CN112004424A - 用于减少过敏的天然乳清蛋白 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含完整的和天然的乳清蛋白的婴儿配方物产品，用于减少或预防过敏反应。所述婴儿配方物产品包含乳清蛋白，其天然性值至少为90％，和/或其是通过以下方法可获得的，该方法包括：(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。

Description

用于减少过敏的天然乳清蛋白
技术领域
本发明涉及婴儿配方物产品领域，特别是用于减少和/或预防过敏反应的婴儿配方物产品领域。
背景技术
减少过敏反应发生的一种方法是避免摄入受试者对其过敏的食物产品，通常是蛋白质。这种方法需要严格控制受试者的饮食，通常与补充缺乏的营养相结合，这是由于缺乏摄入一种特定的食物产品所致。此外，食品生产中的交叉污染仍可能导致对某一特定食品中预计不存在的污染物的过敏反应。对于一些脆弱的受试者群体来说，这种严格的饮食控制是不可能的，或者可能仅仅是非常有限的，例如在需要精心均衡饮食的婴儿中，特别是在出生后的头几个月，在这期间乳蛋白发挥了关键作用。因此，在婴儿配方物中经常使用的另一种方法是避免使用完整的乳蛋白，而是主张使用水解蛋白，其中蛋白质中导致过敏反应的表位在摄入之前被破坏。
有文献表明，未加工的农场乳的摄入对儿童哮喘和特应性的保护作用已经从流行病学的角度进行了研究。哮喘、特应性和枯草热与报道的乳摄入有关，并首次通过使用回归分析客观地测量了乳成分。尽管研究的范围达到了8334名受试者，但对于作用机制和农场乳中特定成分的作用，结果在很大程度上是不确定的。此外，虽然据报道，原乳摄入对哮喘的保护作用可能与乳的乳清蛋白级分有关，但研究结果没有提供关于哪些组分对所研究的农场乳效应负责的线索(J.Allergy Clin.Immunol.2011；128：766-73)。
WO2013/011040(Ludwig-Maximilians-
Figure BDA0002724069100000011
Austria)公开了一种脱水原乳制剂，明确提到其未经过热处理，而是通过冷冻干燥获得的。它还公开了原乳富含微生物，可以想象微生物刺激天然免疫受体基因的表达。结论是，与原乳摄入相关的Toll-Like受体(TLR)表达增加是否反映了过敏性疾病发展的相关途径，或者是否仅仅是暴露于微生物的指标，这仍然是有待解决的问题。还得出结论，基于WO2013/011040的权利要求的研究不能回答先天免疫受体的上调是否直接调节过敏性疾病的发展，或者是否是基因和环境对过敏性疾病影响的标志。
此外，天然蛋白质不容易整合入婴儿配方物中。目前的食品安全法规规定，含有乳的食物产品要经过足够高的热处理，以使原乳中存在的某些酶失活。例如，欧洲第2074/05号法规要求婴儿配方物要经过足以使酶失活的热处理，以使碱性磷酸酶测试产生阴性结果。这反映在本文测试的一系列婴儿配方物的天然性值，这些配方物都含有大量失活乳清蛋白。
WO2013/068653(Valio LTD，Finland)公开了一种依靠一系列过滤步骤来保持高的蛋白质天然性水平的婴儿配方物基础物的生产方法。此外，WO2013/068653教导了当脱脂乳进行巴氏杀菌步骤时，乳清蛋白的天然性保持在90％以上。而WO2013/068653教导了水解蛋白质，使低致敏婴儿配方物基础物得以生产出。
本发明根据本领域的需要提供了用于减少过敏反应的严重性或程度的完整的天然乳清蛋白组分。
发明内容
本发明人惊讶地发现，根据本发明的天然的、完整的乳清蛋白显著减少了过敏反应、通常是过敏性皮肤反应的发生。天然的、完整的乳清蛋白包含在营养组合物、优选婴儿配方物产品中。本发明涉及根据本发明的天然的、完整的乳清蛋白用于减少和/或预防过敏反应的用途，以及包含根据本发明的天然乳清蛋白的婴儿配方物产品。
在第一方面，本发明涉及包含完整的乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是通过以下方法可获得的，其用于减少和/或预防过敏反应，该方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
或者，本发明涉及包含乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中所述乳清蛋白是完整的和天然的，用于减少和/或预防过敏反应。
本发明的婴儿配方物产品含有天然乳清蛋白。在一个优选的实施方案中，乳清蛋白的天然性值大于92％，优选大于94％，大于95％或甚至大于98％。优选地，根据本发明的婴儿配方物产品中基本上不包含非天然乳清蛋白。
本发明的婴儿配方物产品含有完整的乳清蛋白。完整的意味着乳清蛋白没有经过水解步骤。因此，根据本发明的婴儿配方物产品中基本上不包含非完整的乳清蛋白。
在一个优选实施方案中，婴儿配方物经过巴氏杀菌。本发明的发明人惊讶地表明，根据包括巴氏杀菌步骤的本发明获得的含有完整乳清蛋白的婴儿配方物产品，可用于减少和/或预防过敏反应。另外，婴儿配方物基本上不含碱性磷酸酶活性。在一个优选实施方案中，婴儿配方物是液体的、即食的婴儿配方物，基本上不含碱性磷酸酶活性。在一个优选实施方案中，术语基本不含碱性磷酸酶活性是指，当使用液体的、即食的婴儿配方物进行测量时，碱性磷酸酶活性低于350mU/L。
尽管如此，在另一个优选实施方案中，婴儿配方物产品不经过巴氏杀菌。本发明的发明人惊讶地表明，根据不包括巴氏杀菌步骤的本发明获得的含有完整的乳清蛋白的婴儿配方物产品，可用于减少和/或预防过敏反应。另外，婴儿配方物含有碱性磷酸酶活性。在该优选实施方案中，所述婴儿配方物产品为液体的、即食的产品，并且含有碱性磷酸酶活性或被认为碱性磷酸酶阳性。该实施方案中婴儿配方物产品的碱性磷酸酶活性高于350mU/L。
在一个优选实施方案中，本发明涉及包含乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中乳清蛋白是完整的和天然的，其定义为天然性值至少为90％，用于减少和/或预防过敏反应。婴儿配方物产品优选经过巴氏杀菌，并且基本上不含碱性磷酸酶活性。或者，婴儿配方物产品不经过巴氏杀菌，并且含有碱性磷酸酶活性。
具体实施方式
本发明人惊讶地发现，根据本发明的天然乳清蛋白显著减少了过敏反应的发生。所述天然乳清蛋白包含于营养组合物、优选婴儿配方物产品中。
本发明人已经开发了一种用于制备含有天然乳清蛋白的婴儿配方物产品的方法。在本发明的上下文中，婴儿配方物还可称为合成配方物。人乳不被认为是婴儿配方物。
组合物
根据本发明的组合物是营养组合物，优选婴儿配方物产品。在本发明的上下文中，“婴儿配方物产品”是指适合喂养婴儿的乳基营养组合物，其通常为可复水的粉末或即食的液体组合物的形式，或指适合制备婴儿配方物的婴儿配方物基础物，其包含婴儿营养所需数量的所有或几乎所有基本成分。优选地，所述组合物是婴儿配方物、第二阶段配方物(follow-on formula)、成长乳(growing-up milk)或其基础物。最优选地，所述组合物是婴儿配方物。所述婴儿配方物产品可以是粉末，优选喷雾干燥粉末，其旨在复水为液体婴儿配方物，或可以是液体婴儿配方物。
