CN112020639B - 用于分析包含颗粒的液体样品的设备 - Google Patents

Abstract

用于分析包含颗粒的液体样品的设备，其包含：第一室(12)和第二室(14)，以及第一室(12)和第二室(14)之间的光路，其中：第一室(12)是样品室，其包含：用于接收样品的样品空间；用于将光输入第一室(12)以与样品相互作用的光输入(24)；以及布置为使散射和/或反射的光从第一室经光路到第二室(14)的出射孔(26)；第二室(14)是检测室，其包含：用于接收来自光路的光的入射孔(28)；以及用于检测待测光的检测器(25)或用于接收待测光的检测器孔；其中，第一室(12)和第二室(14)提供至少一个光积分体积，并且其中，第一室(12)配置为使得在操作中液体样品存在于第一室(12)中并与第二室(14)隔离。

Description

用于分析包含颗粒的液体样品的设备

介绍

本发明涉及使用光来测量样品的至少一种性质的设备，所述样品例如是诸如细菌的生物样品。

背景

如在WO2016/128747的介绍部分中所讨论的，经典的分光光度计可用于使用吸光或散射来确定细菌的光学性质。吸收分光光度计可用于测量样品的相对吸光度。通过将进入样品的光强度与离开样品的光强度进行比较来测量吸光度。光强度下降表明一定量的光已被吸收。这可以显示为任意图形，通常为光密度图。这可导致对样品中存在的细胞数量的精确计数。

散射分光光度计通常包含强光源(例如激光器或非常明亮的白炽光源)和单色器。光入射到样品上并以不同角度散射。围绕室以离散间隔放置的检测器收集散射光。侧向散射区域中收集的光可用于获取有关粒度的信息，前向散射区域中收集的光可用于获取有关颗粒大小的信息。散射光的总强度给出浊度读数，并指示存在的颗粒数量。在用于测量细菌的散射分光光度计中，光源的典型波长为600nm。此波长是许多有机材料(例如DNA、蛋白质、细胞色素)散射最多和吸收最少的波长。

流式细胞仪还可确定目标样品的性质。当鞘流指数匹配的液体的鞘流流过细管时，液体的作用是减小管的内腔，迫使液体中的细胞分别通过管。这有助于细胞计数。入射到狭窄的管上的激光随着各个细胞通过而散射。可以记录侧向和前向散射数据，以提供有关所研究细胞的大小和粒度的信息。数以千计的细胞可以通过光束，并以这种方式在几秒钟内和在很少的液体中被测量。虽然细胞仪可用于某些应用，但它们是复杂的机器，需要对操作人员进行全面的培训。安全操作还需要定期输入试剂，这会导致持续的运行成本。产生的数据的解释也可能具有挑战性。

用测量液体或气体中悬浮颗粒浓度的另一种方法是比浊法。浊度计可以配置为使用积分球。在这样的配置中，光入射到样品上并且可以在进入积分球之前被样品中的颗粒散射。然后，散射光在积分球内部反射和扩散，然后在该球的出射口被检测到。未散射的光直接穿过球体，不被收集。

通过引用并入本文的国际专利申请公开No.WO2016/128747(Hammond等人)公开了一种用于测量样品的系统，该系统包含：用于收集光并包含样品的积分球集光器；用于将光引入积分球集光器中的光源，其中该光源可操作以输出具有已知调制的光；用于检测积分球集光器中的散射光并产生指示散射光的信号的检测器；以及锁相放大器，其可操作的使用已知的光调制和由检测器产生的信号来提供用于分析的输出。在WO2016/128747中已经发现，积分球光集光器组合使用调制光和使用锁相放大器的相敏检测可用于监测来自生物样品的不同时间点的检测信号的变化，该生物样品可包含诸如微生物的生物材料。使用这种装置，已经发现可以以足够的灵敏度以快速和方便的方式确定微生物的存在及其对抗生素或其他装置的敏感性。在WO2016/128747中描述的一些实施方案中，将调制的激光束用作光输入，并使其通过包含在安装在积分球中的比色皿中的样品。激光束可穿过样品通过出射孔直接到达光束收集器。被样品散射的来自激光束的任何光都会在积分球内反射，并最终通过检测器接收。以与检测器相同的调制频率调制检测信号，并且调制的检测信号具有代表存在的生物材料的微生物或其他颗粒数量的幅度。

在实践中，期望能够提供现场和/或高通量测试的系统，特别是提供一种或多种改进的易于维护，样品处理，可靠和/或易用的系统。如果能够实现的话，对微生物的存在和/或抗生素有效性的准确的即时现场测定，可以提供更快，更方便的样品测试，并且例如可以避免或推迟对复杂而耗时的实验室样品测试的需求。

对于抗生素的存在和/或对抗生素的敏感性的更快速和/或简单和/或方便的实际测试可以导致例如减少不必要的抗生素处方或针对特定状况的不适当抗生素的初始处方。没有这样的快速和准确的测试，例如在护理现场，通常开出抗生素处方而没有进行详细的测试和/或以推测或预防的方式。这种抗生素的不当处方或过度使用已导致全球人群中抗生素耐药性的增加，这被广泛认为是全球性的关键挑战。

发明简述

在第一方面，提供了检测设备，该检测设备例如通过检测液体样品中颗粒的存在来分析液体中包含一个或更多个颗粒的样品。该设备包含第一室和第二室，以及在第一室和第二室之间的光路。第一室是样品室，其包含用于接收样品的样品空间，用于将光输入到第一室中以与所述样品相互作用的光输入，以及出射孔，所述出射孔布置为使光(例如散射和/或反射光)从第一室经光路到达第二室。第二室是检测室，其包含用于接收来自光路的光的入射孔，和用于检测待测光的检测器或用于接收待测光的检测器孔。第一室和第二室可提供至少一个光积分体积。在一些实施方案中，第一室和第二室可一起提供至少一个积分体积。换句话说，第一室和第二室均可以被配置为使得散射和/或反射的光至少部分地在室中积分。第一室可以被配置为使得在操作中液体样品存在于第一室中并且与第二室隔离。在一些实施方案中，第一室限定至少部分在第二室的体积外部的体积。积分体积可以用于收集、散射和/或漫射光。在一些实施方案中，光输入可包含光进入孔。在一些实施方案中，该设备还包含光源，该光源被配置为通过光输入向样品室提供光。

光输入/光进入孔、出射孔、入射孔和检测器孔可各自包含第一/第二室的部分(视情况而定)，其允许光通过所述部分。优选地，这些部分允许光基本不变地通过。在一些实施方案中，这些部分可被配置为孔或透明材料的部分。

第一室还可包含与光输入对准并且任选地通向光束收集器的光束出口。

光输入可包含用于将来自光源的光传递到第一室的光输入口。

第一室可包含光积分室，第二室可包含光积分室。

该设备还可包含屏障，以防止样品通过，从而提供液体样品与第二室的隔离。

第一室的壁可以是反射性的。

光输入和第一室的壁可以布置为使得在操作中至少一些光在通过出射孔离开第一室之前在第一室中被多次反射。

第一室可包含用于插入样品或用于插入可移除的样品池的开口。开口可以是可关闭的。在一些实施方案中，第一室可以被配置为使得可以通过将可移除的样品池插入第一室来关闭该开口。在一些实施方案中，该设备可包含通过第一室中的开口插入的可移除的样品池，其中当插入第一室中时样品池关闭该开口。在一些实施方案中，可移除的样品池可包含反射表面，该反射表面用于在将样品池插入第一室中时反射第一室中的光。

第一室可包含可打开或可移除的盖子、底座或壁，以允许插入所述样品池和/或所述样品。

可打开或可移除的盖子、底座或壁可包含用于在操作中在第一室中反射光的反射表面。

第一室可以被配置为接收用于容纳样品的可移除的样品池。

样品池可以被配置为提供液体样品与第二室的所述隔离。

该设备可包含用于接收样品池的样品池接收装置，例如至少一个用于将样品池引导至样品空间中的期望位置的引导件。

样品池可包含比色皿。

样品空间可具有与用于插入第一室的样品池的形状和/或尺寸相匹配的形状和/或尺寸，例如使得在操作中，样品池在样品空间中时基本上保持竖直和/或基本上防止其在至少一个方向(优选地在每个方向)移动，例如通过第一室的壁与样品池的壁之间的接触或接近。样品空间的壁可以布置为限制样品池的移动，以便将样品池保持在期望的位置，例如基本竖直。

样品空间可被配置为使得可移除的样品池在插入时基本上充满样品空间。

样品池可包含对光至少部分透明的一个或多个壁，使得当插入第一室的样品空间中时，来自输入的光能够通过所述至少部分透明的一个或多个壁进入和离开样品池。

样品池可包含在其基本上整个区域上基本上透明的壁。例如，样品池的每个壁在其基本上整个区域上可基本上是透明的。

样品池可包含至少一个基本上不透明的壁，该壁包括至少一个基本上透明的孔。

第一室可以被配置为使得样品池的孔或至少一个孔与第一室的光输入对准和/或使得样品池的孔或至少一个孔与第一室的出射孔对准。

样品池的基本上不透明的壁可以是反射性的和/或包含一个或多个反射层，使得样品池内的光被反射离开样品池的壁。

第一室的壁可以比样品池的壁的反射性低。在一些实施方案中，第一室的壁是基本上非反射性的。这样的实施方案在与包含反射壁的样品池组合时特别有用。

样品池可包含一次性样品池。在一些实施方案中，样品池可以由聚合物制成，例如通常称为“塑料”的有机聚合物。例如，样品池可以由PVC、聚乙烯等制成。有利地，这样的材料可以使得样品池的便宜制造成为可能，从而使得样品池是一次性的。

