CN112007026A - 含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途，具体而言，本发明提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途，特别是制备治疗大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和产气肠杆菌引起感染的药物中的用途，以解决碳青酶烯类抗生素的耐药问题。

Description

含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam，NXL-4)是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，与经典的β-内酰胺酶抑制剂相比具有长效，抑酶谱广，不会诱导β-内酰胺酶产生的特殊性，杨帆等在“值得期待的新β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦及其复合制剂。第三军医大学学报,2013,13,35(23):2498-2501”一文中指出阿维巴坦可抑制A组(包括ESBLs及KPC酶)、C组(主要是AmpC酶)和部分D组β内酰胺酶(如OXA-48)，但通常不可抑制B组的金属β内酰胺酶，阿维巴坦结构如式I所示。
Figure BDA0002514316990000011
阿维巴坦几乎不具有抗菌活性，但与头孢类抗生素联用可有效恢复或增强其活性。头孢他啶-阿维巴坦的复方制剂已于2015年2月获美国食品药品管理局批准上市，适应证主要包括复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、革兰阴性杆菌感染。
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱广、抗菌活性强的一类非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对大多数β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，已经上市的品种包括亚胺培南，美罗培南，帕尼培南等。碳青霉烯类抗生素通常对A组的ESBLs酶(Extended Spectrum Beta-Lactamases，超广谱β-内酰胺酶)、C组的AmpC酶(AmpCβ-内酰胺酶)均具有高度稳定性，但可被B组的金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。
美罗培南(meropenem)是作为第二代碳青霉烯类抗生素，对需氧或厌氧的革兰阴性菌和阳性菌均有强大的抗菌作用，临床上主要针对革兰阴性菌。然而，由于其广泛的使用导致细菌对药物的敏感性下降甚至产生耐药，从而降低了临床有效性。
发明内容
一方面，本发明提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途。在一些实施方案中，所述细菌包括敏感菌和耐药菌；在一些实施方案中，所述的细菌为表达β-内酰胺酶的耐药菌。
所述的细菌包括但不限于葡萄球菌(例如耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)、肠球菌(例如屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌)、嗜麦芽寡养单胞菌、碳青霉烯类敏感和耐药的铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属(例如异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌)、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属(例如碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、流感嗜血杆菌(例如副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+))、弗劳地枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属(例如消化链球菌属、肺炎链球菌(例如青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌)、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌)、韦荣球菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。
在一些具体的实施方案中，所述感染由对碳青霉烯类抗生素耐药的细菌引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由一种或多种表达一种或多种KPC、ESBLs、AMPC、OXA、NDM、IMP、GES或VIM酶的细菌引起的。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由表达一种或多种KPC、ESBLs、OXA酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染包括但不限于脑膜炎、尿路感染(例如肾盂肾炎)、妇科感染(例如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤和皮肤结构感染、败血症、腹腔内感染、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、尿路感染、慢性呼吸道疾病引起的二次感染和妇科附件炎、呼吸系统感染(包括但不限于肺炎(例如医院获得性肺炎))、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染。
在一些具体的实施方案中，所述感染为肺部感染，包括但不限于细菌性肺炎(例如医院获得性肺炎)。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦药学上可接受的盐为钠盐。所述美罗培南为美罗培南三水合物。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比大于1:4，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为2:1～1:3，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1～1:2，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南每8小时或12小时给药一次，每次给予美罗培南500-4000mg，阿维巴坦250-4000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南500-2000mg，阿维巴坦250-2000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南1000-2000mg，阿维巴坦500-2000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南500mg，阿维巴坦250mg或500mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南1000mg，阿维巴坦500mg或1000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南2000mg，阿维巴坦1000mg或2000mg。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防细菌感染的方法，包括给予患者治疗有效量的阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南。