根据本发明的组合物可以用两种不同的方式定义。在一个实施方案中，根据本发明的组合物是通过制备所述组合物的方法定义的。在一个实施方案中，组合物是通过完整的和天然的乳清蛋白的存在来定义的。在一个尤其优选的实施方案中，根据本发明的组合物是通过制备所述组合物的方法和通过完整的和天然的乳清蛋白的存在而定义的。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含通过如下定义的根据本发明的方法——特别是步骤(a)和任选步骤(c)——可获得的乳清蛋白级分。因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含乳清蛋白级分，该乳清蛋白级分是通过如下定义的本发明的方法——特别是步骤(a)——以乳清蛋白流的形式可获得的。具体地，乳清蛋白是通过以下可获得的：将脱脂、脱细菌乳置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供包含乳清蛋白的渗透物，并将渗透物分级为乳清蛋白流和乳糖流，其中脱细菌优选通过微滤或巴氏杀菌进行。乳清蛋白存在于由此获得的超滤保留物中。在一个实施方案中，乳清蛋白是通过本文定义的方法获得的。如何获得这种包含源自脱脂乳的天然乳清蛋白的超滤保留物对技术人员来说是众所周知的。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物通过制备所述组合物的方法定义。该方法在本文称为根据本发明的方法。根据本发明的方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级为乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
在根据本发明的方法中，将脱脂乳处理以生产婴儿配方物产品。在本发明的上下文中，每当提到某一流或组合物“源自”某一方法步骤时，例如源自步骤(b)的重组流，所述流或组合物可以是由所述方法步骤直接获得的组合物。此外，如果这种直接获得的流或组合物经历一个或多个额外的加工步骤，如部分蒸发和/或补充额外的水或其他组分，则所述流或组合物也被认为源自该特定的方法步骤。因此，如果步骤(b)的重组流在进入巴氏杀菌步骤(c)之前被部分蒸发，则步骤(c)的进料流仍然被认为是源自步骤(b)的重组流。在本发明的上下文中，术语“流”是指液体组合物，虽然不排除一些固体物质的存在，例如就像在悬浮液中一样，只要所述组合物可以由传统的乳品厂处理。
本发明方法在步骤(a)中使用乳作为原料。脱脂乳——优选脱脂牛乳——经历步骤(a)。在本发明的上下文中，“脱脂乳”是指与全脂乳相比，脂肪含量降低的乳。通常，脱脂乳的脂肪含量范围为0-2重量％，优选0-1重量％，更优选0-0.2重量％，最优选0-0.05重量％，基于脱脂乳的总重量计。在一个实施方案中，脱脂乳为脱脂乳(skim milk)。本发明方法使用乳，其指非人乳，优选牛乳。最优选地，使用牛脱脂乳。在一个实施方案中，所述方法包括将乳脱脂以获得脱脂乳的步骤，所述脱脂乳随后经历步骤(a)。在本文中，非脱脂乳，或只是乳或全脂乳，经历脱脂步骤。脱脂步骤提供脱脂乳。优选地，脱脂乳是婴儿配方物产品的唯一蛋白质来源。
步骤(a)
步骤(a)中，脱脂乳被加工或分级成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流。在本文中，酪蛋白流是包含酪蛋白的液体组合物，其与进料脱脂乳中的酪蛋白含量相比富含酪蛋白，乳清蛋白流是包含乳清蛋白的液体组合物，其与进料脱脂乳中的乳清蛋白含量相比富含乳清蛋白，乳糖流是包含乳糖的液体组合物，其与进料脱脂乳中的乳糖含量相比富含乳糖。在本发明的上下文中，“富含”被定义为，基于干重计所富含的组分的含量在一个流中比在另一个流中的含量增加。因此，酪蛋白流富含酪蛋白，即其与进料脱脂乳相比，基于干物质计酪蛋白含量更高。
步骤(a)的分级是通过膜过滤技术完成的，涉及微滤和超滤的组合。酪蛋白流源自微滤，作为保留物；乳清蛋白流源自超滤，作为保留物；乳糖流源自超滤，作为渗透物。合适的膜过滤方法在本领域中是已知的，例如WO 2013/068653、WO 2013/137714和WO 2015/041529所公开的。更具体地说，步骤(a)包括：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；和
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级为乳清蛋白流和乳糖流。
进料脱脂乳在步骤(i)中经历脱细菌化(细菌去除)。脱细菌化可通过过滤或巴氏杀菌进行。在一个实施方案中，脱细菌化通过细菌过滤(例如微滤(MF))进行。这种以减少乳的细菌载量的过滤方法是本领域中已知的。步骤(i)的微滤可以通过在能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上的微滤来进行，以提供脱细菌乳作为渗透物。优选地，所述步骤(i)的微滤包括陶瓷微滤。所述MF膜的孔径优选在1.8至0.6μm，优选在1.4至0.8μm。步骤(i)的MF方法优选在4至20℃的温度下进行，更优选在8至15℃，最优选在约10℃的温度下。
或者，步骤(i)通过巴氏杀菌进行。以减少乳的细菌载量的脱脂乳的巴氏杀菌是本领域中已知的。巴氏杀菌及其优选实施方案将在下文的步骤(c)的上下文中更详细地描述，其在这里同样适用。
在微滤步骤(ii)中，源自步骤(i)的脱细菌乳被分级成两个不同的流，每个流富含特定的蛋白质类型；产生富含酪蛋白的MF保留物(MFR)和富含乳清蛋白的MF渗透物(MFP)。MF步骤(ii)是在能够将酪蛋白和乳清蛋白分级的膜上进行的。这种膜的孔隙率通常在0.05至0.5μm之间，更优选在0.08-0.35μm之间。或者，步骤(ii)中使用的膜的截留分子量范围可以为250-1500kDa，优选500-1000kDa。优选地，使用陶瓷膜或螺旋缠绕(有机)膜。步骤(ii)的微滤优选在1.5-10，优选2-5的体积浓缩因子(VCF)范围内进行，其被发现在MF保留物的组成方面、特别是在酪蛋白含量方面提供了最优的结果。
在本发明的上下文中，术语“体积浓缩因子”或“VCF”是液体组合物在经过滤而浓缩时的因子，即过滤前进料流的总体积除以过滤后保留物的总体积，而不考虑总固体含量。因此，当5L的液体组合物经超滤膜被分级成4L的渗透物和1L的保留物时，该UF方法以5/1＝5的VCF进行。
根据一个优选实施方案，步骤(ii)的微滤用渗滤(DF)增强。可通过用一定量的水稀释MF的保留物至少一次，或通过用一定量的水稀释进料脱细菌乳，并将所稀释的乳进行MF来完成渗滤。可将DF水同时加入到进料脱细菌乳或MFR中，或将DF水的总量以几个级分加入。在每一次向进料脱脂乳或MFR中加入DF水后，将所稀释的液体组合物进行MF。
将包含乳清蛋白和乳糖的组合物分级成富含乳清蛋白的组合物和富含乳糖的组合物是本领域中已知的。步骤(iii)优选通过超滤(UF)进行。在超滤过程中，大部分液体和小的溶质最终进入UF渗透物(UFP)，而UF保留物(UFR)以更小的体积包含基本上所有的乳清蛋白。通过UF膜渗透的小分子为例如乳糖、单价和多价离子。步骤(iii)的超滤可以用本领域中已知的任意UF膜进行，包括陶瓷膜、管状和有机螺旋缠绕膜。优选地，UF膜为有机螺旋缠绕膜。UF膜的截留分子量能够使蛋白质、优选乳清蛋白保留在保留物中，并允许小的溶质——例如乳糖——通过膜渗透。优选地，UF步骤(iii)是用截留分子量至多为25kDa，更优选至多为10kDa，且优选至少为2.5kDa，更优选至少为5kDa的膜进行的。优选地，UF步骤(iii)是在20-200、优选50-150的体积浓度因子(VCF)范围内进行的，其被发现在UF保留物的组成方面提供了最优的结果。
步骤(a)可进一步包括一个或多个浓缩步骤，例如源自步骤(ii)的MFR和/或源自步骤(iii)的UFR的浓缩。浓缩优选通过反渗透(RO)、纳滤(NF)和/或蒸发进行。NF是最优选的，因为NF浓缩了流，同时降低了单价离子含量，所述单价离子能够渗透NF膜。在婴儿配方物产品的生产中，这种降低单价离子含量通常是理想的。