光输入和出射孔可布置为使得在操作中，来自光输入的光中的至少一些(任选地，基本上所有)在通过出射孔之前被反射和/或散射至少一次。

光输入可与远离出射孔的第一室的壁的点或区域对准。

第二室的壁可以是反射性的，使得在操作中，经由光路进入的光中的至少一些(任选地，基本上所有)在被检测器检测之前经历至少一次反射。第二室的所有壁都可以是反射性的。

第二室的壁的反射性和布置可使得经由光路进入的基本上所有在检测波长处的光都被检测器接收。

第一室和/或第二室的壁可包含反射材料，任选地为氧化钛、铝或银。

可使用沉积工艺，涂覆工艺，溅射沉积工艺，涂装工艺，印刷工艺中的至少一中将反射材料提供在第一室的壁和/或第二室的壁上。

可选择用于形成或提供反射材料的方法，以提供期望的涂层均匀性、厚度、反射性、漫射性质、易于生产、进度和费用中的至少一种。

第一室和/或第二室的壁可包含被配置为产生漫射光的漫射涂层。漫射涂层可包含氧化锌和/或氧化铝。

第二室的壁可以限定检测空间，并且用于接收光的检测器的至少一部分可以存在于检测空间内。

检测器的至少一部分可以从至少一个壁延伸到检测空间中。

检测器可包含光接收元件。光接收元件可包含或被配置为将光引导至检测器的检测元件。

检测元件可包含被配置为响应于光而产生电信号的元件。

可将光接收元件安装在远离第二室的壁的第二室的检测空间中。

可相对于第二室的壁布置光接收元件，使得其至少从第一方向和第二相反方向接收光。

光路和第二室的布置可限定从入射孔到与入射孔相对的第二室的壁上的点或区域的光轴，并且检测器的光接收元件位于相对于所述光轴的离轴位置。

第二室可以被形成和布置为使得由检测器接收的光中的至少一些(任选地，基本上是全部)在被接收之前在第二室中至少反射一次。

第二室和检测器可以形成并布置为作为积分集光器操作。

检测器可包含任何合适类型的检测器，例如任何合适的光电、光伏、光化学器件。检测器可包含量子点器件，任选地为石墨烯/Si量子点器件和/或任何合适的半导体器件。

检测器可包含至少一个光电二极管和/或至少一个照相机和/或至少一个光电倍增管。

光路可包含在第一室和第二室之间的通道。在一些实施方案中，该设备包含在第一室和第二室之间的通道，该通道形成光路。

通道可包含至少部分反射性的壁。

在一些实施方案中，光输入可以配置为接收来自诸如激光器和/或LED的光源的光。

在一些实施方案中，光源是准直光源。在一些实施方案中，光源是单色准直光源。

光可具有这样的波长，使得光从颗粒(如果存在的话)散射和/或被其吸收。在一些实施方案中，光具有使得光被微生物散射和/或吸收的波长。

光可具有在600nm至800nm范围内的波长，任选地在590nm至650nm范围内或在620nm至750nm范围内。光可具有已知的调制。

第一室可大于第二室。第一室和/或第二室可各自具有各自的立方体或长方体形状。

第一室和第二室可以布置为基本上L形的配置。

第一室的体积可以在1μL至10mL的范围内，和/或第二室的体积可以在1μL至10mL的范围内。

出射孔和/或入射孔可具有直径在1mm至10mm范围内的横截面。孔的直径可以指该孔会匹配的最小圆的直径。在一些实施方案中，出射孔和/或入射孔可具有在1mm²至100mm²范围内的横截面积。

第一室可包含限定样品空间的主体，和/或第二室可包含限定检测空间的主体。第一室和/或第二室可由塑料或金属形成。

第一室的主体和/或第二室的主体可使用成型工艺、注射成型工艺、印刷工艺中的至少一种来形成。

第一室的主体和/或第二室的主体可彼此移除和/或从安装件(mounting)或壳体移除。

第一室的主体和第二室的主体可形成为一体。

颗粒可包含生物。

颗粒可包含微生物，任选地包含细菌、真菌或其他颗粒物质。

样品可包含血液、血浆、尿液、水、细菌生长液、脑脊液(CSF)、脓液或关节抽吸液中的至少一种。

还提供了一种系统，该系统包含根据第一方面的任何实施方案的检测设备和如关于任何其他方面的任何实施方案所描述的样品池。

在另一方面，提供了一种系统，该系统包含至少一个如本文所要求保护或描述的检测设备，并且还包含用于处理来自检测器的检测信号的检测电路，其中光以已知调制输入，并且检测电路包含检测器，该检测器被配置为使用已知的调制和检测信号来生成测量信号。在一些实施方案中，检测器是相敏检测器。在一些实施方案中，检测器包含锁定放大器。在一些实施方案中，系统还包含至少一个本文所描述的样品池。

在另一方面，提供了一种系统，其包含提供在单个壳体或安装件中的多个如本文要求保护或描述的检测设备。

在又一方面，提供了一种系统，该系统包含如本文所要求保护或描述的多个检测设备，还包含用于将来自光源的光引导至多个检测设备的光输入的光导装置。

光导装置可包含多个光缆装置，每个光缆装置被配置为将来自光源的光引导至光输入中的相应一个。

每个光缆装置可包含光缆或一束光缆。

光导装置可包含至少一个光开关、分光器或路由器。

在可独立提供的另一方面，提供了一种用于例如通过检测多个液体样品中颗粒的存在来分析包含一个或更多个颗粒的多个液体样品的系统，。该系统包含：多个样品室，检测室和耦合机构，其可操作以将多个样品室中的一个样品室置于与检测室的联接配置中。每个样品室包含：用于接收多个液体样品中的一个样品的样品空间；用于将光输入到样品室中以与样品相互作用的光输入；布置为当所述样品室与检测室处于耦合配置时，使光从样品室到达检测室的出射孔；用于检测待测光的检测器或用于接收待测光的检测器孔；其中，所述样品室和检测室包含至少一个光积分体积，并且其中样品室被配置为使得在操作中液体样品存在于样品室中并与检测室隔离。

在一些实施方案中，在耦合配置下，该设备包含在所述样品室和检测室之间的光路，样品室的出射孔布置为使光经由光路从样品室到达检测室，检测室包含入射孔，该入射孔用于当样品室与检测室处于耦合配置时接收来自光路的光。

耦合机构可以是可操作的以顺序地将每个样品室置于与检测室的耦合配置。

耦合机构可以是可操作的以旋转样品室，任选地，其中，耦合机构包含转盘机构。

该系统还可包含布置为驱动耦合机构的驱动装置，任选地，其中该驱动装置包含机械或机电组件，例如机械或机电致动器。

在可独立提供的另一方面，提供了一种例如通过检测液体样品中的颗粒来分析包含颗粒的液体样品的方法。该方法包含将光输入到样品室中以与样品相互作用，其中该样品室是或包含积分体积或形成积分体积的一部分，该积分体积基本上将由样品散射的所有光导向分开的检测室；检测在检测室中接收的来自样品室的光，以获得代表样品性质的测量结果，例如液体样品中颗粒的存在和/或量。在一些实施方案中，分析样品包括确定以下一项或更多项：颗粒的存在与否、颗粒的数量、颗粒的浓度和颗粒的大小。换句话说，该方法可包括检测光以获得代表样品性质的测量结果，该性质选自：样品中颗粒的存在与否、样品中颗粒的数量、样品中颗粒的浓度和样品中颗粒的大小。

该方法可包括在多个不同的时间重复光的输入并获得测量结果。该方法从而可以确定样品中颗粒的数量或大小作为时间的函数和/或作为所述样品的处理的函数的变化。

该处理可包括用选择的一种或更多种材料，例如选择的一种或更多种抗生素进行的处理。

在另一方面，提供了一种使用本文所要求保护或描述的系统对多个样品进行测量的方法，该方法包括在每个不同的样品室中提供样品，并且同时或在不同的时间对不同样品室中的样品进行测量。

该方法可包括在多个不同的时间重复对样品的测量，从而确定样品中颗粒的数量或大小作为时间的函数和/或作为所述样品的处理的函数的变化。

在可独立提供的另一方面，可提供一种比色皿或其他可移除的样品容器，其包含反射壁和至少一个孔(任选地，两个孔)，用于光的入射和出射，其中该比色皿或其他可移除的样品容器提供光积分体积。比色皿或其他样品容器的所有壁都可以是反射性的。孔可包含在比色皿或其他容器的相对侧上的孔。该孔可包含第一孔和第二孔，第一孔具有在操作中光沿其通过的第一轴，第二孔具有在操作中光沿其通过的第二轴，并且第一轴和第二轴可以不对准。

在可独立提供的另一方面，提供一种样品容器，其与一个或更多个检测器和/或检测室一起使用，该样品容器包含：

用于容纳液体样品的容纳部分；

样品盒，其包含多个样品室，和

液体分配机构，用于将容纳的液体样品从容纳部分分配到多个样品室。多个样品室中的每个可以配置为与一个或更多个检测器和/或检测室成耦合配置。

多个样品室中的至少一个样品室可提供光积分体积。所述样品室的至少一个表面可包含反射材料。所述样品室的至少一个表面可对光至少部分透明。样品室的至少一个表面可包含用于允许光通过的孔。该光可包含用于执行关于样品的测量的选定波长或波长范围的光。

