAT 2.0和VIAT3.0。VIAT 3.0使用根据一些实施方案的临床模块。

为了减轻与替身和HD患者参考群之间样本大小差异相关的统计问题，6659个个体的比较者组选自参考群。因此，贫血方案的疗效评估是基于同等规模的群体。图17的表1示出了参考患者群、比较者组(参考群的亚组)和替身群的描述性基线特征。所有三组的临床和实验室数据是平衡的。组间差异在于替身群年龄稍小(平均年龄为64.1岁，参考群为65.6岁)、透析时间更长(中位时间为3.4年，参考群为2.3年)，以及在替身组中白人HD患者数较少(57％，参考群为61％)。

使用个体患者数据创建个性化贫血替身。适于个体患者的模型具有极佳质量。图7示出了替身患者的模型模拟与经验数据之间的平均绝对百分比误差(MAPE)的曲线图，示出中间值为3.8％(范围：0.9％-13.7％)。虽然模型误差的分布稍微偏右，但90％的患者的MAPE低于6.9％。为个体患者确定的所有模型参数对于HD患者在生理上都是合理的。

创建接受ESA治疗贫血的真实血液透析(HD)患者的大群体(例如大约6659个)替身。为此，使用常规收集的个体临床数据对基于综合生理学的红细胞生成的数学模型中的几个参数进行了调整。患者从包含超过37000个体的全国代表美国HD人群(“可能的替身库”)中随机取样以创建替身。用其个体贫血治疗临床数据为每个患者的模型定义刺激反应约束。从一组预定义的有意义的临床参数中为每个患者选择模型参数。在预定义的精度内解释特定患者对ESA治疗的药效学反应的参数值代表患者特异性唯一替身。

2014年12月至2016年2月之间从Fresenius Kidney Care(FKC)诊所常规收集的数据用于创建替身。患者必须年满18岁，至少接受过1次ESA(Mircera)施用且必须具有至少90天的数据记录。超过90天训练期的人体测量数据(性别，身高，体重等)、实验室血红蛋白(Hgb)值和处方ESA施用用于模型调整。在训练期接受除Mircera以外的ESA的患者被排除。此外，除去在其电子健康档案中具有指示出血风险增加的ICD 9代码的患者(例如患有胃溃疡，食管静脉曲张，结肠息肉等的患者)。

个体患者的训练期定义为从常规实验室Hgb测量开始到至少90天后的首次实验室Hgb测量日期结束。从不同的ESA转换为Mircera的患者在其最后一次非Mircera施用开始间隔30天后开始训练期。

为产生模型，使用了基于生理学的红细胞生成数学模型并使用参数估计技术通过调整少量临床相关参数将其适合于个体HD患者。使用Nadler公式，将患者的性别、身高和(平均)透析后体重用于估计透析后血容量。根据患者的血容量和模型的稳态假设，调整在用于红系细胞系的干细胞数量。给每个患者设置以下模型参数：RBC寿命，内源性红细胞生成素水平，施用的ESA的半衰期以及描述造血集落形成单位凋亡和骨髓网织红细胞成熟速度的函数的斜率。

通过从HD患者合理的参数分布中随机抽取100000个参数值来调整模型参数。这创建了一个粗略的网格，表示五维参数空间的不均匀离散化。通过在采样的参数空间上迭代运行模型直到满足预定义的停止标准，为每个患者产生模拟。在模拟了2000名患者之后，产生了一个新的参数向量网格。满足接受参数集需要的标准定义如下：在60天和90天后，模型预测需要在实验室测量方法的精度内(测量值±2*标准偏差)。数据和模型之间的总体平均绝对误差需要小于1g/dl。满足这两个标准的第一个参数向量被认为代表了特定患者的临床特征并被添加到替身群中。将虚拟临床试验的结果与在2015年9月至2016年8月期间在Fresenius Kidney Care(FKC)诊所的79426名HD患者的数据进行比较。在这些诊所中，使用经测试的贫血治疗方案是标准护理的一部分。