源自步骤(a)的酪蛋白流的蛋白质级分通常包含很少的乳清蛋白，优选低于15重量％，更优选低于10重量％，基于酪蛋白流的蛋白质级分的重量计，并且具有较高的酪蛋白。优选地，所述蛋白质级分包含至少85重量％酪蛋白，更优选至少90重量％酪蛋白。酪蛋白流中总固体的含量范围通常为5至30重量％，优选7至30重量％，最优选17至24重量％，基于酪蛋白流的总重量计。酪蛋白流也可称为酪蛋白浓缩物、酪蛋白分离物、胶束酪蛋白浓缩物或胶束酪蛋白分离物(MCI)。
乳清蛋白流通常是一种液体组合物，其总固体含量为5-35重量％，优选10-30重量％，最优选20-30重量％，并且通常包含25-90重量％，优选60-85重量％的乳清蛋白，基于总干重计。乳清蛋白流也可称为包含乳清蛋白的含水组合物。虽然乳清蛋白流与进料脱脂乳相比富含乳清蛋白，但它仍然可能含有大量酪蛋白，这取决于通过超滤在酪蛋白和乳清蛋白之间进行分级的确切条件。在一个实施方案中，乳清蛋白流至多包含40重量％，优选5-20重量％酪蛋白，基于蛋白质的总重量计。这种分级条件的变化和乳清蛋白流的伴随变化是本领域中已知的。根据乳清蛋白流中存在的酪蛋白的量，在组合步骤(b)中使用的酪蛋白的量可以调整，使婴儿配方物产品的乳清蛋白∶酪蛋白比例落入优选比例90∶10至40∶60内。
乳糖流通常是一种液体组合物，其总固体含量为3-30重量％，优选5-22重量％。源自步骤(a)的乳糖流中的乳糖含量通常至少为75重量％，优选至少90重量％，或甚至至少95重量％，基于总干重计。
脱矿
根据本发明的方法优选地包括脱矿步骤，其中乳糖来源或其一种或多种组分在进行步骤(b)之前被脱矿。因此，通常在进行步骤(b)之前对源自步骤(a)的至少部分乳糖流进行脱矿。对于婴儿配方物产品的制备，脱矿是特别优选的，因为与进料乳相比，婴儿配方物产品通常需要降低矿物质含量。因此，在一个实施方案中，源自步骤(a)的至少部分乳糖流，优选源自步骤(iii)的UFP，在被用作步骤(b)中的(部分)乳糖来源之前进行脱矿。
乳糖来源的脱矿可以通过本领域已知的任何技术进行，如电渗析、离子交换、盐沉淀、乳糖结晶、膜过滤技术(如纳滤，其任选地用渗滤增强)，或其组合。在一个优选实施方案中，脱矿包括盐沉淀、电渗析、乳糖结晶和离子交换中的至少一种，其任选地与纳滤组合；更优选地，脱矿包括与盐沉淀、电渗析、乳糖结晶和离子交换中的至少一种组合的纳滤。在一个优选实施方案中，脱矿至少包括电渗析和/或盐沉淀。在一个优选实施方案中，脱矿至少包括与电渗析和/或盐沉淀组合的纳滤。本发明人发现，当只使用纳滤用于脱矿、特别是用于婴儿配方物产品的制备中作为乳糖来源的超滤渗透物的脱矿时，二价离子(如钙和磷酸盐)的含量通常没有充分减少，以获得在法律要求范围内的最终婴儿配方物产品。
优选地进行脱矿，使至少20重量％，或优选50重量％，更优选至少70重量％或至少80重量％，最优选至少90重量％的多价离子和/或使至少20重量％的单价离子被去除，更优选至少35重量％或至少50重量％，最优选至少60重量％的单价离子(存在于乳糖中，例如源自步骤(iii)的UFP)被去除。
步骤(b)
在步骤(b)中，将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合以获得重组流。该重组流用于在步骤(d)中制备婴儿配方物产品，任选地在巴氏杀菌步骤(c)之后。步骤(b)的组合提供了一种具有蛋白质级分的组合物，该蛋白质级分包含一定重量比的酪蛋白和乳清蛋白。步骤(b)的组合可能涉及额外的组分。优选进行组合，使得重组流中乳清蛋白与酪蛋白的重量比范围为90∶10至40∶60，更优选为80∶20至50∶50，甚至更优选为75∶25至50∶50，最优选为70∶30至55∶45。在一个实施方案中，重组流中乳清蛋白与酪蛋白的重量比约为60∶40。确切的比例通常是由正在生产的婴儿配方物产品的类型决定的，并且可以根据本领域中已知的进行调整。此外，婴儿配方物产品的氨基酸谱也受到了本领域的广泛关注。根据本发明的方法提供了对特定所需氨基酸谱靶向的最佳灵活性，例如通过调整乳清蛋白和酪蛋白流组合的比例或改变步骤(a)的微滤的特定方法条件。因此，根据本发明的方法可获得与人乳中所发现的氨基酸谱相似的最佳氨基酸谱。
在一个实施方案中，基于酪蛋白的总重量计，源自步骤(a)的酪蛋白流的10-50重量％、优选12-25重量％经历步骤(b)。最优选地，基于酪蛋白的总重量计，源自步骤(a)的酪蛋白流的约16重量％经历步骤(b)。经历步骤(b)的源自步骤(a)的酪蛋白流的量有利地由重组流中所需的乳清蛋白与酪蛋白的重量比决定。优选地，源自步骤(a)的所有乳清蛋白流都经历步骤(b)的组合。在一个实施方案中，基于乳糖的总重量计，源自步骤(a)的乳糖流的0-50重量％、优选5-25重量％经历步骤(b)，作为(部分)乳糖来源。经历步骤(b)的源自步骤(a)的乳糖流的量，作为(部分)乳糖来源，有利地由步骤(d)所需的乳糖量决定。如果经历步骤(b)的源自步骤(a)的乳糖流中的乳糖量将不足以用于婴儿配方物产品的制备，则可以使用额外的乳糖。在一个实施方案中，部分酪蛋白流与所有乳清蛋白流和部分乳糖流组合。在一个实施方案中，部分酪蛋白流与所有乳清蛋白流和所有乳糖流组合。在一个实施方案中，部分酪蛋白流与所有乳清蛋白流组合，而不与乳糖流组合。在一个实施方案中，源自步骤(ii)的部分MFR与源自步骤(iii)的至少部分UFR和源自步骤(iii)的至少部分UFP组合。
在步骤(b)中，三个以上的流被重组成一个流。这种重组可能同时发生(各个流同时组合)或逐步发生(各个流连续组合)。组合可以作为湿混合或干混合，或甚至两者的组合进行。优选地，所述组合作为湿混合发生，其中液体组合物以适当量混合。
步骤(c)
根据本发明的方法可以包含巴氏杀菌步骤，虽然省略巴氏杀菌步骤也提供了合适的产品。如果进行巴氏杀菌步骤，则它可以作为步骤(i)或步骤(c)进行。在一个优选实施方案中，进行巴氏杀菌步骤，因为从食品安全角度来看，这是许多司法管辖区对婴儿配方物产品的要求。在一个优选实施方案中，本发明的方法仅包括单一的巴氏杀菌步骤，以确保所获得的产品在预防微生物或细菌污染方面得到足够的热处理，但另一方面确保蛋白质天然性的保存。因此，在一个优选实施方案中，步骤(i)是巴氏杀菌步骤，且不进行步骤(c)；或步骤(i)是过滤步骤，且进行步骤(c)。虽然进料脱脂乳可以在步骤(i)中进行巴氏杀菌，但优选地如果包括巴氏杀菌步骤，则源自步骤(b)的重组流经历巴氏杀菌步骤(c)，然后经历步骤(d)。或者，不进行巴氏杀菌步骤，通过过滤进行步骤(i)，省略步骤(c)。通过过滤步骤(i)，由此获得的产品被充分脱细菌化以适合本发明的上下文。最优选地，步骤(c)是在步骤(i)中通过微滤实现脱细菌的情况下进行的。
巴氏杀菌是本领域中已知的，可能例如涉及HTST、ESL或UHT。本文所指的巴氏杀菌步骤的目的是减少微生物载量，使所产生的婴儿配方物产品不受微生物的影响，并安全地供婴儿食用。具体地，关于蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)和阪崎肠杆菌(Enterobactersakazakii)，它是安全的，例如，2007年第2073/2005号欧洲条例，勘误第1441/2007号所规定的。优选地，巴氏杀菌涉及在72-74℃处加热15至30秒，或者与其等同的热处理，这意味着施加相同的热负荷，如本领域技术人员已知的。优选地，等同的热处理导致细菌载量的相同减少，并将蛋白质天然性保持在与在72-74℃持续15-30秒的巴氏杀菌步骤相同的程度，导致乳清蛋白的天然性值超过90％，优选超过95％或甚至超过98％。
步骤(d)