所述的细菌包括但不限于葡萄球菌(例如耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)、肠球菌(例如屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌)、嗜麦芽寡养单胞菌、碳青霉烯类敏感和耐药的铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属(例如异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌)、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属(例如碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、流感嗜血杆菌(例如副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+))、弗劳地枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属(例如消化链球菌属、肺炎链球菌(例如青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌)、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌)、韦荣球菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。
在一些具体的实施方案中，所述感染由对碳青霉烯类抗生素耐药的细菌引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由一种或多种表达一种或多种KPC、ESBLs、AMPC、OXA、NDM、IMP、GES或VIM酶的细菌引起的。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由表达一种或多种KPC、ESBLs、OXA酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染包括但不限于脑膜炎、尿路感染、妇科感染(例如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤和皮肤结构感染、败血症、腹腔内感染、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、尿路感染、慢性呼吸道疾病引起的二次感染和妇科附件炎、呼吸系统感染(包括但不限于肺炎(例如医院获得性肺炎))、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染。
在一些具体的实施方案中，所述感染为肺部感染，包括但不限于细菌性肺炎(例如医院获得性肺炎)。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南独立地配制并且共同给药。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南通过静脉滴注或静脉注射给药。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为2:1～1:3，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1～1:2，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南每8小时或12小时或24小时给药一次，每次给予美罗培南500-4000mg，阿维巴坦250-4000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南500-2000mg，阿维巴坦250-2000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南1000-2000mg，阿维巴坦500-2000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南500mg，阿维巴坦250mg或500mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南1000mg，阿维巴坦500mg或1000mg，在一些优选的实施方案中，每次给予美罗培南2000mg，阿维巴坦1000mg或2000mg。
再一方面，本发明提供了一种治疗或预防细菌感染的组合物，包括阿维巴坦或其药学上可接受的盐，以及美罗培南。
所述的细菌包括但不限于葡萄球菌(例如耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)、肠球菌(例如屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌)、嗜麦芽寡养单胞菌、碳青霉烯类敏感和耐药的铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属(例如异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌)、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属(例如碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、流感嗜血杆菌(例如副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+))、弗劳地枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属(例如消化链球菌属、肺炎链球菌(例如青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌)、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌)、韦荣球菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。