VIAT 1.0涉及使用通过Monte Carlo采样创建的替身。对于VIAT 1.0，通过从先验定义的参数空间中随机采样唯一的参数值，创建了一群6659个替身。用于描述生理上合理的参数空间的参数分布包括对HD患者有意义的参数。对于每位虚拟患者，模拟每周Hgb值并根据美国许多透析诊所使用的贫血治疗方案来决定ESA剂量调整。图8示出VIAT 1.0结果的曲线图805。如图8所示，结果示出与各个临床数据的某些方面的相对较差的对齐。预测的Hgb值的分布(平均值±标准偏差：11.3±3.4g/dl)没有体现经验Hgb数据(10.8±1.1g/dl)，也如图18的表2所示。此外，如图9的曲线图905所示，临床处方ESA剂量和模拟处方剂量示出几乎相反的模式。虽然最低ESA剂量是实际诊所中最常施用的剂量，但模拟预测最高剂量将被最常使用。与临床数据相比，这种行为导致VIAT1.0中每位患者每年ESA使用量高估52.5％。图10示出VIAT 1.0的样条曲线。

VIAT 2.0使用个性化替身改良VIAT的外部真实性。对于VIAT 2.0，使用常规收集的接受贫血治疗的个体HD患者的临床数据创建一群6659个替身。替身经受与透析诊所使用的相同贫血治疗方案。针对每个替身模拟每周Hgb值并按照VIAT 1.0中使用的相同方案进行ESA剂量调整。参照图18的表2，VIAT 2.0表明每位患者每年预计的ESA用量，其比临床数据仅低估了5.1％。此外，ESA剂量分布密切反映了经验特性(参见图11的曲线图1105)。然而，模拟的Hgb分布示出在10-11g/dl范围的一些明显偏差(参见图12的曲线图1205)。仔细查看每月累积ESA剂量下的每月平均血红蛋白值的样条曲线(均根据每个患者水平确定)，发现在较低的Hgb范围(<10g/dl)中预测和实际ESA使用之间存在相对大的差距(参见图13的曲线图1305)。对于平均每月Hgb为8-10g/dl的患者，每次HD治疗的平均ESA剂量在VIAT2.0中为22.5mcg，在经验数据中为19.5mcg(参见图18的表2)。对于平均每月Hgb<8g/dl的患者，每次HD治疗的ESA剂量差异为12.1mcg(39.9mcg比27.8mcg)，差异甚至更明显。

对于VIAT 3.0，替身群接受与试验1.0和2.0中相同的贫血治疗方案。在VIAT 3.0中，在模拟中使用根据一些实施方案的临床模块以增加生态效度(见例如图6)。这些模块具有随机性，体现了临床常规的重要方面。例如，设计一个实验室模块，将噪音模式加入模拟的Hgb水平以体现实验室装置和患者不同的体液状态的这两个测量噪音。包括可能的血液样品运送延迟以模拟一小部分到达实验室的血液样品无法使用的事实。

合并几个临床相关模块显著改良了VIAT 3.0计算机试验的预测。例如，人工Hgb分布与临床数据极佳相似(参见图14的曲线图1405)。平均Hgb略高于经验数据，计算机数据中观测到的Hgb值总体较窄分布(平均值±标准差：10.9±1.1g/dl比10.8±1.1g/dl)。此外，预测的ESA示出与临床数据的良好对齐(参见图15的曲线图1505)。每次治疗的中位ESA剂量被低估了2.5％，每个患者每年累积ESA剂量被低估了5.4％(参见图18的表2)。此外，预测的每月平均血红蛋白比每月累积ESA剂量的样条曲线进一步表明模拟数据与经验观测数据之间在整个Hgb范围内的极佳一致性(参见图16的曲线图1605)。特别地，在包括临床模块之后，在VIAT 2.0中明显的在低Hgb范围内的预测数据与临床数据之间的差异不再存在。在低Hgb范围内，每次治疗的平均ESA剂量在计算机预测和临床数据上实质相同，在8-10g/dlHgb范围内分别为19.4mcg和19.5mcg，在<8g/dl范围内分别为27.3mcg和27.8mcg(参见图19的表3和图20的表4)。

因此，在计算机试验(例如根据一些实施方案的VAT)的设计中主动解决外部真实性和生态效度的问题可以显著提高其预测能力。特别地，就大局(例如Hgb水平分布，每个患者每年的ESA用量)以及更精细的指标(例如不同Hgb类别的ESA施用数量)而言，VAT 3.0明显优于其它设计。