在步骤(d)中，源自步骤(b)的重组流用于制备婴儿配方物产品。这种制备是本领域中已知的，通常涉及干燥，浓缩，补充维生素、矿物质、脂质和/或膳食纤维，热处理，均质化，包装中的一种或多种。在一个优选实施方案中，步骤(d)不涉及热处理，涉及干燥，浓缩，补充维生素、矿物质、脂质和/或膳食纤维和包装中的一种或多种。优选地，步骤(d)至少涉及干燥步骤，最优选地它涉及上述所有步骤。在一个优选实施方案中，干燥步骤在步骤(b)或(c)之后直接进行，最优选在步骤(c)之后直接进行。
虽然一个或多个单独的流可以干燥，然后在步骤(b)中组合，但优选地源自步骤(b)的重组流被干燥，优选喷雾干燥。因此，在婴儿配方物产品的制备中只需要一个干燥步骤。在一个优选实施方案中，根据本发明的方法仅包括单个干燥步骤，其中在步骤(d)中重组流被干燥，优选通过喷雾干燥法进行干燥。由于喷雾干燥过程中产生的液滴的水活性低而使固有的热负荷有限，蛋白质的天然性基本保持相同，且在喷雾干燥过程中没有被显著影响。这使得最终婴儿配方物产品中天然蛋白质的含量尽可能高，并且与喷雾干燥前基本相同。为了保留最终产品中的天然蛋白质含量，喷雾干燥步骤优选在低于250℃、优选低于220℃、更优选低于200℃的入口温度下进行。或者，进行喷雾干燥步骤，使湿球温度保持低于80℃，优选低于70℃或甚至低于50℃。使用这种喷雾干燥条件，由于在喷雾干燥器中的婴儿配方物粉末颗粒的水活性较低，经喷雾干燥的蛋白质的天然性不会再受到影响。在一个实施方案中，将重组流浓缩，优选在干燥之前进行。这种浓缩可以通过本领域中已知的任何方法来实现，例如反渗透(RO)、纳滤(NF)和/或蒸发。
根据所需的婴儿配方物产品类型，可能需要补充某些成分，如维生素、矿物质、脂质和/或膳食纤维。这种补充可以在组合步骤(b)之前、期间或之后进行，和/或任选地在干燥步骤之前或之后进行。技术人员了解特定类型的婴儿配方物产品的要求，例如来自欧盟第91/321/EEC号指令或欧盟第2006/141/EC号指令或美国食品和药物管理局第21CFR Ch 1的107部分，并能够调整重组流的组成，以满足这些要求。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物是包含乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中乳清蛋白是完整的和天然的。在一个特别优选的实施方案中，根据该实施方案的组合物是通过上述定义的本发明方法可获得的。
如技术人员所意识到的那样，应尽可能避免导致乳清蛋白变性的方法步骤。例如，婴儿配方物可能是喷雾干燥粉末，在这种情况下，优选地，喷雾干燥步骤是在低于250℃、优选低于220℃、更优选低于200℃的入口温度下进行。优选地，乳清蛋白经历巴氏杀菌步骤，优选单一的巴氏杀菌步骤。
“天然的”乳清蛋白，在本文定义为天然性值至少为90％，优选至少为94％，最优选至少为96％。在一个实施方案中，天然性值范围为90-100％，优选94-99％，更优选96-99％。在一个实施方案中，天然性值范围为90-99％，优选91-96％，更优选92-94％。本发明人发现，巴氏杀菌和喷雾干燥都没有或只是非常轻微地降低乳清蛋白的天然性值。因此，乳清蛋白是可用的，其保存用于婴儿配方物中，但具有有限的致敏性。作为两种最丰富的乳清蛋白，特别优选地，α-乳白蛋白和β-乳球蛋白具有高的天然性值。本发明人惊讶地发现，在根据本发明的方法中，特别是β-乳球蛋白大部分仍然是天然的。因此，优选地，α-乳白蛋白的天然性值至少为70％，更优选75-95％，最优选78-85％。同样，优选地，β-乳球蛋白的天然性值至少为70％，更优选80-100％，最优选85-95％。在不受理论约束的情况下，认为α-乳白蛋白和/或β-乳球蛋白、特别是β-乳球蛋白的天然性有助于对过敏产生有益影响。
天然性值是本领域中已知的，可以通过技术人员可用的任何方法来确定。天然性值是指基于同一类型的蛋白质总量计的一种特定类型的天然蛋白质的百分比。在本文中，乳清蛋白的天然性值是指基于乳清蛋白的总量计的天然乳清蛋白的量。在一个实施方案中，根据实施例3中的步骤确定天然性值。
在第二方面，本发明涉及根据该实施方案、根据本文中所述的任意定义或优选实施方案的婴儿配方物产品。该组合物可以被称为低过敏性婴儿配方物，因为过敏反应的严重性显著降低。在一个实施方案中，婴儿配方物产品显示过敏性皮肤反应减少，优选食物过敏反应减少。
婴儿配方物产品的进一步优选实施方案
以下适用于根据本发明的组合物，无论它是由制备方法还是由完整的和天然的乳清蛋白的存在所定义的。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物是通过制备组合物的方法和通过完整的乳清蛋白的存在来定义的。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物是通过制备组合物的方法和通过本文所定义的天然乳清蛋白的存在来定义的。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物是通过制备组合物的方法和通过本文中定义的天然的和完整的乳清蛋白的存在来定义的。
由于所述组合物是一种婴儿配方物产品，它对婴儿来说通常是营养完整的，并包含如本领域已知的用于婴儿配方物产品的所有必需的常量营养素和微量营养素。具体来说，除了天然的和完整的乳清蛋白以外，婴儿配方物产品优选含有酪蛋白。婴儿配方物产品中乳清蛋白与酪蛋白的重量比范围优选为90∶10至40∶60，更优选为80∶20至50∶50，甚至更优选为75∶25至50∶50，最优选为70∶30至55∶45。在一个实施方案中，婴儿配方物产品中乳清蛋白与酪蛋白的重量比约为60∶40。确切的比例通常是由正在生产的婴儿配方物产品的类型决定的，并且可以根据本领域中已知的进行调整。在一个优选实施方案中，乳清蛋白——优选所有蛋白质——未经过水解步骤，其中所述蛋白质部分或完全水解。同样，优选地，获得婴儿配方物产品的方法不包括水解步骤，其中乳清蛋白——优选所有蛋白质——部分或完全水解。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物显示对碱性磷酸酶(ALP)活性测试的阴性反应。对碱性磷酸酶活性的测试是本领域中已知的，并被用作用于限定婴儿配方物产品中酶活性(或缺乏活性)的标准。法律，例如欧洲第2074/05号法规，要求ALP活性低于350mU/L。
ALP活性可以定义为mU/g(通常用于粉末或用于基于干重计的液体)或mU/L(通常用于液体，包括复水的粉末)。根据本发明的组合物——当其为液体形式时——的ALP活性通常低于450mU/L，优选低于350mU/L，或当其为粉末形式时，在婴儿配方物产品领域中常见的复水后，其ALP活性通常低于450mU/L，优选低于350mU/L。在一个实施方案中，根据本发明的组合物为液体或复水的粉末，其ALP活性范围为0-450mU/L，优选100-350mU/L，更优选200-350mU/L，最优选250-320mU/L。具有这种ALP活性的产品可称为变性的和/或失活的(例如，见实施例1)。或者，ALP也可更高，例如超过350，或范围为350-100000mU/L，优选1000-50000mU/L，最优选10000-30000mU/L。在一个实施方案中，ALP活性范围为350-450mU/L。具有这种ALP活性的产品可称为天然的(例如，见实施例1)。在一个实施方案中，根据本发明的组合物的ALP活性至多为20mU/g，优选至多为5mU/g，或者根据本发明的组合物的ALP活性范围为0-20mU/g，优选0.1-10mU/g，更优选0.2-7mU/g，最优选0.5-5mU/g，基于组合物的干重计。在另一个实施方案中，根据本发明的组合物的ALP活性至少为25mU/g，优选至少为30mU/g，或者根据本发明的组合物的ALP活性范围为25-150mU/g，优选30-50mU/g，基于组合物的干重计。