在一些具体的实施方案中，所述感染由对碳青霉烯类抗生素耐药的细菌引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由一种或多种表达一种或多种KPC、ESBLs、AMPC、OXA、NDM、IMP、GES或VIM酶的细菌引起的。
在一些具体的实施方案中，所述感染是由表达一种或多种KPC、ESBLs、OXA酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
在一些具体的实施方案中，所述感染包括但不限于脑膜炎、尿路感染、妇科感染(例如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤和皮肤结构感染、败血症、腹腔内感染、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、尿路感染、慢性呼吸道疾病引起的二次感染和妇科附件炎、呼吸系统感染(包括但不限于肺炎(例如医院获得性肺炎))、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染。
在一些具体的实施方案中，所述感染为肺部感染，包括但不限于细菌性肺炎(例如医院获得性肺炎)。
在一些具体的实施方案中，所述细菌感染由表达一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。所述组合物可以是固体或液体，并以药物形式，例如素片或糖衣片剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂呈现，并根据常规方法进行制备。
在一些具体的实施方案中，所述组合物为滴注制剂或注射制剂，在一些具体的实施方案中，所述组合物为冻干粉针制剂。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为2:1～1:3，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1～1:2，在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南制备为固定剂量的的组合物，其包含美罗培南500-4000mg，阿维巴坦250-4000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南500-2000mg，阿维巴坦250-2000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南1000-2000mg，阿维巴坦500-2000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南500mg，阿维巴坦250mg或500mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南1000mg，阿维巴坦500mg或1000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南2000mg，阿维巴坦1000mg或2000mg。
在一些具体的方案中，所述组合物为滴注制剂或注射制剂，优选为为冻干粉针，其中阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2，优选为1:2。所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美罗培南的组合物包含美罗培南500-4000mg，阿维巴坦250-4000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南500-2000mg，阿维巴坦250-2000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南1000-2000mg，阿维巴坦500-2000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南500mg，阿维巴坦250mg或500mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南1000mg，阿维巴坦500mg或1000mg，在一些优选的实施方案中，包含美罗培南2000mg，阿维巴坦1000mg或2000mg。
在一些具体的实施方案中，所述阿维巴坦药学上可接受的盐为钠盐。所述美罗培南为美罗培南的水合物，例如三水合物。
体外抑菌实验表明，按照本发明的技术方案将美罗培南和阿维巴坦联用，尤其是按照本发明所述的质量比联用时，除了可以显著降低敏感菌耐药的产生外，其针对碳青霉烯类抗生素耐药菌株的最低抑菌浓度要低于碳青霉烯类抗生素单用时的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度,并且此时碳青霉烯类抗生素耐药菌株的耐药率相对更低、敏感度更高，还可以抑制相关菌株产生新的自发突变耐药，并增强美罗培南的抗生素后效应。
小鼠体内药效实验表明，按照本发明的技术方案将美罗培南和阿维巴坦联用，尤其是按照本发明所述的质量比进行联用时，可以显著保护受碳青霉烯类抗生素耐药菌株感染的小鼠的生存情况和生理状态，具有优良的治疗效果，并且副作用低。
本申请说明书及实施例中涉及到的美罗培南和阿维巴坦的给药剂量和配比为折算为游离碱后的给药剂量和配比。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。本发明实施例中临床菌株的基因表型检测方法可参考：程阔.imCIM检测B类碳青霉烯酶的效果评价[J].临床检验杂志,2017,35(1):31-35；何建业.耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌的耐药基因分析[J].检验医学,2017,32(11):985-989)。
实施例1
美罗培南-阿维巴坦抑菌活性研究
1.抗菌药物
将美罗培南(三水合物)和阿维巴坦钠以不同浓度比例(1:1、2:1、4:1、8:1)和阿维巴坦固定浓度(2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml)混合测定联合抑菌活性。
2.受试菌
临床分离得到的产KPC、NDM、OXA、IMP、VIM的β-内酰胺酶基因型的菌株。
3.实验方案
按CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)M07-A10(2015年版)，采用肉汤微量稀释法(Broth-micro dilution Method)测定美罗培南、阿维巴坦等抗菌药对临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)。采用12×12棋盘稀释法(Checkerboard)联合药敏试验测定不同浓度和配比的联合抑菌活性。