参照图21，示出了根据本发明实施方案的透析机2100。机器2100可包括壳体2105，用于在内腔2120中接收药筒2115的门2110以及用户接口部分2130。流体管线2125可以以已知方式例如经由连接器联接于药筒，以及进一步可包括阀门，用于控制液体在包括新鲜透析液和加温流体的流体袋中流入和流出。在另一个实施方案中，流体管线2125的至少一部分可以与药筒2115整合。在运行之前，用户可以打开门2110以插入新的药筒2115和/或在运行后移出用过的药筒2115。

药筒2115可以置于机器2100的内腔2120中运行。在运行期间，透析液可以通过药筒2115流入患者腹部，用过的透析液、废物和/或多余的流体可以通过药筒2115从患者的腹部清除。门2110可以牢固地关闭机器2100。对于患者而言腹膜透析可包括大约10-30升液体的全部治疗，其中大约2升的透析液被泵入患者腹部，保持一段时间例如大约一个小时，然后从患者体内泵出。重复这个过程直到达到全部治疗量，通常在患者入睡时过夜处理。

用户接口部分2130可以是触摸屏，且可包括一或多个按钮以选择和/或输入用户信息。用户接口部分2130可以可操纵地连接于控制器(未示出)及置于机器2100中以接收和处理输入信息以运行透析机2100。

在一些实施方案中，机器2100可以交替或同时或者协同向计算装置210、医疗保健交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405的发送信息，向远程位置包括但不限于医生办公室、医院、呼叫中心和技术支持部门无线传输(例如经由无线连接)信息或警报。例如，机器2100可以提供对机器运行和根据一些实施方案确定的患者参数的实时远程监视。机器2100可包括用于存储数据的存储器例如存储器130，和/或机器2100可以以计划的时间间隔将数据发送到本地或远程服务器。例如，机器2100可以将患者数据发送到计算装置210、医疗保健交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405，以在一或多种算法、程序等中用作与根据一些实施方案的VIAT相关的数据。

图22示出了根据本发明的透析系统2200的示例实施方案图。透析系统2200可以被配置为为患者2201提供血液透析(HD)治疗。流体储存器2202可以通过管道2203将新鲜的透析液输送到透析仪2204，一旦用过的透析液经由管道2205通过透析仪2204，可以由储存器2206接收。血液透析操作可以通过患者体外过滤装置如透析仪2204从患者的血液中过滤颗粒和/或污染物。当透析液通过透析仪2204时，未过滤的患者血液也通过管道2207进入透析仪2204，过滤后的血液通过管道2209送回患者2201中。动脉压力可以通过压力传感器2210监测，流入压力通过传感器2218监测，静脉压力通过压力传感器2214监测。防气阀和检测器2216可以确保空气在过滤时及返回患者2201时不被导入患者血液中。血液流动和透析液流动可以通过各自的泵控制，包括血液泵2212和流体泵2220。肝素2222是一种血液稀释剂，可以与盐水2224联合使用以确保血块不会形成或阻塞血流流经系统。

在一些实施方案中，透析系统2200可包括控制器2250，其可类似于计算装置110和/或其组件(例如处理器电路220)。控制器2250可以被配置为监视流体压力读数以识别指示患者参数的波动，例如心率和/或呼吸速度。在一些实施方案中，患者心率和/或呼吸速度可以由流体流动管线和流体袋中的流体压力确定。在各种实施方案中，控制器可以接收和/或计算与VIAT相关的信息。尽管控制器2250可以使用关于患者的生物学功能或其它患者参数的任何可用数据，但是控制器2250也可以可操纵地连接至其它传感器或传感器系统、装置等和/或与之通讯。例如，根据一些实施方案，控制器2250可以将患者数据发送到计算装置110、医疗保健交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405，以确定VIAT参数、设计或方案、编译或分析结果，确定治疗并预测结果等。机器2200和/或其组件例如控制器2250，可以可操纵地联接于各种测量装置，例如血压装置和/或生物阻抗装置，以确定信息和/或提供数据以便于通过计算装置110、医疗保健交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405确定信息。

图23示出适于实施如前所述各种实施方案的示例性计算架构2300的实施方案。在各种实施方案中，计算架构2300可包含或作为电子装置的一部分。在一些实施方案中，计算架构2300可以代表例如计算装置110和/或医疗保健交换平台205和/或一体化医护系统305和/或405的组件。实施方案不限于此的上下文。