在一个实施方案中，ALP活性由ISO标准11816-1确定。或者，ALP活性由以下步骤确定。乳清蛋白溶液——通常作为10重量％蛋白质溶液——与等量的1-丁醇混合，然后将混合物在2500-3500g离心30分钟。水相从脂肪层下面收集，并稀释至1/5-1/200。这些样品溶液与对照和标准溶液一起被添加到酶联免疫吸附试验(ELISA)板的孔中，所述孔涂覆有对在牛乳中发现的碱性磷酸酶具有特异性的单克隆抗体。板在18-25℃培育1h，然后将溶液从孔中除去，并将底物溶液加入到每个孔中。这些板在35-38℃下培育2h。停止培育后，在405am波长处对板进行成像，并通过样品光密度与标准光密度的比较来确定ALP活性。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的婴儿配方物产品包含完整的乳清蛋白，其中至少90％的乳清蛋白是天然的，ALP活性在100-350mU/L范围内，如由ISO标准11816-1确定的。优选地，该婴儿配方物产品是通过本文定义的方法——其中包括巴氏杀菌步骤以提供脱细菌乳——可获得的。在另一个优选实施方案中，根据本发明的婴儿配方物产品包含完整的乳清蛋白，其中至少90％的乳清蛋白是天然的，ALP活性高于350mU/L或在350-100000mU/L范围内，如由ISO标准11816-1确定的。优选地，该婴儿配方物产品是通过本文定义的方法——其中包括使用能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜以提供脱细菌乳的微滤步骤——可获得的。
应用
本发明人惊讶地发现，根据本发明的组合物能够减少和/或预防过敏反应。在一个优选实施方案中，过敏反应与食物过敏有关，特别是乳过敏、乳清蛋白过敏或牛乳过敏。过敏反应可能是直接或间接的。优选地，过敏反应是直接的或立即的反应。
在一个特别优选的实施方案中，过敏反应为过敏性皮肤反应。在一个优选实施方案中，过敏性皮肤反应与食物过敏有关，特别是乳过敏，乳清蛋白过敏或牛乳过敏。过敏性皮肤反应可能是直接或间接的。优选地，过敏性皮肤反应是直接的或立即的皮肤反应。
因此，在第一方面，本发明涉及通过以下方法可获得的婴儿配方物产品，其用于减少和/或预防过敏反应，该方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
根据该方面的本发明还可表述为脱脂乳用于制备用于减少和/或预防过敏反应的婴儿配方物产品的用途，其中婴儿配方物产品是通过以下方法可获得的，该方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
根据这一方面的本发明还可表述为减少和/或预防过敏反应的方法，包括向受试者给予通过以下方法可获得的婴儿配方物产品，所述方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
或者，根据第一方面，本发明涉及一种包含乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中乳清蛋白是完整的和天然的，如至少90％的天然性值所定义的，用于减少和/或预防过敏性皮肤反应。
换句话说，根据第一方面，本发明涉及乳清蛋白用于制备用于减少和/或预防过敏性皮肤反应的婴儿配方物产品的用途，其中婴儿配方物产品中包含的乳清蛋白是完整的和天然的，如至少90％的天然性值所定义的。
换句话说，根据第一方面，本发明涉及一种减少和/或预防过敏反应的方法，包括向受试者给予包含乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中乳清蛋白是完整的和天然的，如至少90％的天然性值所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种婴儿配方物产品，其通过制备方法和/或通过完整的和天然的乳清蛋白的存在定义，用于预防或治疗特应性皮炎和/或湿疹。
根据这一方面，本发明称为根据本发明的用途，其同样适用于上述所定义的根据本发明的用于所述用途的组合物和根据本发明的方法。
根据本发明的用途的受试者通常是婴儿，优选人类婴儿。优选地，婴儿为0-36月龄，更优选0-24月龄，甚至更优选0-12月龄，最优选0-6月龄。在一个优选实施方案中，受试者需要减少和/或预防过敏反应。在一个实施方案中，受试者患有过敏症。在一个实施方案中，受试者有发生过敏的风险。在本文，过敏优选是食物过敏，更优选乳过敏和/或乳清蛋白过敏，最优选乳清蛋白过敏。乳过敏通常是牛乳过敏，乳清蛋白过敏通常是牛乳清蛋白过敏，特别是在脱脂牛乳被用作根据本发明的方法的原料的情况下。在一个实施方案中，受试者患有直接的或立即的皮肤反应，或有发生直接的或立即的皮肤反应的风险。
根据本发明的婴儿配方物产品通常适合作为婴儿的完全营养产品，如常规婴儿配方物。给予根据本发明的婴儿配方物产品，这作为婴儿的(部分)常规喂养方案存在。在一个实施方案中，根据本发明的用途进一步用于向婴儿提供营养。
实施例
以下实施例说明本发明。
实施例1：WPC70制剂
根据以下方法制备了三种WPC70产品，(i)天然的WPC70，(ii)失活的WPC70和(iii)变性的WPC70。在整个生产过程中，乳和随后的级分在4℃储存。全脂原牛乳(购自Dairygold)用典型的GEA Westfalia Separator@55℃脱脂，并冷却至4℃。脱脂乳经历微滤以将乳清和乳糖与酪蛋白分离。使用的微滤膜是0.08μM Synder膜FR(PVDF 800kDa)螺旋缠绕膜。保留微滤保留物(MFR)作为酪蛋白级分，微滤渗透物(MFP)含有乳清、乳糖和灰分。操作温度为10℃，体积浓缩因子(VCF)为3。该VCF因子是获得MFR中酪蛋白的所需最终浓度的最佳因子。然后对MFP进行超滤，以在操作温度为10℃，VCF为90的条件下将乳清蛋白与乳糖分离。该VCF因子给出了超滤保留物(UFR)中乳清蛋白的最佳最终浓度。产生了一种天然的WPC70。所用的超滤膜为10kDa Synder膜ST(PES 10kDa)螺旋缠绕膜。加入渗滤介质，以提高膜的分离效率(原初始脱脂乳体积的200％)。浓缩液体WPC70(DM 11％)在4℃储存直到进一步处理。将WPC70加热至30℃，并在11％DM下喷雾干燥。所使用的喷雾干燥器是单级中试规模干燥器，其以185℃的入口温度和90℃的出口温度运行。该样品被称为天然的WPC70，代表高度天然的碱性磷酸酶阳性样品。
失活的WPC70被制备成代表高度天然的巴氏杀菌蛋白样品，其可以包括在婴儿配方物中。其通过以下制备：用高速混合器将天然的WPC70在40℃的RO水中再水化30min，得到总固体含量为10％且蛋白质含量约为7％。该溶液用微热管式换热器(MicroThermics，North Carolina，USA)在73℃/30s进行热处理。然后将经热处理的WPC冷冻干燥，得到含有失活的生物活性组分——其由碱性磷酸酶失活表明——并且乳清蛋白的天然性值＞95％的WPC70粉末，。
变性的WPC70通过以下制备：使用高速混合器将天然WPC70在40℃的RO水中再水化30min，得到总固体含量为10％且蛋白质含量约为7％。该溶液使用微热管式换热器(MicroThermics，North Carolina，USA)在100℃/60s进行热处理。然后将经热处理的WPC冷冻干燥，得到乳清蛋白的天然性值＜30％的WPC70粉末。
三种WPC70产品——作为7％蛋白质溶液(见实施例3)——的组成在下表中给出(以基于干重计的重量％表示)：
Figure BDA0002724069100000191
实施例2：IMF制剂
根据以下方法制备了三种IMF产品，(i)天然的IMF，(ii)失活的IMF，和(iii)变性的IMF。婴儿乳制剂的湿相是通过在90℃的RO水中先溶解乳糖粉末，并由高速silverson混合器(