多个样品室中的每个可包含以下至少之一：

光输入，用于将光输入到样品室中以与样品室中的液体样品相互作用；

出射孔，其被布置为当与检测室处于耦合配置时，使光通过光路从样品室传递到一个或更多个检测室之一。样品室和检测室可单独地或组合地包含或形成至少一个光积分体积。样品室可配置为使得在操作中液体样品存在于样品室中并且与检测室隔离。

在操作中，液体样品可存在于样品室中并与检测室隔离。

容纳部分和样品盒可以是可分离的。样品盒可以配置为与容纳部分接合。样品盒可以配置为与容纳部分脱离。

分配机构可配置为当容纳部分和样品盒接合时将容纳的液体样品从容纳部分分配到多个样品室。分配机构可配置为当容纳部分和样品盒分离和/或脱离时防止液体样品向多个样品室分配，和/或包含用于防止上述情况的装置。

样品容器和每个样品室可以在各自的接合和/或打开状态与各自的脱离和/或关闭状态之间移动。可能是在接合状态下液体样品能够从样品容器传递到样品室，而在脱离或关闭状态下，液体样品被阻止从样品容器传递到样品室。

样品容器还可包含用于将容纳部分附接到样品盒的附接机构。

分配机构还可包含阀机构，该阀机构配置为控制液体从容纳部分到多个样品室的流动。

阀机构可以是可操作的以从打开配置(在其中允许液体从容纳部分流向样品盒)和从关闭配置(在其中阻止液体从容纳部分流向样品盒)移动。

阀机构可配置为在容器部分与样品盒分离时从打开配置移动到关闭配置。

阀机构可配置为在将样品盒附接到容器部分上时从关闭配置移动到打开配置。

阀机构可包含至少一个开口和/或至少可移动构件，其是可操作的以覆盖至少一个开口，从而将阀机构置于关闭配置。

分配机构还可包含联接到多个样品室的一个或更多个流体通道。

分配机构还可包含一个或更多个分隔壁，该分隔壁将盒分成多个样品分区，每个样品分区包含样品室。

阀机构可配置为与附接机构配合。

阀机构可配置为在容器部分与样品盒分离时从打开配置移动到关闭配置。

阀机构可以配置为在将样品盒附接到容器部分上时从关闭配置移动到打开配置。

附接机构和/或阀机构可通过一个或更多个样品盒的旋转而可操作。

样品容器还可包含用于液体容器部分的盖子。盖子可包含凹部，该凹部用于响应于容器的倒置而收集来自液体样品的沉淀和/或其他残渣。

该容器可包含至少一个粘合性和/或反应性表面或部件，所述表面或部件配置为收集来自液体样品的沉淀和/或其他残渣。

样品盒部分可为容器部分提供底座或支架。

样品容器还可包含用于支撑容器部分的支撑件，例如在与样品盒分离时。

分配机构可配置为在以下至少一种因素的影响下和/或响应于以下至少一种因素而分配液体样品：

重力、流体压力和/或施加的压力。

附接机构、分配机构和/或阀机构可包含以下一项或更多项：

螺钉和相应的孔、卡口连接(bayonet attachment)、鲁尔锁(luer-lock)式系统、插头和插座。

在可独立提供的另一方面，提供了一种用于检测液体样品中颗粒的存在的系统，该系统包含：

样品容器，其包含：

容纳液体样品的容纳部分；

包含多个样品室的样品盒，和

用于将容纳的液体样品从容纳部分分配到多个样品室的液体分配机构。

该系统还可包含检测室和耦合机构，该耦合室是可操作的以将样品盒的样品室置于与检测室的耦合配置，使得在该耦合配置下，光可以例如从样品室传递到检测室。在一些实施方案中，该系统包含在所述样品室和检测室之间的光路。

每个样品室可包含：用于接收一部分液体样品的样品空间；用于将光输入到样品室中以与样品相互作用的光输入；以及出射孔，该出射孔布置为当所述样品室与检测室处于耦合配置时，使光从样品室经由光路而到达检测室。

检测室可包含以下至少之一：入射孔，其用于当样品室与检测室处于耦合配置时接收来自光路的光；以及用于检测待测光的检测器或用于接收待测光的检测器孔。单独或组合考虑，所述样品室和/或检测室可包含至少一个光积分体积。样品室可以配置为使得在操作中液体样品存在于样品室中并且与检测室隔离。

样品室可包含一个或多个透明壁，并且一个或多个透明壁可以提供光路。任选地，样品室可包含至少一个不透明和/或反射壁，并且光路可包含在所述至少一个不透明和/或反射壁中的至少一个孔。孔和/或光路可以与检测器或检测室的检测器输入对准或是可对准的。样品室和检测器室可以形成和/或布置为使得当样品室位于检测器室中的操作位置时，孔和/或光路与检测器或检测室的检测器输入对准。

在可独立提供的另一方面，提供了一种例如通过检测液体样品中的颗粒来分析包含颗粒的液体样品的方法，该方法包括：

提供根据本文提供的任何方面、权利要求或实施方案，例如前面的一个方面的用于检测颗粒的存在的系统；

在样品容器的容纳部分中获得液体样品；

将液体样品分配至样品盒的多个样品室，使得多个样品室中的每个容纳一部分液体样品；

将样品室置于与检测室的耦合配置；

将光输入到样品室中以与其中容纳的一部分液体样品相互作用，其中样品室是或包含积分体积或形成积分体积的一部分，该积分体积基本上将由样品散射的所有光导向检测室；检测在检测室中接收的来自样品室的光，以获得代表所述样品室中的一部分液体样品中颗粒的存在和/或量的测量结果。

该方法还可包括操作耦合机构以将包含另一部分液体样品的至少一个另外的样品室置于与检测室的耦合配置，并且将光输入到该至少一个另外的样品室中以获得代表该另一部分液体样品中颗粒的存在和/或量的测量结果。

该方法还可包括将一种或更多种材料，例如抗生素，引入到多个样品室的每个中。

在可独立提供的另一方面，提供了一种样品池，其包含用于接收液体样品的样品空间，并且还包含至少一个基本上不透明的壁，该壁包含至少一个基本上透明的孔。

样品池的壁可以是反射性的。

样品池可包含比色皿。

一个方面中的特征可以以任何适当的组合用作任何其他方面中的特征。例如，任何一个或更多个方法、设备或系统特征可以用作任何其他方法、设备或系统特征。

附图的简要说明

现在将仅通过示例并参考附图来描述实施方案，其中：

图1是检测设备的示意图；

图2是分解配置的检测设备的分解图；

图3是处于组装和打开配置的检测设备的视图；

图4是处于组装和关闭配置的检测设备的视图；

图5a至图5g是根据实施方案的检测设备的透视图和剖视图；

图6是在不同浓度的第一类抗生素(美罗培南)存在下细菌生长作为生物样品的时间函数的曲线；

图7是在不同浓度的第二类抗生素(庆大霉素)存在下细菌生长作为生物样品的时间函数的曲线；

图8(a)和图8(b)是显示在不同类型的抗生素存在下样品细菌生长作为时间函数的曲线；

图9是说明检测设备的使用的示意图；

图10是在不同类型的抗生素存在下细菌生长作为尿液样品的时间函数的曲线；

图11是说明样品容器的示意图；

图12是说明样品容器的底座部分的示意图；

图13是说明样品容器的阀机构的示意图；

图14是说明检测室内的底座部分的样品室的示意图；

图15(a)至15(k)是包含上面的采样器容器部分、底座和阀机构的样品容器的透视图；以及

图16是将检测设备与样品容器一起使用的方法流程图。

附图的详细说明

图1是根据实施方案的用于检测液体样品中生物的存在的检测设备10的示意图。检测设备10具有两个室：第一室，也称为样品室12；和第二室，也称为检测室14。如下面进一步详细描述的，在样品室12和检测室14之间提供光路。

样品室12和检测室14是中空的，并且用于对光进行积分。样品室12是充当光扩散和光收集室的光积分室。检测室14也是充当光扩散和光收集室的光积分室。在该实施方案中，每个室提供通过光路耦合在一起的相应的光积分体积。

如下面进一步详细描述的，每个室充当光扩散和光收集室。光被引入样品室，被样品散射并从内壁反射多次，以在整个室的内部产生基本上均匀的光分布。所收集的光经由光路离开样品室12，并被引入检测室14，在此被从内壁反射多次，从而在检测之前在整个室的内部产生基本上均匀的光分布。在操作中，样品位于样品室12内。由于样品位于样品室12内，因此光可以多次通过样品。

在本实施方案中，样品室12提供第一积分体积，而检测室14提供第二积分体积。虽然样品室12和检测室14分别各自充当积分室，但是本实施方案中样品室12、检测室14和将它们连接的光路的组合(其可以是如下面所讨论的具有反射壁的通道的形式)可认为充当单个更大的积分室。