如在本申请中使用的，术语“系统”和“组件”以及“模块”是指计算机相关实体，是硬件、硬件和软件的组合、软件或者执行软件，例如由举例的计算架构2300提供。例如，组件可以是但不限于是在处理器上运行的程序、处理器、硬盘驱动器、(光学和/或磁性存储介质的)多个存储驱动器、对象、可执行文件、执行线程、程序和/或计算机。例如，在服务器上运行的应用程序和服务器均可以是组件。一或多个组件可以存在于程序和/或执行线程内，且一个组件可以位于一台计算机上和/或分布在两或更多台计算机之间。此外，组件可以通过各种类型的通讯介质彼此通讯地联接以协调运行。所述协调可以包括信息的单向或双向交换。例如，组件可以以在通讯介质上传递的信号形式传递信息。所述信息可以作为分配给各种信号线的信号执行。在这样的分配中，每个消息都是一个信号。然而，其它实施方案可以替代地应用数据消息。这种数据消息可以通过各种连接发送。示例的连接包括并行接口、串行接口和总线接口。

计算架构2300包括各种常见的计算元件，例如一或多个处理器，多核处理器，协处理器，存储单元，芯片组，控制器，外围设备，接口，振荡器，计时装置，视频卡，音频卡，多媒体输入/输出(I/O)组件，电源等。然而，实施方案不限于由计算架构2300实施。

如图23所示，计算架构2300包括处理单元2304，系统存储器2306和系统总线23023。处理单元2304可以是任何各种可商购的处理器，包括但不限于和处理器；/>应用，嵌入式和安全处理器；/>和/> 和处理器；IBM和/>Cell处理器；/>Core(2)和/>处理器；和类似的处理器。双微处理器、多核处理器和其它多处理器架构也可以用作处理单元2304。

系统总线23023提供系统组件的接口，该系统组件包括但不限于系统存储器2306到处理单元2304。系统总线23023可以是几种类型总线结构中的任一种，其可以使用各种可商购的总线架构进一步互连到存储器总线(使用或不使用存储控制器)、外围总线和局部总线。接口适配器可以通过插槽架构连接于系统总线23023。示例的插槽架构可包括但不限于加速图形端口(AGP)、卡总线、(扩展的)工业标准体系结构((E)ISA)、微通道架构(MCA)、NuBus、外围组件互连(扩展的)(PCI(X))、PCI Express、国际个人计算机存储卡协会(PCMCIA)等。

系统存储器2306可以包括一或多种更高速度的存储单元形式的各种类型计算机可读存储介质，如只读存储器(ROM)，随机存取存储器(RAM)，动态RAM(DRAM)，双数据速率DRAM(DDRAM)，同步DRAM(SDRAM)，静态RAM(SRAM)，可编程ROM(PROM)，可擦除可编程ROM(EPROM)，电可擦除可编程ROM(EEPROM)，闪存，聚合存储器如铁电聚合物存储器，奥氏存储器，相变或铁电存储器，硅-氧化物-氮化物-氧化物-硅(SONOS)存储器，磁卡或光卡，装置阵列如独立磁盘冗余阵列(RAID)驱动器，固态存储器装置(例如USB存储器，固态驱动器(SSD)和适合于存储信息的任何其它类型的存储介质。在图23所示的示例实施方案中，系统存储器2306可包括永久性存储器2310和/或非永久性存储器2312。基本输入/输出系统(BIOS)可以存储于永久性存储器2310中。

计算机2302可包括一或多个低速存储单元形式的各种类型的计算机可读存储介质，包括内部(或外部)硬盘驱动器(HDD)2314，磁性软盘驱动器(FDD)2316以读取或写入可移动磁盘23123，以及光盘驱动器2320以读取或写入可移动光盘2322(例如CD-ROM或DVD)。HDD 2314、FDD 2316和光盘驱动器2320可以分别通过HDD接口2324、FDD接口2326和光驱接口22323连接于系统总线23023。用于外部驱动器实施的HDD接口2324可包括通用串行总线(USB)和IEEE 23234接口技术中的至少一项或两者。

驱动器和相关的计算机可读介质提供数据、数据结构、计算机可执行指令等的非永久性和/或永久性存储。例如，多个程序模块可以存储在驱动器和存储器单元2310、2312中，包括运行系统2330，一或多个应用程序2332，其它程序模块2334和程序数据2336。在一个实施方案中，所述一或多个应用程序2332、其它程序模块2334和程序数据2336可包括例如装置105、205、305和/或405的各种应用和/或组件。