Figure BDA0002724069100000192
Chesham Bucks，U.K)搅拌而制备的。将溶液冷却至45℃，将胶束酪蛋白浓缩物(MCC，在实施例1中获得的MFR)和天然乳清蛋白浓缩物(在实施例1中获得的天然的WPC70)添加到溶液中，使最终酪蛋白∶乳清比为40∶60(类似于母乳中观察到的比例)，并在高速混合下再水化20min。当酪蛋白和乳清蛋白粉末充分水化并混合15min后，将低聚半乳糖(GOS)糖浆加入到混合物中。根据预先确定的配方，将微量营养素组分添加到常量营养素中。将所有成分加入并高速搅拌20min。
对于天然的IMF，湿相直接与预先制备的油共混物组合，并通过添加大豆卵磷脂粉末和高速搅拌20min而均质化。将该完成的IMF(50-55％TS)直接置于多级Anhydro喷雾干燥器(水蒸发能力(WEC)30kg/hr)中，其以185℃的入口温度和90℃的出口温度运行，得到＜4％含水量的粉末状天然的IMF。
失活的IMF通过使用微热管式换热器(MicroThermics，North Carolina，USA)在73℃/30s对湿相进行巴氏杀菌而制备。经巴氏杀菌的湿相与预先制备的油共混物组合，通过添加大豆卵磷脂粉末和高速搅拌20min进行均质化。该经巴氏杀菌的化合物使用单级中试干燥器(WEC10kg/hr)进行干燥，其产生具有失活的生物活性组分——其由酶碱性磷酸酶失活表明——并且乳清蛋白天然性值＞95％的失活的IMF。
变性的IMF通过将天然的IMF粉末再水化制备，蛋白质含量约为10％。该化合物高速混合30min，以确保完全溶解。然后，将该化合物使用微热管式换热器(MicroThermics，North Carolina，USA)在100℃/60s进行热处理。将经热处理的化合物收集，并冷冻干燥，以产生具有乳清蛋白天然性值＜40％的变性的IMF。
三种IMF产品——作为10％蛋白质溶液(见实施例3)——的组成在下表中给出(以基于干重计的重量％表示)：
总蛋白 NPN NCN 真蛋白 酪蛋白 乳清 天然性
天然的IMF 10.19 0.41 6.44 9.78 3.34 6.38 100％
失活的IMF 10.05 0.40 6.25 9.65 3.40 6.19 97.03％
变性的IMF 9.98 0.40 2.43 9.59 7.15 2.37 37.16％
实施例3：天然性值计算
根据ISO 8968-3/IDF 20-3：2004标准(Milk--Determination 0f nitrogencontent--Part 3：Block-digestion method(Semi-micro rapid routine method)，2004)，采用自动Kjeltec 8400单元(FOSS，Warrington，U.K)，通过kjeldahl分析测定总氮(TN)、非蛋白氮(NPN)和非酪蛋白氮(NCN)。实施例1和2中乳清蛋白的天然性值计算如下：
(a)酪蛋白级分＝(TP-NPN)-NCN
(b)乳清级分＝NCN-NPN
(c)天然性值＝测量的乳清级分(b)/理论的乳清级分＊100％
理论的乳清级分是基于产品的酪蛋白/乳清蛋白比例，其来自产品的配方。
实施例4：在实施例1中获得的变应原性天然的和变性的WPC70产品
4周龄、无特异性病原体、雌性C3H/HeOuJ小鼠购买自Charles RiverLaboratories(The Netherlands)，并被饲养在乌得勒支大学的动物设施，进行12小时的光/暗循环，自由获得食物和水。所有动物程序都是根据政府指南进行的，并得到荷兰乌得勒支乌得勒支大学动物研究伦理委员会的批准(CCD：AVD108002015346)。
适应一周后，小鼠(n＝8/组)使用钝针——其具有在含有10μg霍乱毒素(CT；ListBiological Laboratories，Campbell，USA)作为佐剂的0.5mL PBS中的20mg根据实施例1获得的天然的(非加热)或变性的(加热)WPC70——灌胃(i.g.)致敏。假性致敏的对照小鼠(n＝6)单独接受CT(10μg/0.5mL PBS)。小鼠每周致敏一次，连续5周(第0、7、14、21和28天)，如van Esch et al.(Pediatr Allergy Immunol(2011)22(8)：820-6)先前所述。在最后一次致敏后5天(第33天)，对小鼠在双耳的耳廓中使用在20μl PBS中的10μg实施例1的变性的WPC70进行皮内(i.d.)激发(challenge)，通过皮肤厚度局部测量耳朵皮肤肿胀来确定急性过敏性皮肤反应。同一天，对小鼠用在0.5mL PBS中的50mg变性的WPC70进行i.g.激发。口服激发后18h，采集血样，并将其以10.000rpm离心10min。获得血清并将其储存在-20℃直到进一步分析。宫颈脱位处死小鼠，获取样品用于体外分析。
用变性的WPC70口服激发后18h，经脸颊穿刺收集血液并将其在10.000rpm离心10min。获取血清并将其在-20℃下保存，直到用ELISA方法分析乳清特异性IgE水平。如前所述(Schouten et al.Int Arch Allergy Immunol(2008)147(2)：125-34)对乳清特异性IgE抗体进行测定，进行很少的改变。简单地说，将高结合Costar 9018板(Corning Inc.，NewYork，USA)用在碳酸盐/碳酸氢盐中的涂层缓冲液中的20μg/mL乳清蛋白(0.05M，pH 9.6；Sigma-Aldrich，Zwijndrecht，The Netherlands)涂覆，并在4℃下培育过夜。过夜培育后，洗涤板，并用PBS/1％牛血清白蛋白(BSA；Sigma-Aldrich)阻断1h。血清样品随后培育2h。洗涤后，将板用生物素化大鼠抗小鼠IgE检测抗体(1μg/mL；BD Biosciences，Alphen aan deRijn，The Netherlands)培育1.5h。然后洗涤板，用链霉亲和素-马萝卜过氧化物酶(0.5μg/mL；Sanquin，Amsterdam，The Netherlands)培育45min，再次洗涤，并用邻苯二胺(Sigma-Aldrich)发育。用4M H2SO4停止反应，在490nm处在酶标仪(Bio-Rad，Veenendaal，TheNetherlands)上测量吸光度。
单细胞脾细胞悬液是用注射器使脾脏样本通过70μm尼龙细胞过滤器获得。脾细胞悬液用RPMI 1640培养基(Lonza，Verviers，Belgium)冲洗，用裂解缓冲液(8.3g NH4Cl，1gKHC3O和37.2mg EDTA溶解于1L除盐水(demi water)中，过滤灭菌)培育，以去除血红细胞。通过添加补充有10％热灭活的胎牛血清(FBS；Bodinco，Alkmaar，The Netherlands)、青霉素(100U/mL)/链霉素(10mg/mL；Sigma-Aldrich)和β-巯基乙醇(20μM；Thermo FisherScientific，Paisley，Scotland)的RPMI 1640培养基停止反应。脾细胞随后在该培养基中重新悬浮。用于体外抗原特异性再激发试验，将脾细胞(8x 105细胞/孔)在含有或不含500μg/mL乳清的培养基中培养。培养(37℃，5％CO2)4天后，收集上清液，并将其在-20℃储存直到细胞因子分析。按照上述用于IgE的方案，采用ELISA法实施IL-5和IL-13的测量。纯化的大鼠抗小鼠抗体(IL-5为1μg/mL，IL-13为2μg/mL)、重组小鼠细胞因子和生物素化大鼠抗小鼠抗体(IL-5为1μg/mL，IL-13为400ng/mL)购自BD Biosciences。