在另外的实施方案中，样品室12和检测室14中仅一个提供积分体积。在一些实施方案中，样品室12和检测室14一起提供用于扩散和收集光的积分体积。

样品室12具有空间，也称为样品空间，该空间配置为接收待测样品。在该实施方案中，样品容纳在可移除的样品池18内。样品室12可以处于打开配置或关闭配置。样品室12具有可关闭的开口，使得样品室12的配置可从其打开配置改变为其关闭配置，反之亦然。

在打开配置下，样品室12配置为接收样品，在该实施方案中，样品池12。在关闭配置下，样品室12配置为用于检测。在该实施方案中，可关闭的开口在样品室的上端，并且可通过盖子20封闭。在该实施方案中，盖20子是可移除的。

在关闭配置下，样品室12的样品空间由样品室12的内壁和盖子20限定。样品空间具有例如与可移除的样品池18的形状和/或尺寸相匹配的形状和/或尺寸的规模，以允许将可移除的样品池18插入样品室12中，从而允许将样品定位在样品室12内。

可移除的样品池18包含待测样品。可移除的样品池18提供了在样品室12中提供的液体样品与检测室14的隔离。在一些实施方案中，样品池18是或包含比色皿。当插入到样品空间时，可移除的样品池18基本上充满样品空间的体积。

可移除的样品池18配置为允许光进入和离开，使得提供给样品池18的光可以与包含在其中的生物样品相互作用。在该实施方案中，可移除的样品池18具有透明壁，其允许光通过并由此进入和/或离开样品池18。在一些实施方案中，壁是部分透明的。

提供了光源22。样品室12具有配置为接收来自光源22的光的光输入24。样品室12还具有出射孔26。可以在光源22和光输入24之间限定光束轴，使得在操作中来自光源22的光基本上沿着光束轴行进，并通过光输入24进入样品室12。散射光的出射孔26相对于光束轴位于离轴位置，使得出射孔26和光输入24未对准。在一些实施方案中，光输入24在垂直于光束轴的方向上与远离出射孔26的样品室12的壁的点或区域对准。

在一些实施方案中，与光束轴对准的壁的点或区域包含通向光束收集器的孔。在这样的实施方案中，来自光源的激光束或其他准直的调制光通过样品并直接到达光束收集器。在这样的实施方案中，只有样品散射的光才被样品室所提供的积分收集器所收集。没有散射的光直接传递到光束收集器。

选择光源以产生具有这样的波长或波长范围的光，以使得光从生物体(如果存在的话)散射和/或吸收。在一些实施方案中，光源可以产生具有在600nm至800nm范围内，任选地在590nm至650nm范围内或在620nm至750nm范围内的波长的光。由检测器检测并用于确定诸如生物颗粒之类的颗粒的存在和/或数量的选定波长或波长范围的光可称为工作波长。

检测室14具有限定内部空间(也称为检测空间)的内壁。设备10还具有与检测室14相关的检测器25。

检测器25具有用于接收光的光接收元件或区域(未示出)。检测器25还具有检测元件，该检测元件可作为光接收元件的一部分或作为分离的部件而提供。检测器的光接收元件配置为接收光并将所述光引导至检测元件。检测元件响应于接收到的光而产生电检测信号。

在该实施方案中，检测器25远离检测室设备的内壁延伸，使得检测器25的光接收区域存在于检测空间内部。未示出光检测元件。检测器25的光接收元件安装在检测室14的检测空间中，远离检测室14的壁。为了描述检测器25的放置，可以在入射孔28至与入射孔28相对的检测室14的点或区域之间限定光轴。该点或区域可包含或可看做挡板区域。在一些实施方案中，可在该点或区域处提供附加的挡板元件。检测器25的光接收元件位于相对于该轴定位的偏轴上。

在一些实施方案中，光接收元件基本上在检测室内提供，并且光检测元件基本上在检测室内提供。

样品室12具有提供在样品室12的壁中的出射孔26，用于使散射光离开样品室。检测室14具有提供在壁中的入射孔28。光路穿过样品室12的出射孔26和检测室14的入射孔28。

如上所讨论的，样品室12的内壁和盖子限定了样品空间。在该实施方案中，壁和盖是反射性的。反射壁和盖子20布置为使得至少一些进入样品室12的光在经由出射孔26离开样品室12之前被多次反射。

在该实施方案中，检测室14的内壁也是反射性的并且布置为使得进入检测室14的光在被检测器25接收之前被反射。

在本实施方案中，光路是在样品室12和检测室14之间的通道。该通道将样品室12的出射孔26和检测室14的入射孔28耦合。通道可以在第一维度上延伸。通道可以具有壁，例如至少部分反射性的壁。

在使用中，准备待测的生物液体样品并将其容纳在可移除的样品池18内。打开样品室12的盖子20以将样品室12置于其打开配置中。然后将可移除的样品池18插入样品室12中，并关闭盖子20以将样品室12置于其关闭配置中。

在关闭配置下，光源22朝着光输入24发射光。光被光输入24接收并被引入样品空间。在第一散射事件中，至少一些引入的光通过可移除的样品池18的透明壁，并且至少一些通过可移除的样品池18的透明壁的光与样品相互作用。第一散射事件产生第一散射光，至少一些第一散射光沿基本不同的方向传播。至少一些第一散射光通过样品池18的透明壁朝向其被反射的一个或更多个反射壁和/或盖子离开样品池18。然后至少一些反射光被引导回样品池18，以在第二散射事件中与样品相互作用。

除了被散射之外，光还可被样品吸收。

因此，引入到样品室12中的光被样品池12的内部反射表面反射多次，并因此多次通过样品池12。因此，在经由出射孔26离开样品室12之前，光通过多次散射事件与样品相互作用。光输入24和出射孔26布置为使得至少一些或基本上所有进入光输入24的光在通过出射孔26之前至少反射或散射一次。

在一些实施方案中，第二室的壁的反射性和布置使得经由光路进入的基本上所有在检测波长处的光被检测器接收。

离开样品室12的光经由光路到达检测室14。特别地，光通过出射孔26并通过入射孔28。

基本上进入检测室14的所有光在被光电检测器25接收之前被检测室14的内壁反射至少一次。由于检测器25的光接收元件的位置，光接收元件接收来自多于一个方面的光。特别地，光接收元件从至少第一方向和第二相反方向接收光。

样品室12、检测室14和检测器25布置为作为积分光收集器操作，使得样品室12和检测室14将样品和检测室内的反射光积分或相加。反射光的总和由光电检测器25采集。在样品室12内部存在样品的情况下，由光电检测器25检测到的光的分布将取决于样品的光学性质而改变。

以下是实施方案(例如图1至图4的实施方案)的特征：可由两个或更多个不同的室代替单个呈积分球形式的样品和检测室，所述两个或更多个不同的室单独或一起提供积分空间。已经发现，可选择任何合适的室的形状，同时仍然提供合适的测量精度。已经发现例如如图1至图4的实施方案中那样使用长方体室提供了特别紧凑的设计，例如使得能够以紧凑的并排或其他方式将多个设备布置在单个壳体中。这在即时现场设计中尤其有用，在这种设计中，紧凑而稳健的设计可能特别重要。这种紧凑的设计还可以使将来自单个光源的多路传输的光到多个检测室变得更加直接，如下所讨论的。例如如图1至图4的实施方案中那样的多室设计也可以使得检测室和样品室相对移动。例如，如果希望单个检测室和/或检测器与多个样品室结合使用，这可能很有用。来自不同样品室的光可以依次提供给检测室，例如通过依次移动不同样品室与检测室对准或使用光学开关和/或路由组件将来自不同样品室的光依次引导至检测室。

对于不同的样品室使用相同的光源，和/或对于不同的样品室使用相同的检测器和/或检测室，例如可以通过诸如图1至图4的紧凑多室设计来实现，可能是有益的，因为例如它可以减少由于使用不同的光源和/或针对不同样品的不同检测器或检测器布置而可能导致的测量结果变化。这对于即时现场型系统尤其重要，在这类系统中，长期稳健而可靠的操作而无需大量操作员维护或校准可能特别重要。

光源22可以是任何合适的光源。在一些实施方案中，光源22是激光器或LED。在一些实施方案中，光源与设备分开提供，而在其他实施方案中，光源作为设备的集成部分提供。在一些实施方案中，在光输入附近提供光源。在一些实施方案中，合适的光源是任何准直光源，任选地是单色准直光源。

在备选的实施方案中，远离光输入24提供光源，并且在光源和光输入之间提供光纤或其他合适的光导，以允许光从光源传播到光输入。

在一些实施方案中，光电检测器25包含光电二极管。将理解的是，可以使用任何合适的光电检测器或用于检测光的检测器或器件。其他合适的光电检测器包含但不限于数码相机、光电倍增管。

还提供了额外的检测电路(未示出)。检测电路处理来自检测器的检测信号。在一些实施方案中，检测电路是相敏检测器。在这样的实施方案中，可使用已知的调制方案来调制进入光输入的光，并且检测电路配置为使用已知的调制和检测信号来生成测量信号。

如上所述，用于接收光的检测器25的至少一部分存在于检测空间内。在其他实施方案中，用于接收光的检测器25的部分完全提供在检测室14的外部和/或检测器25本身与检测室14分开提供和/或完全在检测室14的外部提供。在这样的实施方案中，在检测室的壁上提供有检测孔(未示出)，检测器和检测孔布置为允许光朝向检测器射出检测室14。可以在检测孔处，在检测器处或在检测孔与检测器之间的光路上提供其他光学元件，以将离开检测室的光引导和/或聚焦到检测器25。