3.1抗菌药溶液配制:美罗培南和阿维巴坦均用无菌水稀释。抗菌药溶液的浓度范围为128μg/ml～0.06μg/ml。
3.2培养基:阳离子调节Mueller-Hinton肉汤(CAMHB)，美国BBL公司产品。
3.3.接种菌量:纯分的受试菌菌落用生理盐水调制成0.5麦氏浊度，吸取菌悬液加入双倍阳离子调节肉汤进行100倍稀释，菌液浓度为106CFU/mL。再吸取50μl菌液至已制备好的96孔药敏微量板孔中(含50μl抗菌药物溶液)。此时接种菌量为5×105CFU/ml。
3.4培养条件:空气环境，35℃±2℃16-20小时。
3.5.结果阅读与判断:1)药敏结果参照CLSI M100S 2018年版推荐的判读标准。2)部分抑菌浓度指数(FIC指数)＝MICA联合/MICA单独+MICB联合/MICB单独，其中MICA联合为两药联合时A药的MIC，MICA单独为A药单药的MIC。MICB联合和MICB单独的含义参照A药。FIC指数≤0.5，为协同作用；FIC指数>0.5～1，为相加作用；FIC指数>1～2，为无关作用；FIC指数>2，为拮抗作用。
3.6质控菌株:大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603。
4.结果统计:采用WHONET5.6软件对药敏试验结果进行统计分析，结果参见表1-表4。
表1对产KPC型的肺炎克雷伯菌的结果统计
Figure BDA0002514316990000081
Figure BDA0002514316990000091
注：表中美罗培南/阿维巴坦组合物的MIC值显示为美罗培南浓度。
美罗培南单药对产KPC型的肺炎克雷伯菌的MIC50和MIC90均为128μg/ml，阿维巴坦单药对该组细菌的MIC50和MIC90分别为32μg/ml和128μg/ml。美罗培南和阿维巴坦固定浓度2μg组的敏感性为90％，其它配比组合的敏感性均不超过60％，MIC90为2-8μg/ml。
表2对产OXA型的肺炎克雷伯菌的结果统计
Figure BDA0002514316990000092
注：表中美罗培南/阿维巴坦组合物的MIC值显示为美罗培南浓度。
美罗培南单药对产OXA型的肺炎克雷伯菌的MIC50和MIC90均为64μg/ml，阿维巴坦单药对该组细菌的MIC50和MIC90分别为8μg/ml和超过128μg/ml。
表3对产KPC型的肺炎克雷伯菌的联合药敏结果
Figure BDA0002514316990000101
表4对产OXA型的肺炎克雷伯菌的联合药敏结果
Figure BDA0002514316990000102
实施例2
美罗培南-阿维巴坦抑菌活性研究
按照实施例1中的方法，选择美罗培南/阿维巴坦浓度配比1:1、2:1和阿维巴坦固定浓度(4μg/ml)三组方案，测定共计1050株以下临床菌株的抗菌活性：耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、流感嗜血杆菌(副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+))弗劳地枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、消化链球菌属、肺炎链球菌(青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌)、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌属。
其中革兰阳性菌的结果如下：
1.非产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌：
美罗培南与阿维巴坦的3种给药方案对不产碳青霉烯酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均具有高度抗菌活性，包括ESBLs+和ESBLs-的菌株。美罗培南/阿维巴坦浓度配比为1:1、2:1和阿维巴坦(4μg/ml固定浓度)三组给药方案的MIC50和MIC90均不超过0.06μg/ml。
2.产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌
美罗培南与阿维巴坦的3种给药方案对产KPC酶的大肠埃希菌亦具有高度抗菌活性。其中美罗培南/阿维巴坦浓度配比为1:1、2:1的MIC50和MIC90为0.125～0.25μg/ml。阿维巴坦4μg/ml固定浓度的MIC50和MIC90均不超过0.06μg/ml。美罗培南与阿维巴坦的3种给药方案对产KPC型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌具有较好的抗菌活性，美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对于KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC90分别为2μg/ml、4μg/ml、0.5μg/ml。
3.其他肠杆菌科细菌：
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗劳地柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、黏质沙雷菌、福氏志贺菌、宋内志贺菌及肠沙门菌伤寒血清型均具有高度的抗菌活性。美罗培南与阿维巴坦3种给药方案的MIC90大多不超过0.5μg/ml。
4.不发酵糖革兰阴性杆菌
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对碳青霉烯类敏感的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有高度的抗菌活性，3种给药方案的MIC50均不超过0.25μg/ml，MIC90均不超过0.25～1μg/ml。美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对对洋葱伯克霍尔德菌和产碱杆菌属显示有优异的抗菌活性。对洋葱伯克霍尔德菌MIC50均不超过0.5μg/ml，MIC90均不超过1μg/ml；对产碱杆菌属MIC50均不超过0.125-0.25μg/ml，MIC90均不超过1μg/ml。
5.其他革兰阴性菌：
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对嗜血杆菌属和卡他莫拉菌均具有高度的抗菌活性。其中对流感嗜血杆菌耐药株，3种给药方案的MIC50均不超过0.03～0.06μg/ml，MIC90为0.125～0.25μg/ml；对副流感嗜血杆菌，3种给药方案显示MIC50均为0.03～0.06μg/ml，MIC90均不超过0.25μg/ml。美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对卡他莫拉菌的MIC50和MIC90均不超过0.008μg/ml。
其中革兰阴性菌的结果如下：
1.葡萄球菌属：