统计学分析：以下数据以平均值±SEM表示。与hWP-hWP组的差异采用单向ANOVA、然后采用Dunnett多重比较检验进行统计学分析。血清IgE水平采用用于非参数数据的Kruskal-Wallis检验、然后采用Dunn多重比较检验进行分析，因为数据没有获得正态性。p＜0.05时结果被认为具有统计学意义。使用GraphPad Prism软件(版本7)进行分析。
本模型中产生的IgE水平的结果表明，对所用过敏原的全身敏感性较低。低水平的IL5和IL13(两种Th2细胞因子)表明测试的WPC70和因此含有这些经分离的乳清蛋白的婴儿配方物的变应原性降低。当使用购自超市的标准婴儿配方物时，得到了类似于变性的WPC70的结果。具体地，对于目前市场上销售的婴儿配方物，测量出显著更高的耳肿胀，以及高的IgE水平和增加的肥大细胞脱颗粒。结果在下表中示出：
Figure BDA0002724069100000221
Figure BDA0002724069100000231
数据以平均值±SEM表示，在PBS组中n＝6和在所有其他组中n＝7-8。与变性的WPC70组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，＊＊＊＊P＜0.0001，如采用单向ANOVA、然后采用Dunnett多重比较检验或用于非参数数据的Kruskal-Wallis检验、然后采用Dunn多重比较检验所分析的。
类似于上述交叉设置的结果是当激发是用相同的蛋白质样品进行致敏时获得的。
实施例5：在实施例2中获得的变应原性IMF产品
4周龄、无特异性病原体、雌性C3H/HeOuJ小鼠购买自Charles RiverLaboratories(The Netherlands)，并被饲养在乌得勒支大学的动物设施，经历12小时的光/暗循环，自由获得食物和水。所有动物程序都是根据政府指南进行的，并得到荷兰乌得勒支乌得勒支大学动物研究伦理委员会的批准(CCD：AVD108002015346)。
适应一周后，小鼠(n＝8/组)使用钝针——其具有在含有10μg霍乱毒素(CT；ListBiological Laboratories，Campbell，USA)作为佐剂的0.5mL PBS中的含有20mg蛋白质(1856mg天然IMF，1714mg失活IMF)的实施例2的天然的、失活的或变性的婴儿乳配方物(IMF)——灌胃(i.g.)致敏(i.g.)。假性致敏对照小鼠(n＝6)单独接受CT(10μg/0.5mLPBS)。小鼠每周致敏一次，连续5周(第0、7、14、21和28天)，如van Esch et al.(PediatrAllergy Immunol(2011)22(8)：820-6)先前所述。在最后一次致敏后5天(第33天)，对在小鼠使用在20μl PBS中的10μg变性的WPC70在双耳的耳廓中进行皮内(i.d.)激发，通过皮肤厚度局部测量耳朵皮肤肿胀来确定急性过敏性皮肤反应。同一天，对小鼠用在0.5mL PBS中的50mg变性的WPC70进行i.g.激发。口服激发后18h，采集血样，并将其以10.000rpm离心10min。获取血清，并将其在-20℃储存直到进一步分析。宫颈脱位处死小鼠，获取样品用于体外分析。
口服激发后18h，经脸颊穿刺收集血液，并将其在10.000rpm离心10min。获取血清，并将其在-20℃储存，直到用ELISA方法分析乳清特异性IgE和小鼠肥大细胞蛋白酶-1(mMCP-1)水平。如前所述(Schouten et al.Int Arch Allergy Immunol(2008)147(2)：125-34)对乳清特异性IgE抗体进行测定，进行很少的改变。简单地说，将高结合Costar9018板(Corning Inc.，New York，USA)用在碳酸盐/碳酸氢盐涂层缓冲液中的20μg/mLWPC70(0.05M，pH 9.6；Sigma-Aldrich，Zwijndrecht，The Netherlands)涂覆，并在4℃下培育过夜。过夜培育后，洗涤板，并将其用PBS/1％牛血清白蛋白(BSA；Sigma-Aldrich)阻断1h。将血清样品随后培育2h。洗涤后，将板用生物素化大鼠抗小鼠IgE检测抗体(1μg/mL；BDBiosciences，Alphen aan de Rijn，The Netherlands)培育1.5h。然后洗涤板，并将其用链霉亲和素-马萝卜过氧化物酶(0.5μg/mL；Sanquin，Amsterdam，The Netherlands)培育45min，再次洗涤，并用邻苯二胺(Sigma-Aldrich)发育。用4M H2SO4停止反应，在490nm处在酶标仪(Bio-Rad，Veenendaal，The Netherlands)上测量吸光度。根据制造商的说明，使用mMCP-1 Ready-SET-Go！ELISA(eBioscience，Breda，The Netherlands)测量mMCP-1的浓度。
统计学分析：数据以平均值±SEM表示。将IMF与天然的IMF组进行比较，差异采用单向ANOVA、然后采用Dunnett多重比较检验进行统计学分析。血清IgE水平采用用于非参数数据的Kruskal-Wallis检验、然后采用Dunn多重比较检验进行分析，因为数据没有获得正态性。p＜0.05时结果被认为具有统计学意义。使用GraphPad Prism软件(版本7)进行分析。
结果表明，在体内环境中，天然的和失活的(即经巴氏杀菌的)IMF样品对抗原暴露引起较低的过敏性反应。结果在下表中示出：
Figure BDA0002724069100000241
数据以平均值±SEM表示，在PBS组中n＝6和在所有其他组中n＝8。与天然的IMF组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，如采用单向ANOVA然后采用Dunnett多重比较检验或用于非参数数据的Kruskal-Wallis检验然后采用Dunn多重比较检验所分析的。
当对目前市场上销售的标准婴儿配方物进行测试时，得到了与变性的样品相似的结果。类似于上述交叉设置的结果是当激发是用相同的蛋白质样品进行致敏时获得的。
实施例6：测定碱性磷酸酶活性
在天然的和经热处理的WPC和IMF产品中的碱性磷酸酶(ALP)活性，用专门的ALP试验试剂盒(IDBiotech，Rue Marie Curie，Issoire，France)进行免疫捕捉试验来测定。该试剂盒含有酶联免疫吸附试验(ELISA)板，其涂覆有对在牛乳中发现的碱性磷酸酶具有特异性的单克隆抗体。正丁醇是用于酶提取的溶剂。酶活性表示为每升当量毫单位(Eq.mU/l)。
样品制备：将3ml WPC(10％蛋白)或IMF(10％蛋白)与3ml 1-丁醇混合，加盖，用涡旋混合30-40s。然后将样品在2500-3500g离心30min。水相从脂肪层下面收集，并使用所提供的稀释缓冲液将其稀释至1/5-1/200(建议)。
按照检测试剂盒中的说明书制备标准溶液，得到了15,000Eq.mU/l的工作溶液，将其随后用所提供的稀释缓冲液稀释，以产生浓度在5,000-100Eq.mU/l的标准溶液：
·STD1 5000Eq.mU/l：125μl(15,000Eq.mU/l)+250μl稀释缓冲液；
·STD23000Eq.mU/l：75μl(15,000Eq.mU/l)+300μl稀释缓冲液；
·STD31000Eq.mU/l：25μl(15,000Eq.mU/l)+350μl稀释缓冲液；
·STD4500Eq.mU/l：50μl(STD1)+450μl稀释缓冲液；
·STD5300Eq.mU/l：50μl(STD2)+450μl稀释缓冲液；