可使用可移动或不可移动的光学元件，例如透镜。不可移动的光学元件，例如定焦透镜，可以提供在滴下(dropping)或其他接触情况下提高的稳健性的优势。

如上所述，在一些实施方案中，样品室12具有光束收集器输出(在图1中未示出)。光束收集器输出沿着限定在光源22和光输入24之间的光束轴定位。在操作中，进入光输入24的至少一些光基本上不被样品散射或反射，因此基本上通过样品并因此通过光束收集器离开样品室12到达光束收集器(未示出)。光束收集器位于光束轴上。也可以提供挡板来代替光束收集器。

如上所述，样品室12被配置为使得在操作中液体生物样品存在于第一室中并与第二室隔离。在上述实施方案中，通过样品池12提供隔离。在其他实施方案中，通过其他或额外的隔离装置来对存在于样品室12中的液体生物样品提供隔离。

在一些实施方案中，提供屏障以防止生物样品通过。将理解的是，屏障可以提供在防止生物样品通过并将液体生物样品与第二室隔离的任何位置。在一些实施方案中，屏障基本上设置在样品室12的内部。在一些实施方案中，屏障设置在样品室12和检测室14之间。

在上述实施方案中，可移除的样品池18具有透明壁。在一些实施方案中，这些壁是基本上透明的。在一些实施方案中，样品池包含至少一个壁，该壁例如在其基本上整个面积上基本上是透明的。

在其他实施方案中，样品池具有一个或更多个基本上不透明的壁，该壁包括在样品池18的不透明壁中提供的一个或更多个基本上透明的孔，以允许光进入和/或离开样品池18。在一些实施方案中，在第一基本上不透明的壁(例如，最接近光输入24的壁)中提供进入孔，并且在第二基本上不透明的壁(例如，最接近样品室12的出射孔26的壁)中设置出射孔，以允许光分别进入和离开样品池18。在一些实施方案中，样品池18的进入孔与光输入24对准，并且样品池的出射孔与样品室12的出射孔26对准。

在具有基本上不透明的壁的一些实施方案中，所述壁也可以是反射性的或包含反射层，使得样品池内部的光被反射离开样品池的壁。在另外的实施方案中，样品池18的基本上不透明的壁是反射性的，并且样品室12的内壁也是反射性的。将理解的是，通过为样品池壁和样品室壁选择不同的材料，样品室的壁的反射性可以比样品池的壁更低，反之亦然。在一些实施方案中，样品室12的内壁基本上是非反射性的，并且样品池18的壁是反射性的，使得样品室12中的光仅在样品池12中多次反射。因此，在这样的实施方案中，样品池本身可以提供样品室内的积分体积。

上面的壁和表面被描述为透明和不透明的。将理解的是，这些术语意味着对所选择的波长或波长范围可以是基本上透明的和基本上不透明的。

作为非限制性示例，用于样品室12和检测室14的壁的合适材料包括：包含反射材料(氧化钛、铝、银、铂)的任何材料。在一些实施方案中，在样品室12的壁和/或检测室14的壁上提供反射材料。可以使用任何合适的施加工艺来施加反射材料，例如沉积工艺、涂覆工艺、溅射沉积工艺、涂装工艺、印刷工艺。

包含铝、银和/或铂的反射层都是反射层，其作用是将光保持在内部并完成室的光积分。

壁也可包含漫射涂层，例如锌和铝氧化物。这些涂层阻止形成光束的反射，并使光变成均匀的光子膜。从漫射表面反射的光充满室的内部。这确保了光电检测器正在捕获全面性(generalised)信号，而不是从室内特定点(例如角落)反射的特定光束。

在一些实施方案中，积分室的壁是基本上反射性的，即“不透光的”，使得除了沿着光束路径或进入检测室之外，没有光可以逸出。应当理解，进入样品室的未被样品吸收或已经离开样品室的基本上所有光都将被反射。

在一些实施方案中，当激光束通过时，几乎所有的光都通过光束收集器输出而离开样品室。样品散射的光的量就是我们所关注的光--反射/折射/散射(RRS)光。在一些实施方案中，超过90％的进入样品室的光通过光束收集器输出射出，并且小于10％的光被散射、反射或折射。

一些RRS光将经由激光入射和出射口离开室，但是大部分光(在一些实施方案中超过95％)被围绕样品的样品室收集。

在上述实施方案中，并且如参考图2、3和4更详细地示出的，样品空间的形状和/或大小与用于插入到样品室12中的可移除的样品池18的形状和/或大小匹配。在上述实施方案中，可移除的样品池18一旦插入，就保持在基本上竖直的方向上。可移除的样品池18与样品室12的样品空间的形状和/或尺寸的匹配允许防止样品池18在至少一个方向上，优选在任何方向上移动。

图2、3和4示出了检测设备的实施方案。图2示出了处于拆开的配置的检测设备的分解图。图3示出了处于组装和打开配置的检测设备。图4示出了处于组装和关闭配置的检测设备。在该实施方案中，盖子20是可移除的，并且因此通过移除盖子20将设备从打开配置移动到关闭配置。

图2示出了处于分解配置的设备10。图2示出了盖子20、样品室12和可移除的样品池18，基本上如参照图1所述。设备10还具有包括光输入24、检测室14和检测器的主体50，如参考图1所述。

连同上述特征，主体50还提供了用于样品室12的安装件。在该实施方案中，除了样品池18可从样品室12中移除之外，样品室12还可从包括检测室的主体50中移除。

图2示出了插入样品室12中的可移除的样品池18。样品室12具有用于接收样品池的样品池接收装置。样品池接收装置具有用于将样品池18引导到样品室12中的引导件(未示出)。该引导件允许将样品池引导到样品空间内的期望位置以进行检测。

在上述实施方案中，样品空间的形状和/或大小与用于插入到样品室18中的样品池18的形状和/或大小相匹配，从而在操作中样品池18处于样品空间时基本上保持竖直和/或基本上防止移动。通过样品室12的壁与样品池18的壁之间的接触或接近，防止样品空间沿任何方向移动。样品空间的壁还限制了样品池的移动，以保持样品池处于竖直位置。在其他实施方案中，可以维持不同的期望位置。

从图2可以看出，样品室12大于检测室14。样品室12和检测室14分别具有各自的立方体或长方体形状。

图3示出了处于组装和关闭配置的设备10。盖子20是可移除的，并且图3示出了盖子20被移除。将理解的是，在其他实施方案中，盖子20可以固定至样品室12并且可打开以允许将样品池18插入样品室12中。应当理解，在其他实施方案中，样品室12的任何壁，例如底座或侧壁，都可以是可移除的或可打开的，以允许将样品池18插入样品室12中。所述可移除或可打开的盖子、壁或底座可包含用于在操作中反射光的反射表面。

图4示出了处于组装和关闭配置的设备10。可以看到，样品室12和检测室14以大致L形的结构布置。

如上所述，第一室的主体和第二室的主体可彼此移除。在其他实施方案中，第一室的主体和第二室的主体可从提供安装件或壳体的第三主体移除。在其他实施方案中，第一室的主体和第二室的主体形成单个主体的一部分。

样品室12的主体和检测室14的主体由金属形成。在其他实施方案中，所述主体中的一个或两个由另一种材料例如塑料形成。所述主体可以使用成型工艺、注射成型工艺、印刷工艺中的至少一种来形成。

如上所述，样品池18可以是或可包含比色皿。在一些实施方案中，样品池18是一次性的。

在一些实施方案中，样品室12的主体和样品室所耦合到的任何其他主体具有一个或更多个定位销或其他固定设备，以将样品室固定在适当的位置。定位销允许在样品室和检测室的孔和/或光源之间对准。

L形配置允许两个独立但相互配合的积分空间的可能性。这可以允许所述积分空间独立移动和/或与一个(或更多个)检测器和一个(或更多个)样品室一起移动积分空间。

使用在样品室内紧密配合的样品比色皿可以减少样品本身与样品室的反射和漫射壁之间的空间。这可以减少散射光子被错误地偏转出光输入或出射口之一(从而损失)的机会，和/或减少散射光子被样品比色皿和反射壁之间的空间中存在的大气颗粒吸收从而由于吸收而损失的机会。使用长方体形状的样品室和相应形状的样品比色皿可以容易地获得这种布置。

样品室的长方体形状可以提供其他优点。当样品室“夹套”或“覆盖”比色皿时(而不是样品室为例如球形)，在样品本身(比色皿中的液体)与样品室的反射和漫射壁之间将提供较小的空间。因为空间较小，所以散射光子被错误地偏转出激光入射或出射口之一(因此损失)的机会较小。额外地或备选地，散射光子被存在于该空间中的大气颗粒吸收并且由于吸收而损失的机会较小。

长方体形状可以提供进一步的优点。特别地，长方体形状可以允许例如通过堆叠或并排以紧密堆积的配置布置多个样品室。这可能提供以下优点：有效利用空间；在使用单个激光器和/或检测器阵列和将样品室移动到与单个激光器和/或检测器阵列的耦合配置的实施方案中，易于移动；整个系统(所有“堆叠”的长方体形空间)的加热和冷却都比许多并排的大型积分球容易得多。在有限的工作台空间的实验室中和/或用于运输样品室时，空间的有效利用可能是一个问题。