用户可以通过一或多个有线/无线输入装置如键盘23323和指向装置如鼠标2340将命令和信息输入计算机2302。其它输入装置可包括麦克风、红外线(IR)遥控器、射频(RF)遥控器、游戏手柄、手写笔、读卡器、加密锁、指纹读取器、手套、图形输入板、操纵杆、键盘、视网膜读取器、触摸屏(例如电容式，电阻式等)、轨迹球、触控板、传感器、触控笔等。这些和其它输入装置通常通过与系统总线23023联接的输入装置接口2342连接于处理单元2304，但是可以通过其它接口例如并行端口、IEEE 2394串行端口、游戏端口、USB端口、IR接口等连接。

监视器2344或其它类型的显示装置也通过接口如视频适配器2346连接于系统总线23023。监视器2344可以在计算机802内部或外部。除了监视器2344之外，计算机通常包括其它外围输出设备，例如扬声器、打印机等。

计算机2302可以在网络环境中通过有线和/或无线通讯使用逻辑连接一或多个远程计算机如远程计算机23423操作。远程计算机23423可以是工作站、服务器计算机、路由器、个人计算机、便携式计算机、基于微处理器的娱乐装置、对等设备或其它公共网络节点，及通常包括相对于计算机2302所述的许多或所有元素，尽管为简洁起见仅示例了存储器/存储装置2350。所述逻辑连接包括与局域网(LAN)2352和/或更大的网络例如广域网(WAN)2354的有线/无线连接。这种LAN和WAN网络环境在办公室和公司中很常见，有助于企业范围的计算机网络例如内部网，所有这些计算机网络都可以连接到全球通讯网络例如因特网。

当在LAN网络环境中使用时，计算机2302通过有线和/或无线通讯网络接口或适配器2356连接于LAN 2352。适配器2356可以促进与LAN 2352的有线和/或无线通讯，其还可包括置于其上的无线接入点，用于与适配器2356的无线功能进行通讯。

当在WAN网络环境中使用时，计算机2302可包括调制解调器23523，或者连接到WAN2354上的通讯服务器，或者具有其它方式例如通过因特网与WAN 2354建立通讯。调制解调器23523可以是内部的或外部的及可以是有线和/或无线装置，其通过输入装置接口2342连接于系统总线23023。在网络环境中，相对于计算机2302描述的程序模块或其部分可以存储在远程存储器/存储装置2350中。应当理解，所示网络连接是示例性的，可以使用在计算机之间建立通讯链路的其它手段。

计算机2302可用于与使用IEEE 802标准族的有线和无线装置或实体进行通讯，如可操作地置于无线通讯中的无线装置(例如IEEE 802.16空中调制技术)。这包括至少Wi-Fi(或Wireless Fidelity)，WiMax和Bluetooth^TM无线技术等。因此，所述通讯可以是与常规网络一样的预定结构，或者仅是至少两个装置之间的自组织通讯。Wi-Fi网络使用称为IEEE802.11x(a，b，g，n等)的无线技术以提供安全、可靠、快速的无线连接。Wi-Fi网络可用于将计算机彼此连接、与因特网连接和与有线网络连接(这些网络使用与IEEE 802.3相关的介质和功能)。

本文阐述了许多具体细节以提供对实施方案的透彻理解。但是，本领域技术人员将理解，可以不用这些具体细节实施所述实施方案。在其它情况下，未详细描述熟知的运行、组件和电路以免混淆实施方案。可以理解，本文公开的具体结构和功能细节可以是代表性的，而且不限制实施方案的范围。

一些实施方案可以使用表达语“联接”和“连接”及其派生词描述。这些术语并非旨在互为同义词。例如，可以使用术语“连接”和/或“联接”来描述一些实施方案，以指示两或多个元件彼此直接物理接触或电接触。然而，术语“联接”还可以表示两或更多个元件不彼此直接接触，但是仍然彼此协作或相互作用。

除非另有明确说明，否则可以理解如“处理”、“计算机处理”、“计算”、“确定”等术语是指计算机或计算系统或相似的电子计算装置的动作和/或程序，将计算系统的寄存器和/或存储器中表示为物理量(例如电子)的数据处理和/或转换为相似地表示为计算系统的存储器、寄存器或其它这种信息存储、传输或显示装置中的物理量的其它数据。实施方案不限于此上下文。