.STD6100Eq.mU/l：50μl(STD3)+450μl稀释缓冲液。
进行测定：用300μl洗涤缓冲液洗涤ELISA条带的每个孔，倒置板去除洗涤缓冲液。该操作重复4次。在相应的孔中加入100μl标准、对照和样品溶液，将板盖上，轻轻摇动1min，在18-25℃下培育1小时。培育后，从孔中(通过倒置板)去除标准、对照和样品溶液，并进行上述洗涤步骤。每个孔加入100μl底物溶液。将板盖上，轻轻摇动1min，在35-38℃下培育2小时。黄色出现。培育后，向所有孔中加入50μl停止溶液(试剂盒中提供的)。移除塑料盖，使用酶标仪在405nm处读取板。通过绘制标准样品的光密度读数，得到了校准曲线，该曲线用于测定WPC和IMF产品中碱性磷酸酶活性。
结果在下表中给出：
ALP活性
天然的WPC70 195mU/g
失活的WPC70 未测定到的
天然的IMF 33mU/g
失活的IMF ＜3mU/g
实施例7：测定碱性磷酸酶活性
通过ISO标准11816-1(版本在2018年10月有效)以mU/L测定根据本发明的天然的WPC和IMF产品(不变性和变性的)中的碱性磷酸酶(ALP)活性。根据测试方案制备和测试溶液。下表中给出了所有四种产品在1.3重量％蛋白质(基于总重量计)——其为标准婴儿配方物的蛋白质含量——时的结果：
ALP活性
天然的WPC70 1.8×10<sup>4</sup>mU/L
变性的WPC70 ＜20mU/L
天然的IMF 2.1×10<sup>4</sup>mU/L
变性的IMF ＜20mU/L
实施例8：测定市售婴儿配方物的天然性值
在2018年秋季从当地商店购买了市售可得的婴儿配方物，并在包装上的过期日期之前很久测试其天然性。所有配方物只含有完整的蛋白质，没有部分完全水解的蛋白质。根据实施例3的步骤测定了这些配方物中包含的乳清蛋白的天然性值。结果如下表中所示。
Figure BDA0002724069100000261
Figure BDA0002724069100000271
＊源自产品标签的酪蛋白与乳清蛋白重量比

Claims (21)

1.一种包含完整的乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是通过以下方法可获得的，其用于减少和/或预防过敏反应，所述方法包括：
(a)将脱脂乳加工成酪蛋白流、乳清蛋白流和乳糖流，通过：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级成乳清蛋白流和乳糖流；
(b)将源自步骤(a)的至少部分酪蛋白流、至少部分乳清蛋白流与乳糖来源组合，以获得重组流；
(c)任选地对来自步骤(b)的重组流进行巴氏杀菌，
(d)在婴儿配方物产品的制备中使用源自步骤(b)或(c)的重组流。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述过敏反应为过敏性皮肤反应，优选为与食物过敏有关的过敏性皮肤反应，具体是乳过敏、乳清蛋白过敏或牛乳过敏。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述过敏反应是直接的或立即的反应。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述脱脂乳是脱脂牛乳。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中源自步骤(a)的至少部分乳糖流用作步骤(b)中的乳糖来源。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中步骤(iii)是通过在能够保留乳清蛋白并渗透乳糖的膜上超滤进行的，以提供乳清蛋白流作为保留物和包含乳糖的渗透物，优选地，其中超滤步骤(iii)以20-200范围内的体积浓缩因子运行。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述脱脂乳是用于婴儿配方物产品的唯一蛋白质来源。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述步骤(d)的制备包括干燥，浓缩，补充维生素、矿物质、脂质和/或膳食纤维，包装中的至少一种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是通过喷雾干燥——优选作为步骤(d)的一部分——获得的粉末。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中至少70％、更优选75-95％、最优选78-85％的α-乳白蛋白是天然的，和/或至少70％、更优选80-100％、最优选85-95％的β-乳球蛋白是天然的。
11.用于减少和/或预防过敏反应的包含完整的乳清蛋白的婴儿配方物产品，其中至少90％的乳清蛋白是天然的。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述过敏反应为过敏性皮肤反应，优选为与食物过敏有关的过敏性皮肤反应，具体是乳过敏、乳清蛋白过敏或牛乳过敏。
13.根据权利要求11或12所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述过敏反应是直接的或立即的反应。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品为：
(a)粉末，优选经喷雾干燥的粉末，旨在复水成液体婴儿配方物；或
(b)液体婴儿配方物。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是从脱脂乳中获得的，优选从脱细菌的脱脂乳中获得的。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品不经历热处理和/或其中所述婴儿配方物产品表现出至少25mU/g的碱性磷酸酶活性。
17.根据权利要求11-15中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是经巴氏杀菌的婴儿配方物产品和/或其中所述婴儿配方物产品表现出至多20mU/g、优选至多5mU/g的碱性磷酸酶活性。
18.根据权利要求11-15中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述婴儿配方物产品是经巴氏杀菌的婴儿配方物产品和/或其中所述婴儿配方物显示出对碱性磷酸酶测试的阴性反应。
19.根据权利要求11-18中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中所述乳清蛋白是通过将脱脂乳进行连续的过滤步骤以获得乳清蛋白流而获得的，优选通过以下获得：
(i)将脱脂乳置于能够保留细菌并渗透乳蛋白的膜上进行微滤，或进行巴氏杀菌步骤，以提供脱细菌乳；
(ii)将源自步骤(i)的渗透物置于能够保留酪蛋白并渗透乳清蛋白的膜上进行微滤，以提供酪蛋白流作为保留物和包含乳清蛋白的渗透物；
(iii)将源自步骤(ii)的渗透物分级为乳清蛋白流和乳糖流。
20.根据权利要求11-19中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中至少94％、优选至少96％的乳清蛋白是天然的。
21.根据权利要求11-20中任一项所述的用于所述用途的婴儿配方物产品，其中至少70％、更优选75-95％、最优选78-85％的α-乳白蛋白是天然的，和/或至少70％、更优选80-100％、最优选85-95％的β-乳球蛋白是天然的。
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