堆积还可以减少操作条件的变化。例如，对照样品和实验样品可以放置在一起以使得它们各自经历基本上相同的环境。

图5a至图5c以透视剖视图和分解图示出了根据另一个实施方案的检测设备。图5a至图5c的实施方案的设备的结构类似于图1至图4的实施方案，并且包括样品室12、检测室14和呈可插入的一次性比色皿18形式的样品池。图5a和5b的图以剖视图示出了样品室12，并且样品室12、比色皿18和样品室盖子20处于部分分解的配置。图5a至图5c的设备包括安装件装置30，样品室12和检测室14安装到安装件装置上以形成所述设备。样品室12和检测室14可分别与安装件30连接和拆卸，这可以使组件的维护、清洁和/或修理或更换变得简单。

安装件30包含安装板，该安装板包含孔32，激光器或其他光源可以安装在孔32上。当激光器或其他光源安装在孔32上时，激光器或其他光源的输出与样品室12的入射口34对准，该入射口又与样品室的出射口36对准。当设备处于其操作配置时，来自激光器的光通过入射口34进入样品室中的样品(位于比色皿18中或直接包含在样品室中)。未散射或沿激光器的光束轴向前散射的任何光，通过出射口36并通常向前到达光束收集器(未示出)。样品室12和检测室的L形配置提供了紧凑的配置，其中例如光束收集器可以至少部分地位于检测室14上方。

由样品散射的光在样品室内反射(例如，根据特定实施方案，通过样品室的反射壁和/或比色皿的反射壁)，并最终通过另一个口38离开样品室，然后经由检测室的入射口40进入检测室。当设备处于其操作配置时，另一个口38和入射口40对准。

图5d和5e是根据另一实施方案的设备的透视图。图5d和5e的实施方案的组件和配置与图5a至5c的实施方案的组件和配置相似，但是在这种情况下，一排六个检测室14安装在安装件60中。每个检测室可用于容纳一个单独的比色皿或其他样品池18。每个样品池可以例如包含不同的样品，例如不同的微生物或与不同的抗生素或其他潜在的活性剂组合的相同的微生物。

在图5d和5e的实施方案中，每个样品室12在安装件中具有各自相关的孔32，用于安装激光器或其他光源。备选地，单个光源可以与单独的光导一起使用，例如，从光源引向孔32的一个或多个光缆。该设备可包括控制元件和/或可控光学器件，使得每个样品室12根据需要，可以同时或顺序地或单独地经受来自光源的光输入。

图5d和5e的实施方案包括包括单个检测器设备的单个共用检测室14。可以依次操作样品室的光输入，并且可以使用图5d和5e的共用检测室14依次获得对应于不同样品室的单独测量结果。

图5f和5g是根据另一个实施方案的设备的透视图。图5f和5g的实施方案的组件和配置与图5d和5e的实施方案的组件和配置相似，并且一排六个检测室14安装在安装件60中。

同样，每个样品室12在安装件中具有相应的相关孔32。在该实施方案中，安装件60是可移动的，并且为了获得在选定的一个样品室12中的选定的一个样品中的测量结果，该安装件横向移动，以使相关的孔与激光器或其他光源对准(未示出)。因此，通过安装件60的适当移动，可以依次对每个样品室12中的样品进行测量，或者针对任何选定的一个样品室进行测量。

图5f和图5g的设备包括分开的检测室14，每个检测室14均与对应的样品室12相关联。在备选的实施方案中，可以使用单个共用检测室代替分开的检测室，例如以与关于图5d和5e所描述的类似的方式。

任何合适的检测和分析系统可以与图1至图5的实施方案一起使用。在一些实施方案中，使用如WO 2016/128747中所描述的检测和分析系统。WO 2016/128747的内容通过引用合并于此。在一些实施方案中，使用635nm波长激光器形式的光源(在一些其他实施方案中，使用在620-750nm波长范围内的任何光)。在该实施方案中，激光器连接到信号发生器，该信号发生器适于控制激光器输出的调制频率和相位。光电检测器连接到数字相敏检测器(PSD)。放大器的输入连接到信号发生器。放大器的输出连接到数字示波器66。PSD使用相敏检测在特定的参考频率和相位(在这种情况下是由信号发生器设定的调制频率)下选出信号的分量。参考频率以外的其他频率的噪声信号被舍弃，不会影响测量。数字示波器的输出被馈送到计算机显示器。

信号发生器布置为调制激光源的输出频率。例如，可以以10kHz的频率以及+169°的相位、200mV的峰-峰振幅为对激光进行调制。所检测的信号被PSD过滤。PSD对来自光电检测器的检测信号进行过滤。PSD使检测到的信号与施加到光源的调制同步，以提供一种阻尼系统，该阻尼系统消除了不需要的噪声，例如背景电噪声或发光噪声。过滤后的信号被发送到数字示波器进行记录。记录的信号可以显示在计算机显示器上。

在备选的实施方案中，可使用任何合适的控制和测量电路。例如，在一些实施方案中，可使用锁相放大器、信号发生器和类似物或数字示波器来对激光器或其他光源进行调制并检测调制后的检测信号。备选地，可用硬件、软件或硬件或软件的适当组合形式的专用数字信号处理来替换那些组件中的任何一个或全部。在一些实施方案中，准直透镜可用于准直光输入。光学管/通道可用于连接光学部件或室，例如样品室和检测室。在一些实施方案中，室和/或通道和/或样品池的表面可以提供有反射和/或漫射层，例如铝反射层和二氧化钛漫射层。

在一些实施方案中，唯一的有源光学元件是一个或多个激光器。激光器可以由信号发生器(物理的或虚拟的)驱动以产生例如10kHz的振荡正弦波。在一些实施方案中，来自该激光信号的散射由无源光电二极管检测，并且被中继到LIA，该LIA过滤噪声并且仅报告振荡的激光信号。在一些实施方案中，激光信号可以通过无源光纤传导到样品。

根据实施方案的设备可用于检测液体样品中生物的存在。该生物可包含微生物。在一些实施方案中，生物是细菌。样品可以是多种不同类型的样品中的一种，例如，血液、血浆、尿液、水、细菌生长液、脑脊髓液(CSF)、脓液或关节抽吸液中的一种或更多种。

在一些实施方案中，一起提供了多个设备。作为示例，存在不止一个设备、单个光源和光导装置。光导装置包含多个导光元件，例如光纤。光导装置还具有光选择元件，例如光开关、分光器或路由器，以选择要从光源传递到多条光纤的光。每条光纤将光从光源引导到各自的设备。每个光纤装置可提供为光缆或所述光缆的束。

通过提供包含多条光纤的装置，可以减少每个样品的操作条件的变化。例如，消除了与针对不同样品室的不同激光器的操作有关的任何变化，因为只为所有样品室提供了一个激光器。

如上所述，在一些实施方案中，样品室可从检测室移除。在其他实施方案中，提供了耦合机构和驱动装置。耦合机构是可操作的以将样品室耦合到检测室，使得来自样品室的光(例如，散射/反射的光)可以例如基本上如上所述地传输到检测室。驱动装置配置为驱动该耦合机构。

该驱动装置可以在软件和/或电子控制下通过机电装置操作。该驱动装置可包含电动机。提供了另一种控制装置以控制该驱动装置。该驱动装置可以是电动的、磁力驱动的和/或电磁驱动的。尽管以上描述为由驱动装置驱动，但是在一些实施方案中，耦合机构是手动操作的。

耦合机构将样品室与检测室耦合。更详细地，耦合机构是可操作的以移动样品室和检测室中的一个或两个以获得相对移动。

将理解的是，可以提供耦合机构，其耦合样品室、检测室、样品池和光源中的任何一个。在一些实施方案中，代替移动样品室和检测室中的一个或两个，耦合机构配置为将样品室和检测室保持在固定的空间关系中并且使光源相对于样品室和检测室移动。

耦合机构配置为允许将样品室置于与检测室的耦合配置。在耦合配置下，样品室和检测室可以如上所述进行操作。特别地，在耦合配置下，样品室的出射孔与检测室的入射孔对准。在耦合配置下，在样品室和检测室之间存在光路。在耦合配置下，能够针对样品检测信号。

在具有光源的实施方案中，其中光源可相对于样品室移动，将理解的是，耦合机构是可操作的以使得光源和样品室也可以被置于耦合配置，其中光源与样品室的光输入对准。

在另外的实施方案中，提供了多个样品室，以及单个检测室、耦合机构和驱动装置。耦合机构是可操作的以将多个样品室之一置于与检测室的耦合配置或耦合位置，如上所述。耦合机构一次将一个样品室置于耦合配置。在一些实施方案中，耦合机构以可预定的顺序将样品室置于耦合位置。在一些实施方案中，耦合机构连续地样品室置于与检测室的耦合位置。

耦合机构可以线性地或通过旋转移动。耦合机构和驱动装置可包含由电动机驱动的传送器型或转盘型系统，用于使多个样品室移动以通过检测室。耦合机构可以具有另一个控制器，以在样品室处于耦合位置时停止所述移动。这可以使用另外的传感器来检测样品室相对于检测室的位置和/或检测两个室或其各自的孔之间的对准。该实施方案可以允许例如在临床实验室环境中测试更高通量的样品。