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案显示对甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSSA和MSSE)抗菌活性优异，其中对MSSE的MIC50均不超过0.06μg/ml，MIC90均不超过0.125μg/ml。对MSSA的MIC50均不超过0.125μg/ml，MIC90均不超过0.25-0.5μg/ml。
2.链球菌属：
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案显示对PSSP(青霉素MIC≤0.06μg/ml)具有优异的抗菌活性，MIC50和MIC90均不超过0.03μg/ml；对于PISP(青霉素MIC＝0.125～1μg/ml)，MIC50和MIC90分别为0.5μg/ml和1μg/ml；对于PRSP(青霉素MIC≥2μg/ml)，MIC50和MIC90均不超过1μg/ml。美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对β-溶血链球菌具有高度的抗菌活性，MIC50和MIC90均不超过0.03μg/ml。对草绿色链球菌亦具有良好的的抗菌活性，MIC50为0.03μg/ml，MIC90为2μg/ml。
对厌氧菌的结果如下：
美罗培南与阿维巴坦3种给药方案对脆弱拟杆菌具有良好的抗菌活性，MIC50为0.25μg/ml；对消化链球菌的抗菌活性优异，MIC50和MIC90均不超过0.06μg/ml。
实施例3
小鼠体内药效实验
1.抗菌药物
取相应药物用生理盐水配制成如下6组药液：
表5药物组别
Figure BDA0002514316990000131
2.受试菌
肺炎克雷伯菌临床株(复旦大学附属华山医院提供)；
3.实验方案
3.1菌毒性测定
各菌稀释成系列浓度，腹腔感染ICR小鼠(体重20±2g)0.5ml，观察7天，观察动物存活情况。结果：肺炎克雷伯临床株-26毒性最强(为产KPC型)。
3.2确定菌株的最小致死菌浓度(MLD)：
肺炎克雷伯临床株26稀释成系列浓度，腹腔感染ICR小鼠(体重20±2g)0.5ml，每组10只小鼠。观察能引起所有小鼠死亡的最小菌浓度，即为MLD。
肺炎克雷伯临床株26的最低致死浓度(MLD)约为5*106CFU/ml。
3.3实验分组及操作
小鼠分为11组，每组10只，其中第1-7组小鼠分别以MLD浓度的菌株感染(取0.5ml的MLD浓度的肺炎克雷伯临床株26腹腔注射感染小鼠)，并按照表5中的第1-6组药物分别在感染后的0/6/12/24/48或0/6/12/24小时给药，参见表6，其中第1/2/3/5/6组给药至24h，第4,和第7组给药至48h，第8组小鼠以MLD浓度的菌株进行感染但不给药，第9组小鼠以1/10MLD浓度的菌株进行感染但不给药，第10组以表5中的第4组药物在0/6/12/24/48进行给药，但不进行感染。第11组为空白小鼠对照组，既不进行感染也不给药。
注：每次给药剂量均为0.2ml，并分别于6、12、24、36、48、60、72h等时间点观察小鼠存活情况及生理状态。
4.实验结果
表6小鼠存活情况统计
Figure BDA0002514316990000132
Figure BDA0002514316990000141
Figure BDA0002514316990000151
结果显示，美罗培南：阿维巴坦联用有效保护了小鼠的生存情况，美罗培南：并且阿维巴坦(2:1)有效保护了体重、毛色、活动状态在内的生理状况。

Claims (8)

1.阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途,其特征在于所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比小于大于1:4；优选的,为2:1～1:3；优选的，所述的细菌为表达β-内酰胺酶的耐药菌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述细菌包括耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、碳青霉烯类敏感、耐药的铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+)、弗劳地枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、消化链球菌属、青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、韦荣球菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述感染是由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起，优选的，所述感染是由一种或多种表达一种或多种KPC、ESBLs、AMPC、OXA、NDM、IMP、GES或VIM基因型的细菌引起。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述感染是由表达一种或多种KPC、ESBLs、OXA酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌中的一种或多种引起。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述细菌感染为脑膜炎、肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤和皮肤结构感染、败血症、腹腔内感染、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、尿路感染、慢性呼吸道疾病引起的二次感染和妇科附件炎、呼吸系统感染、败血症、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染；优选的，所述妇科感染为子宫内膜炎和盆腔炎，所述呼吸系统感染为肺炎；进一步优选的，所述肺炎为医院获得性肺炎。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述阿维巴坦药学上可接受的盐为钠盐，所述美罗培南为美罗培南三水合物，优选的，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1～1:2，优选的，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
7.一种治疗或预防细菌感染的方法，其特征在于包括给予患者治疗有效量的阿维巴坦或其药学上可接受的盐以及美罗培南，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
8.一种治疗或预防细菌感染的组合物，其特征在于包括阿维巴坦或其药学上可接受的盐，以及美罗培南，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南的质量比为1:1或1:2。
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