应当注意，本文描述的方法不必须以描述的顺序或以任何特定顺序执行。此外，可以以连续或并行方式执行本文所述方法描述的各个活动。

尽管在此已经示例和描述了特定实施方案，但是应当理解经计算实现相同目的的任何安排都可以代替所示特定实施方案。本发明公开意图涵盖各种实施方案的任何和所有修改或变化。应当理解，以上描述是以示例方式描述，而不是限制性的。通过回顾以上描述，本领域技术人员将显而易见上文实施方案以及本文中未具体描述的其它实施方案的组合。因此，各种实施方案的范围包括其中使用上述组成、结构和方法的任何其它应用。

尽管已经以特异于结构特征和/或方法动作的语言描述了主题，但是应该理解，所附权利要求书中定义的主题不必限于上述特定特征或动作。而是，上述特定特征和动作是实施权利要求的示例形式。

Claims

1.一种装置，其包括：

至少一个存储器；及

与所述至少一个存储器联接的逻辑单元，所述逻辑单元用于：

访问使用治疗方案治疗贫血的患者群的真实临床数据，

产生配置为贫血的健康状况进行建模的多个替身，所述多个替身的每一个都包含个性化替身，该个性化替身配置为通过基于生理学的数学模型模拟红细胞发育而模拟所述透析患者中的一个，以及

进行虚拟临床试验以模拟针对所述多个替身的治疗过程，所述虚拟临床试验包括与至少一个事件和所述至少一个事件的概率相关的至少一个临床模块，所述至少一个事件对所述虚拟临床试验的实体的运行方面进行建模，所述至少一个随机临床模块包括实验室模块并且所述至少一个事件包含由于患者体液状态和无法使用的样品所致的至少一种测量噪音。

2.权利要求1的装置，所述患者群包括透析患者。

3.权利要求1的装置，所述虚拟临床试验包括模拟贫血治疗方案的虚拟贫血试验。

4.权利要求3的装置，所述逻辑单元用于确定虚拟贫血试验的结果，所述结果包括血红蛋白水平或红细胞生成刺激物质(ESA)剂量，或其组合。

5.权利要求4的装置，所述逻辑单元基于所述结果产生推荐的治疗过程。

6.权利要求1-5任一项的装置，所述至少一个临床模块包括医师模块、透析设施模块或医院模块，或其任意组合。

7.权利要求1-5任一项的装置，所述至少一个事件包括测量噪音、患者不遵从或患者不出席，或其任意组合。

8.权利要求1-5任一项的装置，用于所述实验室模块的所述至少一个事件包括样品运送时间表、样品处理时间、样品处理错误或者其任意组合。

9.权利要求1-5任一项的装置，所述逻辑单元基于真实临床数据确定所述至少一个事件的概率。

10.一种方法，包括：

访问使用治疗方案治疗贫血的患者群的真实临床数据，

产生配置为贫血的健康状况进行建模的多个替身，所述多个替身的每一个都包含个性化替身，该个性化替身配置为通过基于生理学的数学模型模拟红细胞发育而模拟所述透析患者中的一个；及

进行虚拟临床试验以模拟所述多个替身的治疗过程，所述虚拟临床试验包括与至少一个事件及与所述至少一个事件的概率相关的至少一个临床模块，所述至少一个事件对所述虚拟临床试验的实体的运行方面进行建模，所述至少一个随机临床模块包含实验室模块并且所述至少一个事件包括由于患者体液状态和无法使用的样品所致的至少一种测量噪音。

11.权利要求10的方法，所述患者群包括透析患者。

12.权利要求10的方法，所述虚拟临床试验包括模拟贫血治疗方案的虚拟贫血试验。

13.权利要求12的方法，包括确定虚拟贫血试验的结果，所述结果包括血红蛋白水平或红细胞生成刺激物质(ESA)剂量或其组合。

14.权利要求13的方法，包括基于所述结果产生推荐的治疗过程。

15.权利要求10-14任一项的方法，所述至少一个临床模块包括医师模块、透析设施模块或医院模块，或其任意组合。

16.权利要求10-14任一项的方法，所述至少一个事件包括测量噪音、患者不遵从或患者不出席或其任意组合。

17.权利要求10-14任一项的方法，用于所述实验室模块的所述至少一个事件包括样品运送时间表、样品处理时间、样品处理错误或其任意组合。

18.权利要求10-14任一项的方法，包括基于真实临床数据确定所述至少一个事件的概率。