图6至图10示出了通过使用根据实施方案的设备获得的结果。

图6是检测器输出(mV)作为时间函数的曲线，显示了在不同浓度的第一类抗生素(美罗培南)的存在下生物样品的细菌生长。生物样品是大肠杆菌。上面的线表示没有抗生素的对照孔中的细菌生长。该结果表明生物的自然生长在非常短的时间内达到了可观的数量。曲线中显示的其他五条线表示在美罗培南浓度不断增加的情况下生物生长的结果。该曲线表明该生物的最小抑制浓度(MIC)小于2mg/L。该曲线还表明，选择高于该值的更高浓度的美罗培南会导致更快地偏离对照线。可以在远低于30分钟的时间内提供结果。此外，该曲线还显示了美罗培南的作用方式，因为该药可引起裂解并减少散射。

图7是在不同浓度的第二类抗生素(庆大霉素)的存在下细菌生长细菌生长作为生物样品的时间函数的曲线。结果类似于图6中所示的结果。图7的曲线显示，该生物对庆大霉素的MIC低于2mg/L。如参考图6所描述的，从该MIC水平，抗生素浓度越高，测试线与对照线的偏离越快。生物被杀死后，散射保持不变。

图8(a)和图8(b)是显示在不同类型的抗生素存在下样品的细菌生长作为时间函数的曲线。图8(a)和8(b)说明了不同类型抗生素的断点。使用图8(a)和8(b)所示数据得出的测量结果分别示于表1和

表2中。

表1

表2

图9是说明检测设备的使用方法的示意图。图9所示的用途是用于快速诊断尿路感染。但是，这仅作为非限制性示例示出。

这可包含顺序地将多个样品室移动到检测配置。可以对每个样品进行多于一次测量并存储以建立生长曲线，例如图6、7、8和10所示。

图10是在不同类型的抗生素存在下细菌生长作为尿液样品的时间函数的曲线。尿液样品中含有大量对美罗培南具有抗性而对青霉素、阿莫西林、庆大霉素和环丙沙星敏感的克雷伯氏菌(Klebsiella)。对照线是最上面的线。

最上面的第二条线对应于用美罗培南处理的尿液样品的结果。最上面的第二条线与对照线部分重叠。因此显示尿液样品对美罗培南具有抗性。其他线对应于用环丙沙星、庆大霉素、青霉素和阿莫西林处理的尿液样品的结果。因此，这些结果表明尿液中含有对环丙沙星、庆大霉素、青霉素和阿莫西林敏感的细菌。

如上所述，在一些实施方案中，多个样品室与单个检测室、耦合机构和驱动装置一起提供，以将样品室顺序移动到与检测室的耦合位置。在另外的实施方案中，多个样品室可以被提供为结构的一部分，例如，与单个检测室、耦合机构和驱动装置一起使用的样品盒。图11至图15示出了用于容纳收集的液体样品(例如尿液样品)的样品容器70以及具有包含多个样品室的样品盒的底座部分。在使用中，每个样品室可包含不同的抗生素和/或待测的生长培养基。提供了例如作为底座部分的一部分的分配机构，其将所收集的液体样品的至少一部分分配到多个样品室之间。通过移动盒，将多个样品室顺序地置于与单个检测室的耦合位置，从而允许对每个样品室中的样品进行测量。包括样品盒的样品容器提供了一种允许针对多种不同抗生素测试单个样品的系统。

更详细地，图11是根据实施方案的与检测设备一起使用的样品容器70的示意图。图15(a)至15(k)还示出了样品容器70的透视图。样品容器70是圆柱形的。在备选的实施方案中，提供了样品容器的其他几何形状。

样品容器70具有上部容器部分72(也可称为上部收集部分)和可移除底座部分74。上部容器部分72具有允许将液体样品(也称为收集的样品)放置在上部容器部分内的上部开口。上部开口基本上对应于圆柱体的上端。在一些实施方案中，上部开口可以对应于圆柱体的上端的一部分。如图12和图15所示，可移除底座部分74提供了与检测设备一起使用的样品盒，该样品盒具有多个样品池，用于容纳在检测设备中待测的收集样品的部分。在样品容器70的上部开口处还提供可移除的盖子76，以在样品容器70的上表面处打开和关闭样品容器70。在一些实施方案中，盖子可以为上部容器部分72提供密封。

在一些实施方案中，可移除的盖子是平坦的。在其他实施方案中，可移除的盖子包含凹槽，使得当盖子附接到样品容器并且样品容器倒置时，通过上下颠倒，沉淀和其他不期望的颗粒物质被收集在盖子的凹槽中。

上部容器部分72和盖子76提供用于容纳样品例如尿液样品的封闭空间。上部容器部分72具有内部粘合表面78。盖子76也具有内部粘合表面。上部容器部分72的底座的内表面被处理为防水表面(repellent surface)。内部粘合表面是经处理的，以使样品中的沉淀粘附到内部粘合表面上。内部粘合表面可以用一种或更多种粘合物质处理或可包含粗糙的塑料表面。

可以通过使圆柱形样品容器70绕其轴线旋转并因此使液体旋转来执行分离或纯化过程以分离或纯化上部容器部分72内的样品。因此，通过容器旋转产生的力将样品中的沉淀推向粘合表面，并粘附至所述粘合表面。

上部容器部分72和下部底座部分74通过附接机构彼此可附接和可拆卸。在一些实施方案中，下部底座部分74通过扭转而与上部容器部分72可附接和可拆卸。可以使用配置为被锁定的任何合适的附接机构，例如，螺纹螺钉紧固或卡口紧固。在一些实施方案中，在上部和底座部分之间提供了鲁尔锁型系统(luer-lock type system)，以允许将底座部分与上部容器部分锁定和解锁。

如图15中更详细地示出，尤其是图15(j)和(k)，附接机构包含插头和插座机构。底座部分具有螺纹螺钉构件，该螺钉构件可以是锥形的，并且上部容器具有相应的螺纹孔，该螺纹孔的尺寸设置成容纳该螺钉构件。通过定位底座部分74以使螺纹螺钉与上部容器部分72的孔对准并将部分螺纹螺钉插入孔中来附接底座部分，然后旋转底座部分以固定至上部容器。

在一些实施方案中，在围绕容器70的圆周的环中提供有多个塑料凸舌，以将下部底座部分74连接到上部容器部分72。塑料凸舌是易碎的。在第一次使用容器之前，塑料凸舌将下部底座部分74固定到上部容器上。完整的塑料凸舌还向用户提供该容器尚未使用过的指示。

容器还具有在上部容器部分72与底座部分74之间的开闭阀机构80。阀机构80包含在上部容器部分72与底座部分74之间的开口以及用于关闭该开口的可移动构件。阀机构是可操作的以在打开配置和关闭配置之间移动，在打开配置下，允许液体从上部容器部分72移动到底座部分74，在关闭配置下，防止液体从上部容器部分72移动到底座部分74。在使用中，在打开配置下，上部容器部分72中收集的样品被分配到底座部分74的多个样品室中以进行测试。

图12(a)示出了可移除底座部分的第一实施方案。图12(b)示出了可移除底座部分的第二实施方案。特别地，图12(a)和12(b)示出了分配机构的不同实施方案，该分配机构用于将收集的样品从上部容器部分72分配到底座部分74的多个样品室。

图12(a)和图12(b)的第一和第二底座部分都具有多个样品池。在使用中，每个样品池都与不同的待测抗生素一起提供。然后将样品液体在位于圆盘中心的开口处引入每个样品池中，并输送到样品池中。然后使用检测器件测试每个样品池中的样品。

在一些实施方案中，底座部分的开口是阀机构的开口。在一些实施方案中，底座部分74和上部容器部分72的阀机构配置为使得当附接底座部分74时底座部分74的开口与阀机构的开口对准。

图12(a)示出了通过多个分隔壁被分成多个部分的盘，每个部分提供了样品池。图12(b)示出了在盘的外边缘处的多个样品池，并且每个样品池具有用于将液体从入口输送到样品池的相关通道。

图13示出了根据一些实施方案的阀机构。图13(a)示出了处于打开配置的阀机构，图13(b)示出了处于关闭配置的阀机构。阀机构具有开口92和可绕中心轴线旋转的可移动构件90。在一些实施方案中，提供多于一个的可独立移动的构件。在一些实施方案中，开口提供在底座部分或上部容器中的一个上，并且该构件作为底座部分或上部容器中的另一个的一部分提供。在其他实施方案中，开口和可移动构件均作为底座部分或上部容器的一部分提供。

如图13(a)所示，可移动构件具有两个可移动以覆盖开口92的臂。图13(b)示出了处于关闭配置的阀机构。图15示出了阀机构的另外的视图。

在一些实施方案中，阀机构独立于附接机构，使得这两个部分可以被固定并锁定在一起，而与允许液体在这两个部分之间流动无关。

在其他实施方案中，阀机构由附接机构致动。

在一些实施方案中，阀机构和附接机构均通过上部容器和底座部分中的一个或更多个的相同移动或动作来致动。在参照图11至图15描述的实施方案中，通过对准和扭转底座部分74，将分开的底座部分74和上部容器部分72附接在一起。当底座部分的螺纹螺钉在对应的上部容器的孔内旋转时，阀机构，在这个实施方案中的上部容器的部分，被致动。底座部分的螺纹螺钉由此耦合至阀机构，使得底座部分的进一步旋转使阀机构的可移动臂移动。这样，当将底座部分固定到上部容器时，阀机构被打开。

在一些实施方案中，附接机构联接至阀机构。在一些实施方案中，响应于将底座部分74从上部容器部分72分离，阀机构从其关闭配置移动至其打开配置，并且响应于底座部分74附接到上部容器部分72，阀机构从其关闭配置移动至其打开配置。

在另外的实施方案中，提供附加的压力装置以对上部容器和底座部分中的至少一个中的流体施加压力，从而控制上部容器部分72和底座部分74之间的液体流动。例如，可以施加负压以将液体移动到多个样品室。

在一些实施方案中，提供了支撑装置，例如围裙板(skirting)，使得当移除底座部分时上部容器可以直立。在一些实施方案中，支撑设备是裙或支架。在一些实施方案中，裙的尺寸设置为使得底座部分在附接时与裙部配合。

阀机构可以以不同的方式实现。在一些实施方案中，提供了一个或更多个闭合构件，其尺寸设置成当处于关闭配置时完全覆盖开口。可以使用任何合适的阀机构。

在使用中，液体样品放置在上部容器部分72中，并通过阀机构和分配机构分配到底座部分74的样品室。然后通过沿第一方向(例如，逆时针)相对于上部容器部分72扭转底座部分74而将底座部分74从上部容器部分72移除。然后，将分离的底座部分74放置在检测器设备内部，基本上如上所述，该检测器设备具有单个检测室、耦合机构和驱动装置，通过使分离的底座部分绕其轴线旋转来移动样品室，使得底座部分的每个样品室顺序地置于与检测室耦合的位置。

在除去底座部分74之后，可以将另一个底座部分附接到同一上部收集部分，以获得包含在上部收集部分中的收集样品的其他样品。备选地，底座部分74本身可以被重新附接以获得另外的样品。

根据一些实施方案，在图14(a)和14(b)中示出了单个检测室内的底座部分的样品室。

图14(a)示出了球形检测室114内的球形样品室112。图14(b)也示出了球形检测室114内的球形样品室112。图14(a)仅外部的检测室114是光积分体积。在图14(b)中，内部的样品室112和外部的检测室114都是光积分体积。在图14(b)中提供了一个挡板来保护光电检测器。

图14(a)和14(b)示出了进入检测室并被样品室中的样品散射的激光。图14(a)和14(b)示出了光电检测器的不同位置。

在一些实施方案中，如图14(a)所示，内部的样品室112涂覆有反射材料并且起到光积分体积的作用。提供孔以使光离开内部的样品室112。在一些实施方案中，内部的样品室的孔与提供在外部的检测室114的内表面上的光电检测器对准。

在一些实施方案中，如图14(b)所示，内部的样品室112是至少部分透明的。散射光通过样品室112的部分透明的表面离开内部的样品室112。外部的检测室充当光积分体积。在这些实施方案中，挡板提供在光电二极管处。

尽管图14中显示的是球形几何形状，但可以使用任何形状的光积分室。例如，可以使用上述的长方体和L形实施方案。

可以使用任何合适的速度来将样品盒的样品室顺序地放置到与检测室的耦合位置。例如，检测器件内部的样品盒的典型转速为480rpm。具有以480rpm旋转的8个样品室的样品盒可以使每个样品室与检测室耦合，并以每秒一个读数的速率在检测室中读取。另外的控制和读出电子设备与旋转速度同步，从而可以执行每个样品室的连续读数。

尽管在以上实施方案中，盒和底座部分显示为圆柱形或盘形，但是其他几何形状也是可能的。例如，可以提供线性系统，其具有串联的样品室。

图16是说明与样品容器一起使用检测设备的方法的流程图。图16涉及使用尿液样品的方法，但是，其他样品可以使用相同或相似的方法进行测试。

在第一步骤，获得患者样品。在该实施方案中，样品是尿液的中段样本(MSU)。然后应立即检查样本。

在第二步骤，澄清步骤中，将样品容器中的样品沿其轴旋转。样品中的蛋白质和细胞被捕获并粘附在粘合内表面上。细胞和细菌被下表面排斥。

在第三步骤，将多个样品引入样品盒用于使用检测设备进行测试。特别地，手动或通过设备打开样品盒的入口，从而将液体引入样品盒的多个样品室。

在第四步骤，执行包括温育和获得读数的测试过程。测试通常最多运行30分钟。

在第五步骤，基于从测试过程获得的读数执行分析过程。分析过程包括基于所获得的读数来确定菌株是否对样品室内的抗生素或其他试剂敏感或具有抗性。确定样品对抗生素或其他试剂是否敏感或具有抗性可称为获得S结果或R结果。确定样品是S结果还是R结果可包括将读数与阈值标准进行比较。

作为第一个示例，如果样品未能显示出50％的抑制作用，则30分钟后将样品声明为R。在一些实施方案中，分析过程包括提供灵敏度结果。

该流程图还具有下一步骤，该步骤包含向医疗工作者报告结果。

最后一步包含将样本放置在现有的临床废物系统中。由于细菌总数的变化很小，所有材料都可以作为临床废物处理。

技术人员将理解，在不脱离本发明的情况下，所附布置的变化是可能的。因此，对特定实施方案的以上描述仅是示例性的，并非出于限制的目的。技术人员将清楚的是，在不对所描述的操作进行重大改变的情况下，可以进行较小的修改。

Claims (22)

1.用于分析包含颗粒的多个液体样品的系统，该系统包含：

多个样品室、检测室和耦合机构，该耦合机构是可操作的以旋转所述样品室以将多个样品室中的一个样品室置于与所述检测室的耦合配置，使得在耦合配置下，存在所述样品室和所述检测室之间的光路：

其中每个样品室包含：

用于接收所述多个液体样品中的一个样品的样品空间；

用于将光输入到所述样品室中以与所述样品相互作用的光输入；和

出射孔，所述出射孔布置为当所述样品室与所述检测室处于耦合配置时，使所述光从所述样品室通过所述光路到达所述检测室；

且所述检测室包含：

入射孔，所述入射孔用于当所述样品室与所述检测室处于耦合配置时接收来自所述光路的光；

和用于检测待测光的检测器或用于接收待测光的检测器孔；

其中，所述样品室和所述检测室包含至少一个光积分体积，并且其中所述样品室配置为使得在操作中，所述液体样品存在于所述样品室中并与所述检测室隔离。

2.权利要求1所述的系统，其中所述耦合机构是可操作的以将每个样品室顺序地置于与所述检测室的耦合配置。

3.权利要求1或2所述的系统，其中，所述耦合机构包含转盘机构。

4.权利要求1或2中任一项所述的系统，还包含驱动装置，该驱动装置布置为驱动所述耦合机构。

5.权利要求4所述的系统，其中，所述驱动装置包含机械或机电设备。

6.权利要求3所述的系统，还包含驱动装置，该驱动装置布置为驱动所述耦合机构。

7.权利要求6所述的系统，其中，所述驱动装置包含机械或机电设备。

8.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中a)或b)中的至少一个：

a)所述样品室还包含与所述光输入对准的光束出射口；

b)所述光输入包含光入射孔。

9.权利要求8所述的系统，其中，所述光束出射口通向光束收集器。

10.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述样品室的壁是反射性的。

11.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述光输入和所述出射孔布置为使得在操作中，来自所述光输入的至少一些的所述光在通过所述出射孔之前被反射和/或散射至少一次。

12.权利要求11所述的系统，其中，来自所述光输入的基本上所有的所述光在通过所述出射孔之前被反射和/或散射至少一次。

13.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述检测室的壁是反射性的，使得在操作中，经由所述光路进入的光中的至少一些的所述光在被所述检测器检测之前经历至少一个反射。

14.权利要求13所述的系统，其中，经由所述光路进入的光中的基本上所有的所述光在被所述检测器检测之前经历至少一个反射。

15.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述样品室和/或所述检测室的壁包含反射材料。

16.权利要求15所述的系统，其中所述样品室和/或所述检测室的壁包含氧化钛、铝或银。

17.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述样品室和/或检测室的壁包含配置为产生漫射光的漫射涂层。

18.权利要求1或2中任一项所述的系统，其中所述检测器包含光接收元件。

19.根据权利要求17所述的系统，其中所述光路和所述检测室的布置限定了从所述入射孔到与所述入射孔相对的所述检测室的壁上的点或区域的光轴，并且所述检测器的所述光接收元件相对于所述光轴位于离轴位置。

20.利用权利要求1中所述的用于分析包含颗粒的多个液体样品的系统检测液体样品中的颗粒的方法，其包括将光输入到样品室中以与样品相互作用，其中所述样品室是或包含积分体积或形成积分体积的一部分，所述积分体积将基本上所有由所述样品散射的光导向到分开的检测室；以及检测在检测室中接收到的来自样品室的光，以获得代表所述液体样品中颗粒的存在和/或量的测量结果，所述方法还包括旋转所述样品室以将样品室置于与所述检测室的耦合配置，使得在耦合配置下，存在所述样品室和所述检测室之间的光路。

21.根据权利要求20的方法，其包括在多个不同的时间重复执行光的输入并获得测量结果，从而确定所述样品中颗粒的性质作为时间的函数和/或作为所述样品的处理的函数的变化。

22.根据权利要求20-21中任一项所述的方法，其中a)或b)中的至少一个：

a)所述颗粒包含微生物；

b)所述样品包含血液、血浆、尿液、水、细菌生长液、脑脊液、脓液或关节抽吸液中的至少一种。